Методы лечения олл при консолидации. Лечение

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Острые лейкозы - злокачественные клональные опухоли кроветворной ткани, субстратом которых являются клетки-предшественницы гемопоэза. Термин «острый лейкоз» объединяет гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, характеризующихся первичным поражением костного мозга, морфологически незрелыми (бластными) клетками с вытеснением нормального гемопоэза и инфильтрацией различных органов и тканей.

ОЛ составляют 3% злокачественных опухолей человека и 5 случаев на 100 000 населения в год.
ОЛ характеризуются следующими признаками: клональность, бесконтрольная пролиферация, аберрантность экспрессии антигенов на лейкозных клетках.
Лейкозные клетки часто несут на своей поверхности маркеры, характеризующие определенные этапы дифференцировки нормальных гемопоэтических клеток, однако на нормальных гемопоэтических клетках никогда не встречается аберрантная экспрессия антигенов.
Существуют ОЛ, клетки которых несут маркеры разных линий гемопоэза или уровня дифференцировки. ОЛ подразделяют на миелобластные и лимфобластные. Соотношение частоты ОМЛ и ОЛЛ 1:6.

По МКБ-10
С91.0 Острый лимфобластный лейкоз;
С92.0 Острый миелоидный лейкоз.

Термин «острые миелоидные лейкозы» объединяет группу острых лейкозов, возникших из клетки-предшественницы миелопоэза и различающихся между собой определенными морфологическими, цитохимическими, иммунофенотипическими и цитогенетическими характеристиками.

Классификация
ФАБ классификация ОМЛ:
М0 - острый недифференцированный лейкоз
M1 - острый миелобластный лейкоз без признаков созревания
М2 - острый миелобластный лейкоз с признаками созревания
М3 - острый промиелоцитарный лейкоз
М4 - острый миеломонобластный лейкоз
М5 - острый монобластный лейкоз
Мб - острый эритробластный лейкоз
М7 - острый мегекариобластный лейкоз.

В 1999 г. экспертами ВОЗ была разработана новая классификация ОМЛ, являющаяся шагом вперед по сравнению с ФАБ классификацией, основанной на морфологических и цитохимических критериях.
По мере накопления знаний стало ясно, что ФАБ классификация не удовлетворяет всем требованиям клиницистов, т.к. в рамках одного варианта встречаются разные цитогенетические мутации с образованием различных химерных генов, ответственных за развитие ОМЛ и определяющих различный ответ на терапию.
При выявлении основных форм и вариантов заболеваний в соответствии с классификацией ВОЗ для определения клональности, линейной принадлежности и уровня дифференцировки клеток необходимо учитывать результаты иммунофенотипирования, цитогенетического или молекулярно-генетического анализа, в том числе методов флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), и полимеразно-цепной реакции (ПЦР).
Ряд генетических аномалий позволяет более четко дифференцировать отдельные нозологические варианты, другие могут быть использованы в определении прогностических факторов.

Наряду с этим в новой классификации учитывается развитие процесса на фоне предшествующей терапии цитостатиками.

Классификация ВОЗ 1999г.:
1. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с цитогенетическими транслокациями:
- ОМЛ с транслокацией t(8;21)(q22;q22) и химерным геном AML1/ETO;
- ОМЛ с нарушениями эозинофилопоэза и цитогенетическими изменениями в 16 хромосоме (инверсией inv(16)(pl3q22) или транслокацией t(16;16)(pl2;q22;) с образованием химерного гена (CRFP/MYH11));
- острый промиелоцитарный лейкоз с транслокацией t(15;17)(q22; ql2) и химерным геном (PML/RARa) и другими вариантами транслокации 17 хромосомы;
- ОМЛ с транслокацией llq23 (с участием гена MLL). Эта группа ОМЛ введена в новую классификацию в связи с относительно хорошим прогнозом для трех первых вариантов и очень плохим прогнозом для варианта с транслокацией 1 lq23 и необходимостью выбора особой терапевтической тактики для этих вариантов ОМЛ.

2. Острый миелоидный лейкоз с дисплазией во многих ростках:
- с предшествующим МДС, без предшествующего МДС миелопролиферативного заболевания;
- без предшествующего МДС или МДС/ МПЗ, но с дисплазией более 50% клеток в 2-х или более миелоидных линиях.
Эта группа введена в связи с очень плохим прогнозом и особой терапевтической тактикой.

3. ОМЛ, связанный с предшествующей терапией:
- алкилирующими препаратами;
- ингибиторы топоизомеразы II типа (также может быть ОЛЛ);
- другие.

4. ОМЛ, не попадающий под перечисленные категории:
- ОМЛ с минимальной дифференцировкой;
- ОМЛ без созревания;
- ОМЛ с созреванием;
- острый миеломоноцитарный лейкоз;
- острый моноиитарный лейкоз;
- острый эритроцитарный лейкоз;
- острый мегакариоцитарный лейкоз;
- острый базофильный лейкоз;
- острый панмиелоз с миелофиброзом;
- острый бифенонотипический лейкоз.

Эпидемиология.
Частота ОМЛ у взрослых одинакова во всех возрастных группах. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.
Дети болеют ОМЛ редко.

Патогенез.
В основе патогенеза ОМЛ лежат различные мутации на уровне клетки-предшественницы миелопоэза, что влечет за собой практически полную потерю потомками мутировавшей клетки способности к созреванию. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий и довольно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз, что приводит к развитию дефицита зрелых клеток в периферической крови.
Снижение количества или полное отсутствие зрелых клеток периферической крови обусловливает выпадение соответствующих функций периферической крови, что влечет за собой развитие клинических симптомов заболевания.
Степень злокачественности опухолевых клеток при ОЛ с течением времени возрастает (как и для других групп опухолей, для ОЛ правомочен закон опухолевой прогрессии). Поскольку опухолевые клетки при ОЛ в большинстве вариантов изначально имеют выраженный дефект созревания, то большая злокачественность часто проявляется возникновением экстрамедуллярных очагов кроветворения, увеличением пролиферативной активности, развитием резистентности к проводимой терапии.

Клинические проявления.
Синдромы недостаточности костного мозга: инфекционные осложнения, геморрагический, анемический и ДВС-синдром. Развитие инфекционных осложнений происходит из-за угнетения нормального гемопоэза и развития нейтропении или агранулоцитоза.
При ОЛ чаще всего имеют место инфекционные осложнения бактериального происхождения, микотические и вирусные инфекции встречаются реже. Ангина, гингивит, стоматит, остеомиелиты челюстно-лицевой области, пневмония, бронхит, абсцессы, флегмоны, сепсис - все эти состояния могут развиться на фоне иммунодефицита у больных с ОМЛ.
Геморрагический синдром при ОЛ проявляется геморрагическим диатезом петехиально-пятнистого типа. На коже и слизистых оболочках появляются небольшого размера «синячки» и петехии.
Появление геморрагии легко провоцируется самыми незначительными воздействиями - трением одежды, легкими ушибами.
Могут иметь место кровотечения из ЖКТ, носовые кровотечения, кровотечения из десен, метроррагии, кровотечения из мочевыводящих путей.

Анемический синдром. У больных выявляются бледность, одышка, сердцебиение, сонливость. ДВС-синдром характерен для острого промиелоцитарного лейкоза.

Признаки специфического поражения. У больных отмечаются признаки интоксикации: снижение массы тела, лихорадка, слабость, потливость, снижение аппетита.
Пролиферативный синдром может проявиться увеличением размеров лимфатических узлов (лимфоаденопатия), селезенки, печени.
В ряде случаев, особенно при М4 и М5 вариантах, на коже появляются лейкемиды - приподнимающиеся над поверхностью кожи образования мягкой или плотной консистенции.
Цвет их может соответствовать цвету кожи или быть светло-коричневым, желтым, розовым. У больных ОМЛ может наблюдаться инфильтрация десен лейкозными клетками.
Десны гиперплазированы, нависают над зубами, гиперемированы (также М4 и М5 варианты).
Поражение ЦНС (нейролейкемия) при ОМЛ возникает значительно реже по сравнению с ОЛЛ и характеризуется проникновением бластных клеток через гематоэнцефалический барьер и инфильтрацией мозговых оболочек головного и спинного мозга. В последнее время нейролейкемия часто регистрируется у пациентов с ОПЛ на фоне терапии весаноидом. Клинически возможны проявления различной тяжести - от головной боли до тяжелых очаговых поражений.

Таким образом, клинические проявления ОЛ могут быть довольно полиморфными.
Не существует характерного начала, каких-либо специфических клинических признаков, свойственных ОЛ.
Однако тщательный анализ клинической картины позволяет распознать скрывающееся под видом «банального» заболевания более серьезное и назначить необходимое обследование.

Диагностика.
Критерии диагностики ОЛ: по ФАБ классификации - наличие более 30% бластов в костном мозге, по ВОЗ - > 20% бластов.
ОМЛ с клональными цитогенетическими нарушениями могут верифицироваться как ОМЛ независимо от количества бластных клеток в костном мозге и периферической крови.
Верификация ОМЛ - на основании цитохимического исследования и иммунофенотипического исследования.
Для ОМЛ характерны положительная реакция на миелопероксидазу, липиды, хлорапетатэстеразу.
ШИК-реакция зависит от формы острого миелоидного лейкоза. Иммунофенотипирование бластов позволяет более точно по сравнению с цитохимическим исследованием определить направление и уровень дифферениировки бластных клеток.
Цитогенетическое исследование лейкозных клеток позволяет определить хромосомные аномалии, а, следовательно, вариант ОМЛ с цитогенетическими поломками, что часто влияет на прогноз и выбор терапевтической тактики.

Лечение. Целью лечения ОЛ является достижение полной ремиссии, увеличение безрецидивной выживаемости больного и выздоровление больного.

Ответ на терапию оценивается как:
- полная клинико-гематологическая ремиссия (ПР), если в пунктате костного мозга обнаруживают 5 и меньше % бластов при нормальном соотношении всех ростков гемопоэза, при количестве нейтрофилов в периферической крови больше 1,5х10*9/л, при количестве тромбоцитов более 100 000 при отсутствии экстрамедулярных очагов лейкемического роста. Названные показатели должны сохраняться в течение более 1 мес;

Цитогенетическая ремиссия - полная клинико-гематологическая ремиссия, при которой методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа;

Молекулярная ремиссия - полная ремиссия при отсутствии определявшихся ранее маркеров ОЛ (ПЦР);

Резистентная форма ОЛ - отсутствие полной ремиссии после проведения 2-х курсов индукционной терапии или после 1-го курса консолидации ремиссии;

Рецидив - появление более 5% бластов в пунктате костного мозга;

Ранний рецидив - в сроки менее 1 года после достижения полной ремиссии;

Нейролейкемия - цитоз более 15/3 (у взрослых).

Полная клинико-гематологическая ремиссия в течение 5 лет расценивается как выздоровление.

Прогностические факторы при ОМЛ.
К неблагоприятным факторам достижения ПР относятся неблагоприятный кариотип (поломки 5 или 7 хромосомы, трисомия 8, транслокация (9; 11), 11q23, 20q-), возраст более 60 лет, вторичные ОМЛ, плохой соматический статус больного, лейкоцитоз на момент диагностики более 20х10*9/л, неблагоприятный иммунофенотип (Мб, М7).

Факторы риска развития рецидива: неблагоприятный кариотип, возраст старше 60 лет, отсутствие ПР на 28 и 56 день индукционной терапии, лейкоцитоз более 20х10*9/л, женский пол, увеличение ЛДГ.

К благоприятным факторам относятся кариотип t(8;21), t(15;17), инверсии и траслокации 16 хромосомы.

Основные направления терапии ОМЛ.
Начинать химиотерапию до установления варианта острого лейкоза нельзя.

Цитостатическая терапия включает в себя:
- индукционную терапию, цель которой - достижение ПР;
- консолидацию, цель которой - закрепление полученной ремиссии;
- поддерживающую терапию.
Сопутствующая терапия - борьба с инфекциями, уменьшение интоксикации. Заместительная терапия - при угрожающей тромбоцитопении, тяжелой анемии, нарушениях свертывания крови.
Трансплантация стволовых кроветворных клеток или костного мозга.
Индукционная терапия одинакова при любом варианте ОМЛ за исключением М3 варианта.

В качестве индукционной терапии могут применяться различные схемы, такие как «7+3», «7+3»+VP-16, «5+2», TAD-TAD, TAD-HAM, HDAC, ADE-8, 10DAT-10.

Схема «7+3» (цитарабин 100 мг/м2 каждые 12 ч х 7 дней + даунорубицин или рубомицин 60 мг/м2 в/в через 2 ч после введения цитарабина х 3 дня) принята в качестве стандартной индукционной терапии во многих странах, в том числе в РФ.
ПР после 2 курсов достигается в 58-64% случаев (Bishop J., 1997).
При достижении ПР на схеме «7+3» та же схема используется в качестве консолидации и поддерживающей терапии.
По данным В.Г.Савченко анализ общей выживаемости (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) показал, что как эффект индукционной терапии, так и долгосрочный эффект лечения по программе «7+3» с даунорубицином 45 и 60 мг/м2 одинаковы.
Для всех больных ОВ-25%, БСВ-26%, вероятность сохранения полной ремиссии 32%.
Наиболее эффективна терапия в течение 1 года по программе 7+3 (индукция, консолидация и поддерживающая терапия) - всего 9-10 курсов.
В настоящее время нет безусловных доказательств целесообразности замены даунорубицина на идарубицин, хотя некоторые авторы (Ellin Bertram, Peter H. Wiernik, AML collaborative group, 1998) показывают большую эффективность «7+3» с идарубицином вместо даунорубицина; также не получено достоверных данных об использовании в качестве индукции ремиссии схемы «7+3»+VP-16 по сравнению с «7+3».

Протокол лечения ОМЛ (Buchner Т. Германия) включает в себя разные ветки терапии:

1. Индукция по схеме TAD-GM (цитозар 100 мг/м2 постоянная в/в инфузия (дни 1,2) и 100 мг/м2 каждые 12 ч в/в 30 мин инфузия (дни 3-8) + даунорубицин 30 мг/м2 или 60 мг/м2 в/в за1 ч (дни 3,4,5) + тигуанин 100 мг/м2 каждые 12 ч внутрь (дни 3-9) + КСФ) - 2 курса с последующей консолидацией 1 курсом TAD-GM и поддерживающей терапией альтернирующими схемами AD (цитозар 100 мг/м2 каждые 12 ч п/к (дни 1-5 + даунорубицин 45 мг/м2 в/в за 1 ч (дни 3,4)), AT (цитозар 100 мг/м2 каждые 12 ч п/к (дни 1-5) + тигуанин 100 мг/м2 каждые 12ч внутрь (дни 1-5)), АС (цитозар 100 мг/м2 каждые 12 ч п/к (дни 1-5) + циклофосфамид 1 г/м2 в/в (день 3)) в течение 3 лет.
Схема TAD - стандартная в качестве индукционной терапии используется в Германии и других странах.
ПР достигается в 45% случаев при использовании даунорубицина в дозе 30 мг/м2 (рекомендована для пациентов старше 60 лет), 5-летняя ОВ - 24%. При использовании даунорубицина в дозе 60 мг/м2 ПР наблюдается в 52%, 5-летняя ОВ - 25% (Buchner Т. 1997).

2. Схема TAD/HAM в качестве индукционной терапии (2 курса) с последующей консолидацией по схемам TAD или НАМ (цитозар 3 г/м2 каждые 12 ч в/в 3-часовая инфузия (дни 1-3) + митоксантрон 10 мг/м2 за 60 мин (дни 3, 4, 5)).
Для пациентов с благоприятным прогнозом эффективность индукционной терапии по протоколам TAD/TAD и TAD/HAM равна (ПР 73/78%).
Для пациентов с неблагоприятным прогнозом эффективность индукционной терапии по схеме TAD/HAM выше (ПР - 36/76%).

Эффективность индукционной терапии по схеме ADE (Великобритания) (даунорубицин 50 мг/м2 (дни 1-3) + цитозар 100 мг/м2 п/к (дни 1-10) + этопозид 100 мг/м2 (дни 1-5)) - ПР - 86%, ОВ - 44% (5-летняя), БСВ - 43% (5-летняя).

Терапия ОМЛ по программе GALGB (США).
Индукиия ремиссии по схеме 7 + 3 (даунорубицин 45 мг/м2) - 1-2 курса. Консолидация ремиссии по различным схемам:
1) 4 курса цитозара 3 г/м2;
2) 4 курса цитозара 400 мг/м2;
3) 4 курса цитозара 100 мг/м2 и 4 курса поддерживающей терапии по схеме «5 + 2».
Терапия по этому протоколу показала улучшение долгосрочных результатов в группе благоприятного и среднего прогноза (CBF-аномалии - inv16; t(16;16), de116, t(8;21) и нормальный кариотип) на фоне консолидации ремиссии высокими дозами цитарабина.
5-летняя выживаемость увеличивается после 3-4 курсов по сравнению с 1 курсом - 71%/37% (ByrdJ.,C. 1989).

Лечение пациентов в возрасте старше 60 лет по стандартным протоколам связано с возникновением высокой токсичности и смертностью.
Пациентам этой группы рекомендовано применение длительной поддерживающей терапии малоинтенсивными ротирующимися курсами (Buchner), а не короткими интенсивными курсами.

Несмотря на значительные успехи стандартной химиотерапии у пациентов ОМЛ практически у всех рано или поздно развивается рецидив заболевания.

В качестве терапии рецидива применяются различные схемы с большими дозами цитозара (НАМ, FLAG и др.).

Схема FLAG (флюдара 30 мг/м2/день (дни 2-6) - 30 мин инфузия + цитозар 2 г/м2/денъ (дни 2-6) через 4 ч после флюдара + + нейпоген 400 (с 1 дня до нейтрофилов > 1,0х10*9/л)) эффективна у большинства пациентов с резистентным и рецидивирующим ОМЛ.
Однако продолжительность достигнутой ремиссии не высока.

Аллогенная трансплантация ГСК является единственным методом, позволяющим достичь выздоровления у больных ОМЛ.
Трансплантация показана пациентам молодого возраста (моложе 55 лет) и не имеющим противопоказаний к ТГСК в первой полной ремиссии, исключением являются пациенты ОМЛ с t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO), ОМЛ с нарушениями эозинофилопоэза (inv(16)(p13q22) или t(16;16)(p12;q22;)), (CRFP/MYH11), острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q12), (PML/RARa) и варианты.

Во второй ремиссии трансплантация показана всем пациентам ОМЛ независимо от варианта лейкоза и группы риска на момент диагноза.
Эффективность аллогенной ТГСК связана не только с элиминацией остаточного клона злокачественных клеток, но и с иммунной реакцией трансплантат-против-лейкоза.
Все исследования подтверждают уменьшение развития риска рецидива у пациентов ОМЛ, получивших ТГСК в ремиссии до 24-36% по сравнению с 46-61% у пациентов, получивших в качестве консолидации ремиссии трансплантацию аутологичного костного мозга.
5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов, получивших аллогенную ТГСК в первой ПР, составляет 40-50%.

Специфическая химиотерапия при остром промиелоцитарном лейкозе. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) - 10% от всех ОМЛ, выделяют 2 варианта ОПЛ - типичный и атипичный.

Характерны цитогенетические поломки:
1) t(15;17)(q22;q12-21) с химерным геном PML/RARa;
2) t(11;17)(q13,q21) - химерный ген NUMA/RARa, ген NUMA участвует в заключительной фазе митоза и формировании ядра дочерних клеток, морфологически типичный вариант;3) t(11;17)(q21;q23) - химерный ген PLFZ/RARa, ген PLFZ (ген промиелоцитарного лейкоза с цинковыми пальцами) экспрессирован во многих тканях, особенно ЦНС, подавляет клеточный рост, ингибирует миелоидную дифференцировку, увеличивает экспрессию BCL2.
Этот вариант ОПЛ морфологически атипичен, напоминает по морфологии М2, CD56 + 4 Т(5;17) - химерный ген NPM/RARa, морфологически атипичен, напоминает М2.
Наиболее часто (95%) имеет место транслокация 15; 17, при которой ген PML, расположенный на 15 хромосоме, переносится на длинное плечо 17 хромосомы в область, где находится ген а-рецептора ретиноевой кислоты (RARa).
В норме этот ген участвует в дифференцировке клеток миелоидного ряда. Продукт химерного гена PML/ RARa накапливается в миелоидных клетках, что приводит к блоку дифференцировки на уровне промиелоцитов.
Этот блок дифференцировки может быть снят высокими дозами трансретиноевой кислоты.

Особенностями клиники при ОПЛ являются выраженный геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, ДВС-синдром, молодой возраст больных.
К неблагоприятным факторам, связанным с высоким риском рецидива, относятся лейкоцитоз больше 10х10*9/л, возраст старше 70 лет, экспрессия CD56.
Плохой прогноз наблюдается при ОПЛ с лейкопенией (% полных ремиссий тот же, но большее количество осложнений на фоне терапии весаноидом и больше частота рецидивов).

В лечении острого промиелобластного лейкоза используют препарат ATRA (all-трансретиноевая кислота, весаноид).
Принципы использования ATRA: препарат следует назначать одновременно с XT, либо за 3 дня до нее, прием ATRA должен быть длительным, минимум 30 дней, ATRA должна использоваться и в период поддерживающего лечения.
ATRA неэффективна при ОПЛ с t(11;17)(q21;q23) с химерным геном PLFZ/RARa.

Существуют различные протоколы терапии ОПЛ:
1. «7+3» + ATRA. Весаноид принимают внутрь в дозе 45 мг/м2 в два приема за 4 дня до первого индукционного курса «7+3» и до достижения полной ремиссии (но не более 90 дней) с последующей консолидацией и поддерживюшей терапией.

2. Протокол GINEMA. Индукция по схеме AIDA - идарубицин 12 мг/м2 (дни 2, 4, 6, 8) + ATRA 45 мг/м2 со дня до достижения ремиссии. Консолидация ремиссии - всего 3 курса:
1 курс - идарубицин 5 мг/м2/день (дни 1-4) + цитозар 1 г/м2/день (дни 1-4); 2 курс - митоксантрон 10 мг/м2/день (дни 1-5) + этопозид 100 мг/м2/день (дни 1 -5); 3 курс идарубицин 12 мг/м2/день (I день)+ цитозар 150 мг/м2/день - 8 ч (дни 1-5) + тигуанин 70 мг/м2/день каждые 8 ч (дни 1-5).

Поддерживающая терапия в течение 2-х лет: 6-меркаптопурин 50 мг/день, метотрексат 15 мг/1 раз в нед, ATRA 45 мг/м2 - в течение 15 дней - 1 раз/3 мес.
Эффективность: ПР - 90%, 2-летняя ОВ - 85%, БСВ-69%.

3. Испанская исследовательская группа РЕТНЕМА.
Индукция ремиссии - AIDA (идарубицин + весаноид).
Консолидация: 1-й курс- идарубицин 5 мг/м2 (дни 1-4); 2-й курс - митоксантрон 10 мг/м2 (дни 1-5); 3-й курс - идарубицин 12 мг/м2. Поддерживающая терапия аналогична протоколу GINEMA.
Отсутствие цитарабина не ухудшило результаты терапии: 4-летняя ОВ- 80%, безрецидивная выживаемость - 77%, БСВ - 88%.

Наиболее частым осложнением терапии весаноидом является ATRA-синдром, возникающий вследствие высвобождения цитокинов (ИЛ-1b, ФНО, ИЛ-6), медиаторов воспаления (катепсин G и сериновые протеазы), что приводит к повышению проницаемости мембран капилляров, особенно в легочной ткани. Клинические проявления: нарастание количества лейкоцитов, повышение температуры тела до 37,5-38,5 С/
В дальнейшем присоединяются сухость кожи, слизистых, головная боль, дыхательная недостаточность вследствие дистресс-синдрома, выпот в плевральных полостях и полости перикарда, в легочной ткани - инфильтраты из созревающих нейтрофилов, может быть почечная недостаточность и гипотензия.
Диагноз ATRA-синдрома подтверждается при наличии как минимум 3-х признаков.

Терапия: дексаметазон 10 мг в/в 2 раза в сут.

К новым перспективным препаратам в лечении ОПЛ относятся липосомальная ATRA, Am 8 - синтетический ретиноид, триоксид мышьяка TRISENOX As2O3.

Сопутствующая терапия.
Одним из главных условий выживания пациентов с ОЛ является профилактика инфекций.
Для этого больных с числом лейкоцитов в периферической крови менее 1000 полностью изолируют.
Поддерживается строгий санитарный режим.
Проводится регулярная дезинфекция.
Для профилактики инфекций ЖКТ больные должны получать только термически обработанную пищу.
Кроме того, необходима деконтаминация ЖКТ с помощью неабсорбируемых антибиотиков (канамицин, мономицин, гентамицин) или бисептола.

При подозрении на инфекционный процесс (лихорадка и т. п.) - немедленное клиническое и бактериологическое обследование и назначение комбинации антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспорины, аминогликозиды, тиенам).

Длительные периоды агранулоцитоза и антибактериальная терапия делают необходимым использование фунгистатических препаратов.

Заместительная терапия.
Осуществляются трансфузии эритроцитарной массы (при снижении НЬ менее 70 г/л и появлении клинических симптомов анемии), тромбоцитарной массы или тромбоконцентрата (при кровоточивости на фоне содержания тромбоцитов менее 20x10*9/л) и компонентов крови (по жизненным показаниям).

Профилактика. Эффективной профилактики ОМЛ не существует.

Острый лимфобластный лейкоз относится к числу самых опасных онкогематологических заболеваний. Часто для его лечения пациенты отправляются за границу. Дети болеют в полтора раза чаще взрослых. Но у ребенка болезнь обычно имеет более благоприятное течение и чаще излечивается.

Что такое консолидация?

Лечение острого лимфобластного лейкоза проходит в несколько этапов:

Индукция.
Консолидация.
Поддерживающее лечение.

Изначально ребенку назначается интенсивная химиотерапия. Это требуется для достижения ремиссии. По протоколу полной ремиссией считается снижения количества бластных клеток менее чем до 5% по данным анализа костного мозга. Обычно индукция длится 3-4 недели. Через 1 месяц ремиссии достигают 95% пациентов детского возраста.

После этого ребенок получает менее интенсивное, но более длительное лечение. Его называют консолидацией. Целью терапии является предотвращение рецидива болезни.

Методы лечения

Применяется минимум один, а иногда два варианта химиотерапии. Второй требуется только в случае распространения рака на центральную нервную систему.

Системная химиотерапия. Предполагает внутривенное введение лекарств и их прием внутрь. Они действуют на весь организм. Это основа лечения.
Интратекальная химиотерапия. Предполагает введение препаратов в спинномозговой канал. Это требуется для преодоления гематоэнцефалического барьера. Лекарства при таком способе введения проникают непосредственно в ликвор, достигая спинного и головного мозга.

Особенности химиотерапии у некоторых категорий пациентов:

при лимфобластном лейкозе высокого риска увеличиваются дозы препаратов;
при недостаточном ответе на химиотерапию используют отсроченную интенсификацию (короткий курс высокими дозами лекарств, как на этапе индукции);
при неэффективности химиопрепаратов протокол предусматривает выполнение трансплантации стволовых клеток или использование иммунотерапии.

Дополнительные методы лечения:

Облучение мозга. Его стараются избегать. Но при появлении опухоли в головном мозге приходится выполнять эту процедуру. Значительных последствий у взрослых обычно нет, хотя могут появляться неврологические симптомы. У ребенка существует риск задержки интеллектуального развития.
Таргетная терапия. Может быть эффективной только при лейкозе с филадельфийской хромосомой.
Трансплантация стволовых клеток. Лучшие результаты дает пересадка костного мозга от донора. Им может быть брат или сестра, которые обладают достаточной тканевой совместимостью. Если родных совместимых доноров нет, их ищут в базе.
Иммунотерапия. Применяется при отсутствии хорошего ответа на химиотерапию или при рецидиве после трансплантации стволовых клеток. Используют CAR или моноклональные антитела.

Последствия

По причине приема химиопрепаратов для уничтожения опухоли всегда возникают побочные эффекты. Но тяжелые последствия на этом этапе развиваются редко. Они больше характерны для индукции. На этапе консолидации у большинства пациентов применяются меньшие дозы лекарств.

Стандартные побочные эффекты, которые возникают при лечении любых злокачественных опухолей:

выпадение волос;
тошнота;
рвота;
головная боль;
диарея или запор.

На этапе консолидации лечение длится несколько месяцев. В течение этого времени используются препараты, которые уменьшают количество клеток в крови. Это случается по причине угнетения функции красного костного мозга. Поэтому пациент регулярно проходит диагностику. В общем анализе крови оценивается концентрация форменных элементов.

Возникающие симптомы:

частые инфекционные болезни по причине снижения выработки зрелых лейкоцитов;
носовые кровотечения, синяки на коже, кровоточивость десен из-за сниженного количества тромбоцитов;
по причине нехватки эритроцитов появляются симптомы анемии: бледность кожи, учащение пульса, утомляемость.

По протоколу ведения таких пациентов, им делают переливание крови и её компонентов. Это помогает уменьшить симптомы.

Результаты

Консолидация и последующее поддерживающее лечение позволяют получить хорошие результаты лечения у большинства пациентов. Многим удается вылечиться от острого лимфобластного лейкоза с помощью химиотерапии. Иногда успех достигается за счет трансплантации стволовых клеток.

У детей прогноз лучше, чем у взрослых. Он ещё лучше, если ребенок страдает В-клеточным лейкозом и пребывает в возрасте до 9 лет.

Взрослые не всегда достигают ремиссии. Добиться её труднее, на это требуется больше времени. Рецидивы у них случаются чаще. Только в 40% случаев удается вылечиться полностью. Худшим прогнозом характеризуется возраст пациента после 65 лет. Часто они не способны перенести интенсивную химиотерапию, поэтому ограничиваются поддерживающим лечением. Оно не позволяет достигать полной ремиссии заболевания, а лишь увеличивает продолжительность жизни больного.

Большинство рецидивов происходит во время лечения или в первый год после его окончания. Очень редко анализы показывают возвращение болезни через 12-24 месяцев. Если же через 2 года рецидива нет, то с высокой вероятностью борьба с острым лейкозом завершилась успешно. Лишь в единичных случаях патология рецидивирует в столь отдаленные сроки.

Лечение за границей с Booking Health

Вы можете пройти эффективное лечение острого лимфобластного лейкоза за рубежом по современным протоколам оказания медицинской помощи. Для этого обратитесь к специалистам Booking Health. Мы организуем для вас поездку, снизим стоимость диагностики и терапии. Вы получите множество преимуществ:

Выбор лучшей клиники онкологии для диагностики и лечения острого лимфобластного лейкоза за рубежом.
Снижение стоимости курса терапии или операции по пересадке костного мозга по причине отсутствия надбавок и коэффициентов для иностранных пациентов.
Запись на диагностику, консервативное лечение или операцию в удобные для вас даты.
Подготовка программы с учетом выполненных исследований.
Установление коммуникации непосредственно с врачом отделения онкологии.
Контроль всех этапов программы.
Контроль стоимость всех процедур и операций, возврат неизрасходованных средств.
Приобретение и пересылка препаратов.
Организация дополнительной диагностики рака, операции или реабилитации после основной программы.
Коммуникация с клиникой после лечения острого лимфобластного лейкоза.

Пациенты зарубежных клиник, которые бронировали программу через сервис Booking Health, оставляют положительные отзывы о нашей работе. Ведь мы помогаем не только избавиться от забот по организации поездки, но и снизить стоимость лечебных услуг. В отзывах люди положительно отзываются и о качестве лечения за границей, в клиниках онкологии. Многим удается полностью вылечиться от тяжелого заболевания.

Мы обеспечим вам сервисные услуги: переведем медицинскую документацию, историю болезни, поможем оформить визу, закажем авиабилеты и номер в гостинице. Мы встретим вас в аэропорту и доставим в клинику онкологии, а после завершения курса лечения отвезем обратно в аэропорт.

Начинать лечение химиотерапевтическими препаратами до установления типа (лимфобластный, миелобластный) и варианта острого лейкоза нельзя.

Острый лимфобластный лейкоз

Выделяют группы стандартного и высокого риска ОЛЛ (за исключением варианта В-клеточного ОЛЛ, который лечат по иной программе).

К группе стандартного риска относят больных с общим пре-пре-В-, пре-В-и Т-клеточным ОЛЛ в возрасте от 15 до 35 лет и от 51 до 65 лет, не лечившихся по поводу данного заболевания ранее; с числом лейкоцитов менее 30 109/л; при получении ремиссии в течение 28 дней терапии.

К группе высокого риска относят больных с ранним пре-пре-В-клеточным ОЛЛ, билинейным (лимфобластным и Ph+) острым лимфобластным лейкозом в возрасте от 15 до 50 лет; общим пре-пре-В-, пре-В- и Т-клеточным ОЛЛ в возрасте от 35 до 50 лет; при обнаружении t(9;22), экспрессии миелоидных маркёров на лимфобластах; с числом лейкоцитов более 30 109/л; при отсутствии ремиссии на 28-й день терапии.

Стандартный риск

Индукция ремиссии.
Консолидацию (закрепление) ремиссии проводят в течение 5 дней на 13, 17-й и, после проведения реиндукции, на 31, 35-й неделе лечения.
Реиндукцию ремиссии проводят с 21-й по 26-ю неделю лечения и далее через 3 мес после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в течение 2 лет. Препараты и их дозы аналогичны применяемым при индукции ремиссии.
Поддерживающую терапию проводят метотрексатом и меркаптопурином внутрь через 3-4 нед после последнего курса консолидации в течение 2 лет.

Высокий риск

Лечение группы высокого риска отличается тем, что после стандартной индукции ремиссии проводят жесткую консолидацию двумя 7-дневными курсами RACOP с интервалом 4-5 нед. После окончания консолидации и оценки результатов в зависимости от получения (А) или отсутствия (В) ремиссии проводят постконсолидационную терапию, включающую:

(А). Протокол лечения стандартного риска, начиная с 6-недельной реиндукции, с последующими двумя курсами поздней консолидации вепезидом и цитарабином, постоянная поддерживающая терапия меркаптопурином и метотрексатом, прерываемая 6-недельными курсами реиндукции, проводимыми с интервалом 3 мес в течение 2 лет.

(В). Ротирующие курсы RACOP, COAP и СОМР. Поддерживающая терапия не проводится.

Полихимиотерапия В-клеточного, пре-В-клеточного, Т-клеточного ОЛЛ и лимфосаркомы отличается тем, что при лечении этих форм используют высокие дозы метотрексата (1500 мг/м2), циклофосфамида (1000 и 1500 мг/м2), L-аспарагиназы (10 000 ME). При Т-клеточном ОЛЛ и лимфосаркоме проводят облучение средостения в суммарной дозе 20 Гр.

Острый миелобластный лейкоз

Программа "7+3" - "золотой стандарт" полихимиотерапии острых миелобластных лейкозов.

Индукция ремиссии. Проводят два курса.
Консолидация ремиссии - два курса "7+3".
Поддерживающая терапия курсами "7+3" с интервалом 6 нед в течение года с заменой рубомицина на тиогуанин в дозе 60 мг/м2 2 раза в день внутрь.

При гиперлейкоцитозе выше 100 109/л перед началом индукционных курсов показана терапия гидроксикарбамидом в дозе 100-150 мг/кг до снижения количества лейкоцитов ниже 50 109/л. Если на фоне гиперлейкоцитоза развиваются спутанность сознания, одышка, на рентгенограмме выявляют усиление сосудистого рисунка лёгких (признак "лейкоцитарных стазов"), необходимо проведение 2-4 сеансов лейкофереза.

Полную ремиссию констатируют при наличии в пунктате костного мозга менее 5% бластных клеток при количестве нейтрофилов в периферической крови не менее 1,5- 109/л и тромбоцитов не менее 100- 109/л. Первую контрольную пункцию проводят на 14-21-й день после первого индукционного курса.

Профилактику нейролепкемии проводят только при острых лимфобластных, миеломонобластном и монобластном лейкозах, а также при всех формах острого миелоидного лейкоза с гиперлейкоцитозом. Она включает периодическое интратекальное введение трёх препаратов (см. выше протокол лечения ОЛЛ) и краниальное облучение в суммарной дозе 2,4 Гр.

Острый промиелобластный лейкоз. Одним из важнейших достижений гематологии в последнее десятилетие стало обнаружение дифференцирующего эффекта дериватов ретиноевой кислоты на бластные клетки острого промиелобластного лейкоза. Появление коммерчески доступного препарата all-транс-ретиноевой кислоты (ATRA) кардинально изменило судьбу больных с этой формой миелобластного лейкоза: из прогностически наименее благоприятного он превратился в наиболее курабельный. ATRA при остром промиелобластном лейкозе применяют только при цитогенетическом обнаружении транслокаций t(15;17) и, в меньшей степени, t(l 1;17). При их отсутствии или других вариантах транслокаций all-транс-ретиноевая кислота не эффективна.

Независимо от того, по какой программе будет осуществляться индукция ремиссии , необходимо следовать некоторым общим правилам:
1) нужно проводить интенсивную терапию возникших у больного инфекционных осложнений, купировать геморрагический синдром;
2) больному должен быть установлен катетер в центральную вену;
3) с целью профилактики блокады почечных канальцев солями мочевой кислоты на фоне массивного распада опухоли необходимо проводить массивную гидратацию (3 л/м2) с форсированным диурезом, применять аллопуринол в дозе 600 мг/сут, корригировать водно-электролитный баланс;
4) при числе лейкоцитов более 50 10 9 /л и особенно 100 10 9 /л перед основным лечением следует проводить предфазу, рассчитанную на уменьшение числа лейкоцитов периферической крови (меньше 50 10 9 /л).

Это позволяет понизить раннюю летальность , связанную с развитием у больных синдрома массивного лизиса опухоли (легочный дистресс-синдром, блокада функции почек). Обычно при ОМЛ в качестве предфазы применяют гидроксимочевину в дозе 100- 150 мг/кг в день и более (меньшие дозы неэффективны), у больных ОЛЛ - преднизолон или дексаметазон (в течение 5 дней).

При наличии клинических симптомов , обусловленных лейкостазами (спутанность сознания, легочная недостаточность, почечная недостаточность), на фоне приема гидроксимочевины целесообразно проводить лейка- и плазмаферезы.

Всем больным с лейкоцитозом выше 30 10 9 /л, особенно выше 100 10 9 /л следует проводить профилактику нейролейкемии.
Необходимость консолидации , даже самой простой, была со всей очевидностью доказана в начале 80-х годов XX в.: выживаемость больных, которым был проведен хотя бы один курс консолидации, фактически в 2 раза выше, чем больных, которым консолидацию не проводили. В настоящее время существует два похода к данному этапу противоопухолевой терапии: курс консолидации осуществляют аналогично курсу индукции или выполняют интенсивную консолидацию с использованием цитарабина в высоких дозах, митоксантрона и других ци-тостатических препаратов.

Считается доказанным тот факт, что интенсивная консолидация может быть альтернативой обычной консолидирующей терапии с последующим длительным проведением поддерживающего лечения. Так, результаты исследования итальянских авторов по изучению роли поддерживающей терапии (4 курса DAT с увеличением дозы цитарабина в каждом последующем курсе) после интенсивной консолидации дают основания полагать, что ни обычная поддерживающая терапия (цитарабин + 6-ТГ), ни интенсивная постконсолидационная терапия (6 курсов цитарабина в полных стандартных дозах в сочетании с вепезидом, 6-ТГ, даунорубицином) не увеличивают продолжительность жизни больных, у которых достигнута ремиссия и которым проведено 4 курса DAT.

К такому же выводу об отсутствии выраженного влияния поддерживающей терапии , проведенной после интенсивной индукции, пришли и другие авторы. Для интенсификации консолидации в большинстве случаев используют высокие дозы цитарабина. В настоящее время доказан их избирательный эффект при различных вариантах ОМЛ. Так, выживаемость больных ОМЛ, у которых обнаружена t(8;21) или inv(16), увеличивается практически в 2 раза (70 % в течение 5 лет) по сравнению с таковой при использовании стандартных доз цитарабина. При этом имеет значение, сколько курсов цитарабина в высоких дозах применяли в консолидации: один или более трех.

Целесообразность проведения длительной поддерживающей терапии всегда подвергалась сомнению, и данные различных центров по этому вопросу довольно противоречивы. При оценке эффективности поддерживающего лечения нужно иметь в виду, какая консолидация была проведена - интенсивная или обычная (аналогичная индукции). Доказано, что в том случае если консолидация соответствует индукционной программе, поддерживающая терапия приводит к значительному (в 2 раза) увеличению продолжительности ремиссии и существенному - безрецидивной выживаемости (4-5 лет живут 24-25 % больных при использовании поддерживающего лечения, 10 % - без него).

При сравнении результатов 10 больших многоцентровых исследований также очевидно преимущество тех программ, в которых используют поддерживающую терапию. Однако после проведения интенсивной консолидации, как уже подчеркивалось, дальнейшая поддерживающая терапия преимуществ не дает. Поддерживающая терапия и особенно ее продолжительность имеют принципиальное значение для выживаемости пожилых пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), поскольку ее результаты существенно лучше полученных при проведении очень интенсивного, но кратковременного лечения.

Прежде чем представить конкретные рекомендации относительно лечения больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), нужно обсудить ряд вопросов, касающихся биологических особенностей острого лейкоза (например, цитогенетические аномалии) и принципов проведения клинических исследований, на результатах которых мы основываемся при создании протоколов лечения острого миелоидного лейкоза.