Гексаметилентетрамин подлинность. Количественное определение

Идентификация гексаметилентетрамина

При нагревании водных растворов гексаметилентетрамина он гидролизуется с образованием формальдегида и аммиака.

В кислой среде гексаметилентетрамин разлагается с выделением формальдегида. При добавлении к реакционной смеси раствора щелочи ощущается запах аммиака.

Эта реакция приводится в ГФ как реакция подлинности на.гексаметилентетрамин.

При нагревании с салициловой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты образуется фиолетово-красное окрашивание.

Реакция основана на выделении формальдегида, который с салициловой кислотой в присутствии серной образует ауриновый краситель

Гексаметилентетрамин является однокислотным основанием, третичный азот придает ему основные свойства, поэтому с кислотами он образует двойные соли, например гидрохлорид гексаметилентетрамина. Наличие третичного азота, как у алкалоидов, обусловливает также образование пикратов (желтый осадок), тетрайодидов и других продуктов реакций. Гексаметилентетрамин обладает способностью давать комплексные соединения с солями серебра, кальция и фосгеном.

В отношении доброкачественности препарата ГФ требует отсутствия органических примесей и примесей солей аммония (не должно появляться желтого окрашивания от добавления к раствору препарата при нагревании реактива Несслера), примесей параформа (помутнение раствора от добавления реактива Несслера при нагревании). Допускаются примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов в пределах соответствующих эталонов.

Количественное определение гексаметилентетрамина

Количественное содержание препарата можно определить методом нейтрализации. Навеску препарата нагревают с определенным количеством титрованного раствора серной кислоты, после охлаждения смеси избыток кислоты оттитровывают щелочью по метиловому красному. Параллельно в тех же условиях проводят контрольный опыт (фармакопейный метод).

Гексаметилентетрамин как основание может титроваться кислотой по смешанному индикатору (метиленовая синь и метиловый оранжевый) до перехода окраски из зеленой в сине-фиолетовую.

Этот метод менее точен, чем первый, но в экспресс-анализе лекарственных смесей им довольно широко пользуются.

Применение гексаметилентетрамина

Гексаметилентетрамин применяется как дезинфицирующее средство. Его действие основано на образовании формальдегида в кислой среде, который и оказывает дезинфицирующее действие. Применяется при заболевании мочевых путей. Следует учитывать при этом, что, если моча не имеет кислой реакции, препарат неэффективен, так как расщепления его на формальдегид не произойдет. Наряду с антисептическим действием гексаметилентетрамин проявляет в некоторой степени и противо-подагрическое действие, поэтому его применяют также при ревматизме.

Гексаметилентетрамин находит широкое применение и в качестве противогриппозного средства. Препарат назначают внутрь в порошках и таблетках и внутривенно в виде 40% раствора.

Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г, а также в ампулах по 5-10 мл 40% раствора. Хранить следует в хорошо закупоренных банках.

Физико-химические свойства Гексаметилентетрамин представляет собой продукт взаимодействия раствора формальдегида с аммиаком. Впервые его получил А.М. Бутлеров (1860), но только 35 лет спустя после открытия он стал применяться в медицине.

Гексаметилентетрамин - белый кристаллический порошок, весьма гигроскопичный. Запаха не имеет. Вкус жгучий, вначале сладкий, затем горьковатый. Препарат хорошо растворим в воде и спирте, растворим в хлороформе, почти нерастворим в эфире. Водные растворы гексаметилентетрамина обладают слабощелочной реакцией. При нагревании улетучиваются не плавясь. При нагревании водных растворов гексаметилентетрамина он гидролизуется с образованием формальдегида и аммиака.

Гексаметилентетрамин является однокислотным основанием, третичный азот придает ему основные свойства, поэтому с кислотами он образует двойные соли, например гидрохлорид гексаметилентетрамина. Наличие третичного азота, как у алкалоидов, обусловливает также образование пикратов (желтый осадок), тетрайодидов (СН 2) в^-14 и других продуктов реакций. Гексаметилентетрамин обладает способностью давать комплексные соединения с солями серебра, кальция и фосгеном.

Методы анализа Уротропина

Идентифицируют Уротропин в кислой среде гексаметилентетрамин разлагается с выделением формальдегида. При добавлении к реакционной смеси раствора щелочи ощущается запах аммиака.

Количественное содержание препарата можно определить методом нейтрализации. Навеску препарата нагревают с определенным количеством титрованного раствора серной кислоты, после охлаждения смеси избыток кислоты оттитровывают щелочью по метиловому красному. Параллельно в тех же условиях проводят контрольный опыт (фармакопейный метод).

5 мл 10 % раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора водой до метки. К 2 мл разведенного раствора прибавляют 2 мл воды, 2 капли раствора метилового оранжевого, 1 каплю раствора метиле - нового синего и титруют 0,1 н. раствором хлороводородной кислоты до фиолетового окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора хлороводородной кислоты соответствует 0,0140 г гексаметилентетрамина.

Для анализа 2 % раствора берут 1 мл раствора гексаметилентетрамина, прибавляют 2 капли раствора метилового оранжевого, 1 каплю раствора метиленового синего и титруют 0,1 н. раствором хлороводородной кислоты до фиолетового окрашивания.

Количественное содержание гексаметилентетрамина (х, %) в 10 % растворе рассчитывают по формуле:

а - объем раствора гексаметилентетрамина, взятый для определения, мл (5мл);

V1 - объем раствора препарата после первого разведения, мл (50 мл);

V2 - объем аликвотной части разведения, взятый для титрования, мл (2 мл);

V - объем титранта (HCl), пошедший на титрование;

К - поправочный коэффициент к концентрации раствора титранта;

Т - титр титранта по определяемому веществу.

Уротропин (Гексамин, Гексаметилентетрамин, Метенамин, пищевая добавка Е239, сухое горючее, сухой спирт) – синтетическое лекарственное средство, антибактериальный препарат, компонент при производстве пластмасс и синтетического каучука.

Физико-химические свойства.

Химическая формула: C 6 H 12 N 4 . Внешний вид - бесцветные ромбические кристаллы, без запаха. Плотность: 1,27 г/см 3 . Температура плавления 263°C. Температура разложения 280°C. При нагревании улетучивается не плавясь. Горит бледным пламенем. Водные растворы имеют щелочную реакцию. В кислой среде расщепляется, выделяя формальдегид. Теплота сгорания 30,045 МДж/кг.

Растворимость уротропина в различных растворителях

Применение.

Уротропин применяют для выращивания маточных культур дрожжей. В готовых дрожжах его остатка не должно быть.
Уротропин технический используется в производстве пластмасс, синтетического каучука, лаковых пленок; в аналитической химии для приготовления буферных растворов, для микрокристаллоскопического открытия ряда ионов; в производстве взрывчатых веществ (сырье для производства гексогена) и гексаметилентрипероксиддиамина; в качестве ингибитора коррозии.
Применяется в медицине в качестве лекарственного средства (антисептик) для лечения мочевыводящих путей и противогриппозного средства.
В пищевой промышленности гексаметилентетрамин используется в качестве добавки-консерванта Е239. Применяется в сыроделии, а также для консервации красной икры.
В быту применяется в качестве сухого горючего («сухого спирта») для приготовления (разогревания) пищи, для разжигания и прокаливания печей, прогревания погребов, гаражей и пр.

Применение уротропина в качестве ингибитора коррозии при очистке теплоэнергетического оборудования.

Для химического удаления железооксидных отложений углеродистых сталей в теплообменниках используют различные комплексные ингибиторы, в состав которых входит уротропин.

Одновременная очистка внутренней поверхности от оксидов железа и обезжиривание производятся водным раствором: 0,5% уротропина; 0,5% ингибитора ПБ-5; 0,3% ОП-7. Такой раствор защищает сталь при температуре выше 60°С. Скорость растворения стали под окалиной (при температуре 80 °С) составляет 15 г/м 2 *ч.

Для Стали 20 и статических растягивающих напряжений до 220 МПа используют моющий раствор 4% соляной кислоты с добавкой 0,5% уротропина и 0,5% ПБ-5.

Для очистки окалины высокотемпературных котлов при значительном снижении наводораживания котельной стали может использоваться раствор: 3% соляной кислоты; 1% серной кислоты; 0,3% катапина; 0,5% уротропина. Температура рабочего раствора 80°С.

Очистка поверхности теплообменного оборудования из латуни Л-62 от железомедистых отложений производится промывкой 3% раствором соляной кислоты, имеющем в своем составе 0,05% Fe 3+ и Cu 2+ (температура 60-80 °С, скорость движения раствора 1 м/с) с добавкой ингибиторов: 0,5% ПБ-5; 0,15% уротропин; 0,96% натрий тиосульфат. Скорость растворения латуни под отложениями при температуре 80 °С составляет 13,8 г/м 2 *ч, а при температуре 60 °С составляет 6 г/м 2 *ч.

Травление металлов - подготовительная операция перед нанесением на металлические поверхности красок, защитных и декоративных пленок, а также перед покрытием их другими металлами. От качества выполнения травления зависит конечный результат всех работ.

Травление позволяет удалить с металлических деталей прочно сцепленные с их поверхностью загрязнения (ржавчину, окалину и другие продукты коррозии). Основная цель травления - снятие продуктов коррозии; при этом основной металл не должен травиться.

В рецептах для травления применяют растворы кислот: азотной, серной, соляной, ортофосфорной, уксусной. Чтобы предотвратить травление металла, в растворы вводят специальные добавки. Уротропин относится к таким добавкам. Уротропин характеризуется универсальностью применения для всех перечисленных выше растворов кислот и их комбинаций. Во все растворы для травления добавляют 0,5 г уротропина на 1 л раствора кислот.

Уротропин применяется для консервирования ограниченного числа пищевых продуктов (продуктов не массового потребления). Это связано с опасностью уротропина для здоровья человека. В частности для консервации икры рыб уротропин применяют в концентрации до 1000 мг/кг продукта.

Уротропин содержит формальдегид, являющийся его действующим началом. При переформировании уротропина формальдегид отщепляется. Формальдегид - сильное дезинфицирующее вещество. В качестве пищевой добавки он не рекомендуется Объединенным комитетом ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам. Формальдегид активно взаимодействует с белками и образует с ними труднорасщепляющиеся протеазные комплексы. При этом происходит отвердение белков. Данный феномен используют при хранении гистологических препаратов.

Применение технического уротропина для получения фармакапейного препарата.

В настоящее время фармацевтическая промышленность уротропин не производит, а занимается лишь очисткой технического уротропина до фармакапейных требований, т.е очисткой от примесей окислов железа, смолистых веществ и других аминов, обуславливающих специфический селедочный запах водных растворов, который должен отсутсвовать в инъекционных препаратах.

Для этого готовят 40% раствор технического уротропина в дистиллированной воде, добавляют активированный уголь до осветления раствора и нашатырный спирт до слабощелочной реакции на фенолфталеиновую бумажку. После часового перемешивания раствор фильтруют и выпаривают в вакууме (700 мм ртутного столба, 45°С). Упаренную массу кристаллов вновь фильтруют и центрифугуют. Кристаллы промывают дистиллированной водой и сушат тонким слоем в вакууме при температуре 45°С, до содержания влаги 1%. Прямой выход сухого уротропина (без учета регенерации из маточника) составляет 40%. Кристаллы из маточника очищают от запаха свободных аминов и примесей параформа (параформ вызывает помутнение водных растворов) перекристаллизацией из спирта или промывкой кристаллов в спирте и последующим суперцентрифугованием.

Получение.

Уризол получают методом контактного превращения метанола в формальдегид, который взаимодействует с аммиаком в жидкой фазе с образованием кристаллов уротропина с последующим выделением его методами осаждения и центрифугирования, сушки и стабилизации диоксидом кремния.

C 6 H 12 N 4 M.в. 140,19

Свойства. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок жгучего и сладкого, а затем горьковатого вкуса, без запаха. При нагревании улетучивается, не плавясь

Растворимость. Легко растворим в воде и спирте, растворим в хлороформе, очень мало растворим в эфире..

Подлинность. 2 мл раствора препарата (1:10) нагревают с 2 мл разведенной серной кислоты; появляется запах формальдегида. Затем прибавляют 2 мл 30 % раствора едкого натра и снова нагревают; появляется запах аммиака.

Кислотность или щелочность . Раствор 4 г препарата в 10 мл воды должен быть щелочным по лакмусу и не давать щелочной реакции по фенолфталеину.

Соли аммония и параформ. К 10 мл свежеприготовленного раствора препарата (1:20) прибавляют 5 капель реактива Несслера и нагревают на водяной бане при 50 0 С в течение 5 минут. Не должно появляться желтого окрашивания (соли аммония) и помутнения раствора (параформ).

Примечание. Для приготовления раствора препарата (1:20) дистиллированную воду, отвечающую требованиям ГФ, дополнительно кипятят (примерно до 1/3 объема) до получения отрицательной реакции с реактивом Несслера. Испытание проводят следующим образом: 10 мл воды нагревают с 5 каплями реактива Несслера на водяной бане при 50 0 С в течение 10 минут. Не должно появляться желтого окрашивания и помутнения.

Реактив Несслера применяют со сроком хранения не более одного месяца.

Органические примеси. В пробирку, предварительно сполоснутую концентрированной серной кислотой, наливают 2 мл концентрированной серной кислоты, постепенно всыпают 0,1 г препарата и встряхивают. Раствор не должен окрашиваться.

Хлориды. 1,5 г препарата растворяют в 30 мл воды. 10 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,004% в препарате).

Сульфаты . 10 мл того же раствора должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в препарате).

Тяжелые металлы . Раствор 2 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,00025% в препарате).

Сульфатная зола . 0,5 г препарата помещают во взвешенный тигель и осторожно сжигают. После охлаждения тигля остаток смачивают 0,5 мл концентрированной серной кислоты, нагревают и прокаливают до постоянного веса. Сульфатная зола должна быть невесомой.

Количественное определение . Около 0,12 г препарата (точная навеска) растворяют в конической колбе в 10 мл воды, приливают 50 мл 0,1 н. раствора серной кислоты, смесь кипятят на небольшом огне в течение 30 минут и охлаждают. К охлажденной жидкости прибавляют 2 капли раствора метилового красного и избыток серной кислоты титруют 0,1 н. раствором едкого натра до желтого окрашивания.

Параллельно в тех же условиях проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н. раствора серной кислоты соответствует 0,003505 г гексаметилентетрамина, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. В хорошо закупоренных банках.

Примечание. Гексаметилентетрамин для инъекций дополнительно должен выдерживать следующее испытание: при прибавлении к 5 мл раствора препарата (1:2,5) 0,5 мл ацетона и 10 капель 1% свежеприготовленного водного раствора нитропруссида натрия не должно появляться через 10 минут розово-фиолетового окрашивания (амины).

Контрольные вопросы и ситуационные задачи

1. Какими химическими реакциями доказывают принадлежность анализируемых веществ к альдегидам? Напишите уравнение химических реакций.

2. С какой целью к раствору формальдегида добавляют метанол?

3. Какие методы количественного определения веществ производных альдегидов Вы знаете? Напишите уравнения химических реакций.

4. Каковы условия хранения лекарственных веществ производных альдегидов?

5. Как применяют в медицинской практике раствор формальдегида, хлоралгидрат и гексаметилентетрамин?

6. При хранении раствора формальдегида образовался белый осадок. Какой химический процесс при этом произошел? Каков химический состав осадка?

7. Гексаметилентетрамин легко растворим в воде. Как это проверить?

8. Какие вещества образуются при гидролизе гексаметилентетрамина?

10.Дайте заключение о качестве раствора формальдегида по количественному определению с учетом требований ГФ Х (должно быть формальдегида в лекарственном средстве 36,5%-37,5%), если на определение 5 мл раствора приготовленного в результате разведения навески 1,0025 г в мерной колбе вместимостью 100 мл до метки взято 20 мл 0,1 моль/л раствора йода с К = 0,9974 и на титрование израсходовалось 7,63 мл 0,1 моль/л раствора натрия тиосульфата с К = 1,0021.

11.Дайте заключение о качестве хлоралгидрата по количественному определению с учетом требований ГФ Х (должно быть хлоралгидрата в лекарственном средстве не менее 99,0% и не более 101,0%), если на навеску 0,2984 г для разложения взято35 мл 0,1 моль/ раствора натрия гироксида и на титрование израсходовалось 16,35 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной с К = 1,0028. На контрольный опыт пошло 34,66 мл титранта. (М.м. = 165,40).

12.Какие примеси в хлоралгидрате, гексаметилентетрамине и растворе формальдегида могут образоваться при их получении?

13. Для установления подлинности лекарственного вещества необходимо взять навеску массой 0,2 г. С какой точностью нужно взвешивать вещество?

Гексаметилентетрамин (Уротропин)

Получение гексаметилентетрамина

Гексаметилентетрамин представляет собой продукт взаимодействия раствора формальдегида с аммиаком. Впервые его получил А. М. Бутлеров (1860), но только 35 лет спустя после открытия он стал применяться в медицине.

Сырьем для получения гексаметилентетрамина служит 40% раствор формальдегида в воде и аммиачная вода. К раствору формальдегида добавляют 25% аммиачную воду, смесь перемешивают и поддерживают температуру в пределах 40-50 °С.

После окончания реакции среда реакционной смеси должна «быть щелочной и должен ощущаться запах аммиака. К смеси добавляют активированный уголь, фильтруют ее, фильтрат выпаривают в вакууме до кашицеобразной массы. При охлаждении выкристаллизовываются кристаллы гексаметилентетрамина. Их отсасывают, промывают и сушат при температуре 30-35 °С. Полученный гексаметилентетрамин перекристаллизовывают из спирта.

Гексаметилентетрамин - белый кристаллический порошок, весьма гигроскопичный. Запаха не имеет. Вкус жгучий, вначале сладкий, затем горьковатый. Препарат хорошо растворим в воде и спирте, растворим в хлороформе, почти нерастворим в эфире. Водные растворы гексаметилентетрамина обладают слабощелочной реакцией. При нагревании улетучиваются не плавясь.

Фармакологические свойства гексаметилентетрамина

Синонимы:

Уротропин, Aminoform, Cystamine, Cystogen, Formamin, Hexamethylentetramin, Hexamina, Methenamine, Metramine, Urisol, Urotropinum и др.

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок жгучего и сладкого, а затем горьковатого вкуса, без запаха. Легко растворим в воде (1:1,5) и спирте (1:10). При нагревании улетучивается не плавясь. Горит бледным пламенем. Водные растворы имеют щелочную реакцию (рН 40 % раствора 7,8 - 8,2).

Для внутривенного введения раствор готовят асептически.

Фармакологические свойства:

Получение гексаметилентетрамина было первым опытом (1899 г.) создания лекарственного вещества, которое в настоящее время называют пролекарством (Фенилсалицилат). При распаде гексаметилентетрамина в организме (в кислой среде) высвобождается формальдегид, обладающий при выведении с мочой антисептическим свойством.

Применяют гексаметилентетрамин как антисептическое средство при инфекционных процессах в мочевыводящих путях (циститы, пиелиты). При щелочной реакции мочи отщепления формальдегида не происходит и лечебного эффекта не отмечается. В этих случаях назначают вещества, сдвигающие реакцию мочи в кислую сторону (Аммония хлорид). Для предотвращения расщепления гексаметилентетрамина в желудке его назначают натощак. При необходимости вводят раствор гексаметилентетрамина внутривенно.

Показаниями к применению гексаметилентетрамина служат также холециститы и холангиты, аллергические кожные заболевания (крапивница, полиморфная эритема и др.), заболевания глаз (иридоциклиты, кератиты и др.). Препарат применят также при менингите, энцефалите, арахноидите.

В настоящее время, в связи с наличием более эффективных средств, гексаметилентетрамин широкого применения не имеет.

Применение:

Назначают внутрь в таблетках и растворах взрослым по 0,5 - 1,0 г на прием, детям - по 0,1 - 0,5 г; принимают несколько раз в день. В вену вводят по 5 - 10 мл 40 % раствора.

Побочные эффекты: Гексаметилентетрамин может вызывать раздражение паренхимы почек и в некоторых случаях способствовать распространению болезненного процесса при пиелите. При обнаружении признаков раздражения почек прием препарата прекращают.

Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,25 и 0,5 г; 40 % раствор в ампулах по 5 и 10 мл.

Хранение: в хорошо укупоренной таре; растворы - при температуре не выше +20 С.

Гексаметилентетрамин является составной частью комбинированных таблеток «Кальцекс» и «Уробесал». Выпускавшиеся ранее таблетки «Уросал», содержавшие по 0,3 г гексаметилентетрамина и фенилсалицилата, исключены из номенклатуры лекарственных средств.