Гемолитическая болезнь новорожденного: этиопатогенез, клиника, лечение, профилактика. Лечение гемолитической болезни новорожденных

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ

Гемолитическая болезнь новорожденных (morbus haemoliticus neonatorum) - гемолитическая анемия новорожденных, обу-словленная несовместимостью крови матери и плода по резус- фактору, группе крови и другим факторам крови. Заболевание наблюдается у детей с момента рождения или выявляется в первые часы и дни жизни.

Гемолитическая болезнь новорожденных, или фетальный эритробластоз, является одним из тяжелых заболеваний детей периода новорожденности. Возникая в антенатальный период, это заболевание может быть одной из причин спонтанных абор-тов и мертворождений. По данным ВОЗ (1970), гемолитическая болезнь новорожденных диагностируется у 0,5% новорожден-ных, смертность от нее составляет 0,3 на 1000 детей, родившихся живыми.

Этиология, причины гемолитической болезни новорожденных.

Причина гемолитической болезни новорож-денных стала известна только в конце 40-х годов XX в. в связи с развитием учения о резус-факторе. Этот фактор был открыт Landsteiner и Wiener в 1940 г. у обезьян Macacus rhesus. В дальнейшем эти же исследователи установили, что резус- фактор присутствует в эритроцитах 85% людей.

Дальнейшие исследования показали, что гемолитическая болезнь новорожденных может быть обусловлена несовмести-мостью крови матери и плода как по резус-фактору, так и по группе крови. В редких случаях заболевание возникает в ре-зультате несовместимости крови матери и плода по другим факторам крови (М, N, М5, N3, Rell, Kidd, Luis и др.).

Резус-фактор находится в строме эритроцитов. Он не име-ет связи с полом, возрастом и принадлежностью к системам АВО и MN. Имеется шесть основных антигенов системы ре-зус, передаваемых по наследству тремя парами генов и обоз-начаемых либо С, с, D, d, Е, е (по Фишеру), либо rh", hr", Rh 0 , hr 0 , rh", hr" (по Виннеру). В возникновении гемолитической болезни новорожденных наиболее важное значение имеет D- антиген, отсутствующий у матери и присутствующий у плода в результате наследования его от отца.

Гемолитическая болезнь новорожденных, обусловленная несовместимостью по системе АВО, чаще встречается у детей с группами крови А(II) или В (III). У матерей этих детей имеется 0(I) группа крови, в которой содержатся агглютини-ны α иβ. Последние могут блокировать эритроциты плода.

Установлено, что матери, дети которых родились с прояв-лениями гемолитической болезни, в большинстве случаев еще до наступления данной беременности были сенсибилизированы к эритроцитарным антигенам этого плода за счет предшествую-щих гемотрансфузий, а также беременностей резус-поло- жительным плодом.

В настоящее время известно три вида резус-антител, обра-зующихся в сенсибилизированном организме людей с резус- отрицательной кровью: 1) полные антитела, или агглютинины, 2) неполные, или блокирующие, 3) скрытые.

Полные антите-ла - это антитела, способные путем обычного контакта вызы-вать агглютинацию эритроцитов, специфичных для данной сыворотки; эта реакция не зависит от солевого или коллоид-ного состояния среды. Неполные антитела могут вызывать агглютинацию эритроцитов лишь в среде, содержащей высо-комолекулярные субстанции (сыворотка, альбумин, желатин). Скрытые резус-антитела находятся в сыворотке человека с резус-отрицательной кровью в очень высокой концентрации.

В возникновении гемолитической болезни новорожденных наиболее важная роль принадлежит неполным резус-антите-лам, способным легко проникать через плаценту в организм плода в связи с небольшим размером молекулы.

Патогенез. Развитие гемолитической болезни новорожденных

Нормальное течение беременности предусмат-ривает синтез женщиной антител к поступающим к ней гене-тически чужеродным антигенам плода отцовского происхож-дения. Установлено, что в плаценте и околоплодных водах ма-теринские антитела связываются антигенами плода. При предшествующей сенсибилизации, при патологическом тече-нии беременности барьерные функции плаценты снижаются, и материнские антитела могут поступить к плоду. Наиболее ин-тенсивно это происходит во время родов. Поэтому гемолити-ческая болезнь новорожденных, как правило, начинается пос-ле рождения.

В патогенезе гемолитической болезни основное значение имеет возникновение гемолиза эритроцитов у плода или но-ворожденного ребенка за счет повреждения мембраны клеток красного ряда материнскими антителами. Это приводит к преждевременному внесосудистому гемолизу. При распаде ге-моглобина образуется билирубин (из каждого грамма гемо-глобина образуется 35 мг билирубина).

Интенсивный гемолиз эритроцитов и ферментативная не-зрелость печени плода и новорожденного ребенка приводят к накоплению в крови свободного (непрямого) билирубина, кото-рый обладает токсическими свойствами. Он нерастворим в во-де, не выводится с мочой, зато легко проникает в ткани, богатые липидами: головной мозг, надпочечники, печень, нару-шая процессы клеточного дыхания, окислительного фосфори-лирования и транспорта некоторых электролитов.

Тяжелым осложнением гемолитической болезни является ядерная желтуха (kernicterus), обусловленная токсическим действием непрямого билирубина на ядра основания мозга (субталамические, гипокампа, стриарного тела, мозжечка, че-репных нервов). Возникновению этого осложнения способст-вуют недоношенность, ацидоз, гипоальбуминемия, инфекцион-ные заболевания, а также высокий уровень непрямого били-рубина в крови (более 342 мкмоль/л). Известно, что при уровне билирубина в сыворотке крови 342-428 мкмоль/л ядерная желтуха возникает у 30% детей.

В патогенезе гемолитической болезни новорожденных оп-ределенную роль играет нарушение функции печени, легких, сердечно-сосудистой системы.

Симптомы. Течение. Клиническая картина гемолитической болезни новорожденных.

Клинически различают три формы гемолитической болезни новорожденных: отечную, желтушную и анемичную.

Отечная форма является наиболее тяжелой. Для нее хахарактерны выраженные отеки с накоплением жидкости в поло-стях (плевральной, брюшной), бледность кожных покровов и слизистых оболочек, значительное увеличение размеров пе-чени и селезенки. У некоторых новорожденных наблюдаются небольшие кровоподтеки и петехии.

Большие изменения наблюдаются в составе перифериче-ской крови. У таких больных количество гемоглобина сниже-но до 30-60 г/л, число эритроцитов часто не превышает 1x10 12 /л, выражены анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихромазия, нормо- и эритробластоз; общее число лейкоцитов увеличено, отмечается нейтрофилез с резким сдвигом влево. Анемия у та-ких детей бывает настолько выраженной, что в сочетании с гипопротеинемией и повреждением стенки капилляров приво-дит к развитию сердечной недостаточности, которая и счита-ется основной причиной смерти до рождения ребенка или вскоре после него.

Желтушная форма является самой частой клинической формой гемолитической болезни новорожденных. Первым симптомом заболевания является желтуха, возникающая на 1-2-й день жизни. Интенсивность и оттенок желтухи посте-пенно меняются: вначале апельсиновый, потом бронзовый, за-тем лимонный и, наконец, цвет незрелого лимона. Отмечает-ся желтушное прокрашивание слизистых оболочек, склер. Уве-личиваются размеры печени и селезенки. Внизу живота наблюдается пастозность тканей. Дети становятся вялыми, адинамичными, плохо сосут, у них снижаются рефлексы ново-рожденных.

При исследовании периферической крови выявляются ане-мия разной степени выраженности, псевдолейкоцитоз, кото-рый возникает за счет увеличения молодых ядросодержащих клеток красного ряда, воспринимающихся в камере Горяева как лейкоциты. Значительно увеличивается количество рети- кулоцитов.

Для желтушной формы гемолитической болезни новорож-денных характерным является повышение уровня непрямого билирубина в крови. Уже в пуповинной крови его уровень мо-жет быть выше 60 мкмоль/л, а в дальнейшем он достигает 265-342 мкмоль/л и более. Четкой связи между степенью желтушности кожи, тяжестью анемии и выраженностью гипер- билирубинемии обычно не бывает, но считается, что желтуш- ность ладоней свидетельствует об уровне билирубина 257 мкмоль/л и выше.

Тяжелыми осложнениями желтушной формы гемолитиче-ской болезни новорожденных являются поражение нервной системы и развитие ядерной желтухи. При возникновении этих осложнений у ребенка вначале появляются нарастающая вя-лость, снижение мышечного тонуса, отсутствие или угнетение рефлекса Моро, срыгивания, рвота, патологическое зевание. Затем появляются классические признаки ядерной желтухи: мышечная гипертония, ригидность затылочных мышц, вынуж-денное положение тела с опистотонусом, негнущимися ко-нечностями, сжатыми в кулак кистями, резкий «мозговой» крик, гиперстезия, выбухание родничка, подергивание мышц лица, судороги, симптом «заходящего солнца», нистагм, симп-том Грефе; периодически возникает апноэ.

Другим сравнительно частым осложнением является синд-ром сгущения желчи. Его признаками являются обесцвечен-ный стул, насыщенный цвет мочи, увеличение печени. При ис-следовании крови обнаруживают повышение уровня прямого билирубина.

Анемическая форма наблюдается у 10-15% больных гемо-литической болезнью новорожденных. Ранними и постоянны-ми симптомами ее следует считать общую выраженную вя-лость и бледность кожных покровов и слизистых оболочек. Бледность отчетливо выявляется к 5-8-му дню после рожде-ния, так как в первое время она маскируется небольшой жел-тухой. Наблюдается увеличение размеров печени и селезенки.

В периферической крови при этой форме содержание гемо-глобина снижено до 60-100 г/л, количество эритроцитов нахо-дится в пределах 2,5x10 12 /л-3,5x10 12 /л, наблюдается нормобластоз, ретикулоцитоз. Уровень билирубина нормальный или умеренно повышенный.

Диагноз гемолитической болезни новорожденных основы-вается на данных анамнеза (сенсибилизация матери за счет предшествующих гемотрансфузий; рождение детей в данной семье с желтухой, смерть их в периоде новорожденности; ука-зания матери на бывшие у нее ранее поздние выкидыши, мертворождения), на оценке клинических симптомов и на данных лабораторных исследований. Последние в диагностике заболе-вания имеют ведущее значение.

В первую очередь проводится определение группы крови и резус-принадлежности матери и ребенка, исследуется содержа-ние ретикулоцитов в периферической крови и уровень билиру-бина в венозной крови у ребенка.

При резус-несовместимости определяют титр резус-анти- тел в крови и молоке матери, проводят прямую пробу Кумбса с эритроцитами крови ребенка и непрямую с сывороткой кро-ви матери. При несовместимости по системе АВО в крови и молоке матери определяют титр а- или р-агглютининов в со-левой и белковой средах. Иммунные антитела в белковой сре-де имеют титр в четыре раза выше, чем в солевой. Эти анти-тела относятся к иммуноглобулинам класса G и проникают через плаценту, вызывая развитие гемолитической болезни новорожденных. Прямая реакция Кумбса при АВО-несовместимости, как правило, отрицательная.

Если клинико-лабораторные данные четко указывают на гемолиз, а кровь матери и ребенка совместимы по резус-фак-тору и системе АВО, то целесообразно поставить реакцию Кумбса, провести пробу на индивидуальную совместимость крови матери и эритроцитов ребенка, искать антитела к анти-генам, редко вызывающим гемолитическую болезнь новорож-денных: с, d, е, Kell, Diffy, Kidd.

Для антенатальной диагностики прогностическое значение имеет определение билирубина в околоплодных водах при сроках беременности 32-38 нед: при оптической спектрофото-метрической плотности околоплодных вод (при фильтре 450 нм) 0,15-0,22 ед. развивается легкая форма гемолитиче-ской болезни новорожденных, выше 0,35 ед. - тяжелая фор-ма. Отечную форму гемолитической болезни новорожденных в антенатальном периоде можно диагностировать с помощью ультразвукового исследования.

Выявлению сенсибилизированных к резус-антигенам жен-щин способствует определение титра резус-антител в крови беременных. Однако не всегда степень повышения титра ре-зус-антител в крови беременной соответствует тяжести гемо-литической болезни. Прогностически неблагоприятным счита-ют скачущий титр резус-антител беременной женщины.

Диагностика. Дифференциальный диагноз гемолитической болезни новорожденных.

Гемолитическую бо-лезнь новорожденных приходится дифференцировать с рядом заболеваний и физиологических состояний. В первую очередь нужно установить гемолитический характер заболевания и ис-ключить гипербилирубинемию печеночного и механического происхождения.

Среди причин, вызывающих появление желтух второй груп-пы у новорожденных детей, наибольшее значение имеют врожденные заболевания инфекционной природы: вирусный гепатит, сифилис, туберкулез, листериоз, токсоплазмоз, цито- мегаловирусная инфекция, а также сепсис, приобретенный не только внутриутробно, но и после рождения.

Общими призна-ками желтух этой группы являются следующие: отсутствие признаков гемолиза (анемии, признаков раздражения красно-го ряда кроветворения, повышения уровня непрямого билиру-бина, увеличения селезенки) и повышение уровня прямого би-лирубина.

Следует также помнить, что у новорожденных детей может наблюдаться механическая желтуха, которая появляется, как правило, в связи с аномалией развития желчных путей - агенезией, атрезией, стенозом и кистами внутрипеченочных желчных протоков. В этих случаях желтуха появляется обыч-но к концу 1-й недели, хотя может появиться и в первые дни жизни. Она прогрессивно усиливается, и кожа приобретает темно-зеленый, а в некоторых случаях и коричневатый отте-нок. Кал может быть слабо окрашенным. При аномалиях развития желчных путей количество билирубина в сыворотке крови очень высокое, может достичь 510-680 мкмоль/л за счет повышения прямого билирубина. В тяжелых и далеко зашедших случаях может увеличиться и непрямой билирубин вследствие невозможности конъюгации его за счет перепол-нения клеток печени билирубином желчи. Моча темная и ок-рашивает пеленки в желтый цвет. Количество холестерина и щелочной фосфатазы обычно повышено. Печень и селезенка увеличены и с усилением желтухи уплотняются. Постепенно у детей развивается дистрофия, появляются признаки гипови-таминоза К, Д и А. Развивается билиарный цирроз печени, от которого дети умирают, не достигнув возраста 1 года.

При высоком уровне непрямого билирубина в крови и при отсутствии других признаков повышенного гемолиза эритро-цитов возникает подозрение на конъюгационный характер желтухи. В таких случаях целесообразно в сыворотке крови ребенка исследовать активность лактатдегидрогеназы и ее пер-вой фракции - гидроксибутиратдегидрогеназы. При гемоли-тической болезни новорожденных уровень этих ферментов рез-ко повышен, а при конъюгационной желтухе соответствует возрастной норме.

Нельзя забывать о существовании достаточно редкого за-болевания, известного как синдром Криглер - Найяра (Krigler и Najar). Это негемолитическая гипербилирубине- мия, сопровождаемая развитием ядерной желтухи. Заболева-ние наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мальчики болеют чаще девочек.

В основе синдрома Криглер - Найяра лежит резкое на-рушение образования билирубиндиглюкоронида (прямого би-лирубина) вследствие полного отсутствия УДФ-глюкоронил- трансферазы, конъюгирующей билирубин. Основной симптом заболевания - желтуха, которая появляется в первые сутки после рождения и интенсивно нарастает, удерживаясь на про-тяжении жизни ребенка. Желтуха связана с резким повыше-нием в крови непрямого билирубина, количество которого очень быстро достигает 340-850 мкмоль/л. На фоне резкого повышения в крови непрямого билирубина развиваются симп-томы ядерной желтухи. Анемии не наблюдается. Количество молодых форм эритроцитов не повышено. Количество уроби-лина в моче в пределах нормы. Желчь лишена прямого, конъюгированного билирубина. Поражение центральной нерв-ной системы приводит к гибели ребенка в первые месяцы жизни. Дети редко доживают до 3 лет.

Наследственные гемолитические анемии диагностируются на основании (специфических морфологических признаков эритроцитов, измерения их диаметра, осмотической стойкости, исследования активности ферментов эритроцитов (прежде всего глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.), типов гемогло-бина.

Лечение гемолитической болезни новорожденных.

Лечение гемолитической болезни новорожден-ных с высоким уровнем непрямого билирубина может быть кон-сервативным или оперативным (операция заменного перелива-ния крови).

Для новорожденных с гемолитической болезнью очень важно достаточное питание.

Консервативное лечение гемолитической болезни новорожденных включает следующие мероприятия:

1. мероприятия, направленные на уменьшение гемолиза за счет стабилизации мембраны эритроцитов (внутривенные вли-вания 5% раствора глюкозы, назначение АТФ, эревита);
2. терапию, способствующую ускорению метаболизма и экскреции билирубина из организма (прием фенобарбитала из расчета до 10 мг/кг в сутки, разделенный на три приема, внутрь);
3. назначение веществ, адсорбирующих билирубин в ки-шечнике и ускоряющих его экскрецию с фекалиями (агар- агар по 0,1 г три раза в день внутрь; 12,5% раствор ксилита или сульфата магния внутрь по 1 чайной ложке три раза в день или аллохол по "/ 2 измельченного драже также три раза в день внутрь);
4. использование средств и мероприятий по уменьшению токсичности непрямого билирубина (фототерапия); в послед-нее время появились сообщения об эффективности в борьбе с токсическим действием непрямого билирубина малых доз ультрафиолетового облучения.

Полезно проводить инфузионную терапию. Объем инфу-зионной терапии следующий: в первые сутки - 50 мл/кг и далее добавляют по 20 мл/кг в сутки, доведя до 150 мл/кг к 7-му дню.

Состав инфузионного раствора: 5% раствор глюко-зы с добавлением на каждые 100 мл 1 мл 10% раствора каль-ция, со второго дня жизни-1 ммоль натрия и хлора, с третьих суток - 1 ммоль калия. Скорость вливания - 3-5 ка-пель в 1 мин. Добавление 5% раствора альбумина показа-но лишь детям с инфекционными заболеваниями, недоношен-ным, при выявлении гипопротеинемии (ниже 50 г/л). Влива-ния гемодез и реополиглюкина при гемолитической болезни новорожденных не показаны.

Заменное переливание крови проводится по определенным показаниям. Абсолютным показанием к заменному перелива-нию крови является гипербилирубинемия выше 342 мкмоль/л, а также темп нарастания билирубина выше 6 мкмоль/л в 1 час, уровень его в пуповинной крови выше 60 мкмоль/л.

Показаниями к заменному пере-ливанию крови в первые сутки жизни являются анемия (гемо-глобин менее 150 г/л), нормобластоз и доказанная несовмести-мость крови матери и ребенка по группе или резус-фактору.

При резус-конфликте для заменного переливания крови ис-пользуют кровь той же группы, что и у ребенка, резус-отрица- тельную не более 2-3 дней консервации, в количестве 150- 180 мл/кг (при уровне непрямого билирубина более 400 мкмоль/л - в объеме 250-300 мл/кг). При АВО-конфликте переливают кровь группы 0(I) с низким титром а- и ß-агглютининов, но в количестве 250-400 мл; при этом, как правило, на следующий день надо сделать повторную заменную транс-фузию в том же объеме. Если у ребенка имеется одновременно несовместимость по ресуз- и АВО-антигенам, то ребенку надо переливать кровь 0(I) группы.

При проведении заменного переливания крови катетер в пупочную вену вводят на длину не более чем 7 см. Кровь должна быть подогрета до температуры не менее 28° С. Со-держимое желудка до операции отсасывают. Начинают про-цедуру с выведения 40-50 мл крови ребенка, количество вве-денной крови должно быть на 50 мл больше выведенной. Опе-рация проводится медленно (3-4 мл в 1 мин), чередуется выведение и введение по 20 мл крови. Продолжительность всей операции не менее 2 ч. Следует помнить, что на каждые 100 мл введенной крови надо ввести 1 мл 10% раствора глюконата кальция. Это делается для предупреждения цитратного шока. Через 1-3 ч после заменного переливания крови следует опре-делить уровень глюкозы в крови.

К осложнениям заменного переливания крови относятся: острая сердечная недостаточность при быстром введении боль-ших количеств крови, нарушения ритма сердечной деятель-ности, трансфузионные осложнения при неправильном под-боре донора, электролитные и обменные расстройства (гиперкалиемия, гипокальциемия, ацидоз, гипогликемия), геморра-гический синдром, тромбозы и эмболии, инфекционные ос-ложнения (гепатит и др.), некротический энтероколит.

После заменного переливания крови назначают консерва-тивную терапию. Показанием к повторному заменному пере-ливанию крови служит темп прироста непрямого билирубина (заменное переливание крови показано при темпе прироста билирубина более 6 мкмоль/л в 1 ч).

Для проведения заменного переливания крови необходимо иметь следующий набор инструментов: стерильные полиэтиле-новые катетеры № 8, 10, пуговчатый зонд, ножницы, два хи-рургических пинцета, иглодержатель, шелк, четыре-шесть шприцев вместимостью 20 мл и два-три шприца вместимостью 5 мл, два стакана по 100-200 мл.

Техника катетеризации пупочной вены заключается в сле-дующем: после обработки операционного поля конец пуповин-ного остатка срезают поперек на расстоянии 3 см от пупоч-ного кольца; осторожными вращательными движениями вво-дят катетер, направляя его после прохождения пупочного кольца вверх вдоль брюшной стенки, по направлению к пече-ни. Если катетер введен правильно, то через него выделяется кровь.

Профилактика гемолитической болезни новорожденных.

Основные принципы профилактики ге-молитической болезни новорожденных заключаются в следую-щем. Во-первых, учитывая большое значение предшествующей сенсибилизации в патогенезе гемолитической болезни ново-рожденных, к каждой девочке следует относиться как к бу-дущей матери, в связи с чем проводить гемотрансфузии де-вочкам нужно только по жизненным показаниям. Во-вторых, важное место в профилактике гемолитической болезни ново-рожденных отводится работе по разъяснению женщинам вре-да аборта. Для предупреждения рождения ребенка с гемоли-тической болезнью новорожденных всем женщинам, имеющим резус-отрицательный фактор крови, в первый день после аборта (или после родов) рекомендуется введение анти-О-глобулина в количестве 250-300 мкг, который способствует быстрой элиминации эритроцитов ребенка из крови матери, предотвращая синтез резус-антител матерью. В-третьих, бере-менных с высоким титром антирезус-антител госпитализиру-ют на 12-14 дней в дородовые отделения в сроки 8, 16, 24, 32 нед, где им проводят неспецифическое лечение: внутривен-ные вливания глюкозы с аскорбиновой кислотой, кокарбоксилазой, назначают рутин, витамин Е, глюконат кальция, кис-лородную терапию; при развитии угрозы прерывания бере-менности назначают прогестерон, эндоназальный электрофорез витаминов В 1 , С. За 7-10 дней до родов показано назначение фенобарбитала по 100 мг три раза в день. В-четвертых, при нарастании у беременной женщины титров антирезус-антител родоразрешение проводится досрочно на 37-39-й неделе пу-тем операции кесарева сечения.

Последствия и прогноз при гемолитической болезни новорожденных.

Гемолитическая болезнь новорожденных: последствия могут быть опасными, вплоть до смерти ребёнка, могут нарушиться функции печени и почек у ребёнка. Начинать лечение надо сразу.

Прогноз гемолитической болезни новорожденных зависит от формы заболевания и адекватности проводимых профилактических и лечебных мероприятий. Больные отечной формой нежизнеспособны. Прогноз при желтушной форме благоприятен при условии проведения адекватного лечения; прогностически неблагоприятно развитие билирубиновой эн-цефалопатии и ядерной желтухи, поскольку в группе таких больных очень высок процент инвалидности. Анемическая форма гемолитической болезни новорожденных прогности-чески благоприятна; у больных этой формой наблюдается само-излечение.

Современный уровень развития медицины, правильная диагностическая и лечебная тактика позволяют избежать выраженных последствий гемолитической болезни новорожденных.

доктор медицинских наук, Николай Алексеевич Тюрин с соавт., г. Москва (в ред. МП сайт)

Низкий гемоглобин у новорожденных грозит тяжелыми осложнениями. С таким состоянием, как гемолитическая болезнь новорожденных, сталкивается врач примерно в 0,6% родоразрешений. При этом характерен низкий гемоглобин у недоношенного ребенка, нежели у рожденного в срок. Справиться с состоянием поможет такая манипуляция, как заменное переливание крови у новорожденных.

Об анемии у младенцев говорят, когда гемоглобин на 1-2 неделе жизни не превышает 140 г/л, а эритроциты 4,5*10 12 /л, гематокрит при этом снижается менее 40%. С 3-4 недели внеутробного развития нижней границей нормы является 120 г/л и эритроциты 4,0*10 12 /л.

Причины развития анемии у новорожденного объединяют в три группы:

1. Постгеморрагические – в результате кровопотери при разрыве пуповины, патологии плаценты, кровоизлияний в полости тела, кефалогематомы, кровотечений из кишечника и прочее.
2. Гемолитические – причина в патологическом разрушении эритроцитов при иммунных процессах, токсическом воздействии, радиации. Примером служит гемолитическая болезнь плода и новорожденного при резус-конфликте.
3. Апластические, гипопластические или дефицитные – недостаточность синтеза эритроцитов. Пример – ранняя анемия у недоношенных.
4. Смешанная форма – примером является снижение гемоглобина при генерализованных инфекциях. Включает железодефицитную, гемолитическую, гипопластическую и другие формы.

Ранняя анемия недоношенных детей, РАН, развивается в 1-2 месяц неонатального периода. Основной причиной этого состояния является соответствие больших темпов роста массы тела и ОЦК со способностью эритропоэза воспроизводить новые эритроциты. У недоношенных продукция эритропоэтина значительно уступает таковой у зрелых младенцев.

Анемия у недоношенных детей с массой тела до 1500 кг зачастую связана с флеботомическими потерями – в результате забора крови на анализы. Переливание эритроцитарной массы при низком гемоглобине у таких малышей в 15% случаев спровоцировано именно забором крови.

Гемолитическая болезнь новорожденных

Причины

Гемолитическая болезнь новорожденных, или ГБН – это состояние, связанное с развитием иммунологического конфликта крови матери и плода, когда антигены размещаются на эритроцитах ребенка, а антитела к ним вырабатывает материнский организм.

Заметить гемолитическую болезнь плода и предотвратить ее дальнейшее развитие можно уже на 18-24 неделе гестации. В первую неделю жизни обнаруживается анемия новорожденных, в некоторых случаях уровень гемоглобина у грудного ребенка может снижаться на первых месяцах жизни как результат гемолиза эритроцитов внутриутробно.

Основой развития иммунологического конфликта является сенсибилизация антигеном положительного резус фактора, когда он попадает в кровоток мамы. Это произойти может в результате прошлых беременностей, особенно которые закончились абортом или травматичными родами, гестозом, экстрагенитальной патологии у матери.

Во время гестации в норме эритроциты плода поступают в организм мамы в мизерных количествах – 0,1-0,2 мл, а в период родов – 3-4 мл. Но уже этого хватит, чтобы произошел первичный иммунный ответ и выработались антитела. Они относятся к иммуноглобулинам класса М, которые весьма громоздки, чтобы проникнуть через плаценту. Поэтому ребенку от первой беременности с большой вероятностью не грозит гемолитическая болезнь новорожденных.

В период повторных гестаций вырабатывается иммуноглобулин класса G, который с легкостью проникает в кровоток плода и вызывает гемолиз его эритроцитов, уровня гемоглобина плода стремительно падает, а билирубин растет.

Классификация

Существует несколько вариантов внутриутробной несовместимости мамы и ребенка:

• по резус-фактору, когда мама Rh-, а плод Rh+;
• по группе, если мать 0 (Ⅰ), у плода — А (Ⅱ), В (Ⅲ) группы;
• редкие варианты, когда возникает конфликт по системам Kell, Duffi, Kidd и др.

По клиническим симптомам ГБН классифицируют таким образом:

• отечная форма;
• желтушная;
• анемичная.

Гемолитическая болезнь плода ГБП

Желтушная форма прогрессирует незадолго до родов, гемолиз столь выражен, что в крови накапливается огромное количество непрямого билирубина. Он депонируется в ядрах головного мозга, вызывая церебральные проявления вплоть до комы.

Анемичная форма является самой безопасной, развивается в ответ на внедрение небольшого количества антигена в кровоток матери перед родами. Кроме снижения гемоглобина, младенцы не имеют осложнений.

Симптомы ГБН

При рождении с ГБН имеются симптомы согласно форме заболевания. Отечная форма характеризуется такими симптомами:

• массивные отеки от пастозности до анасарки;
• развитие у младенцев желтухи и низкого гемоглобина;
• печень и селезенка при этом увеличены;
• выраженные геморрагические проявления: нарушение свертываемости крови;
• недостаточность сердечно-легочная;
• желтуха незначительная.

Желтушная форма:

• желтуха;
• гепатоспленомегалия;
• застой желчи;
• при повышении уровня билирубина возникают неврологические симптомы;
• развитие билирубиновой энцефалопатии – 1 стадия обратимая с вялостью, нарушением сосания, апноэ, 2 стадия – опистотонус, ригидность затылочных мышц, судороги, 3 и 4 стадии с прогрессирующим ухудшением.

Анемичная форма:

• бледность кожи и слизистых;
• гемоглобин понижен у грудничка вплоть до 2 месяцев;
• вялость и адинамичность;
• тахикардия;
• гепатоспленомегалия.

Тяжелее протекает заболевание у недоношенных детей.

Заменное (обменное) переливание крови у новорожденных

Показания

Гемолитическая болезнь новорожденных может привести к тяжелым осложнениям и даже смерти ребенка. Устранить это жизнеугрожающее состояние способна заменная, или обменная, гемотрансфузия новорожденному взамен собственной, подвергнувшейся гемолизу крови.

Показаниями для операции заменного переливания крови ЗПК по Даймонду являются:

• лечение отечной формы ГБН;
• безрезультатная фототерапия при желтушной.

Выделяют раннее ЗПК и позднее. Первое осуществляется в 2 дня от рождения, а второе – с третьих суток.

Лабораторными данными, указывающими на необходимость раннего заменного переливания, являются для доношенный новорожденных:

• билирубин из пуповины – 68 мкмоль/л;
• почасовой прирост билирубина более 9 мкмоль/л.

Требования к началу заменного переливания крови при низком гемоглобине у недоношенных детей жестче – почасовой прирост билирубина должен быть не более 8 мкмоль/л . Это связано с несостоятельностью ферментативной системы недоношенного.

Позднее заменное переливание крови (с третьих суток) показано у доношенных детей, когда билирубин более или равен 342 мкмоль/л. У недоношенных же малышей прибегают к позднему ЗПК в зависимости от массы тела при рождении и возраста. Ниже представлена таблица этой зависимости.

Важно знать, что операция заменного переливания крови может проводиться и раньше, когда непрямой билирубин не достиг своих критических значений. Это возможно, если имеются предикторы билирубиновой энцефалопатии:

• на 5-ой минуте после рождения по Апгар ребенок оценен менее чем в 3 балла;
• общий белок ниже 50 г/л, а альбумин – 25 г/л;
• глюкоза < 2,2 ммоль/л;
• факт генерализации инфекции или менингита;
• парциальное давление углекислоты на выдохе до 40 мм.рт.ст длительностью более 1 часа;
• рН артериальной крови менее 7,15 более 1 часа;
• ректальная температура равна или менее 35 градусов;
• усугубление неврологической симптоматики при гипербилирубинемии.

Что переливают

Если имеется тяжелая гемолитическая болезнь новорожденного, то незамедлительно используют методику частичной операции ЗПК, когда вводят эритроциты первой группы отрицательного резус фактора до определения группы и резуса в ребенка. Доза – 45 мл/кг.

Если у младенца имеется несовместимость только по резус-фактору, то ему переливают резус-отрицательную эритроцитарную массу или отмытые эритроциты его же группы и свежезамороженную плазму, можно и Ⅳ группы. Нельзя применять резус-положительные эритроциты.

При операции ЗПК использовать только свежеприготовленные эритроциты – не позднее 72 часов от забора.

Если конфликт по группе крови, то используют эритроцитарную массу или отмытые эритроциты первой 0(Ⅰ) группы, с резусом как у эритроцитов ребенка, плазма АВ (Ⅳ) или группы крови ребенка. Нельзя переливать эритроциты той группы, что и младенца.

Если есть комбинация несовместимости по группе и Rh-фактору, а также когда внутриутробно проводила ЗПК, то вливают эритроцитарную массу 0 (Ⅰ) группы Rh-отрицательную и плазму АВ (Ⅳ) или той же группы, что и ребенок.

Если имеется несовместимость по редким факторам, то применяют для переливания донорские эритроциты, не имеющие антигена.

Как подбирать дозу

Общий объем среды для введения должен составить 2 объема циркулирующей крови новорожденного, а это 160-180 мл/кг – доношенные, 180 мл/кг – недоношенные дети. Отношение эр.массы к плазме в этом объеме будет определяться исходным уровнем гемоглобина. Общие объем ОЗПК включает в себя эритроциты, необходимые для коррекции анемии у новорожденного+эритроцитарную массу и плазму, требуемую для достижения объема ЗПК.

Эр. масса в мл = (160 — НЬ (г/л) фактический) х 0,4 х массу ребенка (кг).

Полученную цифру нужно отнять от общего объема для ЗПК. После этого оставшийся объем восполняется эритроцитарной массой и плазмой в соотношении 2:1.

Подготовка к ЗПК

Перед тем как проводить операцию по обменному переливанию крови, необходимо выполнить такие условия:

• устранить ацидоз, гипоксемию, гипогликемию, гипотонию, гипотермию;
• подготовить кювез с источником лучистого света;
• исключить энтеральное питание за 3 часа до процедуры;
• постановка желудочного зонда для периодического удаления содержимого;
• выполнить очистительную клизму;
• подготовка инструментов: пупочные катетеры, шприцы различного объема и прочее;
• согревание трансфузионной среды;
• организовать все необходимое для реанимационных мероприятий;
• кровь донора должна быть проверена на групповую принадлежность и совместимость с сывороткой реципиента;
• перед выполнением процедуры соблюдать асептику, обкладывать область манипуляции стерильными салфетками, провести обработку рук врача и области операции.

Методика

После подготовительного этапа врач и ассистент выполняют такие манипуляции заменного (обменного) переливания крови.

1. После отсечения верхушки пуповинного остатка вводят стерильный катетер на 3-5 см (у крупных детей 6-8 см) по направлению к печени. При позднем переливании крови после 4 дней от рождения или с имеющимися противопоказаниями постановки пупочного катетера переливание выполняют через другую доступную центральную вену.
2. Катетер заполняется гепаринизированным раствором 0,5-1 ЕД/мл.
3. Выводят (забирают) кровь ребенка по 10-20 мл, а у недоношенных по 5-10 мл.
4. Вводят эритроцитарную массу и плазму в эквиваленте забранной. После 2 шприцев эр.массы следует 1 шприц плазмы.
5. После замещения 100 мл объема необходимой инфузии нужно ввести 1-2 мл раствора кальция глюконата или 0,5 мл раствора кальция хлорида в 5-10 мл раствора глюкозы 10%.
6. Завершить операцию после замещения 2 объемов циркулирующей крови. Продолжительность процедуры должна составлять 1,5-2,5 часа.
7. Перед завершением нужно забрать кровь для оценки билирубина.
8. Перед удалением катетера ввести половину суточной дозы антибиотика.
9. После завершения процедуры на ранку наложить стерильную повязку.

Об эффективности проводимой операции заменного переливания говорит более чем двукратное падение концентрации билирубина уже к концу манипуляции.

В послеоперационном периоде необходим обязательный контроль за гликемии, кальцием, калием, значением кислотности, гемодинамикой, инфекционным заражением. Дальнейшее лечение включает фототерапию. Если формируется поздняя анемия – назначают препараты эритропоэтина – Эпоэтин альфа.

Осложнения

Самыми тяжелые осложнения развиваются сразу после ОЗПК:

• аритмия;
• прекращение работы сердца;
• тромбозы;
• гиперкалиемия;
• тромбоцитопения;
• возникновение инфекции;
• гипокальциемия;
• ацидоз;
• гипотермия;
• некротический энтероколит.

Заключение

Отечная форма является самой неблагоприятной для прогноза – при ней довольно часто погибают дети. Желтушная – с успехом лечится своевременным заменным (обменным) переливанием крови, если нет поражения центральной нервной системы. Самая благоприятная по выживаемости анемичная форма. Смертность при ГБН – 2,5%, большинство приходится на отечную.

Желтуха - визуальное проявление гипербилирубинемии. Билирубин -один из конечных продуктов катаболизма протопорфиринового кольца гема, -накапливаясь в организме в большом количестве, вызывает желтую окраску кожи, слизистых оболочек. При распаде 1 г гемоглобина образуется 34 мг билирубина. У взрослых появляется при уровне билирубина более 25 мкмоль/л, у доношенных новорожденных - 85 мкмоль/л, а у недоношенных - более 120 мкмоль/л.

Транзиторное повышение концентрации билирубина в крови в первые 3-4 дня после рождения отмечается практически у всех новорожденных детей. Примерно у половины доношенных и большинства недоношенных это сопровождается развитием желтушного синдрома. Важной задачей медицинского работника в период наблюдения за состоянием здоровья новорожденного ребенка является разграничение физиологических особенностей и патологических нарушений билирубинового обмена.

Физиологическая желтуха

Клинические критерии:

появляется спустя 24-36 часов после рождения;

нарастает в течение первых 3-4 дней жизни;

начинает угасать с конца первой недели жизни;

исчезает на второй-третьей неделе жизни;

общее состояние ребенка - удовлетворительное;

не увеличены размеры печени и селезенки;

обычная окраска кала и мочи.

Лабораторные критерии:

концентрация билирубина в пуповинной крови (момент рождения) - < 51 мкмоль;

концентрация гемоглобина в крови соответствует норме;

максимальная концентрация общего билирубина на 3-4 сутки в периферической или венозной крови: ≤240 мкмоль/л у доношенных и ≤ 150 мкмоль/л у недоношенных;

общий билирубин крови повышается за счет непрямой фракции;

относительная доля прямой фракции составляет менее 10%.

Патологическая гипербилирубинемия

Имеются при рождении или появляются в первые сутки либо на второй

неделе жизни;

Сочетаются с признаками гемолиза (анемия, высокий ретикулоцитоз, в мазке крови - ядерные эритроидные формы, избыток сфероцитов), бледностью, гепатоспленомегалией;

Длятся более 1 нед. у доношенных и 2 нед. - у недоношенных детей;

Протекают волнообразно (желтизна кожных покровов и слизистых оболочек нарастает по интенсивности после периода ее уменьшения или исчезновения);

Темп прироста (нарастания) неконъюгированного билирубина (НБ, непрямой билирубин) составляет >9 мкмоль/л/ч или 137 мкмоль/л/сут.

Уровень НБ в сыворотке пуповинной крови - >60 мкмоль/л или 85 мкмоль/л- в первые 12 ч жизни, 171 мкмоль/л- на 2-е сутки жизни, максимальные величины НБ в любые сутки жизни превышают 221 мкмоль/л

Максимальный уровень билирубиндиглюкуронида (БДГ, прямой билиру-

бин) - >25 мкмоль/л

Ухудшение общего состояния ребенка на фоне прогрессирующего нарастания желтухи,

Темный цвет мочи или обесцвеченный стул

Физиологическая желтуха - диагноз исключения патологических желтух.

Выделяют четыре основных механизма развития патологической гипербилирубинемии:

1.Гиперпродукция билирубина за счет гемолиза;

2.Нарушение конъюгации билирубина в гепатоцитах;

3.Нарушение экскреции билирубина в кишечник;

4.Сочетанное нарушение конъюгации и экскреции.

В связи с этим с практической точки зрения целесообразно выделять четыре типа желтух :

1) гемолитические;

2) коньюгационные;

3) механические;

4) печеночные.

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) - изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, при этом антигены локализуются матери и плода, в антитела на них вырабатываются в организме матери. ГБН в России диагностируется приблизительно у 0,6% всех новорожденных.

Классификация ГБН предусматривает установление:

Вида конфликта (резус-, АВ0-, другие антигенные системы);

Клинической формы (внутриутробная смерть плода с мацерацией, отечная, желтушная, анемическая);

Степеней тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая);

Осложнений (билирубиновая энцефалопатия - ядерная желтуха, другие неврологические расстройства; геморрагический или отечный синдром, поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи», обменные нарушения - гипогликемия и др.);

Сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и др.)

Этиология. Возникновение конфликта возможно, если мати антиген-отрицательна, а плод антиген-положителен. Известно 14 основных эритроцитарных групповых систем, объединяющих более 100 антигенов, а также многочисленные частные и общие с другими тканями эритроцитарные антигены. ГБН обычно вызывает несовместимость плода и матери по резус- или АВО-антигенам. Установлено, что антигенная система резус состоит из 6 основных антигенов (синтез которых определяют 2 пары генов, расположенных на первой хромосоме), обозначаемых либо С, с; D, d; Ε, е (терминология Фишера), либо Rh", hr", Rho, hr0, Rh", hr" (терминология Виннера). Резус-положительные эритроциты содержат D-фактор (Rho-фактор, по терминологии Виннера), а так называемые резус-отрицательные эритроциты его не имеют. Несовместимость по АВО-антигенам, приводящая к ГБН, обычно бывает при группе крови матери 0(1) и группе крови ребенка А (II). Если ГБН развивается при двойной несовместимости ребенка и матери, т.е. мать О (I) Rh(-), а ребенок А (II) Rh(+) или В (III) Rh (+), то, как правило, она обусловлена А- или В-антигенами. К резус-ГБН приводит обычно предшествующая беременности сенсибилизация резус-отрицательной матери к резус-О-антигену. Сенсибилизирующими факторами являются прежде всего предыдущие беременности (в том числе эк топические и закончившиеся абортами), а потому резус-ГБН, как правило, развивается у детей, родившихся не от первой беременности. При АВО-конфликте этой закономерности не отмечено, и АВО-ГБН может возникнуть уже при первой беременности, но при нарушении барьерных функций плаценты в связи с наличием у матери соматической патологии, гестоза, приведших к внутриутробной гипоксии плода.

Патогенез.

К попаданию антиген-положительных эритроцитов плода в кровоток антиген-отризательной матери предрасполагают предшествующие аборты, выкидыши, внематочная беременность, роды и т.п. При этом орагнизм матери вырабатывает антирезусные или групповые антитела. Неполные антизритроцитарные антитела,относящиеся к иммуноглобулинам класса G, повреждают мембрану эритроцита, приводя к повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците. Эти измененные под действием антител эритроциты активно захватываются макрофагами печени, селезенки, костного мозга и преждевременно гибнут, при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым. Образующееся большое количество НБ, поступающее в кровь, не может быть выведено печенью, и развивается гипербилирубинемия. Если гемолиз не слишком интенсивен при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ, то у ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выраженности желтухи. Считается, что если антиэритроцитарные аллоиммунные антитела проникали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развиваются внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. В большинстве же случаев плацента предотвращает проникновение аллоиммунных антител к плоду. В момент родов барьерные свойства плаценты резко нарушаются, и материнские изоантитела поступают плоду, что и обусловливает, как правило, отсутствие желтухи при рождении и появление ее в первые часы и дни жизни. Антиэритроцитарные антитела могут поступать ребенку с молоком матери, что увеличивает тяжесть ГБН.

Особенности патогенеза при отечной форме ГБН. Гемолиз начинается с 18-22 нед. беременности, имеет интенсивный характер и приводит к выраженной анемии плода. В результате развивается тяжелая гипоксия плода, которая вызывает глубокие метаболические нарушения и повреждения сосудистой стенки, происходит снижение синтеза альбумина, альбумин и вода перемещаются из крови плода в интерстиций тканей, что формирует общий отечный синдром.

Особенности патогенеза при желтушной форме ГБН. Гемолиз начинается незадолго до родов, быстро и значительно повышается уровень билирубина, что приводит к накоплению его в липидных субстанциях тканей, в частности в ядрах головного мозга, увеличению нагрузки на глюкуронилтрансферазу печени и повышению экскреции конъюгированного (прямого) билирубина, что приводит к нарушению экскреции желчи.

Особенности патогенеза анемической формы ГБН. Анемическая форма ГБН развивается в случаях поступления небольших количеств материнских антител в кровоток плода незадолго до родов. При этом гемолиз не носит интенсивного характера, а печень новорожденного достаточно активно выводит билирубин.

Хотя гипербилирубинемия с НБ приводит к поражению самых разных органов и систем (головной мозг, печень, почки, легкие, сердце и др.), ведущее клиническое значение имеет повреждение ядер основания мозга. Максимально выржено прокрашивание базальных ганглиев, бледного шара, каудальных ядер, скорлупы чечевичного ядра, реже могут быть изменены извилина гиппокампа, миндалины мозжечка, некоторые ядра зрительного бугра, оливы, зубчатое ядро и др.; это состояние, по предложению Г.Шморля (1904), получило название «ядерная желтуха».

Клиническая картина.

Отечная форма - наиболее тяжелое проявление резус-ГБН, Типичным является отягощенный анамнез матери - рождение предыдущих детей в семье с ГБН, выкидыши, мертворождения, недонашиваемость, переливания резус-несовместимой крови, повторные аборты. При ультразвуковом исследовании плода характерна поза Будды - голова вверху, нижние конечности из-за бочкообразного увеличения живота согнуты в коленных суставах, необычно далеко расположены от туловища; «ореол» вокруг свода черепа. Из-за отека значительно увеличена масса плаценты. В норме масса плаценты составляет 1/6-1/7 массы тела плода, но при отечной форме это соотношение доходит до 1:3 и даже 1:1. Ворсинки плаценты увеличены, но капилляры их морфологически незрелые, аномальные. Характерен полигидроамнион. Как правило, матери страдают тяжелым гестозом в виде преэклампсии, эклампсии. Уже при рождении у ребенка имеются: резкая бледность (редко с иктеричным оттенком) и общий отек, особенно выраженный на наружных половых органах, ногах, голове, лице; резко увеличенный в объеме бочкообразный живот; значительные гепато- и спленомегалия (следствие эритроиднойметаплазии в органах и выраженного фиброза в печени); расширение границ относительной сердечной тупости, приглушение тонов сердца. Асцит, как правило, значительный даже при отсутствии общего отека плода. Отсутствие желтухи при рождении связано с выделением НБ плода через плаценту. Очень часто сразу после рождения развиваются расстройства дыхания из-за гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран. Причину гипоплазии легких видят в приподнятой диафрагме при гепатоспленомегалии, асците. Нередок у детей с отечной формой ГБН геморрагический синдром (кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт). У меньшей части этих детей выявляют декомпенсированный ДВС-синдром, но у всех - очень низкий уровень в плазме крови прокоагулянтов, синтез которых осуществляется в печени. Характерны: гипопротеинемия (уровень белка сыворотки крови падает ниже 40-45 г/л), повышение уровня в пуповинной крови БДГ (а не только НБ), тяжелая анемия (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), разной степени выраженности нормобластоз и эритробластоз, тромбоцитопения. Анемия у таких детей бывает настолько тяжелой, что в сочетании с гипопротеинемией, повреждением сосудистой стенки может привести к сердечной недостаточности. У выживших после активного лечения детей с врожденной отечной формой ГБН (около половины таких детей умирают в первые дни жизни) нередко развиваются тяжелые неонатальные инфекции, цирроз печени, энцефалопатии.

Желтушная форма - наиболее часто встречающаяся форма ГБН. При рождении могут быть желтушно прокрашены околоплодные воды, оболочки пуповины, первордная смазка. Характерно раннее развитие желтухи, которую замечают либо при рождении, либо в течение 24-36 часов жизни новороденного. Чем раньше появилась желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН. Желтуха имеет преимущественно тепло-желтый цвет. Интенсивность и оттенок желтушной окраски постепенно меняются: вначале апельсиновый оттенок, потом бронзовый, затем лимонный и, наконец, цвет незрелого лимона. Характерны также увеличение печени и селезенки, желтушное прокрашивание склер,слизистых оболочек, нередко наблюдается пастозность живота. По мере повышения уровня НБ в крови дети становятся вялыми, адинамичными, плохо сосут, у них снижаются физиологичные для новорожденныхрефлексы, появляются другие признаки билирубиновой интоксикации.При анализе крови выявляют разной степени выраженности анемию, псевдолейкоцитоз за счет увеличения количества нормобластов и эритробластов, нередко тромбоцитопению, реже лейкемоидную реакцию. Значительно повышено и количество ретикулоцитов (более 5%).

При несвоевременно начатом или неадекватном лечении желтушная форма ГБН может осожнится билирубиновой энцефалопатией и синдромом сгущения желчи. Синдром сгущения желчи диагностируется в том случае, когда желтуха приобретает зеленоватый оттенок, печень увеличивается в размерах по сравнению с предыдущими осмотрами, увеличивается интенсивность окраски мочи.

Билирубиновая энцефалопатия (БЭ) клинически редко выявляется в первые 36 ч жизни, и обычно ее первые проявления диагностируют на 3-6-й день жизни. Первыми признаками БЭ являются проявления билирубиновой интоксикации - вялость, снижение мышечного тонуса и аппетита вплоть до отказа от пищи, монотонный, неэмоциональный крик, быстрое истощение физиологических рефлексов, срыгивания, рвота. Затем появляются классические признаки ядерной желтухи - спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, негнущимися конечностями и сжатыми в кулак кистями; периодическое возбуждение и резкий «мозговой» высокочастотный крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашистый тремор рук, судороги; симптом «заходящего солнца»; исчезновение рефлекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса; нистагм, симптом Грефе; остановки дыхания, брадикардия, летаргия. Исходом БЭ будут атетоз, хореоатетоз, параличи, парезы; глухота; детский церебральный паралич; задержка психического развития; дизартрия и др.

Факторами риска билирубиновой энцефалопатии являются гипоксия, тяжелая асфиксия (особенно осложненная выраженной гиперкапнией), недоношенность, гипо- или гипергликемия, ацидоз, кровоизлияния в мозг и его оболочки, судороги, нейроинфекции, гипотермия, голодание, гипоальбуминемия, некоторые лекарства (сульфаниламиды, алкоголь, фуросемид, дифенин, диазепам, индометацин и салицилаты, метициллин, оксациллин, цефалотин, цефоперазон).

Анемическая форма диагностируется у 10-20% больных. Дети бледные, несколько вялые, плохо сосут и прибавляют массу тела. У них обнаруживают увеличение размеров печени и селезенки, в периферической крови - разной степени выраженности анемию в сочетании с нормобластозом, ретикулоцитозом, сфероцитозом (при АВО-конфликте). Иногда наблюдается гипогенераторная анемия, т.е. нет ретикулоцитоза и нормобластоза, что объясняется торможением функции костного мозга и задержкой выхода из него незрелых и зрелых форм эритроцитов. Уровень НБ обычно нормальный или умеренно повышенный. Признаки анемии появляются в конце первой или даже на второй неделе жизни.

Диагностика.

Исследования, необходимые для диагностики ГБН, представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Исследования беременной и плода при подозрении на

гемолитическую болезнь плода.

У всех женщин с резус-отрицательной кровью не менее трех раз исследуют титр антирезусных антител. Первое исследование проводят при постановке на учет в женскую консультацию. Оптимально далее провести повторное исследование 18-20 нед., а в III триместре беременности производить его каждые 4 недели. итр резус-антител у матери не позволяет точно предсказать будущую тяжесть ГБН у ребенка, и большую ценность имеет определение уровня билирубина околоплодных водах. Если титр резус-антител 1:16-1:32 и больший, то в 6-28 нед. проводят амниоцентез и определяют концентрацию билирубиноподобных веществ в околоплодных водах. Если оптическая плотность при фильтре 450 мм более 0,18, обычно необходимо внутриутробное заменное переливание крови. Его не проводят плодам старше 32 нед. гестации. Другим методом диагностики врожденной отечной формы ГБН является ультразвуковое исследование, выявляющее отек плода. Он развивается при дефиците уровня гемоглобина у него 70-100 г/л.

Поскольку прогноз при ГБН зависит от собержания гемоглобина и концентрации билирубина в сыворотке крови, в первую очередь необходимо определить эти показатели для выработки дальнейшей врачебной тактики, а затем провести обследование для выявления причин анемии и гипербилирубинемии.

План обследования при подозрении на ГБН:

1. Определение группы крови и резус-принадлежности матери и ребенка.

2. Анализ периферической крови ребенка с оценкой мазка крови.

3. Анализ крови с подсчетом количества ретикулоцитов.

4. Динамическое определение концентрации билирубина в сыворотке кро-

ви ребенка.

5. Иммунологические исследования.

Иммунологические исследования. У всех детей резус-отрицательных матерей в пуповинной крови определяют группу крови и резус-принадлежность, уровень билирубина сыворотки. При резус-несовместимости определяют титр резус-антител в крови и молоке матери, а также ставят прямую реакцию Кумбса (желательно агрегат-агглютинационную пробу по Л.И.Идельсону) с эритроцитами ребенка и непрямую реакцию Кумбса с сывороткой крови матери, анализируют динамику резус-антител в крови матери во время беременности и исход предыдущих беременностей. При АВО-несовместимости определяют титр аллогемагглютининов (к антигену эритроцитов, имеющемуся у ребенка и отсутствующему у матери) в крови и молоке матери, в белковой (коллоидной) и солевой средах, для того чтобы отличить естественные агглютинины (имеют большую молекулярную массу и относятся к иммуноглобулинам класса М, через плаценту не проникают) от иммунных (имеют малую молекулярную массу, относятся к иммуноглобулинам класса G, легко проникающим через плаценту, а после рождения - с молоком, т.е. ответственны за развитие ГБН). При наличии иммунных антител титр аллогемагглютининов в белковой среде на две ступени и более (т.е. в 4 раза и более) выше, чем в солевой. Прямая проба Кумбса при АВО-конфликте у ребенка, как правило, слабоположительная, т.е. небольшая агглютинация появляется через 4-8 мин, тогда как при резус-конфликте выраженная агглютинация заметна уже через 1 мин. При конфликте ребенка и матери по другим редким эритроцитарным антигенным факторам (по данным разных авторов, частота такого конфликта составляет от 2 до 20% всех случаев ГБН) обычно положительна прямая проба Кумбса у ребенка и непрямая - у матери, а также отмечается несовместимость эритроцитов ребенка и сыворотки матери в пробе на индивидуальную совместимость.

Изменения в периферической крови ребенка: анемия, гиперретикулоцитоз, при просмотре мазка крови - избыточное количество сфероцитов (+++, +++++), псевдолейкоцитоз за счет повышенного количества в крови ядерных форм эритроидного ряда.

План дальнейшего лабораторного обследования ребенка включает регулярные определения уровня гликемии (не менее 4 раз в сутки в первые 3-4 дня жизни), НБ (не реже 2-3 раз в сутки до момента начала снижения уровня НБ в крови), плазменного гемоглобина (в первые сутки и далее по показаниям), количества тромбоцитов, активности трансаминаз (хотя бы однократно) и другие исследования в зависимости от особенностей клинической картины.

Таблица 4.

Обследования при подозрении на ГБН.

Диагностические критерии ГБН:

Клинические критерии:

*Динамика желтухи

Появляется в первые 24 часа после рождения (обычно - первые 12 часов);

Нарастает в течение первых 3-5 дней жизни;

Начинает угасать с конца первой-начала второй недели жизни;

Исчезает к концу третьей недели жизни.

*Особенности клинической картины

Кожные покровы при АВ0-конфликте, как правило, ярко желтые, при Rh-конфликте могут иметь лимонный оттенок (желтуха на бледном фоне),

Общее состояние ребенка зависит от выраженности гемолиза и степени гипербилирубинемии (от удовлетворительного до тяжелого)

В первые часы и дни жизни, как правило, отмечается увеличения размеров печени и селезенки;

обычно - нормальная окраска кала и мочи, на фоне фототерапии может быть зеленая окраска стула и кратковременное потемнение мочи.

Лабораторные критерии:

Концентрация билирубина в пуповинной крови (момент рождения) – при легких формах иммунологического конфликта по Rh и во всех случаях AB0-несовместимости - <=51 мкмоль/л; при тяжелых формах иммунологического конфликта по Rh и редким факторам – существенно выше 51 мкмоль/л;

Концентрация гемоглобина в пуповинной крови в легких случаях – на нижней границе нормы, в тяжелых – существенно снижена;

Почасовой прирост билирубина в первые сутки жизни больше 5,1 мкмоль/л/час, в тяжелых случаях – более 8,5 мкмоль/л/час;

Максимальная концентрация общего билирубина на 3-4 сутки в периферической или венозной крови: >> 256 мкмоль/л у доношенных, >>171 мкмоль/л у недоношенных;

Общий билирубин крови повышается преимущественно за счет непрямой фракции,

Относительная доля прямой фракции составляет менее 20%;

снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов и повышение количества ретикулоцитов в клинических анализах крови в течение 1-й недели жизни.

На основании клинических и лабораторных данных выделяют три степени тяжести:

а) Легкая форма гемолитической болезни (1-я степень тяжести) характеризуется некоторой бледностью кожи, незначительном снижением концентрации гемоглобина в пуповинной крови (до 150 г/л), умеренным повышением билирубина в пуповинной крови (до 85,5 мкмоль/л), почасовым приростом билирубина до 4-5 мкмоль/л, умеренное увеличение печени и селезенки менее 2,5 и 1 см соответственно, незначительной пастозностью подкожно-жировой клетчатки.

б) Среднетяжелая форма (2-я степень тяжести) характеризуется бледностью кожных покровов, снижением гемоглобина пуповинной крови в пределах 150-110 г/л, повышением билирубина в пределах 85,6-136,8 мкмоль/л, почасовым приростом билирубина до 6-10 мкмоль/л, пастозностью подкожно-жировой клетчатки, увеличением печени на 2,5 - 3,0 см и селезенки на 1,0 – 1,5 см.

в) Тяжелая форма (3-я степень тяжести) характеризуется резкой бледностью кожных покровов, значительным снижением гемоглобина (менее 110 г/л), значительным повышением билирубина в пуповинной крови (136,9 мкмоль/л и более), генерализованными отеками, наличие симптомов билирубинового поражения мозга любой выраженности и во все сроки заболевания, нарушения дыхания и сердечной деятельности при отсутствии данных, свидетельствующих о сопутствующей пневмо- или кардиопатии.

Дифференциальную диагносику ГБН проводят с наследственными гемолитическими анемиями (сфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, дефициты некоторых ферментов эритроцитов, аномалии синтеза гемоглобина), для которых характерно отсроченное (после 24 часов жизни) появление вышеперечисленных клинических и лабораторных признаков, а также изменение формы и размеров эритроцитов при морфологическом исследовании мазка крови, нарушение их осмотической стойкости в динамке, изменение активности ферментов эритроцитов и типа гемоглобина.

Примеры формулировки диагноза.

Гемолитическая болезнь на почве резус-конфликта, отечно-желтушная форма, тяжелая, осложненная синдромом сгущения желчи.

Гемолитическая болезнь на почве конфликта по системе АВО, желтушная форма, средней тяжести, неосложненная.

Современные принципы профилактики и лечения.

Лечение гемолитической болезни плода проводят при резус –изоиммунизации в период внутриутробного развития плода с целью коррекции анемии у плода, предупреждение массивного гемолиза, сохранение беременности до срока достижения плодом жизнеспособности. Применяют плазмаферез и кордоцентез с внутриутробной трансфузией эритроцитарной массы (используют «отмытые» эритроциты 0(II) группы крови, резус-отрицательные).

Тактика ведения при ГБН.

Важным условием для профилактики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных является создание оптимальных условий для ранней неонатальной адаптации ребенка. Во всех случаях заболевания новорожденного необходимо заботиться о поддержании оптимальной температуры тела, обеспечении его организма достаточным количеством жидкости и питательных веществ, профилактике таких метаболических нарушений, как гипогликемия, гипоальбуминемия, гипоксемия и ацидоз.

В случаях наличия клинических признаков тяжелой формы гемолитической болезни в момент рождения ребенка у женщины с Rh-отрицательной кровью (выраженная бледность кожи, желтушное прокрашивание кожи живота и пуповины, отечность мягких тканей, увеличение размеров печени и селезенки) показано экстренное проведение операции ЗПК не дожидаясь лабораторных данных. (В этом случае используется техника частичного ЗПК, при которой производится замена 45-90 мл/кг крови ребенка на аналогичный объем донорской эритроцитарной массы 0(1) группы, резус-отрицательной)

В остальных случаях тактика ведения таких детей зависит от результатов первичного лабораторного обследования и динамического наблюдения

С целью предупреждения ЗПК новорожденным с изоиммунной ГБН по любому из факторов крови (проба Кумбса – положительная), у которых отмечается почасовой прирост билирубина более 6,8 мкмоль/л/час, несмотря на проводимую фототерапию, целесообразно назначать стандартные иммуноглобулины для внутривенного введения. Препараты иммуноглобулина человеческого новорожденным с ГБН вводятся внутривенно медленно (в течение 2-х часов) в дозе 0,5-1,0 г/кг (в среднем, 800 мг/кг) в первые часы после рождения. При необходимости повторное введение осуществляется через 12 часов от предыдущего.

Тактика ведения детей с ГБН в возрасте более 24 часов жизни зависит от абсолютных значений билирубина или динамики этих показателей. Необходимо оценить интенсивность желтухи с описанием количества прокрашенных билирубином зон кожи.

При этом следует помнить о наличии относительного соответствия между визуальной оценкой желтухи и концентрацией билирубина: чем большая поверхность кожи имеет желтую окраску, тем выше уровень общего билирубина в крови: Прокрашивание 3-й зоны у недоношенных и 4-й зоны у доношенных новорожденных требуют срочного определения концентрации общего билирубина крови для дальнейшей тактики ведения детей.

Шкала показаний к заменному переливанию крови (Н.П.Шабалов, И.А.Лешкевич).

По оси ординат - концентрация билирубина в сыворотке крови (в мкмоль/л); по оси абсцисс - возраст ребенка в часах; пунктирная линия - концентрации билирубина, при которых необходимо ЗПК у детей с отсутствием факторов риска билирубиновой энцефалопатии; сплошные линии - концентрации билирубина, при которых необходимо ЗПК у детей с наличием факторов риска билирубиновой энцефалопатии (при АВО- и резус-конфликте соответственно)

Возникновение иммунного конфликта, лежащего в основе гемолитической болезни новорожденных, возможно, если мать антиген-отрицательная, а плод - антиген-положительный. При развитии ГБПиН по резус-фактору эритроциты матери резус-отрицательные, а плода - резус-положительные, т.е. содержат О-фактор. Реализация конфликта (развитие ГБПиН) осуществляется обычно при повторных беременностях, так как необходима предшествующая сенсибилизация.

Гемолитическая болезнь новорожденных по групповой несовместимости развивается при 0(1) группе крови у матери и А(II) или, реже, В(III) группе крови у плода. Реализация конфликта возможна уже при первой беременности. ГБПиН может возникнуть и при несовместимости по другим редким антигенным системам: Келл, Лютеран и др.

Как развивается гемолитическая болезнь новорожденных?

Для развития гемолитической болезни новорождённого необходимо попадание антиген-положительных эритроцитов плода в кровоток антиген-отрицательной беременной. При этом большое значение имеет не столько сам факт трансплацентарного перехода эритроцитов плода, сколько количество плодовой крови, попадающей в организм матери. К факторам, способствующим изоиммунизации, особенно по резус-фактору, относят:

• предшествующие медицинские и немедицинские аборты;
• предшествующие самопроизвольные (один или несколько) выкидыши;
• предшествующую внематочную беременность;
• предшествующие роды (преждевременные и срочные);
• инвазивные диагностические методы (амниоцентез, кордоцентез, хорионбиопсия);
• угрозу прерывания беременности.

В основе заболевания лежит гемолиз (разрушение) эритроцитов, обусловленный несовместимостью крови матери и плода по резус-фактору, группе и другим факторам крови, возникающий на 3-4 месяце внутриутробного развития и резко усиливающийся после рождения.

При попадании антиген-положительных эритроцитов плода в кровоток антиген-отрицательной женщины в её организме вырабатываются антирезусные или групповые антитела. В случае если антитела относятся к классу IgG, то они трансплацентарно переходят в кровоток плода, связываются с антиген-положительными эритроцитами плода, вызывая их гемолиз.

Резус-антигенная система состоит из шести основных антигенов: С, с, D, d, Е и е. Резус-положительные эритроциты содержат D-фактор, а резус-отрицательные эритроциты его не содержат, хотя в них часто обнаруживают другие антигены системы резус. Проникшие в кровоток Rh-отрицательной беременной эритроциты плода, имеющие D-антиген, приводят при первой беременности к синтезу вначале Rh-антител, относящихся к иммуноглобулинам класса М, которые не проникают через плаценту. Затем вырабатываются иммуноглобулины класса G, способные преодолеть плацентарный барьер. Из-за малого количества эритроцитов плода и иммуносупрессивных механизмов первичный иммунный ответ у беременной снижен. Вот почему реализации конфликта при резус-несовместимости во время первой беременности практически не происходит, и ребёнок рождается здоровым. При повторных беременностях развитие конфликта возможно, и ребёнок рождается с гемолитической болезнью новорожденных.

А- и В-антигены расположены на наружной поверхности плазменной мембраны эритроцита. Изоиммунные анти-А и анти-В групповые антитела относятся к классу IgG, в отличие от естественных групповых антител - аир, которые относятся к классу IgM. Изоиммунные антитела могут соединяться с соответствующими антигенами А и В и фиксироваться на других тканях, в том числе и на тканях плаценты. Вот почему гемолитическая болезнь новорожденных по системе АВО может развиться уже при первой беременности, но лишь примерно в 10% случаев.

При возможности реализации обоих вариантов конфликта чаще возникает конфликт по системе АВ(0).

Но не только резус-фактор является причиной развития заболевания. Она может возникать при несовместимости крови и по другим факторам. Кроме того, гемолитическая болезнь плода может возникнуть при несоответствии крови матери и плода по основным группам крови системы AB0. Антигены A и B, унаследованные от отца, могут вызвать у матери с группой крови 0 образование неполных агглютининов, которые, в отличие от обычных α- и β-агглютининов, могут проходить через плацентарный барьер и вызывать гемолиз эритроцитов плода. Конфликт на почве несоответствия по системе AB0 встречается в 10 % случаев и протекает, как правило, доброкачественно. Необходимо отметить, что несоответствие крови плода и матери не всегда приводит к развитию заболевания. Например, резус-несовместимость возникает в 5-10 % случаев беременности, а резус-конфликт - в 0,8 %.

Патогенез при отёчной форме гемолитической болезни новорожденных

Отёчная форма, или водянка плода, возникает, если гемолиз начинается ещё внутриутробно, приблизительно с 18-22 недель беременности, имеет интенсивный характер и приводит к развитию выраженной анемии плода. В результате этого возникает тяжёлая гипоксия плода, которая вызывает глубокие метаболические нарушения и повреждения сосудистой стенки. Повышение проницаемости сосудистой стенки приводит к тому, что альбумин и вода перемещаются из крови плода в интерстиций тканей. Одновременно снижается синтез альбумина в печени малыша, что усугубляет гипопротеинемию.

В результате ещё внутриутробно формируется общий отёчный синдром, развивается асцит, накапливается жидкость в плевральных полостях, в полости перикарда и т.д. Снижение дренажной функции лимфатической системы усугубляет развитие асцита и накопление жидкости в других полостях организма. Гипопротеинемия, накопление жидкости в полостях в сочетании с повреждением сосудистой стенки приводят к развитию сердечной недостаточности.

В результате эритроидной метаплазии в органах и выраженного фиброза в печени формируется гепато- и спленомегалия. Асцит и гепатоспленомегалия служат причиной высокого стояния диафрагмы, что приводит к гипоплазии лёгких. Образующееся при гемолизе повышенное количество непрямого билирубина выводится из крови и тканей плода через плаценту в организм матери, поэтому при рождении желтуха отсутствует.

Патогенез при желтушной форме гемолитической болезни новорожденных

Желтушная форма болезни развивается, если гемолиз начинается незадолго до родов. В результате разрушения эритроцитов быстро и значительно повышается концентрация непрямого (неконъюгированного) билирубина, что приводит к следующим изменениям:

• накоплению непрямого билирубина в липидных субстанциях тканей, что обусловливает желтушное прокрашивание кожи и склер - желтуху, а также в результате накопления непрямого билирубина в ядрах основания мозга, что приводит к его поражению с развитием некроза нейронов, глиоза и формированию билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи);
• увеличению нагрузки на глюкуронилтрансферазу печени, что приводит к истощению этого фермента, синтез которого начинается в клетках печени только после рождения, и в результате поддерживается и усиливается гипербилирубинемия;
• повышению экскреции конъюгированного (прямого) билирубина, что может привести к нарушению экскреции жёлчи и развитию осложнения - холестаза.

Так же как и при отёчной форме, развивается гепатоспленомегалия.

Патогенез анемической формы гемолитической болезни

Анемическая форма развивается при поступлении в кровоток плода незадолго до родов небольших количеств материнских антител. При этом гемолиз не носит интенсивного характера, а печень новорождённого достаточно активно выводит непрямой билирубин. Доминирует анемия, а желтуха отсутствует или выражена минимально. Характерна гепатоспленомегалия.

Симптомы гемолитической болезни новорожденных

Гемолитическая болезнь новорожденного и плода имеет три клинические формы: анемическая, желтушная и отечная. Среди них самая тяжелая и прогностически неблагоприятная - отечная.

Общие клинические признаки всех форм гемолитической болезни новорождённого: бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек в результате анемии, гепатоспленомегалия. Наряду с этим отёчная, желтушная и анемическая формы имеют свои особенности.

Отёчная форма

Наиболее тяжёлая форма гемолитической болезни новорождённого. Клиническая картина, помимо вышеперечисленных симптомов, характеризуется распространённым отёчным синдромом: анасарка, асцит, гидроперикард и т.д. Возможно появление геморрагий на коже, развитие ДВС-синдрома как следствие гипоксии, гемодинамические нарушения с сердечно-лёгочной недостаточностью. Отмечают расширение границ сердца, приглушённость его тонов. Часто после рождения развиваются дыхательные расстройства на фоне гипоплазии лёгких.

Желтушная форма гемолитической болезни

Это наиболее часто встречаемая форма гемолитической болезни новорождённого. Кроме общих клинических проявлений, к которым относят бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, как правило, очень умеренное и умеренное увеличение селезёнки и печени, отмечают также желтуху преимущественно тёплого жёлтого оттенка. При рождении ребёнка могут быть прокрашены околоплодные воды, оболочки пуповины, первородная смазка.

Характерно раннее развитие желтухи: она возникает либо при рождении, либо в первые 24-36 ч жизни новорождённого.

По степени выраженности желтухи различают три степени желтушной формы гемолитической болезни новорождённого:

• лёгкую: желтуха появляется к концу первых или к началу вторых суток жизни ребёнка, содержание билирубина в пуповинной крови не превышает 51 мкмоль/л, почасовой прирост билирубина - до 4-5 мкмоль/л, увеличение печени и селезёнки умеренное - менее 2,5 и 1,0 см соответственно;
• среднетяжёлую: желтуха возникает сразу при рождении или в первые часы после рождения, количество билирубина в пуповинной крови превышает 68 мкмоль/л, почасовой прирост билирубина - до 6-10 мкмоль/л, увеличение печени - до 2,5- 3,0 см и селезёнки до 1,0-1,5 см;
• тяжёлую: диагностируют по данным УЗИ плаценты, показателям оптической плотности билирубина околоплодных вод, полученных при амниоцентезе, количеству гемоглобина и значению гематокрита крови, полученной при кордоцентезе. При несвоевременно начатом или неадекватном лечении желтушная форма может сопровождаться развитием следующих осложнений.

Ядерная желтуха

При этом отмечают симптомы, указывающие на поражение нервной системы. Сначала в виде билирубиновой интоксикации (вялость, патологическое зевание, снижение аппетита, срыгивания, мышечная гипотония, исчезновение II фазы рефлекса Моро), а затем и билирубиновой энцефалопатии (вынужденное положение тела с опистотонусом, «мозговой» крик, выбухание большого родничка, исчезновение рефлекса Моро, судороги, патологическая глазодвигательная симптоматика - симптом «заходящего солнца», нистагм и др.).

Синдром сгущения жёлчи, когда желтуха приобретает зеленоватый оттенок, печень несколько увеличивается по сравнению с предыдущими днями, появляется тенденция к ахолии, увеличивается насыщенность окраски мочи.

Анемическая форма гемолитической болезни новорождённых

Наименее распространённая и наиболее лёгкая форма заболевания. На фоне бледности кожных покровов отмечают вялость, плохое сосание, тахикардию, гепатоспленомегалию, возможны приглушённость тонов сердца и систолический шум.

Наряду с изменениями в организме плода, имеются изменения и в плаценте. Это выражается в увеличении ее массы. Если в норме соотношение массы плаценты к массе плода составляет 1: 6, то при резус-конфликте - 1: 3. Увеличение плаценты происходит в основном за счет ее отека.

Но этим не ограничивается патология при резус-конфликте. Кроме перечисленного, при резус-конфликте отмечаются антенатальная (дородовая) гибель плода и повторные самопроизвольные прерывания беременности.

Причем при высокой активности антител самопроизвольные аборты могут наступать в ранние сроки беременности.

У женщин, перенесших резус-конфликт, чаще развиваются токсикозы беременности, анемия, нарушается функция печени.

Классификация

В зависимости от вида конфликта различают гемолитическую болезнь новорожденных:

• при несовместимости эритроцитов матери и плода по Rh-фактору;
• при несовместимости по системе АВО (групповая несовместимость);
• при несовместимости по редким факторам крови.

По клиническим проявлениям выделяют:

• отёчную форму (анемия с водянкой);
• желтушную форму (анемия с желтухой);
• анемическую форму (анемия без желтухи и водянки).

По степени тяжести желтушную форму классифицируют как лёгкую, средней тяжести и тяжёлую.

Кроме того, различают осложнённую (ядерная желтуха, синдром сгущения жёлчи, геморрагический синдром, поражение почек, надпочечников и др.) и неосложнённую формы гемолитической болезни новорождённого.

Диагностика гемолитическая болезнь новорожденных

Диагностика гемолитической болезни новорожденных основана на иммунологическом обследовании беременной, УЗИ, допплерометрии плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока, электрофизиологических методах обследования, исследовании околоплодных вод (при проведении амниоцентеза), кордоцентезе и исследовании крови плода.

Иммунологическое исследование позволяет определить наличие антител, а также изменение их количества (повышение или снижение титра). УЗИ позволяет измерить объём плаценты, определить увеличение её толщины, обнаружить многоводие, увеличение размеров печени и селезёнки плода, увеличение размеров живота плода по сравнению с размерами головы и грудной клетки, асцит у плода. Допплерометрия позволяет обнаружить повышение систоло-диастолического отношения и индекса резистентности в артерии пуповины и повышение скорости кровотока в средней мозговой артерии плода. Электрофизиологические методы (кардиотокография с определением показателя состояния плода) позволяют обнаружить монотонный ритм при среднетяжёлой и тяжёлой формах заболевания и «синусоидальный» ритм при отёчной форме ГБП. Исследование околоплодных вод (при проведении амниоцентеза) позволяет определить повышение оптической плотности билирубина в околоплодных водах. Наконец, кордоцентез и исследование крови плода позволяют обнаружить уменьшение гематокрита, снижение гемоглобина, повышение концентрации билирубина, провести непрямую пробу Кумбса и определить группу крови плода, наличие резус-фактора.

Поскольку прогноз при заболевании зависит от содержания билирубина, то у родившегося ребёнка с подозрением на гемолитическую болезнь новорожденных для выработки дальнейшей врачебной тактики в первую очередь необходимо сделать биохимический анализ крови с определением концентрации билирубина (общего, непрямого, прямого), белка, альбумина, ACT, AЛT, а затем провести обследование для выяснения этиологии гипербилирубинемии. С этой целью новорождённому делают общий анализ крови, определяют резус-принадлежность при возможной Rh-сенсибилизации и группу крови при возможной АВО-сенсибилизации, проводят определение титра антител и прямую реакцию Кумбса.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику гемолитической болезни новорождённых проводят с другими анемиями. К ним относят наследственные анемии, обусловленные следующими нарушениями:

• нарушение морфологии эритроцитов (микросфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз);
• дефицит ферментов эритроцитов (глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, глутатион редуктазы, глутатион пероксидазы, пируваткиназы);
• аномалией синтеза гемоглобина (а-талассемия).

Для исключения этих заболеваний следует тщательно собрать анамнез о наличие в семье других носителей данной патологии и провести следующие исследования:

• определение морфологии эритроцитов;
• определение осмотической стойкости и диаметра эритроцитов;
• определение активности ферментов эритроцитов;
• определение типа гемоглобина.

Лечение гемолитической болезни новорожденных

Прежде всего, если речь идёт о резус-конфликте, необходимо диагностировать заболевание ещё в период внутриутробного развития плода, оценить его тяжесть и соответственно прогноз заболевания и проводить лечение до срока достижения плодом жизнеспособности. Все лечебно-профилактические методы, используемые в этот период жизни плода, подразделяют на неинвазивные и инвазивные.

Неинвазивные методы

К неинвазивным методам относят плазмаферез и введение беременной внутривенного иммуноглобулина.

Плазмаферез беременной проводят с целью детоксикации, реокоррекции и иммунокоррекции.

Противопоказания к проведению плазмафереза:

• тяжёлое поражение сердечно-сосудистой системы;
• анемия (гемоглобин менее 100 г/л);
• гипопротеинемия (менее 55 г/л);
• гипокоагуляция;
• иммунодефицитное состояние;
• аллергические реакции в анамнезе на белковые и коллоидные препараты, антикоагулянты.

Иммуноглобулин для внутривенного введения применяют с целью ингибирования продукции собственных материнских антител и блокады Rh-связанных антител при их плацентарном транспорте. Используют иммуноглобулин для внутривенного введения в дозе 0,4 г на килограмм массы тела беременной. Эту дозу распределяют на 4-5 дней. Повторять курсы введения необходимо каждые 3 нед до родоразрешения. Данный метод лечения не считают общепризнанным, поскольку при тяжёлом течении заболевания исход для плода улучшается незначительно.

Инвазивные методы

К инвазивным методам относят кордоцентез и внутриутробную трансфузию эритроцитарной массы. Данные процедуры осуществляют только при Rh-сенсибилизации, в настоящее время это единственный патогенетический метод лечения гемолитической болезни плода.

Показания для проведения кордоцентеза:

• отягощённый акушерский анамнез (гибель предыдущих детей от тяжёлых форм гемолитической болезни новорожденных);
• высокий титр антител (1:32 и выше);
• при УЗИ - признаки гемолитической болезни плода;
• высокие значения оптической плотности билирубина в околоплодных водах, полученных при амниоцентезе (3-я зона шкалы Лили).

Сроки, в течение которых проводят кордоцентез: с 24-й по 35-ю неделю беременности.

Показанием к проведению внутриутробной трансфузии эритроцитарной массы при обнаружении у плода положительного резус- фактора служит снижение показателей гемоглобина и гематокрита более чем на 15% от нормы, определяемой при данном сроке беременности. Для внутриутробной трансфузии эритроцитарной массы используют только «отмытые» эритроциты 0(1) группы крови Rh-отрицательные. Внутриутробную трансфузию эритроцитарной массы проводят по показаниям 1-3 раза.

Лечение гемолитической болезни новорождённого, в отличие от терапии гемолитической болезни плода, включает, в первую очередь, лечение гипербилирубинемии, во вторую - коррекцию анемии и, наконец, посиндромную терапию, направленную на восстановление функций различных органов и систем. Всех новорождённых с гэтим заболеванием не прикладывают к груди, а кормят искусственно в первые 5-7 дней жизни, поскольку антитела могут проникать с грудным молоком женщины и всасываться в кишечнике новорождённых, что приводит к усилению гемолиза.

Лечение гипербилирубинемии

Лечение гипербилирубинемии предполагает использование консервативной и оперативной терапии. Начинают с консервативного лечения, а при критических значениях билирубина сочетают с оперативным - заменным (обменным) переливанием крови (ЗПК).

Консервативная терапия включает фототерапию (ФТ) и применение иммуноглобулина для внутривенного введения. Инфузионную терапию, по рекомендации Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ), проводят в случаях невозможности адекватного выпаивания ребёнка. Фенобарбитал в настоящее время практически не используют в связи с тем, что начало эффекта значительно отсрочено от момента начала его применения и на фоне использования происходит усиление синдрома угнетения ЦНС.

Фототерапия

Механизм действия фототерапии основан на том, что при её проведении на облучаемых участках в коже и подкожном жировом слое на глубине 2-3 мм в результате процессов фотоокисления и фотоизомеризации образуется водорастворимый изомер непрямого билирубина - люмирубин, который затем попадает в кровоток и выводится с жёлчью и мочой.

Показания к фототерапии:

• желтушность кожных покровов при рождении;
• высокая концентрация непрямого билирубина.

Принципы проведения фототерапии:

• доза облучения - не менее 8 мкВт/(см2хнм);
• следует соблюдать расстояние от источника до пациента, указанное в инструкции к аппарату;
• следует поместить ребёнка в кувез;
• следует защитить глаза и половые органы ребёнка;
• следует изменять положение ребёнка под лампами ФТ каждые 6 ч.

Минимальные значения концентрации непрямого билирубина (мкмоль/л), при которых показано проведение фототерапии

Фототерапию проводят в постоянном режиме с перерывами на кормление ребёнка в течение 3-5 дней. Отменять ФТ следует при снижении содержания непрямого билирубина ниже 170 мкмоль/л.

При проведении фототерапии могут возникнуть различные реакции и побочные эффекты.

Осложнения и побочные эффекты фототерапии

При появлении признаков холестаза, о чём свидетельствуют увеличение фракции прямого билирубина на 20-30% и более, повышение активности ACT и AЛT, щелочной фосфатазы, концентрации холестерина, время проведения фототерапии следует ограничить до 6-12 ч/сут или совсем отменить во избежание развития синдрома «бронзового ребёнка».

Использование иммуноглобулина

Иммуноглобулин для внутривенного введения применяют с целью блокады Fc-рецепторов, что предотвращает гемолиз. Необходимо раннее начало введения иммуноглобулина (в первые 2 часа жизни), что возможно только при антенатальной диагностике заболевания. Более позднее введение иммуноглобулина возможно, но менее эффективно.

Используют стандартные иммуноглобулины для внутривенного введения: сандоглобин, ISIVEN (Италия), полиглобин Np (Германия) и др.

Возможные схемы введения иммуноглобулинов:

• по 1 г/кг каждые 4 ч;
• по 500 мг/кг каждые 2 ч;
• по 800 мг/кг ежедневно в течение 3 дней.

Независимо от дозы и кратности получен доказанный (95%) положительный эффект, который проявлялся в существенном снижении частоты ЗПК и длительности фототерапии.

Инфузионная терапия

Инфузионную терапию проводят в тех случаях, когда нет возможности адекватно выпаивать ребёнка на фоне проводимой фототерапии. Суточный объём вводимой ребёнку жидкости необходимо увеличить на 10-20% (у детей с экстремально низкой массой тела - на 40%) по сравнению с физиологической потребностью.

При проведении инфузионной терапии следует следить за массой тела ребёнка, оценивать диурез, содержание электролитов, глюкозы крови, показатель гематокрита.

Инфузионная терапия включает преимущественно переливание 10% раствора глюкозы4. Инфузионную терапию проводят внутривенно или интрагастрально через желудочный зонд. Интрагастральное введение жидкости можно начинать с 3-4-го дня жизни, для профилактики развития холестаза в капельницу могут быть добавлены 25% раствор магния сульфата из расчёта 5 мл/кг, но-шпа - 0,5 мл/кг, 4% раствор калия хлорида - 5 мл/кг. При интрагастральном введении жидкости нет необходимости уменьшать объём кормлений.

Оперативная терапия - заменное переливание крови

Различают раннее (в первые 2 сут жизни) и позднее (с 3 сут жизни) ЗПК.

Показанием для позднего ЗПК служат значения концентрации непрямого билирубина, равные 308-340 мкмоль/л (для доношенного новорождённого).

Показания для проведения позднего заменного переливания крови у новорождённых в зависимости от массы тела при рождении

1 * Минимальные значения билирубина - показание к началу соответствующего лечения в случаях, когда на организм ребёнка действуют патологические факторы, повышающие риск билирубиновой энцефалопатии (анемия; оценка по шкале Апгар на 5-й минуте менее 4 баллов; Ра02 менее 40 мм рт.ст. длительностью более 1 ч; pH артериальной крови менее 7,15 длительностью более 1 ч; ректальная температура менее 35 °С; концентрация альбумина менее 25 г/л; ухудшение неврологического статуса на фоне гипербилирубинемии; генерализован-ное инфекционное заболевание или менингит).

При появлении первых симптомов билирубиновой интоксикации показано немедленное ЗПК независимо от концентрации билирубина.

Выбор препаратов для проведения заменного переливания крови

При изолированном Rh-конфликте используют резус-отрицательную одногруппную с кровью ребёнка эритроцитарную массу и плазму, но возможно использование плазмы AB(IV) группы крови. При изолированном групповом конфликте используют эритроцитарную массу 0(1) группы, совпадающую по резус-фактору с резус-фактором эритроцитов ребёнка, и плазму AB(IV) или одной группы с группой крови ребёнка. При возможности развития и Rh-несовместимости, и несовместимости по системе АВО, а также после внутриутробных гемотрансфузий для ЗПК используют резус-отрицательную эритроцитарную массу 0(1) группы крови и плазму AB(IV) или одной группы с группой крови ребёнка.

При гемолитической болезни новорождённого с конфликтом по редким факторам крови используют донорскую кровь, не имеющую «конфликтного» фактора.

Расчет объёма препаратов для заменного переливания крови

Общий объём составляет 1,5-2 ОЦК, т.е. для доношенного ребёнка около 150 мл/кг, а для недоношенного - около 180 мл/кг.

Соотношение эритроцитарной массы и плазмы зависит от исходной концентрации гемоглобина перед началом операции. Общий объём состоит из объёма эритроцитарной массы, необходимой для коррекции анемии, и объёма эритроцитарной массы и плазмы, необходимого для достижения объёма ЗПК. Объём эритроцитарной массы, необходимой для коррекции анемии, рассчитывают по формуле:

объём эритроцитарной массы (мл) = (160 - гемоглобин ребёнка в г/л) х 0,4 х массу ребёнка в кг.

Из общего объёма следует вычесть объём эритроцитарной массы, необходимой для коррекции анемии; оставшийся объём восполняют эритроцитарной массой и плазмой в соотношении 2:1. Вышесказанному примерно соответствует следующее соотношение эритроцитарной массы в зависимости от концентрации гемоглобина у ребёнка.], , ,

Техника заменного переливания крови

ЗПК проводят через один из крупных сосудов (пупочную вену, подключичную вену). Перед ЗПК осуществляют забор крови для определения концентрации билирубина, совместимости крови донора и реципиента. ЗПК проводят «маятниковым способом», т.е. выводя и вводя поочерёдно порцию крови из расчёта до 5-7 мл на килограмм массы ребёнка. До начала ЗПК возможно введение плазмы из расчёта 5 мл/кг. Начинают ЗПК с выведения крови. До начала ЗПК и на его протяжении катетер промывают раствором гепарина натрия.

При исходной концентрации гемоглобина ниже 80 г/л ЗПК начинают с коррекции анемии, т.е. с введения только эритроцитарной массы под контролем содержания гемоглобина. После достижения концентрации гемоглобина 160 г/л вводят эритроцитарную массу и плазму. Для этого можно развести эритроцитарную массу плазмой, а можно поочерёдно вводить два шприца эритроцитарной массы и один шприц плазмы.

По окончанию ЗПК повторно проводят забор крови для определения концентрации билирубина. После ЗПК продолжают консервативную терапию.

ЗПК может сопровождаться развитием немедленных и отсроченных побочных эффектов.

Осложнения заменного переливания крови

Поздняя анемия развивается через 2-3 нед после ЗПК. Обычно носит гипорегенераторный и гипоэритропоэтический характер. Для её коррекции используют рекомбинантный эритропоэтин (эпоэтин альфа подкожно 200 МЕ/кг один раз в три дня 4-6 нед).

При обнаружении дефицита железа на фоне лечения рекомбинантным эритропоэтином в терапию включают препараты железа в дозе по утилизируемому железу 2 мг/кг внутрь.

Профилактика

Профилактика разработана для женщин, имеющих резус- отрицательную кровь. Профилактики групповой несовместимости не существует.

Для предупреждения развития резус-сенсибилизации всем женщинам, имеющим резус-отрицательную принадлежность крови, в первые 72 ч (желательно в первые сутки) после родов при резус-положительной крови у новорождённого или в случае аборта, как самопроизвольного, так и несамопроизвольного, следует ввести одну дозу анти-D-резусного иммуноглобулина.

Для предотвращения всех отрицательных последствий резус-конфликта и конфликта по другим факторам крови необходимо определить группу крови будущей матери и, если выяснилось, что имеет место резус-отрицательная кровь, то следует выяснить, не переливали ли этой женщине резус-положительную кровь (и вообще, не переливали ли любую кровь); узнать, какая по счету настоящая беременность (не было ли раньше искусственных или самопроизвольных абортов, внутриутробной гибели плода, преждевременных родов или смерти новорожденного вскоре после рождения от желтухи). Важное значение имеет также и информация о резус-принадлежности отца будущего ребенка.

С целью профилактики, помимо всего перечисленного ранее, применяют антирезус - иммуноглобулин. Это делается или после рождения резус-положительного ребенка, или после первого искусственного аборта. Он вводится родильнице внутримышечно, однократно, не позднее 72 часов после родов. Эта специфическая профилактика резус-конфликта возможна только у несенсибилизированных женщин (сенсибилизация - повышение чувствительности), то есть у тех, которым не переливали резус-положительную кровь, у них не было абортов или выкидышей и, вообще, данная беременность является первой.

Помимо специфической профилактики, проводится также и неспецифическая. Она включает в себя различные медикаментозные средства, снижающие сенсибилизацию организма и повышающие его иммунобиологические защитные силы. Иногда с той же целью используют подсадку беременной кожного лоскута мужа.

После появления ребенка на свет его организм адаптируется к совершенно иным условиям окружающей среды и претерпевает множество изменений. Одним из адаптационных механизмов является физиологическая желтуха новорожденных. Во внутриутробной жизни ребенка в составе его крови содержится намного больше эритроцитов, чем у взрослого человека. Связано это с тем, что кислород он получает путем транспортировки из материнской крови через пуповину, и для достаточного насыщения требуется большое количество гемоглобина, входящего в состав эритроцитов, ведь именно гемоглобин переносит кислород к органам и тканям. После рождения ребенка его организм больше не нуждается в таком большом количестве красных кровяных телец, они разрушаются, высвобождая фетальный гемоглобин, который в свою очередь разрушается и высвобождает билирубин, а большое число свободного билирубина окрашивает слизистые оболочки и кожный покров в желтый цвет. Физиологическая желтуха появляется обычно на 3–4 дни жизни и проходит самостоятельно через 2–3 недели.

Билирубин – токсичное вещество. Организм пытается его вывести, связывая с белком альбумином. Но если билирубина значительно больше, чем альбумина, он воздействует на нервную систему, вызывая «ядерную желтуху». Помимо физиологической желтухи существуют патологические формы: конъюгационная наследственная желтуха, гемолитическая болезнь новорожденных, инфекционно-токсические печеночные желтухи.

Одним из самых эффективных методов снижения токсичности билирубина является светолечение, или фототерапия.

Фототерапия – одна из процедур физиотерапии, основанная на лечебном воздействии ультрафиолетового спектра солнечного света с длинной волны 400–550 нм. Под воздействием световой волны необходимого диапазона билирубин превращается в изомер, который организм новорожденного способен вывести с физиологическими отправлениями, что снижает уровень билирубина в крови и защищает организм от его токсического воздействия.

Техника проведения процедуры

Полностью раздетый ребенок укладывается в кувез, для защиты от ультрафиолета специальными очками закрываются глаза, а светонепроницаемой тканью – половые органы мальчиков. Часто используется плотная, светонепроницаемая марлевая повязка.

На расстоянии около 50 см от ребенка устанавливаются ультрафиолетовые лампы. Причем более эффективным оказалось сочетание четырех ультрафиолетовых ламп с двумя лампами дневного света, но лечебный эффект исходит лишь от ультрафиолетового источника.

Во время процедуры максимальный перерыв может длиться от двух до четырех часов подряд. В случаях выраженного увеличения билирубина светолечение проводится непрерывным курсом.

Курс длится в среднем 96 часов.

Каждый час нахождения ребенка в инкубаторе необходимо менять положение его тела – на спинке, на животе, на боку, а каждые 2 часа измерять его температуру тела во избежание перегрева.

Нельзя не сказать о необходимости продолжения грудного вскармливания, т. к. материнское молоко способствует ускорению выведения билирубина из крови ребенка. Причем прикладывать к груди ребенка следует как можно чаще. В случае невозможности грудного вскармливания по определенным причинам необходимо пытаться кормить новорожденного молоком матери с помощью ложки или бутылочки.

Стоит знать, что при фотолечении суточный объем необходимой жидкости для ребенка должен превышать физиологическую потребность на 10–20 %.

Необходимо ежедневно (а при угрозе развития энцефалопатии – каждые 6 часов) производить забор крови малыша на биохимический анализ, это единственный метод, служащий критерием эффективности проводимого лечения.

Показания к фототерапии

Показаниями к проведению фототерапии новорожденных являются:

• риск развития гипербилирубинемии у ребенка, выявленный в период беременности;
• морфофункциональная незрелость ребенка;
• наличие обширных кровоизлияний и гематом;
• новорожденные, нуждающиеся в реанимационных мероприятиях;
• выявленный высокий риск развития наследственной формы гемолитической анемии;
• физиологическая желтуха новорожденных;
• гемолитическая болезнь новорожденных при несовместимости по группе крови – как основной метод лечения;
• гемолитическая болезнь новорожденных при резус-конфликте – как дополнительный метод лечения после переливания крови для предупреждения повторного подъема уровня билирубина;
• подготовка к заменному переливанию крови и реабилитация после операции;
• прирост билирубина более 5 мкмоль/л в час для доношенных детей и более 4 мкмоль/л в час для недоношенных детей.

Показания для новорожденных первой недели жизни в зависимости от веса и уровня билирубина (*):

• масса тела менее 1,5 кг, уровень билирубина от 85 до 140 мкмоль/л;
• масса тела до 2 кг, уровень билирубина от 140 до 200 мкмоль/л;
• масса тела до 2,5 кг, уровень билирубина от 190 до 240 мкмоль/л;
• масса тела более 2,5 кг, уровень билирубина – 255–295 мкмоль/л.

Кроме перечисленных показаний стоит оценивать риски развития билирубиновой энцефалопатии:

• оценка по шкале Апгар на 5-й минуте – 4 балла;
• развитие анемии;
• ухудшение общего состояния ребенка на фоне гипербилирубинемии;
• концентрация альбумина в плазме не более 25 г/л;
• парциальное давление кислорода менее 40 мм рт. ст., кислотность артериальной крови менее 7,15 более 1 часа;
• ректальная температура не выше 35 C.

Критерии прекращения фототерапии

Если уровень общего билирубина в крови снижается, а свободного - не повышается, терапия считается оконченной.

Побочные эффекты

При проведении процедуры фотолечения возможно появление следующих побочных реакций, не сказывающихся на общем состоянии ребенка:

• сухость и шелушение кожного покрова;
• сонливость;
• учащение стула;
• появление аллергической сыпи;
• окрашивание кожи в бронзовый цвет.

Эти изменения не требуют медикаментозного лечения и бесследно проходят через несколько дней после прекращения светолечения.

Противопоказания к светолечению

Фототерапия противопоказана, если у новорожденного выявлены следующие нарушения:

• высокий уровень связанного билирубина;
• нарушение функции печени;
• обтурационная желтуха.