Экспрессивность и пенетрантность мутаций. Пенетрантность и экспрессивность

Эти понятия впервые введены в 1926 г. Н.В. Тимофеевым Рессовским и 0. Фогтом для описания варьирующего проявления признаков и контролирующих их генов. Экспрессивность есть степень выраженности (варьирования) одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Наблюдается низкая и высокая экспрессивность. Рассмотрим, например, разную выраженность ринита (насморка) у трех разных больных (А, Б и С) с одним и тем же диагнозом 0РВИ. У больного А ринит выражен в легкой степени («шмыгание носом»), позволяющей в течение дня обходиться одним носовым платком; у больного Б ринит выражен в средней степени (ежедневно 2-3 носовых платка); у больного С - высокая степень выраженности ринита (5-6 носовых платков). Когда говорят об экспрессивности не отдельно взятого признака, а заболевания в целом, врачи часто оценивают состояние больного как удовлетворительное или средней степени тяжести, или как тяжелое,

т.е. в данном случае понятие экспрессивности аналогично понятию «тяжесть течения болезни».

Пенетрантность - это вероятность проявления одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Пенетрантность измеряется в проценте лиц с определенным признаком от общего числа лиц, являющихся носителями гена, контролирующего данный признак. 0на бывает неполной или полной.

Примером заболевания с неполной пенетрантностью служит все тот же ринит при 0РВИ. Так, можно считать, что у больного А нет ринита (но есть другие признаки заболевания), тогда как у больных В и С ринит есть. Поэтому в данном случае пенетрантность ринита составляет 66,6%.

Пример заболевания с полной пенетрантностью - аутосомнодоминантная хорея Гентингтона (4р16). 0на манифестирует преимущественно у лиц в возрасте 31-55 лет (77% случаев), у остальных же больных - в другом возрасте: как в первые годы жизни, так и в 65, 75 лет и более. Важно подчеркнуть: если ген этой болезни передан потомку от одного из родителей, то болезнь проявится обязательно, в чем заключается полная пенетрантность. Правда, пациент не всегда доживает до манифестации хореи Гентингтона, умирая от другой причины.

Генокопирование и его причины
Генокопии (лат. genocopia ) - это сходные фенотипы, сформировавшиеся под влиянием разных неаллельных генов.
Ряд сходных по внешнему проявлению признаков, в том числе и наследственных болезней, может вызываться различными неаллельными генами. Такое явление называется генокопией. Биологическая природа генокопий заключается в том, что синтез одинаковых веществ в клетке в ряде случаев достигается различными путями.

В наследственной патологии человека большую роль играют также фенокопии - модификационные изменения. Они обусловлены тем, что в процессе развития под влиянием внешних факторов признак, зависящий от определенного генотипа, может измениться; при этом копируются признаки, характерные для другого генотипа.

То есть это одинаковые изменения фенотипа, обусловленные аллелями разных генов, а также имеющие место в результате различных генных взаимодействий или нарушений различных этапов одного биохимического процесса с прекращением синтеза. Проявляется как эффект определенных мутаций, копирующих действие генов или их взаимодействие.

Один и тот же признак (группа признаков) бывает обусловлен разными генетическими причинами (или гетерогенностью). Такой эффект, по предложению немецкого генетика Х. Нахтхайма, получил в середине 40-х годов XX в. название генокопирования. Известны три группы причин генокопирования.

Причины первой группы объединяет гетерогенность за счет полилокусности, или действия разных генов, расположенных в разных локусах на разных хромосомах. Например, среди наследственных болезней обмена сложных сахаров - глюкозоаминогликанов выделены 19 типов (подтипов) мукополисахаридозов. Все типы харак-

теризуются дефектами разных ферментов, но проявляются одной и той же (либо сходной) симптоматикой гаргоилического дисморфизма или фенотипа звонаря Квазимодо - главного героя романа «Собор Парижской Богоматери» классика французской литературы Виктора Гюго. Схожий фенотип нередко наблюдается и при муколипидозах (нарушениях обмена липидов).

Другой пример полилокусности - фенилкетонурия. Сейчас выделены не только ее классический тип, обусловленный дефицитом фенилаланин-4-гидроксилазы (12q24.2), но и три атипичные формы: одна вызвана дефицитом дигидроптеридинредуктазы (4р15.1), а еще две - дефицитом ферментов пирувоилтетрагидроптерин-синтетазы и тетрагидробиоптерина (соответствующие гены пока не определены).

Дополнительные примеры полилокусности: гликогенозы (10 генокопий), синдром Эллерса-Данлоса (8), нейрофибраматоз Реклингаузена (6), врожденный гипотиреоз (5), гемолитическая анемия (5), болезнь Альцгеймера (5), синдром Барде-Бидля (3), рак грудной железы (2).

Причины второй группы объединяет внутрилокусная гетерогенность. Она обусловлена либо множественным аллелизмом (см. главу 2), либо наличием генетических компаундов, или двойных гетерозигот, имеющих два одинаковых патологических аллеля в идентичных локусах гомологичных хромосом. Пример последнего - гетерозиготная бета-талассемия (11р15.5), формирующаяся в результате делеций двух генов, кодирующих бета-цепи глобинов, что ведет к повышенному содержанию гемоглобина HbA 2 и повышенному (или нормальному) уровню гемоглобина HbF.

Причины третьей группы объединяет гетерогенность за счет мутаций в разных точках одного и того же гена. Пример - муковисцидоз (7q31-q32), развивающийся из-за наличия почти 1000 точковых мутаций в гене, отвечающем за болезнь. При общей длине гена муковисцидоза (250 тыс. н.п.) в нем предполагается обнаружить до 5000 таких мутаций. Данный ген кодирует белок, ответственный за трансмембранный перенос ионов хлора, что ведет к увеличению вязкости секрета экзокринных желез (потовых, слюнных, подъязычных и др.) и закупорке их протоков.

Другой пример - классическая фенилкетонурия, обусловленная наличием 50 точковых мутаций в гене, кодирующем фенилаланин-4- гидроксилазу (12q24.2); всего при этой болезни предполагается обнаружить более 500 точковых мутаций гена. Большинство их возникает из-за полиморфизма по длине рестрикционных фрагментов (RFLP) или по числу тандемных повторов (VNTP). Установлено: главная мутация гена фенилкетонурии в славянских популяциях - R408 W/

Эффект плейотропии

Вышеупомянутая неоднозначность характера связей между генами и признаками выражается также в эффекте плейотропии или плейотропного действия, когда один ген вызывает формирование целого ряда признаков.

Например, ген аутосомно-рецессивной атаксии-телеангиэктазии, или синдрома Луи-Бар (11q23.2) ответственен за одновременное поражение не менее шести систем организма (нервная и иммунная системы, кожные покровы, слизистые оболочки органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, а также конъюнктива глаз).

Другие примеры: ген синдрома Барде-Бидля (16q21) обусловливает слабоумие, полидактилию, ожирение, пигментную дегенерацию сетчатки; ген анемии Фанкони (20q13.2-13.3), контролирующий активность топоизомеразы I, вызывает анемию, тромбоцитопению, лейкопению, микроцефалию, аплазию лучевой кости, гипоплазию пястной кости I пальца, пороки развития сердца и почек, гипоспадию, пигментные пятна кожи, повышенную ломкость хромосом.

Выделяют первичную и вторичную плейотропию. Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка-фермента (например, недостаточностью фенилаланин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии).

Вторичная плейотропия обусловлена осложнениями патологического процесса, развившегося в результате первичной плейотропии. Например, за счет усиленного кроветворения и гемосидероза паренхиматозных органов у больного с талассемией возникают утолщение костей черепа и гепатолиенальный синдром.

ПЕНЕТРАНТНОСТЬ ПЕНЕТРАНТНОСТЬ

(от лат. penetrans, род. падеж penetrantis - проникаюший, достигающий), частота проявления аллеля определённого гена у разных особей родственной группы организмов. Термин «П.» предложен в 1927 Н. В. Тимофеевым-Ресовским. Различают полную П. (аллель проявляется у всех особей) и неполную П. (аллель не проявляется у части особей). Количественно П. выражают в % особей, у к-рых данный аллель проявляется (100% - полная П.). Неполная П. свойственна проявлению мн. генов. Напр., у человека П. врождённого вывиха бедра 25%, П. дефекта глаза - колобомы - ок. 50%. В основе неполной П. могут лежать как генетич. причины, так и влияние внеш. условий. Знание механизмов П. и характера П. определённых аллелей имеет значение в медико-генетич. консультировании и определении возможного генотипа «здоровых» людей, родственники к-рых имели наследств, заболевания. Особыми случаями неполной П. можно считать проявление генов, контролирующих ограниченные полом признаки (напр., окраска оперения, яйценоскость, жирномолочность), а также признаки, зависимые от пола. Напр., аллель гена, вызывающий плешивость у мужчин гетерозиготных по этому аллелю, не проявляется у гетерозиготных женщин. В гомозиготном состоянии этот аллель вызывает облысение у мужчин и поредение волос у женщин. (см. ЭКСПРЕССИВНОСТЬ).

.(Источник: «Биологический энциклопедический словарь.» Гл. ред. М. С. Гиляров; Редкол.: А. А. Бабаев, Г. Г. Винберг, Г. А. Заварзин и др. - 2-е изд., исправл. - М.: Сов. Энциклопедия, 1986.)

Смотреть что такое "ПЕНЕТРАНТНОСТЬ" в других словарях:

- (генетика популяций) показатель фенотипического проявления аллеля в популяции. Определяется как отношение (обычно в процентах) числа особей, у которых наблюдаются фенотипические проявления наличия аллеля, к общему числу особей, у… … Википедия

- (от лат. penetrans род. п. penetrantis проникающий), частота проявления гена, определяемая по числу особей (в пределах родственной группы организмов), у которых проявляется признак, контролируемый данным геном … Большой Энциклопедический словарь

Пенетрантность. См. проявление гена. (Источник: «Англо русский толковый словарь генетических терминов». Арефьев В.А., Лисовенко Л.А., Москва: Изд во ВНИРО, 1995 г.) … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

- (от лат. penetro проникаю, достигаю), частота, с которой доминантный или рецессивный ген в гомозиготном состоянии проявляется фенотипически. Термин ввел Н. В. Тимофеев Ресовский (1927). Экологический энциклопедический словарь. Кишинев: Главная… … Экологический словарь

пенетрантность - и, ж. pénétrance f. Биол. сл. 377 … Исторический словарь галлицизмов русского языка

пенетрантность - проявление гена Частота проявления конкретного аллеля в группе родственных организмов (при этом степень его проявления у отдельной особи называют экспрессивностью); при полной П. имеет место проявление аллеля у всех особей выборки, большинство… … Справочник технического переводчика

Пенетрантность - * пенетрантнасць * penetrance частота или вероятность проявления гена (аллеля) в группе родственных организмов при соответствующих средовых условиях. П. определяется долей особей (в %) носителей изучаемого гена (аллеля), у которых он… … Генетика. Энциклопедический словарь

ПЕНЕТРАНТНОСТЬ - (репеtrance) частота, с которой данный признак контролируется тем или иным геном. Полная пенетрантность наблюдается в тех случаях, когда данный признак присутствует у всех индивидуумов, в организме которых имеется тот или иной ген. Если же… … Толковый словарь по медицине

- (от лат. penetrans, род. п. penetrantis проникающий), частота проявления гена, определяемая по числу особей (в пределах родственной группы организмов), у которых проявляется признак, контролируемый данным геном. * * * ПЕНЕТРАНТНОСТЬ… … Энциклопедический словарь

- (от лат. penetro проникаю, достигаю) количественный показатель фенотипической изменчивости проявления гена. Измеряется (обычно в %) отношением числа особей, у которых данный Ген проявился в Фенотипе, к общему числу особей, в Генотипе… … Большая советская энциклопедия

Фенотипическое проявление информации, заключенной в генотипе, характеризуется показателями пенетрантности и экспрессивности. Пенетрантностъ отражает частоту фенотипического проявления имеющейся в генотипе информации. Она соответствует проценту особей, у которых доминантный аллель гена проявился в признак, по отношению ко всем носителям этого аллеля. Неполная пенетрантность доминантного аллеля гена может быть обусловлена системой генотипа, в которой функционирует данный аллель и которая является своеобразной средой для него. Взаимодействие неаллельных генов в процессе формирования признака может привести при определенном сочетании их аллелей к непроявлению доминантного аллеля одного из них.

В рассмотренных выше примерах (см. разд. 3.6.5.2) наличие в генотипе одного из генов в рецессивном гомозиготном состоянии не давало возможности проявиться доминантному аллелю другого гена (альбинизм, бомбейский феномен). Известны также случаи, когда фенотипическому проявлению определенного аллеля препятствуют факторы окружающей организм среды. Например, у китайской примулы развитие или отсутствие красной окраски цветков зависит от температуры и влажности воздуха: при t = 5-20°С - красные цветы, при t = 30-35°С и повышенной влажности - белые. У кроликов гималайской окраски темная пигментация шерсти, развивающаяся в обычных условиях лишь на отдельных участках тела, при выращивании их при пониженной температуре может быть получена на всем теле.

Экспрессивность также является показателем, характеризующим фенотипическое проявление наследственной информации. Она характеризует степень выраженности признака и, с одной стороны, зависит от дозы соответствующего аллеля гена при моногенном наследовании или от суммарной дозы доминантных аллелей генов при полигенном наследовании, а с другой - от факторов среды. Примером служит интенсивность красной окраски цветков ночной красавицы, убывающая в ряду генотипов АА, Аа, аа, или интенсивность пигментации кожи у человека, увеличивающаяся при возрастании числа доминантных аллелей в системе полигенов от 0 до 8 (см. рис. 3.80). Влияние средовых факторов на экспрессивность признака демонстрируется усилением степени пигментации кожи у человека при ультрафиолетовом облучении, когда появляется загар, или увеличением густоты шерсти у некоторых животных в зависимости от изменения температурного режима в разные сезоны года.

Антимутационные механизмы

В результате генных мутаций изменяется смысл биологической информации. Последствия этого могут быть двоякого рода. В условиях обитания, изменяющихся незначительно, новая информация обычно снижает выживаемость. При резкой смене условий существования, при освоении новой экологической ниши наличие разнообразной информации полезно. В связи с этим интенсивность мутационного процесса в природных условиях поддерживается на уровне, не вызывающем катастрофического снижения жизнеспособности вида. Важная роль в ограничении неблагоприятных последствий мутаций принадлежит антимутационным механизмам, возникшим в эволюции.

Некоторые из этих механизмов рассмотрены выше. Речь идет об особенностях функционирования ДНК-полимеразы, отбирающей требуемые нуклеотиды в процессе репликации ДНК, а также осуществляющей самокоррекцию при образовании новой цепи ДНК наряду с редактирующей эндонуклеазой. Подробно разобраны различные механизмы репарации структуры ДНК, роль вырожденности генетического кода (см. разд. 3.4.3.2). Решением этой задачи служит триплетность биологического кода, которая допускает минимальное число замен внутри триплета, ведущих к искажению информации. Так, 64% замен третьего нуклеотида в триплетах не дает изменения их смыслового значения. Правда, замены второго нуклеотида в 100% приводят к искажению смысла триплета.

Фактором защиты против неблагоприятных последствий генных мутаций служит парность хромосом в диплоидном кариотипе соматических клеток эукариот. Парность аллелей генов препятствует фенотипическому проявлению мутаций, если они имеют рецессивный характер.

Определенный вклад в снижение вредных последствий генных мутаций вносит явление экстракопирования генов, кодирующих жизненно важные макромолекулы. Оно заключается в наличии в генотипе нескольких десятков, а иногда и сотен идентичных копий таких генов. Примером могут служить гены рРНК, тРНК, гистоновых белков, без которых жизнедеятельность любой клетки невозможна. При наличии экстракопий мутационное изменение в одном или даже нескольких одинаковых генах не ведет к катастрофическим для клетки последствиям. Копий, остающихся неизменными, вполне достаточно, чтобы обеспечить нормальное функционирование.

Существенное значение имеет также функциональная неравнозначность замен аминокислот в полипептиде. Если новая и сменяемая аминокислоты сходны по физико-химическим свойствам, изменения третичной структуры и биологических свойств белка незначительны. Так, мутантные гемоглобины HbS и НЬС человека отличаются от нормального гемоглобина НЬА заменой в 6-м положении р-цепи глутаминовой кислоты соответственно на валин или лизин. Первая замена резко изменяет свойства гемоглобина и приводит к развитию тяжелого заболевания - серповидно-клеточной анемии. При второй замене свойства гемоглобина изменяются в гораздо меньшей степени. Причиной этих различий является то, что глутаминовая кислота и лизин проявляют сходные гидрофильные свойства, тогда как валин - это гидрофобная аминокислота.

Плейатропоное действие гена-один ген влияет на многие признаки, т.е обладает плейатропным эффектом (синдром Морфана- системное поражение нервной ткани, подвывих хрусталика глаза, аневризма аорты, «паучьи пальцы», деформация грудной клетки). Кроме того, один и тот же признак может быть вызван разными генами-генокопирование. Явление плейотропии и генокопирование являютя оказательством того, то генотип-система генов.

Признаки, сцепленные с полом, наследуются по признаку «крест накрест»: от матери-сыну, от отца-дочери.

Взаимодействие аллельных генов:

1. Полное доминирование (2й закон Менделя)

2. Неполное доминирование (1:2:1)-развитие зависит от доли аллеля соответствующего, который может меняться: от 2АА, 1Аа до 0aa (ночная красавица).

3. Сверхдоминирование -заключается в том, что у доминантного аллеля в гетерозиготном состоянии Аа иногда отмечается более сильное проявление, чем в гомозиготном состоянии (АА).

4. Кодоминирование -оба доминантных аллеля в генотипе проявляют свое действие(4 группа крови).

5. Межаллельная комплиментация -сложное взаимодействие аллельных генов, характерное для белков с 4-тичной структурой. А1А1 и А2А2 образуют неактивный белок, а гетерозигота А1А2-активный.

6. Аллельное исключение (мозаицизм-глаза разного цвета)-а в разных клетках проявляеся действие разных аллелей что увеличивает разнообразие синтезируемых белков.

7. Множственный аллелизм -присутствие в генофонде вида 3х и более аллелей одного гена (1, 2, 3 группы крови.)

Взаимодействие неаллельных генов:

1.Комплиментарность (9:7, 9:6:1)-не имеют самостоятельного фенотипического проявлния поотдельности, и лишь вместе в гене проявляют признаки(9:7); но будучи в генотипе вместе, они определяют новый признак, рецессивные гомозиготы имеют свой фенотип. (9:6:1)

2. Копирация -взаимодействие с новообразованием(9:3:3:1)

3. Эпистаз :

Доминантный(12:3:1, либо 13:3)-доминантный аллель А подавляет действие гена В, и тогда ген А называет эпистатиным(подавляю), а ген В-гипостатичным (подавляюсь).

Рецецессивный (9:4(белый):3)-криптомерия-геном подавителем я вляется рецессивная аллель, действие которого проявляется лишь в гомозиготном состоянии.

4. Полимерия -различные доминанатные неаллельные гены могут оказывать действие на один и тот-же признак, усиливая его действие. Такие гены называетсяполимерными и обозначаются одинаковай буквой латинского алфавита с указанием цифрового индекса.

- Кумулятивную-степень выражения признака зависит от количества доминантных генов(1:4:6:4:1),например цвет кожи.

Некумеллятивная-степень выражения признака не зависит от количества доминантного гена.(15:1).

Организм без полимерных генов был бы не устойчив, и каждая мутация приводила бы к резкой изменчивости. У представителей негроидной расы преобладают доминантные аллели, а у европеоидной-рецессивный(цвет кожи). Мулаты имеют промежутоную пигментацию.

Эффект положения- степень выраженности признака зависит от совместного расположния генов в хромосоме.

Модифицирующее действие гена -усиление или ослабление гена А под действием гена В. Гены, которые усиливают действие других генов, называютя модификаторы, гены, которые подавляют действие других генов, называются супрессорами или ингибиторами.

Взаимодействие неалелльных генов свидетельствует о том, что отдльны гены не проявляют признаков.

Экспрессивноть выражается в изменчивости качества поддержания енов у носителя в соответствующем аллеле; выражается модифицирующем действием гена.

Пенетрантность -определяется по проценту особей популяции из числа несущих этот ген, у которых он фенотипически не проявляется(П).

Например П(а)=25%-это значит, что у 25% этот ген проявляется (фенотипический эффект).

Если пенетрантност полная(100%), то в этом случае доминантная или рецессивная аллель проявляется у каждой особи, у которой встречается. Неполная пенентрантность характерезуется тем, то ген не проявляется у части собей, имеющих эти гены в генотипе. Это может быть связано с действием генов-ингибиторов, эпистатичных генов, или некоторых внешних воздействиях.

М

Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский

Экспрессивность выражают количествен­но. Частота встречаемости данного признака в поколении называется пенетрантностью (термин предложен Н.В.Тимофеевым-Рессовским в 1927 году). Количественно её выражают в процентах. Пенетрантность бывает полной (100% встречаемость признака) и неполной (встречаемость признака менее 100%). Например, у человека пенетрантность врождённого вывиха бедра составляет 25%, а пенетрантность дефекта глаза «колобомы» - около 50%.

Знание механизмов и характера экспрессивности имеет значение в ме­дико-генетическом консультировании и определении возможного генотипа фенотипически «здоровых» людей, родственники которых имели наследс­твенные заболевания. Явления экспрессивности указывают, что доминированием (проявлением доминантного аллельного гена) можно управлять, обоснованно осуществляя поиск средств, предотвращающих развитие наследственных аномалий и патологически отягощённой наследственности у человека. Тот факт, что один и тот же генотип может явиться источником развития различных фенотипов, имеет существенное значение для медицины. Это означает, что отягощённая наследственность не обязательно должна проявиться в развивающемся организме. В ряде случаев развитие болезни можно предотвратить, в частности диетой или лекарственными препаратами.

Известны одинаковые изменения фенотипа, обусловленные изменениями аллелей различных генов - генокопии. Их возникновение - следствие контроля признака многими генами. Поскольку биосинтез молекул в клетке, как правило, осуществляется многоэтапно, мутации разных генов, контролирующих различные этапы одного биохимического пути, могут приводить к одинаковому результату - отсутствию конечного продукта цепи реакций и, следовательно, одинаковому изменению фенотипа. Так, у человека известно несколько форм глухоты, вызываемых мутантными аллеля­ми трёх аутосомных генов и одного гена Х-хромосомы. Однако в различных случаях глухота сопровождается либо пигментным ретинитом, либо зо­бом, или же аномалиями функции сердца. Проблема генокопий актуальна также в медицинской генетике для прогноза возможного проявления наследственных заболеваний у потомков, если родители имели сходные болезни или аномалии развития.