Лечение миелодиспластического синдрома (МДС) - современные методы. Что такое миелодиспластический синдром и как его лечить Миелодиспластический синдром лечение

1930-е годы XX века - время бурного развития медицины и надежд на всеобщее торжество прогресса. Но жизнь - дама суровая и тяжелая на подъем. Сначала мир столкнулся с войной, а потом ученые мужи, которые лет 20 назад пылали мечтами, рассказали человечеству о том, что рак - это бич нашего времени. Миелодиспластический синдром, о котором мы сегодня поговорим, не относится к числу распространенных, но своих жертв находит исправно. А что чаще всего делает пациент, которому сообщили неутешительный диагноз? Правильно, начинает оплакивать свою участь и придается унынию. И вместо того чтобы бороться с проблемой, сдается. О том, каким в данном случае бывает финал, говорить не нужно.

Почему мы решили начать со столь неутешительного вступления? Ответ прост. Вы должны понять, что при нынешнем уровне развития медицины онкология - это именно диагноз (где прогноз далеко не так очевиден), а не повод заниматься составлением завещания. Тяжелый, требующий от больного и его родственников максимального напряжения, а от врачей - безусловной убежденности в благополучном исходе лечения. Другими словами, современная онкология - это не только (и не столько!) новейшие методики, суперэффективные лекарства и дорогостоящее оборудование, сколько настрой на успех и вера в небольшое, но такое желанное и ожидаемое чудо. Пожалуйста, помните об этом!

Врага нужно знать в лицо: разбираемся в теории

Миелодиспластический синдром - это не обособленная патология, как ошибочно полагают обыватели, а группа заболеваний, поражающих костный мозг, ответственный за выработку крови. У здорового человека естественная убыль клеток компенсируется, отчего их уровень держится примерно на одном уровне. Иначе говоря, в данном случае наблюдается своеобразный круговорот крови в организме: селезенка ее «уничтожает», а костный мозг вырабатывает. Синдром нарушает устоявшееся равновесие, отчего уровень тромбоцитов, эритроцитов или лейкоцитов падает. Прогноз (о нем - в конце статьи) условно неблагоприятный.

Потому это заболевание считается в некотором смысле «неудобным»: в конце концов, удалить опухоль в одном органе (печени, легких или желудке) и «задушить» оставшиеся раковые клетки химией или облучением - это одно, а эффективное и безопасное для пациента лечение костного мозга - совсем другое.

Также важно помнить о том, что некоторые виды заболевания (рефрактерная анемия с избытком бластов) относятся к рассматриваемой нами проблеме, но стоят обособленно и требуют иного подхода к лечению, хотя их диагностика стандартная для подобных патологий. Из-за этого пациент вынужден неделями обивать врачебные кабинеты, прежде чем медики поймут, с какой проблемой имеют дело. А тем временем рефрактерная анемия настолько разрушит организм, что никакого иного лечения, кроме паллиативного, предложить будет нельзя.

Еще один момент, негативно влияющий на прогноз выздоровления, касается возраста. Синдром в подавляющем большинстве случаев диагностируется у пожилых людей, тех, кто в силу своего возраста «нажил» букет болячек, а собственные защитные ресурсы организма уже практически исчерпаны.

Классификация и существующие виды

1. РА - рефрактерная анемия

• изменение крови: анемия, бластов нет;
• изменение костного мозга: дисплазия эритроцитарного ростка, бластов < 5%, кольцевых сидеробластов < 15%.

2. РЦМД - рефрактерная цитопения (с мультилинейной дисплазией)

• изменение крови: цитопения (двухростковая)/панцитопения, нет бластов и палочек Ауэра, моноцитов < 1х10 9 ;
• < 5%, нет палочек Ауэра, кольцевых сидеробластов < 15%.

3. 5q - миелодиспластический синдром (с изолированной делецией 5q)

• изменение крови: анемия, бластов < 5%, тромбоциты в норме;
• изменение костного мозга: бластов < 5%, нет палочек Ауэра, изолированная делеция (5q).

4. МДС-Н - неклассифицируемый миелодиспластический синдром

• изменение крови: цитопения, нет бластов и палочек Ауэра;
• изменение костного мозга: одноростковая дисплазия ростков (гранулоцитарного или мегакариоцитарного), бластов < 5%, нет палочек Ауэра.

5. РАКС - рефрактерная анемия (с кольцевидными сидеробластами)

• изменение крови: анемия, нет бластов;
• изменение костного мозга: изолированная дисплазия одного ростка (эритроитного), бластов < 5%, кольцевых сидеробластов > 15%.

6. РЦМД-КС - комбинация 2 и 5 типов

• изменение крови: цитопения, нет бластов и палочек Ауэра, моноцитов < 1х10 9 ;
• изменение костного мозга: обширная дисплазия (более чем 10%), бластов < 5%, нет палочек Ауэра, кольцевых сидеробластов > 15%.

7. РАИБ-1 - рефрактерная анемия, характеризуемая избыточностью бластов-1

• изменение крови: цитопения, бластов < 5%, нет палочек Ауэра, моноцитов < 1х10 9 ;
• изменение костного мозга: общая дисплазия (один или более ростков), бластных клеток от 5% до 9%.

8. РАИБ-2 - рефрактерная анемия, характеризуемая избыточностью бластов-2

• изменение крови: цитопения, бластов от 5% до 19%, могут присутствовать палочки Ауэра, моноцитов < 1х10 9 ;
• изменение костного мозга: общая дисплазия (один или более ростков), бластных клеток от 10% до 19%, есть палочки Ауэра.

Золотой стандарт диагностики

Диагностика - наука весьма неточная. И, хотя комплекс всех вышеперечисленных методов считается на сегодняшний день исчерпывающим и достаточным, из-за возрастного фактора (детей с синдромом практически нет, большинство пациентов уже перешагнули 60-летний рубеж) его реализация сопряжена с немалыми трудностями. И дело тут не столько в высокой травматичности процедур, сколько в естественных возрастных изменениях. Потому постановка правильного диагноза - задача нетривиальная и достаточно сложная.

Некоторые заболевания и патологии (список приведен ниже) могут иметь сходные симптомы, потому следует помнить о том, что диагностика должна быть дифференциальной:

• различные гемобластозы (эритремия, ОМЛ - острый миелобластный лейкоз, истинная полицитемия);
• злокачественные лимфомы различной этиологии;
• некоторые аутоиммунные заболевания (прогноз сам по себе неблагоприятный);
• токсические поражения организма;
• миелодепрессивный синдром;
• ВИЧ (если лечение высокоактивными антиретровирусными препаратами не проводилось);
• нарушения белкового обмена;
• хронические заболевания печени;
• гликогенозы.

Жалобы и клинические проявления

Возможные факторы риска

• генетические или хромосомные нарушения;
• длительный контакт с вредными химическими веществами без соответствующей защиты;
• воздействие радиации.

Приведенный перечень очень условный и объясняется это достаточно просто. Синдром относится к числу тех заболеваний, первопричины возникновения которых еще до конца не выявлены, а существующие теории при непредвзятом подходе не выдерживают критики и могут быть опровергнуты.

Принципы современного лечения

Если все перечисленные методики по тем или иным причинам (возраст, стадия заболевания, сопутствующие патологии, тяжелые симптомы) оказались неэффективными, возможно применение паллиативного лечения. Помочь больному выздороветь оно не в состоянии, но снять болевой синдром и улучшить качество жизни способно. Особо заметим - именно жизни (какой бы короткой она ни оказалась), а не бесцельного прозябания наедине со своими проблемами.

Прогноз

Если ориентироваться на прогностическую систему WPSS, разработанную ВОЗ, эффективность лечения зависит от трех основных факторов:

• кариотип (плохой, средний, хороший): от 2 до 0 баллов;
• вид заболевания: РАИБ-2 - 3 балла; РАИБ-1 - 2 балла; РЦМД, РЦМД-КС - 1 балл; РА, 5q, РАКС - 0 баллов;
• необходимость в гемотрансфузиях: есть - 1 балл, нет - 0 баллов.

Все баллы суммируются и на их основе выводится показатель группы риска, который и дает примерное представление о возможном сроке жизни:

• 0 баллов: 136 месяцев;
• 1 балл: 63 месяца;
• 2 балла: 44 месяца;
• 3-4 балла: 19 месяцев;
• 5-6 баллов: 8 месяцев.

Но здесь следует помнить о двух вещах. Первое: медицина не стоит на месте, потому не исключено, что через несколько лет ситуация значительно изменится в лучшую сторону. Второе: это усредненные, среднестатистические данные, и ориентироваться на них - не самое правильное решение. Еще раз повторимся, миелодиспластический синдром - это заболевание, лечение которого во многом зависит от веры пациента на лучший исход.

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Миелодиспластический синдром (МДС) объединяет группу приобретенных заболеваний кроветворной системы, при которой патологический процесс начинается на уровне полипотентной стволовой клетки и обнаруживает себя нарушением пролиферации и дифференцировки клеток одного, двух или трех ростков кроветворения с их последующей гибелью в костном мозге (неэффективный эритропоэз).

В отличие от АА, стволовые клетки присутствуют в костном мозге больных МДС, хотя они функционально неполноценны. Костный мозг при МДС чаще бывает гиперклеточным, нормоклеточным и реже – гипоклеточным, тогда как в периферической крови обнаруживается рефрактерная анемия, нередко лейко- и/или тромбоцитопения.

В основе функциональной патологии полипотентных стволовых клеток лежат хромосомные изменения, которые обнаруживаются у большинства больных МДС. Они имеют клональный характер, аналогичный цитогенетическим изменениям при лейкозах. Хромосомные изменения при МДС разнообразны и включают транслокацию, инверсию и делецию хромосом. К наиболее характерным относятся: трисомия 8, моносомия 5, моносомия 7, делеция Y-хромосомы, делеция длинного плеча 7 (7q-), 11 (11q-), 13 (13q-), 20 (20q-), а также транслокации t(1;3), t(5;7), t(2;11), t(6;9), t(11;27), инверсия 3 хромосомы. У 20% больных наблюдаются множественные нарушения. Часто встречается делеция длинного плеча хромосомы 5 (у 30% больных). Причем установлено, что с этим плечом 5 хромосомы утрачиваются гены, отвечающие за синтез многих ростковых факторов, в том числе гранулоцитарно-макрофагального, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и многих других биологически активных веществ, регулирующих кроветворение.

Форма с подобной хромосомной патологией была даже выделена среди больных МДС в 5 q -синдром, который чаще встречается у женщин, характеризуется рефрактерной мегалобластной анемией и редко трансформируется в острый лейкоз (менее 5% больных).

Причины, вызывающие хромосомную патологию, неясны. В ряде случаев предполагается действие таких мутагенных факторов, как ионизирующая радиация, действие химических и лекарственных факторов.

Возникшая в костном мозге в одной полипотентной стволовой клетке цитогенетическая патология, обуславливающая в дальнейшем развитие МДС, способна воспроизводиться в потомках смутировавшей стволовой клетки, формируя таким образом патологический клон, клетки которого не способны к нормальной пролиферации и дифференцировке, что внешне проявляется их морфологической дисплазией и последующей костномозговой гибелью (неэффективный эритропоэз). Установлено, что 75% костного мозга при МДС имеют CD 95, маркер запрограммированной клеточной гибели – апоптоза. Это обуславливает различные типы цитопений в периферической крови больных МДС.

Заболеваемость МДС составляет 3 – 15 случаев на 100000 населения и частота его повышается до 30 случаев у людей старше 70 лет и 70 случаев – в возрасте старше 80 лет. Средний возраст больных – 60 – 65 лет, у детей МДС встречается крайне редко.

Клиника

Клиническая картина МДС не имеет специфических особенностей. Основные симптомы зависят от глубины и сочетания поражения ростков кроветворения. Основным признаком болезни является рефрактерный анемический синдром, проявляющийся нарастающей слабостью, повышенной утомляемостью и другими свойственными анемии симптомами. У больных МДС с лейкопенией нередко возникают инфекционные осложнения (бронхиты, пневмонии идр.). Геморрагический синдром вследствие тромбоцитопении наблюдается у 10 – 30% больных, и проявляется кровоизлияниями на коже и видимых слизистых, кровоточивостью десен и носовыми кровотечениями.

Какой – либо характерной органной патологии при МДС нет: периферические лимфоузлы, печень и селезенка не увеличены.

Лабораторные данные.

Анемия различной степени выраженности наблюдается практически у всех больных МДС и чаще носит макроцитарный характер. Очень редко наблюдается гипохромия эритроцитов. Нередко присутствуют эллиптоциты, стоматоциты и акантоциты, а также базофильная пунктация и тельца Жолли в эритроцитах. В крови могут присутствовать ядросодержащие клетки красного ряда. Количество ретикулоцитов чаще сниженное.

Часто у больных в анализах крови имеется стойкая нейтропения , причем для гранулоцитов характерно наличие псевдопельгеровской аномалии (лейкоциты с двудольчатыми ядрами и дегрануляцией цитоплазмы).

Тромбоцитопения встречается у половины больных МДС. Среди тромбоцитов встречаются гигантские и дегранулированные формы.

У части больных МДС в анализах крови могут встречаться бластные клетки .

Костный мозг при МДС обычно гиперклеточный, но может быть нормоклеточным, а в редких случаях – даже гипоклеточным. Однако, всегда присутствуют черты дисэритропоэза : мегалобластоидность, многоядерность эритробластов, наличие митозов, патологических делений и ядерных аномалий, мостиков между ними, базофильная пунктация и вакуолизация цитоплазмы. У части больных в костном мозге повышено содержание сидеробластов с кольцевым расположением гранул железа вокруг ядра клетки.

Нарушение дифференцировки предшественников эритроцитов при МДС проявляется повышенным содержанием в них HbF (уровень которого в зрелых эритроцитах нормальный) и наличием в эритробластах пероксидазы и щелочной фосфатазы, что является характерным для нейтрофилов.

Дисгранулоцитопоэз в костном мозге проявляется задержкой созревания гранулоцитов на уровне миелоцитов, нарушением процесса грануляции цитоплазмы и снижением активности щелочной фосфатазы, что свидетельствует об их функциональной неполноценности, часто встречается гипо – или гиперсегментация ядер нейтрофилов.

Дисмегакариоцитопоэз характеризуется преобладанием микроформ и нарушенной отшнуровкой тромбоцитов.

При некоторых формах МДС выявляется повышенное содержание в костном мозге бластных клеток (от 5 до 20%).

При гистологическом исследовании костного мозга, полученного методом трепанобиопсии, у ряда больных имеет место повышенное образование ретикулиновых волокон, причем резко выраженный миелофиброз наблюдается у 10 – 15% больных МДС. Этому варианту МДС, характеризующемуся более выраженной гиперплазией и дисплазией клеток мегакариоцитарного ростка, с почти 100% наличием хромосомных аномалий, свойственны более выраженная анемия, тромбоцитопения и относительно короткая продолжительность жизни больных (медиана выживаемости 9 – 10 мес.).

Диагностика МДС основывается на наличии рефрактерной анемии, устойчивой к терапии витамином B 12 , фолиевой кислотой, железом и другими гематиками, которая нередко сочетается с нейтро- и тромбоцитопенией и наличием в пунктате костного мозга морфологических признаков дисгематопоэза (нарушения созревания кроветворных клеток).

Классификация МДС:

В настоящее время в клинической практике используются две классификации: Франко-американо-британской группы ( FAB ) 1982 года и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 годам.

Дифференциальный диагноз

РА чаще всего приходится дифференцировать от витамин- B 12 - и фолиево-дефицитной анемий, при которых также имеется мегалобластное кроветворение и морфологические признаки дисплазии клеток красного ростка, свидетельствующие о неэффективном эритропоэзе. Быстрые клинический и гематологический ответы на терапию витамином B 12 или фолиевой кислотой указывают на причинную взаимосвязь между анемией и дефицитом этих витаминов.

РАКС необходимо дифференцировать с приобретенной сидеробластной анемией, обусловленной хронической свинцовой интоксикацией. РЦМД, при которой имеется панцитопения в периферической крови, напоминает апластическую анемию. Наличие нормальной клеточности костного мозга с морфологическими признаками дисмиелопоэза позволяет правильно верифицировать диагноз.

Классификация МДС (ВОЗ, 2008)

Гипопластический вариант МДС отличить от АА значительно труднее. В пользу гипоплазии при МДС говорит наличие хромосомной патологии, отсутствующей при АА, высокое содержание на гемопоэтических клетках проапоптических белков ( CD 95) и низкий уровень щелочной фосфатазы в гранулоцитах при МДС в отличие от нормального содержания этого фермента при АА.МДС с избытком бластов отличается от острого лейкоза по количественному содержанию бластных клеток в костном мозге: все случаи с бластозом более 20% рассматриваются как острый лейкоз.

Лечение

Симптоматическая терапия

Ведущее место в лечении МДС занимает поддерживающая терапия, в первую очередь – переливание эритроцитарной массы, сопровождающееся введением десферала или деферазирокса для удаления избытка железа. Переливание эритроцитарной массы показано при снижении уровня Hb до 80 г/л и ниже, а частота ее зависит от динамики показателей красной крови. Для борьбы с геморрагическим диатезом используется введение тромбоконцентрата, показания те же, что и при лечении АА. При инфекционных осложнениях, обусловленных гранулоцитопенией, показано введение антибиотиков.

Патогенетическая терапия зависит от количества бластов к костном мозге. При выраженом бластозе (> 10%) необходимо регулярно проводить стернальные пункции, чтобы исключить трансформацию МДС в острый лейкоз ( acuteleukemia , AL ). При увеличении бластов больше 20% терапия проводится по программам лечения AL .

Алгоритм лечения МДС (Савченко В.Г., Кохно А.В., Паровичникова Е.Н.)

В случаях количества бластов в костном мозге стойко ниже 20% для принятия решения о тактике лечения необходимо проведение трепанобиопсии, которая позволяет установить клеточность костного мозга. После чего терапия МДС может быть направлена на стимулирование кроветворения при гипоплазии костного мозга (рекомбинантный человеческий эритропоэтин – рч-ЭПО), иммуносупрессию с целью активации стволовых клеток (АТГ, CyA ), снижение гемолиза и секвестрации клеток крови (спленэктомия). При гиперклеточных вариантах или формах МДС с бластозом более 5% лечение должно включать подавление опухолевого роста (химиотерапию). В России наиболее подходящий алгоритм выбора терапии МДС, схема которого указана в таблице, сформулирован специалистами Гематологического научного центра: Савченко В.Г., Кохно А.В., Паровичниковой Е.Н. в 2012 году.

В последние годы для стимуляции эритропоэза у больных МДС, иногда успешно, используется рчЭПО: рекормон, эритростим, эпрекс, аранесп и др., который особенно эффективен при низкой концентрации в крови нативного ЭПО (< 500 ед/мл). РчЭПО рекомендуется применять в дозе 100000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или по 30000 – 40000 МЕ раз в неделю (при использовании пролонгированных форм эритропоэтина). Терапия считается эффективной при приросте гемоглобина более чем на 10 г/л за 4 – 8 недель или снижение зависимости от гемотрансфузий. Целевая концентрация гемоглобина 120 г/л. Через 2 месяца лечения рчЭПО сообщается о положительном эффекте у 41,6% больных с РА и у 76% больных с РАКС, причем к 6 месяцу этот эффект сохраняется соответственно у 33% и 58%. Таким образом, наиболее эффективным применение ЭПО оказалось у больных при варианте МДС-РАКС.

У белее чем трети больных МДС тяжесть тромбоцитопении может быть временно снижена введением интерферона-α, это позволяет избежать аллоиммунизации, обусловленной введением тромбоконцентрата.Терапия глюкокортикоидами при МДС не эффективна, хотя иногда может уменьшить интенсивность геморрагического синдрома.

У больных МДС с гипопластической фазой заболевания, как и при АА, эффективным оказалось проведение иммуносупрессивной терапии (СуА), которая не только блокирует действие Т-клеток-супрессоров, но и ингибирует клеточный апоптоз. Циклоспорин А назначается в дозе 5 мг/кг и вызывает гематологическое улучшение у 60больных этой группы (полные ремиссии развиваются реже, частичное улучшение – чаще).

Для лечения форм МДС РА, РАКС, РЦМД в качестве первичного метода лечения у пожилых (старше 60 лет) больных с гипоплазией кроветворения или при резистентности к циклоспорину в настоящее время широко применяется спленэктомия с биопсией печении. Наряду с лечебным эффектом данный подход позволяет исключить другие причины развития дисплазии кроветворения. Как правил, спленэктомия позволяет добиться длительных перерывов в гемотрансфузиях, улучшить качество жизни больных.

Использование цитостатических препаратов при РАИБ-варианте МДС в настоящее время считается самым эффективным лечением. До недавнего времени в качестве патогенетической терапии применяли в основном малые дозы цитозара и мелфалан. Схема лечения малыми дозами цитозара выглядит следующим образом. Вводят подкожно по 10 мг/м 2 2 раза в день в течение 14, 21 или 28 дней в зависимости от количества бластов и клеточности костного мозга. Мельфалан применяют в дозах 5 – 10 мг/м 2 в течение 5 дней peros . Такие курсы проводят раз в месяц, как правило, отполугода до 3 лет, с оценкой терапевтического эффекта каждые 2 – 4 месяца. Эффективной терапия считается при нормализации или относительной нормализации показателей периферической крови и костного мозга, при отсутствии или резком снижении зависимости от гемотрансфузий. Использование указанных схем лечения приводит к развитию частичной ремиссии у 56% больных. Однако, на выживаемость больных такая терапия существенно не влияет.

При тяжелом состоянии больных и невозможности проведения адекватной терапии при МДС-РАИБ-1 и -2 возможно назначать 6-меркаптопурин по 60 мг/м 2 в сутки peros в течение 3 лет.

В настоящее время делаются попытки использовать в лечении МДС талидомида и его аналога леналидомида, лишенного нейтротоксической активности, но являющегося мощным ингибитором протеаз. Применение леналидомида вызвало снижение трансфузионной зависимости у 67% больных, причем у 58% достигалась полная независимость от трансфузионной терапии. Стоит отметить, что этот препарат особенно эффективен при 5 q -варианте МДС, где его эффективность равна 91%, тогда как при других нарушениях кариотипа – только 19%.

У молодых больных до 60 лет в стандарты лечения МДС-РАИБ-2 входит полихимиотерапия. Используют курсы, применяемые в лечении острых миелобластных лейкозах: «7 + 3» и « FLAG ». «7 + 3»: цитарабин 100 мг/м 2 в/в капельно каждые 12 часов 1 – 7 дни курса и идарубицин 12 мг/м 2 в/в капельно 1 – 3 дни курса. « FLAG »: флударабин 25 мг/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни курса, цитарабин 2 г/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни курса + Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) 5 мкг/кг п/к ежедневно до выхода из цитопении.

Из других активно разрабатываемых препаратов в гематологической практике заслуживают внимание триоксид мышьяка, бевацизумаб (авастин) и др.

В последнее время в клиническую практику внедрены современные цитостатические препараты ингибиторы ДНК-метилтрансфераз. Механизм их действия связан с ингибированием процесса метилирования ДНК в клетках опухолевого клона, что приводит к повышению активности генов, регулирующих клеточный цикл и нормализации процессов дифференцировки клеток костного мозга. Два основных вещества зарегестрированы в России под названием децитабин (Дакоген), азацитидин (Ведаза). По опубликованным данным крупнейших международных исследований эффективность использования этих препаратов в лечении МДС составила 50 – 70%. Децитабин вводят в дозе 20 мг/м 2 в/в капельно 1 – 5 дни раз в месяц. Таких курсов проводят4, далее оценивают эффект. При положительной оценке продолжают терапию в течение долгого времени до развития осложнений, при отсутствии эффекта используют другие препараты. Азацитидин вводят подкожно 75 мг/м 2 1 – 7 дни раз в месяц. Оценивают эффект через полгода, далее или продолжают терапию длительно или меняют препараты.

Необходимо знать, что самым серьезным осложнением химиотерапии, требующим иногда отмены лечения, является цитопения. Цитопения, как правило, проявляется снижением всех показателей крови ( Hb , лейкоциты и тромбоциты). Тяжелыми состояниями, угрожающими жизни считается анемия менее 70 г/л, тромбоцитопения менее 20 х 10 9 /л, лейкопения менее 1 х 10 9 /л или нейтропения менее 0,5 х 10 9 /л. Такие состояния требуют обязательного стационарного лечения, проведения трансфузионной и антибактериальной терапии.

Единственным радикальным методом лечения МДС могла бы стать аллогенная трансплантация костного мозга, однако, применение этого метода ограничивается пожилым возрастом больных, подавляющее большинство которых старше 60 лет.

Прогноз при МДС остается неблагоприятным и зависит от варианта МДС. При РА трансформация в острый лейкоз наблюдается у 15% больных, а медиана выживаемости составляет 50 месяцев. При РАКС эти показатели составляют соответственно 8% и 51 месяц; при РАИБ – 44% и 11 месяцев.

Когда ставят диагноз "миелодиспластический синдром", то всегда помнят о том, что существует множество других болезней, способных ухудшить кровь и изменить костный мозг: это хронические инфекции (туберкулез, токсоплазмоз…), аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит…), разнообразные опухоли. Вот почему пациента нужно всесторонне обследовать, а МДС является, скорее, диагнозом исключения, то есть его ставят тогда, когда все другие причины изменения крови исключены. МДС – болезнь пожилых, средний возраст пациентов составляет 70 лет.

Всем клеткам крови человека дает начало стволовая клетка. По мере взросления ее потомков выделяются 3 основных ветви, или ростка: красный росток (эритроидный), белый росток (лейкоцитарный) и тромбоцитный (тромбоцитарный). И хотя ростков всего три, весь процесс кроветворения очень сложен и многогранен. Воспроизводство крови подобно «оркестру», который в течение всей жизни человека, подстраиваясь под нужды организма, играет, тем не менее, по очень точным и сложным нотам.

Термин «миелодиспластический » состоит из трех частей: «миело-» – греческая приставка, обозначающая связь с костным мозгом, «дис-» – приставка, обозначающая «нарушение», и «-плазия» – конечная часть сложных слов, обозначающая «развитие». Термином «синдром» называют совокупность связанных между собой признаков. Таким образом, из самого названия следует, что в организме произошла какая-то поломка, которая привела к тому, что нарушено созревание (развитие) клеток костного мозга. Причины ученым еще предстоит выяснить, но из-за нарушения на тех или иных этапах взросления клеток кровь начинает меняться. Вначале страдает один росток крови, чаще всего эритроидный. У человека постепенно в крови снижается гемоглобин, больной начинает чувствовать слабость, нарастающее недомогание, привычная работа оказывается не по силам, а отдых не приносит облегчения. Это происходит потому, что, когда в крови уменьшается количество гемоглобина (основного переносчика кислорода) и вдыхаемый из воздуха кислород не попадает в органы и ткани, у них начинается кислородное голодание. Пациент чувствует слабость.

Диагноз «миелодиспластический синдром » (МДС) поставить довольно сложно. Здесь лечащий врач, как никогда, нуждается в помощи врачей-лаборантов: цитолога и цитогенетика с хорошей лабораторией. Врач-цитолог, глядя в микроскоп, тщательно анализирует костный мозг, капелька которого нанесена на специальное маленькое стекло и делает заключение о том, есть ли внешние признаки нарушения работы костного мозга. Этот метод относится к одному из самых технически простых, однако специалистов-цитологов, способных выявить и оценить «неправильные» клетки, в городе очень мало. Врач-цитогенетик с помощью сложной аппаратуры анализирует делящиеся клетки костного мозга и ищет типичные изменения в генах, которые очень важны для диагноза, прогноза, выбора лечения и контроля за ним.

Когда ставят диагноз МДС, то всегда помнят о том, что существует множество других болезней, способных ухудшить кровь и изменить костный мозг: это хронические инфекции (туберкулез, токсоплазмоз…), аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит…), разнообразные опухоли. Вот почему пациента нужно всесторонне обследовать, а МДС является, скорее, диагнозом исключения, то есть его ставят тогда, когда все другие причины изменения крови исключены. МДС – болезнь пожилых, средний возраст пациентов составляет 70 лет.

Чем же опасен миелодиспластический синдром, кроме низкого гемоглобина? Одним из самых неприятных и опасных следствий является постепенное накапливание поломок в кроветворении, поскольку первая поломка в зрелых клетках «тянет» за собой другие поломки и уже в более молодых клетках. Со временем заболевают все более и более активные клетки, и возникает болезнь «острый лейкоз ». Наблюдая за пациентами, а также анализируя картину их болезни, врачи научились примерно предсказывать его появление. Риск перехода МДС в острый лейкоз записывают специальными прогностическими индексами (IPSS, WPSS и другими), которые обычно указывают в диагнозе.

Миелодисплатический синдром существует в нескольких видах:

Мировая статистика показывает, что в зависимости от разных факторов пациенты с МДС живут от одного-двух месяцев до нескольких лет.

Рефрактерная цитопения с однолинейной дисплазией (рефрактерная анемия, рефрактерная нейтропения, рефрактерная тромбоцитопения)

Слово «цитопения » на медицинском языке означает снижение гемоглобина, лейкоцитов или тромбоцитов в крови, а «рефрактерная », или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию нельзя. Слово «однолинейная» говорит о том, что произошло нарушение взросления одного ростка крови.

Рефрактерная цитопения с однолинейной дисплазией (РЦОД) – это один из видов миелодиспластического синдрома, при котором нарушается созревание клеток одного ростка крови. Если неправильно созревают клетки эритроидного (красного) ростка, то снижается количество гемоглобина. Если изменился лейкоцитарный (белый) росток, то уменьшается количество нейтрофилов. Если расстроен процесс в тромбоцитарном ростке, то в крови не хватает тромбоцитов.

РЦОД – болезнь пожилых людей, средний возраст которых 65-70 лет. Рефрактерная тромбоцитопения и рефрактерная нейтропения встречаются чрезвычайно редко. Чаще всего пожилые люди заболевают рефрактерной анемией, которая составляет 10-20% всех случаев миелодиспластического синдрома. О ней речь и пойдет далее. Поставить диагноз рефрактерной анемии непросто, и обычно до того, как такой больной попадает на прием к гематологу, он длительно лечится у терапевта с диагнозами «идиопатическая анемия», «анемия смешанного генеза» и подобными.

Диагноз

Диагноз «рефрактерная анемия » ставят, если у пациента отсутствует другая причина изменения крови и есть типичные изменения в костном мозге. Больного всесторонне обследуют: делают цитологическое , цитогенетическое и гистологическое исследование костного мозга, другие специальные анализы. Рефрактерная анемия – это диагноз исключения, иначе говоря, его ставят тогда, когда все другие причины снижения гемоглобина исключены.

Лечение

Если гемоглобин пациента снижен незначительно, и он чувствует себя в целом нормально, то с лечением можно повременить. Когда гемоглобин становится ниже порогового (а «порог» у каждого человека свой и зависит от того, как больной ощущает низкий гемоглобин), то врач начинает лечение. Сейчас основным методом лечения рефрактерной анемии является регулярное переливание крови. Иногда пациентам с рефрактерной анемией помогает систематический прием препаратов эритропоэтина. Эритропоэтин - это вещество, которое делает более активными здоровые, незатронутые болезнью клетки красного ростка, что позволяет поддерживать гемоглобин на приемлемом уровне и уменьшить потребность в переливании крови. Если болезнь со временем перешла в острый лейкоз (таких пациентов около 2%), то лечение врач проводит по схемам острых лейкозов. Обычно пациенты с рефрактерной анемией, если своевременно переливать кровь, живут годы и чувствуют себя в целом хорошо.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

Слово «цитопения» на медицинском языке означает снижение гемоглобина, лейкоцитов или тромбоцитов в крови, а «рефрактерная», или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию нельзя. В кроветворении выделяют 3 основных ветви, или ростка: красный росток (эритроидный), белый росток (лейкоцитарный) и тромбоцитный (тромбоцитарный). Слово «мультилинейная» говорит о том, что произошло нарушение взросления (созревания) двух или всех трех ростков крови.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД) – один из видов миелодиспластического синдрома, при котором из-за нарушения созревания ростков крови у пациента снижены два или все три основных составляющих элемента крови: гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты. РЦМД – одна из самых частых видов миелодиспластического синдрома. Около 30% всех пациентов с МДС – это больные с таким заболеванием. Чаще всего заболевают люди в возрасте 70-79 лет.

Диагноз:

Диагноз «рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией » ставят, если у пациента нет других причин для ухудшения состава крови и обнаружены типичные изменения в костном мозге. Причин изменений в анализах крови может быть много, поэтому РЦМД – это диагноз исключения, то есть его ставят тогда, когда все другие причины таких неблагоприятных изменений в крови исключены. Чтобы поставить диагноз РЦМД пациента всесторонне обследуют: делают цитологическое, цитогенетическое и гистологическое исследование костного мозга, другие специальные анализы. Это заболевание опасно тем, что оно постепенно может перейти (трансформироваться) в острый лейкоз, поэтому тщательное обследование нужно еще и для того, чтобы понять, как быстро произойдет эта трансформация и каковы в настоящий момент лечебные возможности для данного пациента.

Лечение

Если кровь обратившегося к врачу человека изменена незначительно и пациент чувствует себя в целом нормально, то с лечением можно повременить. Потом по необходимости делают переливания крови или ее компонентов. Если со временем у пациента появились предвестники перехода РЦМД в острый лейкоз, то лечение проводят по схемам . Если болезнь уже перешла в острый лейкоз (таких пациентов около 10%), то больного лечат от острого лейкоза. Молодых пациентов можно полностью вылечить с помощью пересадки стволовых (материнских) клеток крови. По данным мировой статистики, больные рефрактерной цитопенией с мультилинейной дисплазией живут в среднем около трех лет после того, как болезнь обнаружили и начали лечение.

Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами

Слово «анемия» на медицинском языке означает снижение гемоглобина или малокровие, а «рефрактерная» или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию и поднять гемоглобин нельзя. Бласты - это самые молодые клетки крови, а сидеробласты – это бласты с нарушенным внутренним обменом железа, который наблюдают как особое кольцо вокруг ядра клетки.

Рефрактерная анемия с кольцевидным сидеробластами (РАКС) – это один из видов миелодиспластического синдрома, при котором из-за нарушения созревания красных кровяных телец у пациента снижается гемоглобин и появляются сидеробласты в костном мозге. РАКС заболевают 3-11% всех пациентов с миелодиспластическим синдромом. Обычный возраст больных от 60 до 73 лет.

Диагноз

Диагноз «рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами » ставят, если у больного не находят других причин для изменения состава крови и в то же время обнаруживают типичные изменения в костном мозге (в первую очередь видят кольцевидные сидеробласты). Пациента всесторонне обследуют: делают цитологическое , цитогенетическо е и гистологическое исследование костного мозга, другие специальные анализы, чтобы понять, как быстро произойдет переход анемии в острый лейкоз и каковы в настоящий момент лечебные возможности для данного пациента. РАКС – это диагноз исключения, то есть его ставят тогда, когда все другие причины снижения гемоглобина и изменения костного мозга исключены.

Лечение

Если кровь больного изменена незначительно, и он чувствует себя в целом нормально, то с лечением можно повременить. Затем по необходимости делают переливание крови или ее компонентов. Если со временем у пациента появились предвестники перехода анемии в острый лейкоз, то лечение проводят по схемам рефрактерной анемии с избытком бластов . Если болезнь перешла в острый лейкоз, то лечат уже острый лейкоз . Молодых пациентов можно вылечить с помощью пересадки стволовых (материнских) клеток крови. Мировая статистика показывает, что в среднем больные со времени постановки диагноза живут до девяти лет. Это зависит от различных факторов.

5q- синдром (пять ку минус синдром, синоним: миелодиспластический синдром с делецией длинного плеча пятой хромосомы )

5q- синдром – это достаточно редкий вид , при котором есть рефрактерная (устойчивая) анемия и выявляется характерная (типичная) генетическая поломка. Других отклонений от нормы состава крови нет. Слово «анемия» на медицинском языке означает снижение гемоглобина, или малокровие, а «рефрактерная», или устойчивая, указывает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию и поднять гемоглобин нельзя. 5 q- синдромом чаще заболевают женщины, средний возраст пациентов 67 лет.

Диагноз

Чтобы определить заболевание, пациента всесторонне обследуют: делают цитологическое, цитогенетическое и гистологическое исследование костного мозга, другие специальные анализы. Диагноз «5q- синдром» ставят, если у пациента отсутствует другая причина снижения гемоглобина, есть типичные изменения в костном мозге и при цитогенетическом исследовании выявлена потеря одного фрагмента (длинного плеча) пятой хромосомы.

Лечение

Если гемоглобин снижен незначительно и пациент чувствует себя в целом нормально, то с лечением можно повременить. Когда гемоглобин снижается ниже порогового (а «порог» у каждого свой в зависимости от того, как пациент переносит снижение гемоглобина), то основным методом лечения анемии сейчас является регулярное переливание крови. Иногда пациентам с рефрактерной анемией помогает систематический прием препаратов эритропоэтина. Это вещество заставляет лучше работать здоровые, незатронутые болезнью клетки красного ростка организма. Обычно люди с рефрактерной анемией живут годы и за исключением необходимости в регулярных переливаниях крови чувствуют себя в целом хорошо. Если со временем у пациента появились предвестники перехода РЦМД в острый лейкоз, то лечение проводят по схемам рефрактерной анемии с избытком бластов , а если болезнь перешла в уже острый лейкоз (таких пациентов менее 10%), то лечение проводят по схемам острых лейкозов. В последние годы в лечении этого редкого вида миелодисплатического синдрома используют препарат «леналидомид». Он способен «уцепившись» за поломку в хромосоме, полностью восстановить картину крови, уменьшить риск перехода болезни в лейкоз и существенно увеличить продолжительность жизни.

Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (Миелодиспластический синдром неспецифированный)

Миелодиспластический синдром (МДС) – нарушение созревания (взросления) клеток костного мозга, которое приводит к рефрактерной цитопении.

Слово «цитопения» на медицинском языке означает снижение гемоглобина, лейкоцитов или тромбоцитов в крови, а «рефрактерная» или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию нельзя.

МДС существует в нескольких видах, которые мы рассматривали в предшествующих разделах. Если же у пациента есть некоторые признаки от каждого вида или типичные генетические поломки, которые не позволяют поставить конкретный вид МДС, а только подтверждают само по себе наличие миелодиспластического синдрома, то ставят диагноз «миелодиспластический синдром неклассифицируемый».

Диагноз

Поставить диагноз «миелодиспластический синдром неклассифицируемый» довольно сложно. Для этого необходимо выполнить цитологическое, цитогенетическое, гистологическое исследование костного мозга, крови, а также другие специальные анализы. Пациенты с таким диагнозом нуждаются в регулярном наблюдении и контрольном обследовании, чтобы вовремя заметить переход болезни в острый лейкоз или в конкретный вид миелодиспластического синдрома.

Рефрактерная анемия с избытком бластов

Слово «анемия» на медицинском языке означает снижение гемоглобина, или малокровие, а «рефрактерная», или устойчивая, означает, что никакими витаминами, препаратами железа, диетой исправить ситуацию и поднять гемоглобин нельзя. Бласты являются самыми молодыми клеткам крови. Их очень мало, но если их количество превышает норму, значит, объявились первые предвестники опухоли крови.

Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) – один из самых частых видов миелодиспластического синдрома, при котором из-за нарушений в созревании крови снижается гемоглобин и появляются признаки скорого острого лейкоза. Этой анемией болеют примерно 40% всех пациентов с миелодиспластическим синдромом. Чаще всего заболевают люди старше пятидесяти лет.

Откуда же берется РАИБ? Все, в том числе и болезни человека, развивается. Если, например, своевременно не вылечить кариес, то будет дупло, боль и флюс. РАИБ – это промежуточный этап между рефрактерной анемией и острым лейкозом, поэтому раньше эту болезнь называли даже «предлейкоз». Как правило, момент, когда появляется слишком много бластов, проходит для больного незаметно. Основным симптом остается слабость из-за снижения гемоглобина.

Диагноз

Диагноз «рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ)» ставят, если у больного не находят других причин для изменения крови и одновременно видят типичные изменения в костном мозге. Пациента всесторонне обследуют: делают цитологическое, цитогенетическое и гистологическое исследование костного мозга , другие специальные анализы, чтобы понять, как быстро болезнь перейдет в острый лейкоз и каковы в настоящий момент возможности для лечения этого пациента.

Лечение

Главная цель в лечении РАИБ максимально затормозить переход болезни в острый лейкоз. Для этого проводят химиотерапию по разнообразным схемам. Переносимость лечения зависит от общего состояния больного. Если он до болезни крови был в целом здоров, то терапия РАИБ обычно переносится хорошо: пациент может продолжать работать, находится в семье, живет полноценной жизнью. Однако, несмотря на то, что возможности лечения есть, быстрый переход болезни в острый лейкоз ограничивает выживаемость больных. Статистический анализ показывает, что среднее время жизни пациентов (без пересадки стволовых клеток крови) от момента постановки диагноза составляет от 1-2 месяцев до полутора лет. Это зависит от различных факторов. Если пациент молод, то уже на стадии РАИБ, не дожидаясь острого лейкоза, можно выполнить пересадку стволовых (материнских) клеток крови и вылечить человека полностью.

1455 0

Термин «миелодисплазия» применяется для описания морфологических аномалий, или дисплазии одной или более миелоидных линий гемопоэза, что является типичной чертой миелодиспластического синдрома (МДС) .

Согласно классификации ВОЗ (2008) опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей, МДС определяется как клональное заболевание гемопоэтических стволовых клеток, характеризующийся цитопенией, миелодисплазией, неэффективным гемопоэзом и повышенным риском прогрессии в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) .

Клинические различия между МДС и вторичным ОМЛ базируются исключительно на цитоморфологическом исследовании, поскольку пациенты с МДС имеют диспластический гемопоэз и количество миелобластов менее 20%, в то время как пациенты с количеством миелобластов более 20% относятся к ОМЛ.

Однако данные по исследованию простого нуклеотидного полиморфизма и секвентирования отдельных генов привели к выводу, что клональная популяция клеток при миелодиспластических синдромах может быть выше 20%. Геном при МДС и вторичном остром миелоидном лейкозе состоит из основного клона клеток, определяемого как мутантный кластер, имеющий более высокую массу мутантного аллеля.

При исследовании клеток костного мозга при МДС большинство клеток были клональны и неотличимы от клеток костного мозга при вторичном ОМЛ, даже при количестве миелобластов менее 5%. Это позволяет считать, что количество миелобластов не определяет объем клональной популяции при МДС и клональный гемопоэз занимает значительный плацдарм в костном мозге на ранних стадиях МДС.

Современные методы диагностики МДС включают исследование морфологии клеток периферической крови для исключения аномалий клеток крови и гемопоэтических клеток-предшественниц, биопсию костного мозга с определением клеточности, наличия фиброза, проведения цитогенетического и молекулярно-генетического исследования для идентификации хромосомных аномалий.

Морфологические аномалии при миелодисплазии представлены на рис. 24.

Рис. 24. Примеры морфологических аномалий при миелодисплазии

Миелодисплазии могут быть найдены и при других миелоидных новообразованиях, указанных в классификации ВОЗ (2008) и приведенных в табл. 28. (Классификация опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей, Swerdlow S.H. et al., (2008).

Таблица 28. Классификация миелоидных новообразований (ВОЗ, 2008)

Хотя разные субтипы миелоидных новообразований имеют разные характеристики, при них могут быть сходные морфологические аномалии. Пример тому - рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС) , ассоциированная с выраженным тромбоцитозом (РАКС-Т), которая имеет как миелодиспластический характер, так и миелопролиферативные характеристики эссенциальной тромбоцитемии. Возможно, что миелодиспластические данные различных миелоидных новообразований могут отражать общие генетические повреждения, лежащие в их основе.

Заболеваемость миелодиспластическими синдромами составляет 4-5 случаев на 100 000 населения в год. Он является наиболее частым миелоидным новообразованием в возрасте старше 80 лет. Относительными факторами риска являются курение, контакт с органическими растворителями, ионизирующее излучение, мужской пол, а также предшествующая терапия алкилирующими агентами и ингибиторами топоизомеразы II.

Патогенез МДС характеризуется повышенной пролиферативной активностью кроветворных клеток и их повышенным апоптозом. Установлено, что рецепторы смерти (Fas, ФНО-а и TRAIL) и Fas-ассоциированный домен смерти (FADD) могут быть гиперэкспрессированы при МДС. Внутренний путь апоптоза играет большую роль в апоптозе клеток при МДС.

Проапоптотические члены семейства Bcl-2 проявляют обратную регуляцию в группе низкого риска, что ведет к усиленной передаче сигналов апоптоза. Имеющиеся нарущения в митохондриях вследствие отложения в них железа приводят к выходу из них цитохрома с, что активирует каспазы и усиливает апоптоз.

Мутации митохондриальной ДНК выявлены более чем у половины пациентов с МДС. Кроме того, аутологичные CD8+ Т-лимфоциты могут супрессировать рост эритроидных и гранулоцитарных прогениторов при МДС. Появление признаков дисплазии кроветворных клеток служит морфологическим отражением неэффективности гемопоэза при миелодиспластических синдромах, а характер этой дисплазии (одно-, двух- и трехлинейная) определяет вариант МДС.

В 2008 г. ВОЗ разработала классификацию МДС, которая приводится ниже в табл. 29.

Таблица 29. Классификация миелодиспластического синдрома (ВОЗ, 2008)

Цитопенией является снижение уровня гемоглобина ниже 100 г/л, уровня тромбоцитов ниже 100,0х10 9 /л, абсолютного количества гранулоцитов ниже 1,8х10 9 /л. Пациенты с подозрением на МДС, но при неполном соответствии современным критериям, продолжительностью цитопении более 6 мес. и при отутствии других ее причин могут быть отнесены в категорию идиопатической цитопении неуточненного происхожения.

Такие пациенты требуют наблюдения с выполнением повторных стернальных пункций. Для диагностики, классификации и прогнозирования МДС необходимо исследование морфологии клеток периферической крови (эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов) и костного мозга (степень созревания гранулоцитов, мегакариоцитов и эритроидных клеток-предшественниц) с целью идентификации дисплазии.

Диспластические изменения должны присутствовать не менее чем в 10% клеток соответствующей линии (миелоидной, эритроидной или мегакариоцитарной). Окраска на железо должна проводиться во всех аспиратах костного мозга с целью выявления сидеробластов, которые должны составлять около 15% от всех эритробластов при РАКС или РЦМД-КС.

Исследование трепаната необходимо для уточнения клеточности и степени фиброзирования, наличия ретикулина, идентификации гипоклеточного костного мозга и перекреста миедиспластического/миелопролиферативного синдромов. При гипоклеточном костном мозге диагноз МДС подтверждает дисплазия миелодной и/или мегакариоцитарной линий, поскольку эритроидная дисплазия часто бывает при апластической анемии.

Проточная цитометрия не является обязательной для диагностики миелодиспластических синдромов в связи с отсутствием специфических иммунофенотипических данных. Выявление множественных цитометрических аберрантных аномалий может подтверждать диагноз МДС с интерпретацией связи с морфологическими и цитогенетическими данными.

Наиболее частыми находками являются аберрантная экспрессия антигенов миелобластных, созревающих миелоидных, моноцитоидных и эритроидных линий, снижение количества прогениторов В-лимфоцитов, повышение количества CD34+ клеток, хотя во многих случаях экспрессия антигенов недостоверна.

Международная прогностическая шкала при миелодиспластических синдромах

На основании ее были сформированы три группы пациентов с МДС, различающиеся по выживаемости и по риску трансформации в ОМЛ. На основании кариотипа в рамках IPSS были выделены группа благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза.

В дальнейшем в связи с расширением выявляемых хромосомных аберраций была разработана новая прогностическая шкала кариотипа - R-IPSS, содержащая пять самостоятельных вариантов кариотипа, согласующаяся с медианой выживаемости больных МДС.
Данная классификация приведена ниже (табл. 30).

Таблица 30. Международная прогностическая шкала МДС - R-IPSS

По данным С.В. Грицаева и др., с учетом критериев R-IPSS, среди пациентов с миелодиспластическими синдромами группа с очень хорошим прогнозом составила 3%, с хорошим - 48,2%, с промежуточным - 25,9%, высокого риска - 3,6%, очень высокого риска - 19,3%.

В то же время по критериям IPSS группа благоприятного прогноза составила 46,2%, промежуточного - 26,4%, неблагоприятного -27,4%. При объединении вариантов R-IPSS очень хорошей и хорошей подгрупп (51,3%), а также групп высокого и очень высокого риска (22,9%), достоверных различий по распределению пациентов по прогностическим вариантам кариотипа двух шкал не выявлено. Однако преимущества R-IPSS классификации состоят в следующем.

В ней представлены 10 дополнительных аберраций и сформированы пять самостоятельных вариантов кариотипа. Использование ее критериев дает возможность стратификации 84% пациентов с МДС. Критерии прогностической шкалы, согласно критериям R-IPSS, приведены в табл. 31.

Таблица 31. Критерии прогностической шкалы R-IPSS при МДС

В зависимости от количества баллов прогностической шкалы по критериям R-IPSS выделены категории риска с учетом выживаемости и эволюции в ОМЛ.

Однако R-IPSS не является динамической системой и может только прогнозировать исход при установлении диагноза у каждого пациента.

Изменения кариотипа при МДС

Благодаря этим методикам были найдены хромосомные аберрации в коммитированных миелоидных клетках-предшественницах почти у 50% пациентов с МДС; при этом гемопоэтические клетки с генетическими поражениями способны дифференцироваться до стадии зрелых миелоидных клеток.

При стойкой цитопении неуточненного происхождения и при отсутствии абсолютных морфологических критериев МДС как предполагаемое свидетельство наличия МДС рассматривают следующие хромосомные аномалии:

Несбалансированные аномалии: -7 или del(7q); -5 или del(5q); i(17q) или t(17p); -13 или del(13q); del(11q); del(12p) или t(12p); del(9q); idic(X)(13q);
- сбалансированные аномалии: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); inv(3)(q21;q26.2); t(6;9)(p23;q34);
- комплексный кариотип (наличие 3 или более хромосомных аномалий) плюс вышеупомянутые нарушения.

Наличие +8 и - Y, del(20q) изолированно без морфологических критериев не является доказательством наличия МДС. Также наличие других аномалий в случаях стойких цитопений без четких морфологических признаков дисплазии указывает на возможный диагноз МДС. При вторичном МДС наиболее часто встречаются несбалансированные аномалии: -7q/del(7q) и -5/del(5q) - в 50% и 40% соответственно (М.А. Пименова и др. 2013).

Некоторые цитогенетические аномалии, выявленные при МДС, определяются и при остром миелоидном лейкозе , что позволяет говорить об общем происхожении части этих двух заболеваний. Сбалансированные цитогенетические аномалии, в том числе реципрокные транслокации значительно реже наблюдаются при МДС (чаще встречаются несбалансированные хромосомные аномалии, отражающие присоединение или потерю хромосомного материала), чем при ОМЛ.

Определение основных и субклональных ведущих мутаций позволяет улучшить прогностику МДС и изменить клинические подходы к терапии. Во-первых, идентификация мутантных генов, ответственных за образование изначального клона, определяет клинический исход. Во-вторых, выявление субклональных ведущих мутаций, ассоциированных с малым мутантным клоном, определяет раннее выявление прогрессирования заболевания, включая эволюцию в ОМЛ.

В-третьих, количество ведущих мутаций у каждого пациента представляет значимый прогностический фактор в отношении средней безрецидивной выживаемости. К тому же характеристика генома пациента определяет программу терапии. Мутации ТЕТ2 ассоциированы с хорошим ответом на гипометилирующие препараты, в то время как мутации U2AF1 являются независимым предиктором плохого исхода при выполнении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) .

Таргетная терапия

При секвентировании генома (M.J.Walter et al., 2012), было показано, что идентичные соматические мутации выявлены в клетках костного мозга при ОМЛ, развившегося из МДС, и в клетках костного мозга у тех же пациентов при предшествующем заборе в фазе МДС. Была выявлена клональность в 85-90% нефракционированных клеток костного мозга этих пациентов как в фазе МДС, так и в фазе острого миелоидног лейкоза, независимо от количества бластов.

Секвентирование генома выявило, что количество опухолевых клеток костного мозга не различалось при МДС и вторичном ОМЛ; поэтому можно считать, что МДС такой же клональный, как и вторичный ОМЛ, даже при нулевом уровне миелобластов. Изначальный мутантный клон предсуществующего МДС присутствует и при вторичном ОМЛ, хотя в некоторых случаях он дополняется дочерними субклонами.

Вследствие приобретения новых мутаций в процессе эволюции субклоны содержат повышенное количество мутаций. Эти данные показывают, что клетки миелоидной линии (незрелые клетки-предшественницы эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, мегакариоцитов) являются клональными у пациентов с МДС на любой стадии, не только после трансформации в ОМЛ.

Согласно современной модели концепции патофизиологии миелодисплазии (M. Cazzola et al, 2013), появление основных ведущих мутаций в незрелых гемопоэтических клетках ведет к повышенному их самовосстановлению. Мутации, типично вовлекающие гены сплайсинга РНК или метилирования ДНК, дают клеткам селективное преимущество и определяют локальную клональную экспансию.

Имея клональное преимущество, мутированные гемопоэтические стволовые клетки активно мигрируют и прогрессивно заселяют другие зоны костного мозга, приобретая полное клональное доминирование в организме. Клональные клетки в дальнейшем приобретают множество основных и сопутствующих мутаций, усиливающих клональную пролиферацию.

В конечном итоге клетки костного мозга, происходящие из клона, имеют изначальные ведущие мутации плюс дополнительные мутации. Сопутствующие мутации могут иметь или не иметь отношение к развитию клиники заболевания, но являются причиной аномальных дифференцировки/созревания клональных гемопоэтических прогениторов и прекурсоров.

Нарушение пролиферации и/или дефектного созревания и/или избыточного апоптоза более часто ведут к дисплазии, неэффективному гемопоэзу и цитопении в периферической крови; однако при мутации некоторых ведущих генов может наблюдаться лейкоцитоз или тромбоцитоз.

Приобретение клональными клетками субклональных ведущих мутаций типично вовлекает гены модификации хроматина, регуляции транскрипции или сигнальной трансдукции, вызывая образование субклонов гемопоэтических стволовых клеток с дальнейшим нарушением способности к дифференцированию и созреванию.

В результате количество бластов прогрессивно нарастает, что ведет к развитию ОМЛ. При этом нет моноклональности в строгом смысле слова, но наличие мозаицизма клона/генома характеризует различные наборы соматических мутаций (концепция внутриклональной или внутриопухолевой гетерогенности). Авторы исследовали достоверность сочетания пар мутантных генов с менее чем четырьмя мутациями с прогностической группой у пациентов с МДС. Данные в табл. 32.

Таблица 32. Сочетание пар мутантных генов и прогностические группы при МДС

В приводимой ниже схеме (рис. 25) представлено сочетание отдельных мутантных генов и групп генов при МДС. Представлены ведущие гены, группы генов и значимость их мутаций при определении цитогенетических групп риска (благоприятная, промежуточная, неблагоприятная).

Рис. 25. Взаимосвязь мутантных генов и прогностических групп при МДС

Клональная архитектура

Согласно этому, начальные соматические мутации гена TET2 наблюдались в CD34+CD38- клетках и в дальнейшем переходили в CD34+CD38+ клетки-предшественницы.

При обусловленном предшествующей терапией МДС наиболее часто встречаются мутации гена ТР53 (24-46%), часто в ассоциации с аномалиями хромосомы 5. Мутации гена AML1 наблюдаются в 13-38% данного типа МДС, чаще в сочетании с del(7q) или -7.

Интерстициальная делеция длинного плеча хромосомы 5 del(5q) является наиболее частой аномалией, или изолированной (в половине случаев) или в сочетании и с другими генетическими аномалиями и наблюдается примерно у 30% пациентов.

В порядке нисходящей частоты наблюдаются -7/del(7q) в 21% аномального кариотипа, +8(16%), -18/18q(7%), 20q-(7%), -5(6%), -Y(5%), -17/17p- iso(17q)(5%), +Mar(5%), +21(4%). Делеции хромосом 18/18q, 5, 13/13q и 21 очень редко бывают изолированными. Исследования некодирующих генов области 5q31-5q35 показали снижение экспрессии миРНК-145 и миРНК-146а в клетках костного мога у пациентов с del(5q). Деплеция этих двух миРНК приводит к различной степени нейтропении, тромбоцитозу, гипосегментации ядер мегакариоцитов и снижению митотической активности в костном мозге.

Наличие мутаций генов

Таблица 33. Частота мутаций генов в разных прогностических группах при МДС

Наличие в незрелых гемопоэтических стволовых клетках соматических мутаций, обеспечивающих повышение выживания, преимущества в росте и снижение апоптоза ведет к формированию локального мутантного клона. Чтобы этот клон начал доминировать в организме, мутированные стволовые клетки должны получить дополнительные преимущества. Остается неясным механизм, согласно которому неопластические гемопоэтические стволовые клетки оставляют место первичной мутации и мигрируют в другие костномозговые зоны.

В конечном итоге, мутированные гемопоэтические стволовые клетки полностью доминируют в костном мозге, и большинство циркулирующих зрелых клеток происходят из этого доминантного клона. Клинические проявления зависят от того, какой клон доминирует в костном мозге; мутации гена ТЕТ2 определяют длительное существование клонального гемопоэза без клинических проявлений, согласуясь с тем, что для фенотипической экспрессии может потребоваться кооперирование мутантных генов.

Гемопоэз при МДС характеризуется избыточным апоптозом гемопоэтических клеток-предшественниц, что ведет к развитию заболевания с малым риском прогрессирования в остром миелоидном лейкозе. Неэффективный гемопоэз, а именно гибель в костном мозге эритробластов, незрелых гранулоцитов, моноцитов и мегакариоцитов, несет ответственность за дефектную продукцию зрелых клеток крови и цитопению в периферической крови. Соматические мутации вызывают увеличение количества стволовых клеток с потерей их функции на уровне гемопоэтических клеток-предшественниц.

При естественном течении МДС пациенты имеют высокий риск прогрессии в ОМЛ. Наиболее вероятной причиной этого является приобретение дополнительных соматических мутаций, ведущих к образованию субклонов гемопоэтических клеток с дальнейшим нарушением способности к дифференцировке и/или созреванию.

Количество бластов постепенно увеличивается и в итоге развивается ОМЛ. Данные исследований показывают, что эволюция опухоли последовательно проходит от кластера с одной мутацией клеток до кластера с 1-5 мутациями, при этом каждый новый клон накапливает патогенные и непатогенные мутации.

В целом количество специфических мутаций при вторичном ОМЛ с быстрым прогрессированием всегда меньше, чем при вторичном остром миелоидном лейкозе с медленным прогрессированием. Вторичный ОМЛ, развившийся из МДС, не является моноклональным, но состоит из мозаики нескольких клонов/геномов с различным количеством соматических мутаций, подтверждая концепцию внутриклональной или внутриопухолевой гетерогенности.

U. Germing et al. проведен мультивариантный анализ различных прогностических параметров для определения выживаемости и эволюции в ОМЛ. Неблагоприятными прогностическими параметрами, влияющими на ОВ, были следующие: комплексный кариотип, бласты в костном мозге >5%, уровень ЛДГ >750 Ед/мл, возраст >70 лет, гемоглобин
Этими же авторами выделены неблагоприятные прогностические факторы для эволюции в ОМЛ: бласты в костном мозге >5%, комплексный кариотип, мужской пол, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) > 750 ЕД/мл, гемоглобин
Для диагностики и выделения прогностических групп при МДС играет весьма значимую роль определение наличия повторяющихся хромосомных аномалий, которые выявляются примерно у 50% пациентов с МДС. Наиболее часто это единичные цитогенетические аномалии: del(5q), трисомия 8, del(20q), моносомия 7 или del(7q).

Обычно эти генетические изменения вторичные, за исключением del(5q), для которой характерен синдром 5q-. Выявление цитогенетических аберраций у пациентов с цитопенией в периферической крови и дисплазией в костном мозге является важным признаком клональной пролиферации. И наоборот, диагноз МДС может быть затруднителен у пациентов с нормальным кариотипом или неинформативными цитогенетическими данными.

Значение мутаций сплайсингосом в клональной пролиферации. Сплайсинг пре-мРНК катализируется сплайсингосомами, которые являются макромолекулами, состоящими из 5 малых нуклеарных РНК, связанных с протеинами в форме частичек - малых нуклеарных рибонуклеотидов.

При объективном секвенировании генома и экзома образцов, полученных от пациентов с МДС, выявлены мутации в генах, кодирующих основные компоненты сплайсингосом РНК, включая гены SF3B1, SRSF2, U2AF1 и ZRSR2. Мутации в этом направлении очень распространены при миелоидных злокачественных заболеваниях и, как правило, чаще встречаются при заболеваниях, характеризуемых морфологической дисплазией, таких как МДС, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), лейкоз, ассоциированный с лечением и ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией.

С другой стороны, сплайсинговые мутации реже встречаются при миелоидных заболеваниях без дисплазии, включая первичный острый миелоидный лейкоз и миелопролиферативные новообразования. Более чем 50% пациентов с МДС имеют соматические мутации в генах сплайсингосом, кодирующих протеины; мутации редко выявляются в детском возрасте, согласуясь с тем, что они являются типично приобретенными, поскольку чаще выявляются у пожилых пациентов.

Эти мутации ведут к накоплению неспецифических клеточных аномалий в большей степени, чем к развитию клональной пролиферации. Различные мутации сплайсингосом ассоциированы с разными фенотипами и разным клиническим исходом. Соматические мутации SF3B1 исключительно выявляются у пациентов с РАКС без или с тромбоцитозом и сочетаются с хорошим клиническим исходом и малой наклонностью к трансформации в ОМЛ.

Мутации SRSF2 находят в основном у пациентов с мультилинейной дисплазией и/или с избытком бластов и сочетаются с выоким риском исхода в ОМЛ и с низкой выживаемостью. Эти мутации определяются в 20% случаев вторичного острого миелоидного лейкоза как следствие трансформации МПН и часто ассоциируются с мутациями ТЕТ2.

Наличие часто повторяющихся соматических мутаций во многих сплайсингосомальных генах предполагает, что нарушение сплайсинга РНК может обусловливать клональное доминирование миелоидных злокачественных заболеваний. Мутации сплайсингосом главным образом ограничены белками, участвующими в распознавании сплайсинга и функционировании U2 малой ядерной рибонуклеопротеидной единицы.

Это указывает на то, что прерывание распознавания сплайсинга может нарушать сплайсинг последовательно посредством влияния на использование экзона или активирование альтернативных сайтов сплайсинга. Неправильное функционирование сплайсингосом может способствовать появлению новых изоформ белка с изменённой функцией, индуцирующих эктопическую экспрессию изоформ белка, несвойственных для данной ткани или вызывает количественные изменения генной экспрессии посредством разрушения с участием нонсенс-мутаций.

В начальных исследованиях не было выявлено чётких примеров нарушений сплайсинга, ассоциированных с мутациями, что повышает вероятность того, что эти мутации могут нарушать неутверждённые функции сплайсингосом. В дополнение к опосредованному созреванию предшественника мРНК было показано, что сплайсинговые белки влияют на преобразования гистона посредством взаимодействия с белками группы Polycomb, активируют транскрипцию посредством прямого или непрямого влияния на элонгацию РНК-полимеразы, и координируют аспекты клеточного ответа на повреждение ДНК.

Соответствующая исключительность сплайсинговых мутаций указывает на то, что эти повреждения являются либо функционально излишними или, что более важно, прерывание облигатной или факультативной сплайсинговой активности не переносится клеткой.

Соматические мутации генов, кодирующих эпигенетическую регуляцию. Нарушение дифференцировки при МДС часто ассоциировано с соматическими мутациями в генах, которые контролируют метилирование ДНК (TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2) или регулируют модификацию хроматина (ASXL1 и EZH2).

В 2009 г. была выявлена мутация гена ТЕТ2 в очень ранних предшественницах или гемопоэтических стволовых клетках, поскольку мутации были найдены в CD34+ и CD3+ Т-клетках. ТЕТ2 является ферментом, который превращает 5-метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин, и эта мутация ассоциирована с изменением каталитической активности в миелоидных новообразованиях.

Мутации ТЕТ2 определяются у 20-50% пациентов с МДС, чаще у пожилых женщин, обычно при наличии гематологической клональности без проявления гематологического фенотипа. Исследования выявили факт, что мутации ТЕТ2 ведут к повышению самовосстановления гемопоэтических стволовых клеток и к клональной миелоидной пролиферации, а также могут обусловливать ответ при применении гипометилирующих препаратов.

Эти мутации часто выявляются у пациентов с нормальным кариотипом, и поэтому являются четким маркером клональности. Имеет значение их ассоциация с укорочением выживаемости у пациентов промежуточной прогностической группы при ОМЛ.

Соматические мутации DNMT3A определяются у 10-15% пациентов с разными типами МДС, обычно ассоциированы с неблагоприятным клиническим исходом и более быстрым прогрессированием в ОМЛ у пациентов с РЦМД и РАИБ, но не у пациентов с РАКС, возможно потому, что сочетание с мутациями SF3B1 нивелирует негативное влияние мутации DNMT3A. В целом гиперметилирование любых генов тумор-супрессоров ассоциировано со снижением общей выживаемости и повышенным риском лейкозной трансформации. Мутации DNMT3А с потерей ее функции приводят к снижению метилирования ДНК и к гипометилированию в целом.

При МДС были выявлены мутации IDH1 и IDH2, причем наиболее часто были мутации IDH1-R132. Показано, что мутации IDH1 наблюдаются в группе МДС плохого прогноза и могут играть патогенетическую роль в эволюции заболевания. Мутации IDH1 и IDH2 часто сочетаются с мутациями ТЕТ2; представляет интерес тот факт, что 2-гидроксиглютарат, продуцируемый мутантным протеином IDH, интерферирует с превращением ТЕТ2 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин.

Таким образом, мутации IDH1/IDH2 перекрещиваются с гиперметилированием в клетках с мутантным геном ТЕТ2 и экспрессия мутантных IDH1/IDH2 или деплеция ТЕТ2 нарушает гемопоэтическую дифференцировку и повышает экспрессию маркеров стволовых и прогениторных клеток, что является частым механизмом лейкозогенеза. Повторяющиеся мутации генов IDH1/IDH2 найдены у пациентов с ОМЛ и МДС. Если при ОМЛ сочетание мутации NPM1 и мутации IDH1 или IDH2 ассоциированы с хорошим клиническим исходом, то при МДС мутации IDH1 ассоциированы с короткой безрецидивной выживаемостью.

Механизм ремоделирования хроматина является комплексным и динамичным, включая взаимодействие между факторами транскрипции, некодирующими РНК, ДНК и гистон модифицирующими ферментами.

Ремоделирование хроматина производится двумя путями:

1. Посттрансляционная модификация частей гистоновых протеинов с изменением физической структуры хроматина. Эта модификация может уплотнять ДНК вокруг гистонов, при этом хроматин переходит в закрытую форму и транскрипция репрессируется (деацетилирование Н3К27, Н3К9, Н3/Н4), или открывает хроматин для транскриционной активности (ацетилирование Н3К4, Н3К3б, Н3/Н4).

2. Метилирование ДНК с превращением цитозина в 5-метилцитозин обычно в островках CpG посредством ДНКметилтрансфераз (DNMT). Метилированные островки CpG действуют как промоторы, снижая транскрипционную активность.

При миелодиспластических синдромах и вторичном ОМЛ аберрантное метилирование ДНК вовлекает специфические регионы хромосом и множество генов. Частота специфических мутаций вариирует в различных исследованиях и зависит от подгруппы МДС.

При МДС мутируют два гена, вовлеченные в модификацию хроматина и регуляцию: ASXL1, который взаимодействует с репрессирующим комплексом 1 и 2 поликомб-группы (PRC1 и PRC2) и EZH2, взаимодействующий с PRC2. Мутации ASXL1 вызывают усиление миелоидной трансформации вследствие потери обусловленной PRC2 репрессии гена и найдены в различных миелоидных новообразованиях, включая МДС. ASXL1 может действовать как комплекс репрессии или активации, и ассоциирован с комплексом деубиквитиназы гистона Н2А.

Мутации ASXL1 часты не только при миелодиспластических синдромах, но также при ХММЛ и первичном миелофиброзе и в целом ассоциированы с плохим клиническим исходом во всех миелоидных новообразованиях; их наличие является отрицательным прогностическим фактором.

В отличие от благоприятного прогноза, ассоциированного с изолированной del(5q), пациенты с del(7q) или моносомией 7 имеют неблагоприятный прогноз, хотя у них хороший эффект оказывают деметилирующие препараты. Чаще всего мутации (делеции) выявляются в области гена EZH2 при миелодиспластических синдромах, МДС/МПН или МПН и являются независимым прогностическим признаком.

В целом EZH2 функционирует как метилтрансфераза гистона Н3К27 и ассоциируется с репрессией транскрипции. Физически EZH2 взаимодействует с тремя типами DNMT и его мутации ведут к снижению триметилирования Н3К27 (и, возможно, метилирования ДНК) и к активации комплекса патогенных генов.

Мутации EZH2 достоверно ассоциированы с короткой общей выживаемостью в группе МДС низкого риска. Деацетилирование гистонов приводит к снижению транскрипционной активности. Поэтому некоторые из этих пациентов отвечают на эпигенетическую терапию, включающую гипометилирующие препараты (5-азацитидин и децитабин) и ингибиторы HDAC.

Ниже представлены наиболее частые мутации ведущих генов при миелодиспластических синдромах (табл. 34).

Таблица 34. Частота мутаций ведущих генов при миелодиспластических синдромах

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь

Основными методами лечения при (МДС) являются цитостатическая и симптоматическая терапия (антибиотики, трансфузии компонентов крови). В ряде случаев может использоваться ТКМ или ТСКК. Тактика лечения зависит от варианта заболевания и международного прогностического индекса (группы риска).

Лечение больных с низким риском и промежутогным риском-1

Общим правилом является начало лечения при наличии клинических симптомов (оссалгии, лихорадка, снижение массы тела, проливные поты, геморрагический синдром, рецидивирующие и тяжелые инфекционные осложнения).

Пациентам моложе 55 лет при наличии HLA-совместимого донора показано проведение ТКМ или забор аутологичных стволовых клеток периферической крови для последующей ТСКК при прогрессировании заболевания.

Больным старше 60 лет или при отсутствии донора костного мозга показана химиотерапия малыми дозами цитостатических препаратов (цитозар - 10 мг/м2 подкожно курсами по 10-12 дней с интервалом 21 день), препаратами, ингибирующими апоптоз (ATRA, весаноид в дозе 30-250 мг/(м2 сут) в течение 4-12 недель), ростовыми факторами (эритропоэтин, в ряде случаев в сочетании с Г-КСФ и интерфероном-а).

При трансформации в острый лейкоз больным в возрасте менее 65 лет показана АТСКК, пациентам моложе 40 лет - АлТКМ/ТСКК от неродственного гистосовместимого донора. У лиц старше 65 лет проводится лечение малыми дозами цитозара и производными ретиноевой кислоты.

В терминальной стадии заболевания и/или при развитии осложнений проводится симптоматическая терапия (гемотрансфузии, антибиотики, сердечные гликозиды, салуретики и т. д.).

Лечение больных с промежутогным риском-2 и высоким риском

У пациентов этой группы лечение проводится с момента диагностики заболевания. Методом выбора у больных моложе 55 лет является АлТКМ/ТСКК; при отсутствии родственного гистосовместимого донора пациентам в возрасте менее 40 лет показана аллогенная ТКМ/ТСКК от HLA-совместимого неродственного донора.

При отсутствии возможности проведения ТКМ/ТСКК у больных моложе 60 лет показана интенсивная ПХТ по программам: 1) «7+3»; 2) ТАД-9; 3) FLAG (флюдарабин 30 мг/м2 1-4-й день, высокие дозы цитозара - 2000 мг/м2 1-4-й день, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор до повышения уровня лейкоцитов более 1 109/л); 4) FLAG-IDA (то же + идарубицин 12 мг/м2 в сутки во 2-й и 4-й дни). Возможно лечение высокими дозами цитозара с последующей аутологичной ТСКК.

Больным старше 60 лет с хорошим общесоматическим статусом проводится цитостатическая терапия по одному из перечисленных протоколов. При тяжелых сопутствующих заболеваниях и в терминальной стадии заболевания проводится симптоматическая терапия.

Новые методы лечения миелодиспластического синдрома (МДС)

В связи с неудовлетворительными результатами (МДС), прежде всего в группах высокого риска, в последние годы внедряются новые методы лечения, которые часто дают обнадеживающие результаты (но пока не являются стандартами лечения).

Ингибиторы метилирования . В патогенезе миелодиспластического синдрома (МДС) большое значение имеет гиперметилирование ДНК метилтрансферазой, подавляющее транскрипцию супрессорных генов, в частности гена р15. Разработаны препараты, которые ингибируют ДНК-метилтрансферазу (5-азацитидин, децитабин) и способствуют восстановлению нормальной экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста.

Амифостин . Препарат из группы аминотиолов способствует уменьшению выраженности цитопении периферической крови и снижению бластоза костного мозга. Амифостин в сочетании с антиапоптотическими препаратами (пентоксифиллин, ципрофлоксацин, дексаметазон) позволяет в ряде случаев получить ремиссию миелодиспластического синдрома (МДС).

Триоксид мышьяка (трисенокс) . Препарат обладает многосторонним механизмом действия (индукция дифференцировки опухолевых клеток и апоптоза, ингибиция ангиогенеза) и способствует улучшению гематологических показателей независимо от группы риска миелодиспластического синдрома (МДС).

Ингибиторы фарнезилтрансферазы (Zarnestra) обладают антипролиферативным, антиангиогенным и антиапоптотическим эффектом и улучшают результаты лечения больных миелодиспластическим синдромом с плохим прогнозом.

Ингибиторы ангиогенеза (талидомид и его аналоги) ингибируют ангиогенные факторы (сосудистый фактор VEGF и его рецепторы в костном мозге, ФНО-а) и способствуют уменьшению зависимости от трансфузий эритроцитов.

Иммуносупрессивная терапия . Наряду с циклоспорином А, который используется рядом авторов для лечения миелодиспластического синдрома (МДС) с гипоплазией кроветворения, в последние годы изучается эффективность антитимоцитарного глобулина (АТГ), обычно использующегося у больных апластической анемией. Назначение АТГ способствует уменьшению количества CD8+ лимфоцитов и в ряде случаев приводит к ремиссии у больных миелодиспластическим синдромом (МДС) низкого риска.

Для лечения миелодиспластического синдрома (МДС) используются и другие препараты (велкейд, вальпроевая кислота и др.), но опыт их применения крайне незначителен.