Позитивный гормональный рецепторный статус соответствует 3 8. Определение рецепторного статуса опухоли при рмж

Цель исследования - изучить прогностическое значение рецепторного статуса опухолей при раннем раке молочной железы (I стадии). Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 1036 пациенток с ранним раком молочной железы (T1N0M0-стадии), которые получили лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и Клинике РМАПО с 1985 по 2009 гг. Изучено прогностическое значение рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PR) и HER2, а также прогностическое значение гиперэкспрессии HER2 при раннем раке молочной железы как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с рецепторами стероидных гормонов. Результаты. На основании сочетания рецепторов выделены иммуногистохимические подтипы рака молочной железы: люминальный А и В, тройной негативный рак и рак с гиперэкспрессией HER2. Установлено, что самостоятельного прогностического значения наличие или отсутствие рецепторов стероидных гормонов ER и PR в опухоли при раннем раке молочной железы не имеет. Гиперэкспрессия HER2 является не прогностическим признаком при анализе общей выживаемости, но неблагоприятным фактором для безрецидивной выживаемости как в самостоятельном варианте, так и в комбинациях с рецепторами стероидных гормонов.

Рак молочной железы , рецепторный статус опухоли er pr her2 , иммуногистохимические подтипы рака молоч- ной железы

Короткий адрес: https://сайт/14316692

IDR: 14316692

Список литературы Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли при раннем раке молочной железы

• Alan S. Coates, Marco Colleoni, Aron Goldhirsch. Is adjuvant chemotherapy useful for women with luminal a breast cancer? Journal of Clinical Oncology 2012; 30: 1-4.
• Islam T., Matsuo K., Ito H., Hosono S., Watanabe M., Iwata H., Tajima K., Tanaka H. Reproductive and hormonal risk factors for luminal, HER2-overexpressing, and triple-negativebreast cancer in Japanese women. Ann Oncol 2012 Sept; 23(9): 2435-2441.
• Kwon M.J., Park S., Choi J.Y., Oh E., Kim Y.J., Park Y.H., Cho E.Y., Kwon M.J., Nam S.J., Im Y.H., Shin Y.K., Choi Y.L. Clinical significance of CD151 overexpression in subtypes of invasive breast cancer. Br J Cancer 2012 Feb 28; 106(5): 923-930.
• Xie W., Yang J., Cao Y., Peng C., Ning H., Zhang F., You J. Expression of Y-Box-binding protein 1 in Chinese patients with breast cancer. Tumour Biol 2012 Feb; 33(1): 63-71.
• Oliveira-Costa J.P., Zanetti J.S., Silveira G.G., Soave D.F., Oliveira L.R., Zorgetto V.A., Soares F.A., Zucoloto S., Ribeiro-Silva A. Differential expression of HIF-1a in CD44+CD24-/low breast ductal carcinomas. Diagn Pathol 2011 Aug 8; 6: 73.
• Kim S.R., Paik S. Genomics of adjuvant therapy for breast cancer. Cancer J 2011 Nov-Dec; 17(6): 500-504.
• Lu M., Li B., Li Y., Mao X., Yao F., Jin F. Predictive role of molecular subtypes in response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancerpatients in northeast china. Asian Pac J Cancer Prev 2011; 12(9): 2411-2417.
• Cheang M.C., Chia S.K., Voduc D., Gao D., Leung S., Snider J., Watson M., Davies S., Bernard P.S., Parker J.S., Perou C.M., Ellis M.J., Nielsen T.O. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 2009 May 20; 101(10): 736-750.
• Pazaiti A., Fentiman I.S. Basal phenotype breast cancer: implications for treatment and prognosis. Womens Health (Lond Engl) 2011 Mar; 7(2): 181-202.
• Tran B., Bedard P.L. Luminal-B breast cancer and novel therapeutic targets. Breast Cancer Res 2011 Nov 30; 13(6): 221.
• Arnes J.B., Bgin L.R., Stefansson I., Brunet J.S., Nielsen T.O., Foulkes W.D., Akslen L.A. Expression of epidermal growth factor receptor in relation to BRCA1 status, basal-like markers and prognosis in breast cancer. J Clin Pathol 2009 Feb; 62(2): 139-144.
• Gucalp A., Traina T.A. Triple-negative breast cancer: adjuvant therapeutic options. Chemother Res Pract 2011; р. 696208.
• Collins L.C., Martyniak A., Kandel M.J., Stadler Z.K., Masciari S., Miron A., Richardson A.L., Schnitt S.J., Garber J.E. Basal cytokeratin and epidermal growth factor receptor expression are not predictive of BRCA1 mutation status in women with triple-negative breast cancers. Am J Surg Pathol 2009 Jul; 33(7): 1093-1097.

Гистологическое исследование ткани молочной железы является заключительным этапом в обследовании пациента. Данное исследование позволяет патоморфологу охарактеризовать структуру опухоли, - ее злокачественность или доброкачественность, и оценить ее биологические свойства, что позволяет клиницисту планировать дальнейшее лечение пациента и оценивать прогноз его заболевания.

Материал для гистологического исследования получают несколькими способами:

• путем аспирационной биопсии с помощью тонкой иглы, представляющей на исследование пунктат образования молочной железы
• путем инцизионной (ножевой) биопсии, представляющей на исследование фрагмент молочной железы

При изучении цитологических препаратов пунктата образования в молочной железе, либо при изучении фрагмента молочной железы патоморфолог выставляет окончательный диагноз. При этом аспирационное цитологическое исследование должно быть обязательно подтверждено гистологическим исследованием особенно в тех случаях, когда возникает необходимость проведения калечащей операции. Подобные исследования проводятся в момент операции (cito-диагностика) для определения объема операции и предварительного выбора терапии. После морфологической верификации диагноза РМЖ проводится плановое исследование удаленного фрагмента или всей ткани молочной железы с регионарными лимфоузлами.

При проведении патоморфологического исследования указывается детальная гистологическая характеристика опухоли и состояние регионарных лимфоузлов.

Гистологическая характеристика РМЖ включает:

• гистологическую форму опухоли (например, тубулярные, медуллярные, аденокистозные формы характеризуются более благоприятным прогнозом; раки с метаплазией, Педжета – менее благоприятным прогнозом);
• степень злокачественности или дифференцировки (опирается на степень структурного и клеточного атипизма, на выраженность пролиферативных процессов – при I степени злокачественности 5-летняя выживаемость составляет 75%, при II – 53%, при III – 31% соответственно);
• наличие или отсутствие круглоклеточной инфильтрации по периферии узла или в самом узле (инфильтрация отражает местную иммунную реакцию на рост опухоли);
• степень распространения (с акцентом на наличии опухолевых элементов в кровеносных и/или лимфатических сосудах, состоянии краев резекции);
• состояние регионарных лимфоузлов (главный дискриминирующий прогностический признак).

Анализ большого количества наблюдений показал, что гистоструктура РМЖ в определенной степени влияет на течение заболевания, однако высказаться об индивидуальном прогнозе на этом основании не представляется возможным. В настоящее время все большее значение, особенно при планировании адъювантной и неоадъювантной (предоперационной и постоперационной) терапии, приобретают свойства опухоли, представление о которых можно получить с помощью иммунохимическиих методов исследования.

Иммунохимические методы - основаны на реакции "антиген-антитело" в опухолевой ткани. Они позволяют определить рецепторы (антигены, тканевые маркеры) в определенных компонентах тканей, типах клеток и клеточных структурах. Различают:

• иммуногистохимический (ИГХ) метод - определяет экспрессию молекулярных маркеров на клеточном уровне, требует больших временных затрат, основной недостаток метода - потеря и маскировка антигена при приготовлении препарата, что возможно связано с использованием агрессивных химических реагентов при проводке и депарафинизации материала. Материал получают путем биопсии во время операции.
• иммуноцитохимический (ИЦХ) метод - также определяет экспрессию молекулярных маркеров на клеточном уровне, но не требует больших временных затрат, качественнее идентифицирует мембранные и цитоплазматические маркеры (чем ИГХ), что возможно связано со щадящей обработкой цитопрепаратов, отсутствием потери и маскировки антигенов при проводке и депарафинизации материала с использованием агрессивных химических реагентов , для получения материала используется малотравматичная процедура (пункционная биопсия). Ограничение возможностей ИЦХ малым количество клеток или плохим качеством мазка решается использованием жидкостных систем накопления, что позволяет сохранить архитектонику клеток, расположить их монослоем, уменьшить фон и количество элементов крови в препарате, а также за счет концентрации клеток в одном месте значительно уменьшить расход реагента .

Сопоставление результатов экспрессии молекулярных маркеров при ИЦХ- и ИГХ-методах проводилось рядом исследователей . Получена хорошая корреляция: совпадение результатов ИЦХ- и ИГХ-исследований составило от 61 до 92% .

Тканевые маркеры, определяемые непосредственно в опухолевой ткани, отражают разные стороны и уровни функционирования клетки, специфику ее "поведения" и регуляции - например, гормональную чувствительность или склонность к инвазии и метастазированию. Харктеризуя биологические особенности опухоли, тканевые маркеры позволяют идивидуализировать лекарственную терапию, предсказать эффективность лечебных мероприятий и определить прогноз заболевания. В настоящее время в рутинной практике широко используются определение рецепторов к эстрогенам и прогестерону (ER, PR), her-2/neu (необходимы для назначения лечения) и ki 67 (вскрывает дополнительные свойства опухоли).

• Исследование рецепторов к стероидным гормонам - эстрогенам (РЭ) и прогестерону (РП).

  Рецепторы стероидных гормонов представляют собой белки, специфически и избирательно связывающие соответствующие стероиды, после их проникновения в клетку и опосредующие их биологические эффекты. Присутствие РЭ в первичной опухоли молочной железы свидетельствует о ее потенциальной чувствительности к лечебным мероприятиям, направленным на противодействие эффектам эстрогенов. Считается, что наличие в опухоли рецепторов к эстрогенам (РЭ) и рецепторов к прогестерону (РП) свидетельствует о ее чувствительности к экзогенным гормонам и является прогностически благоприятным фактором. РП синтезируются в клетке под влиянием эстрогенов и, следовательно, являются показателем функциональной активности РЭ.

  Содержание рецепторов эстрогена и прогестерона всегда выше в высокодифференцированных опухолях, а также у больных, находящихся в постменопаузе, по сравнению с женщинами репродуктивного и пременопаузального возраста. Известно, что при отсутствии гормонорецепторов в опухоли прогноз менее благоприятен и риск возникновения рецидивов выше. Показано, что в рецептор-негативных опухолях пролиферация опухолевых клеток в 10 раз активнее. В рецептор-положительных опухолях эстрогены тоже стимулируют процессы пролиферации, однако они не достигают уровня, свойственного рецептор-негативным опухолям.

  Известно, что гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов, имеют более благоприятное течение и лучший прогноз, независимо от проводимого адъювантного лечения, чем больные с рецептор-отрицательными опухолями. В.Ф. Семиглазов с соавт. (2001) установили, что опухоли, содержащие более 10% окрашенных на рецепторы к эстрогенам или прогестерону клеток, оказываются чувствительными к гормонотерапии. Больные, у которых опухоль не содержит рецепторов к стероидным гормонам, только в 5-10% случаев отвечают на гормональную терапию. У этих пациентов можно получить более выраженный лечебный эффект от цитостатической терапии.

  Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли отражает влияние эстрогенов на характер и течение заболевания. Известно, что РЭ(+)- опухоли обладают меньшей склонностью к прогрессированию, чем РЭ(-)- опухоли, но этот факт отчетливо проявляется лишь в первые годы наблюдения и заметно сглаживается к 10-летнему сроку.

  Определение рецепторов к стероидным гормонам также важно для выбора тактики лечения и оценки эффективности проводимой гормонотерапии. Чувствительность опухоли к гормонам определяется сохранением в опухоли рецепторов, способных воспринять гормональный сигнал и транслоцировать его в ядро. Есть сведения о существовании различных форм рецепторов к эстрогенам и прогестерону: РЭ-альфа, РЭ-бета, РП-А и РП-B. Оба вида РЭ обладают практически одинаковым сродством к эстрадиолу. С присутствием РЭ-альфа в опухолях молочной железы связана чувствительность к тамоксифену. Рецепторы прогестерона, представленные изоформами А и В, играют различные роли в проникновении стероидов внутрь клетки. При наличии в опухоли рецепторов двух видов (РЭ и РП) эффективность метода гормонотерапии составляет 50–70%. Если присутствуют только рецепторы одного вида (РЭ или РП), то эффективность снижается до 33–39%.

• Определение факторов опухолевого роста и прогрессии

  К факторам опухолевого роста относится HER-2/neu-белок (р185) (c-erb-B2), производство которого в норме строго регулируется геном HER-2/neu. Ген HER-2/neu локализуется в 17q-хромосоме и кодирует тирозинкиназный рецептор фактора роста, который расположен на поверхности клетки. В норме через НЕR-2/neu рецепторы организм контролирует процесс роста, деления и самовостановления здоровых клеток молочной железы. При нарушении регуляции ген HER-2/neu производит слишком много одноименных рецепторов и после связывания их с белком HER-2/neu клетка получает сигнал на неконтролируемый рост и деление, и превращается в раковую. Повышенное содержание белка HER-2/neu(р185) и амплификация гена HER-2/neu с повышенной выработкой рецептора HER-2/neu характеризует HER-2 позитивный рак молочной железы. Рак молочной железы с нормальным содержанием гена HER-2/neu, рецептора HER-2/neu и белка HER-2/neu(р185) называется HER-2 - негативным.

  HER-2 позитивный рак молочной железы отличается агрессивным течением, растет и распространяется быстрее, чем HER-2 негативный рак молочной железы. Блокирование HER-2/neu может существенно замедлить или остановить рост опухолей, однако эффективное использование биологически активных препаратов предусматривает предварительную оценку индивидуальной чувствительности больных к данному виду лечения, включающую использование иммуногистохимического окрашивания опухолевых тканей на белок HER-2/neu (р185) с последующей оценкой амплификации гена c-erbB-2 методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).

  При HER-2 позитивном раке молочной железы назначают лекарственный препарат Herceptin (гуманизированное моноклональное антитело к HER-2/neu), который связывается с HER-2/neu и блокирует экспрессию этого фактора, что существенно снижает опухолевый рост и, соответственно, улучшает прогноз пациента. В связи с тем, что препарат обладает высокой кардиотоксичностью, его назначение должно быть сопряжено с выявлением экспрессии онкогена HER-2/neu.

  Существуют четыре способа определения HER-2 статуса рак молочной железы:

  1. иммуногистохимический [показать]

     Иммуногистохимия (ИГХ) - это наиболее дешевый и наименее точный способ определения HER-2 статуса.

     Исследуется гистологический материал, полученный при биопсии рака молочной железы. Иммуногистохимическое исследование определяет количество HER-2 протеина в клетках опухоли молочной железы c помощью специальной окраски. Чем больше HER-2 рецепторов содержится в исследуемом образце рака молочной железы, тем сильнее окраска. Выраженность окраски оценивается по шкале от 0 до 3+.

     Результаты иммуногистохимического иследования HER-2 статуса рака молочной железы интерпретируют следующим образом: 0: HER-2 - отрицательный рак молочной железы, лечение Герцептином не показано 1+ или +: HER-2 - отрицательный рак молочной железы, возможно проведение дополнительного FISH исследования для перепроверки HER-2 статуса; 2+ или ++: пограничное значение, неясный случай, обязательна перепроверка HER-2 статуса с пощью FISH исследования; 3+ или +++: HER-2 - положительный рак молочной железы, показано лечение Герцептином.

     Точность иммуногистохимии ниже, чем FISH так-как зависит от человеческого фактора, субъективного восприятия результатов окраски препарата врачом-гистологом. К тому же, в разных лабораториях приняты разные критерии оценки выраженности окраски ткани при ИГХ.

  2. FISH [показать]

     FISH исследование определяет есть ли повышенное количество (амплификация) гена HER-2 в клетках опухоли молочной железы. FISH - более точное и дорогое исследование, чем ИГХ.

     Результаты FISH теста выражаются следующим образом: HER-2 - позитивный рак молочной железы (есть амплификация гена HER-2); HER-2 - негативный рак молочной железы (нет амплификации гена HER-2).

  3. SPoT-Light HER-2 CISH тест [показать]

     SPoT-Light HER-2 CISH определяет есть повышенное количество (амплификация) гена HER-2 в клетках опухоли молочной железы. Применятся с 2008 года.

     Результаты SPoT-Light HER-2 CISH теста формулируют следующим образом: HER-2 - позитивный рак молочной железы (есть амплификация гена HER-2), показано лечение Герцептином; HER-2 - негативный рак молочной железы (нет амплификации гена HER-2), лечение Герцептином не показано.

  4. Inform HER-2 Dual ISH тест [показать]

     Inform HER-2 Dual ISH тест - новый тест разрешенный к применению в США с июня 2011 года. Не требует применения флуоресцентного микроскопа. Inform HER-2 Dual ISH исследование определяет есть повышенное количество (амплификация) гена HER-2 в клетках опухоли молочной железы.

     Результаты SPoT-Light HER-2 Inform HER-2 Dual ISH теста выражаются следующим образом: HER-2 - позитивный рак молочной железы (есть амплификация гена HER-2), показано лечение Герцептином и Тайвердом; HER-2 - негативный рак молочной железы (нет амплификации гена HER-2), лечение Герцептином и Тайвердом не показано.

  Исследования показывают, что со временем у некоторых пациентов HER-2 - положительный рак молочной железы может трансформироваться в HER-2 - отрицательный. У пациентов с HER-2-негативной формой заболевания Герцептин не эффективен.

• Определение пролиферативной активности опухолевых клеток

  Маркер пролиферации Ki-67 позволяет определить "скрытый" пролиферативный потенциал опухоли (скорость деления опухолевой клетки) и судить о степени злокачественности. Выявляет только делящиеся клетки. Позитивная реакция с Ki-67 имеет обратные отношения с рецепторным статусом и является предсказательным фактором для лучевой и химиотерапии.

  Пролиферативная активность в опухолях молочной железы в соответствии с рекомендациями M.D. Fitzgibbons et al. оценивается по градациям (≥ 1%, ≥ 10%, ≥ 20% опухолевых клеток), в связи с чем экспрессия Ki-67 более чем в 20% опухолевых клеток рассматривается как высокоагрессивная опухоль с более высокой вероятностью ответа на химиотерапевтическое лечение. При низком уровне Ki-67 и наличии позитивных рецепторов к эстрогенам и прогестерону, опухоль в большей мере отреагирует на гормонотерапию.

Описанный набор тканевых маркеров в настоящее время определяется рутинно при исследование ткани молочной железы. Однако существует и огромное количество тканевых маркеров, которые пока еще не доступны широкой практике в силу высокой стоимости, а также недостаточного исследования их диагностического значения. Одной из задач патоморфологов и клиницистов, работающих в области онкопатологии, как раз и является определение того набора наиболее значимых, дополняющих друг друга показателей, который бы позволил при минимально возможной стоимости обследования обеспечить максимальную эффективность лечения каждого пациента. Спектр исследования в каждом конкретном случае может зависеть от стадии заболевания, возраста пациентки, планируемой терапии и материально-технической базы учреждения.

Литература [показать]

1. Prognostic Factors in Breast Cancer / M.D. Fitzgibbons et al. // Arch. Pathol. Lab. Med.- 2000.- Vol. 124.- P. 966–978.
2. Ki-67 immunostaining in 322 primary breast cancers: association with clinical and pathological variables and prognosis / A. Molino, R. Micciolo, M. Turazza et al. // Int. J. Cancer.- 1997.- Vol. 74.- P. 433–437.

Иммуногистохимия (ИГХ) – метод выявления точной локализации того или иного клеточного или тканевого компонента (антигена) благодаря связыванию его с мечеными антителами. Для проведения иммуногистохимического исследования используются фрагменты ткани опухоли, удаленной хирургическим путем или полученные в результате биопсии. ИГХ-исследование позволяет определить тип низкодифференцированной опухоли, гистогенетическую принадлежность, наличие в ткани опухоли специфических рецепторов гормонов, других сигнальных молекул. Иммуногистохимия востребована при дифференциальной диагностике опухолей, определении источника метастаза при неясном первичном очаге, оценке гормонального статуса опухоли, иммунофенотипировании опухолей, определении факторов прогноза опухолевого процесса и для адекватного выбора схемы химиотерапевтического лечения.

Онкобелок HER2/neu (Human Epidermal growth factor Receptor 2) –трансмембранный гликопротеин, который является представителем семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). У человека рецептор HER2/neu выявляется в нормальных тканях, однако его гиперэкспрессия характерна только для опухолевых клеток. Ведущим механизмом увеличения количества HER2/neu является амплификация кодирующего его гена HER2/neu. Определение рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR) в опухолевой ткани при раке молочной железы используют для оценки чувствительности опухоли к гормональным препаратам и подбора схемы терапии.

Биоматериал: микропрепараты (блок + стекло).

Метод анализа: иммуногистохимический.

Заключение. Интенсивность окрашивания мембран клеток оценивают по шкале: 0, 1+, 2+, 3+. При 0 и 1+ рак молочной железы является HER2-отрицательным, при 3+ – HER2-положительным. В случае 2+ целесообразно проводить определение амплификации гена HER2 методами in situ гибридизации (CISH) (см.220018). Указывается наличие экспрессии к рецепторам эстрогена и прогестерона в баллах и в соответствие с полученным результатом выдается заключение о выраженности экспрессии.

Обязательным является определение статуса эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, оптимальным является метод иммуногистохимии.

Одновременно проводится иммуногистохимическое определение экспрессии HER2-рецепторов для выбора дальнейшего лечения.

Данное исследование поддержано Представительством фармацевтической компании "Hoffman-La Roche" в Армении.

В случае, если это исследование дает результат (++), необходимо провести определение амплификации HER2 гена методами флюоресцентной (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH).

Что такое рецепторы к эстрогенам и прогестерону?

Рецепторы к эстрогенам и прогестерону являются белковыми молекула¬ми, которые располагаются на поверхности опухоли. Эстрогены и прогестерон, которые вырабатываются в организме человека, соединяются с этими рецепторами. В результате происходит стимуляция роста опухоли.

Как определить наличие рецепторов к эстрогенам и прогестерону?

Материалом для исследования является опухоль (полученная после операции) или ее часть (после биопсии).
Метод: иммуногистохимическое окрашивание (ИГХ).

Зачем определять ЭР и ПР?

Определение рецепторов к эстрогенам и прогестерону является одной из важнейших диагностических мер, позволяющих определять чувствительность опухоли к гормоноте¬рапии. Рецепторный статус является важнейшим фактором в определении риска развития рецидива рака молочной железы.

Где можно определить ЭР и ПР?

В Центре Медицинской генетики и первичной охраны здоровья проводится определение рецепторного статуса. В настоящее время в Ереване существует только одна лаборатория, в которой проводится исследование на содержание эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Если вам необходимо определение рецепторов вы можете обратиться к нам.

При проведении иммуногистохимического окрашивания нами используются реактивы фирмы ДАКО (Дания), являющейся признанным лидером в данной области во всем мире.

Как часто встречаются гормональные рецепторы на поверхности клеток РМЖ?

• Около 75% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-позитивными в плане эстрогеновых рецепторов (Эр-положительные).
• Около 65% из этих гормонально-позитивных опухолей имеют на поверхности и прогестероновые рецепторы (Пр-положительные).
• Около 25% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-негативными как в плане эстрогена, так и прогестерона.
• Около 10% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-позитивными в плане эстрогеновых рецепторов и негативными в плане прогестероновых рецепторов.
• Около 5% всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-негативными в плане эстрогеновых рецепторов и позитивными в плане прогестероновых рецепторов.

Проблема индивидуального прогнозирования течения онкологических заболеваний представляет собой сравнительно новое направление в отечественной онкологии и недостаточно изучена. Индивидуальный план лечения онкологических больных всё ещё нередко составляется на основании личного опыта и интуиции клиницистов, учитывающих лишь несколько факторов, характеризующие основные свойства опухоли.

Разработка системы прогнозирования течения рака молочной железы (РМЖ) затруднена в связи с тем, что прогностическая роль многих факторов, характеризующих биологические особенности опухоли, остаётся предметом дискуссий. Вместе с тем, лишь индивидуальный прогноз может подсказать в каждом конкретном случае наиболее рациональный план лечебных мероприятий.

Индивидуализация лечения больных РМЖ на сегодняшний день должна строиться с учётом факторов прогноза течения заболевания и факторов предсказывающих эффект от лечения.

Прогностические факторы коррелируют с результатами выживаемости и не зависят от лечения, они используются для определения групп больных, требующих дополнительного системного лечения. Предсказательные факторы коррелируют с ответом на лечение независимо от прогноза.

Прогностические и предсказательные факторы условно делятся на две группы. К первой относятся биологические характеристики опухоли (размеры, темпы роста опухоли, гистологическое строение, степень злокачественности, состояние регионарных лимфоузлов, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов опухолевыми клетками). Вторая группа прогностических факторов - это молекулярные маркёры опухоли. Они характеризуют биологические особенности опухоли, специфику её «поведения» и регуляции.

Из огромного количества биологически значимых показателей, одними из первых вошедших в практику лечения больных РМЖ были рецепторы эстрогенов (РЭ), рецепторы прогестерона (РП) и амплификация гена HER2/neu.

Наличие РЭ в первичной опухоли молочной железы является показателем её потенциальной чувствительности к лечебным воздействиям, направленным на удаление источников эстрогенов из организма или на противодействие их эффектам. Наличие РП свидетельствует о возможности реакции клетки на прогестероны и определяет её чувствительность к соответствующим препаратам, т.е. может свидетельствовать о функциональной активности РЭ .

В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов стероидных гормонов имеют более благоприятное течение, и послеоперационный прогноз у больных с такими опухолями, независимо от проведённого адъювантного лечения, лучше, чем у больных с рецептор-отрицательными опухолями .

До настоящего времени нет единого мнения о прогностической ценности гиперэкспрессии HER2/neu. По некоторым литературным данным, опухоли с амплифицированным геном HER2/neu слабо реагируют на эндокринную терапию, но чувствительны к химиотерапии. Отдельные авторы отмечают неблагоприятное влияние гиперэкспрессии HER2/neu на безрецидивную выживаемость больных РМЖ, без метастазов в регионарные лимфоузлы, другие не находят достоверной взаимосвязи этих показателей .

Целью данной работы явилось определение прогностического значения экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и белка HER2/neu на основе изучения 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у 130 больных ранними стадиями РМЖ: T1N0M0 (n=77) и T2N0M0 (n=53), получавших лечение в областном онкологическом диспансере г. Астрахани с 2004 по 2008 годы в возрасте от 27 до 68 лет (средний возраст - 49 лет). Использовали прямой метод определения показателей выживаемости . Все больные получали хирургическое лечение. Объём оперативных вмешательств: радикальная резекция молочной железы у 59 больных (45,4%), модифицированная мастэктомия по Мадену у 71 больной (54,6%).

Больные, которым была выполнена радикальная резекция молочной железы в послеоперационном периоде получали дистанционную гамма-терапию на оставшуюся часть молочной железы (СОД= 45-50Гр).

Определение содержания РЭ, РП и статуса HER2/neu осуществляли иммуногистохимическим методом в удалённых опухолях на парафиновых срезах с помощью коммерческого набора (антитела фирмы Dako).

Анализ проведённых исследований показал: положительные РЭ (+) были выявлены в 69 случаях (53,1%), отрицательные (-) - в 61 случае (46,9%). Положительные РП (+) определялись в 63 случаях (48,05%), отрицательные - в 67 случаях (51,55%). У 39 больных (30%) отмечены положительные РЭ (+) и РП (+), у 62 больных (47,7%) отрицательные РЭ (-) и РП (-). В 11 случаях (8,5%) РЭ были положительными (+), а РП - отрицательными (-). Отрицательные РЭ (-) и положительные РП (+) в наших наблюдениях были отмечены у 18 больных (13,8%).

Исследование экспрессии HER2/neu показало, что у 95 больных РМЖ (73,1%) отсутствовала амплификация HER2/neu, у 9 больных (6,9%) была «слабо-положительной» (2+) и в 26 случаях (20%) - положительной (3+). В целом гиперэкспрессия HER2/neu выявлена у 35 больных (26,9%).

Исследования результатов 3-х и 5-летней общей выживаемости больных в зависимости от содержания РЭ и РП показало, что при положительных РЭ (+) и РП (+) 3-х и 5-летняя выживаемость соответственно составила: 100% и 97,3%, при отрицательных РЭ (-) и РП (-) - 69,2% и 65,4%, при положительных РЭ (+) и отрицательных РП (-) - 87,4% и 81,5%, при отрицательных РЭ (-) и положительных РП (+) - 97,3% и 90,4%. Результаты общей выживаемости больных зависели также от уровня экспрессии HER2/neu. Так у HER2/neu-отрицательных больных 3-х и 5-летняя выживаемость составила 98,1% и 96,2%, в группе больных с уровнем экспрессии HER2/neu (2+) эти показатели равнялись 54,3% и 45,1%, а в группе больных с уровнем экспрессии HER2/neu (3+) - 41,2% и 34,3%. Объём выполненного оперативного вмешательства не влиял на результаты выживаемости.

Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с положительными РЭ (+) и РП (+) составила 96,2% и 94,6%, при отрицательных РЭ (-) и РП (-) она равнялась соответственно 60,3% и 58,7%, при положительных РЭ (+) и отрицательном РП (-) эти показатели составили 80,1% и 79,3%, а при отрицательном РЭ (-) и положительных РП (+) - 93,4% и 88,5%.

Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с отсутствием онкобелка HER2/neu составила 94,7% и 92,2%, при уровне экспрессии HER2/neu (2+) и (3+) эти показатели были значительно ниже и соответственно составили 44,3%, 40,2% и 33,1%, 29,4%.

При сочетании отрицательных РЭ (-),
РП (-), HER2/neu (-) показатели 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости соответственно составила: 27,2%, 25,4% и 19,5%, 15,3%.

Таким образом, отсутствие рецепторов стероидных гормонов, а также гиперэкспрессия HER2/neu в злокачественных опухолях молочной железы ухудшают результаты 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Статус РП имеет в большей степени влияние на результаты 3-х и 5-летней выживаемости больных ранними стадиями РМЖ. При РП (-) опухолях результаты 3-х и 5-летней выживаемости хуже, чем при РЭ (-) опухолях, а при РП (+) они выше, чем при РЭ (+) опухолях.

Рецепторный статус опухоли и амплификация гена HER2/neu являются независимыми прогностическими факторами у больных первично-операбельным РМЖ и позволяют выявить группы больных требующих дополнительного системного лечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Берёзкин Д.П. Принципы и методы постановки индивидуального прогноза у больных основными формами злокачественных опухолей. - Л.:, 1972. - с. 10-21.
2. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Талаева Ш.М. Тканевые маркёры рака молочной железы: методические аспекты // Материалы
   II международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - Санкт-Петербург, 2005. - с. 51-53.
3. Berns P.M.J.J., Klijn J.G.M., Van Staveren I.L. et al. Prevalence of amplification of the oncogenes c-myc, HER2/neu and int-2 in one thousand human breast tumors: correlation with steroid receptors // Europ. J. Cancer. - 1992. - Vol.28. -
   P. 697-700.
4. Hamilton A., Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review of the literature on HER-2, p53 and BCL-2 // Ann. Oncol. - 2000. - Vol. 11(6). - P. 647-663.
5. Kaptain S., Tan L.K., Chen B. Her-2/neu and breast cancer// Diagn. Mol. Pathol. - 2001. - Vol. 10(3). - P. 139-152.
6. McGuire W.L. Hormone receptors: their role in predicting prognosis and response to endocrine therapy// Semin. Oncol. - 1978. - Vol. 5. -
   P. 428-433.
7. Nicholson R.I., Gee J.M., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis// Europ. J. Cancer. - 2001. - Vol.37 (Suppl. 4). - P. 9-15.

Библиографическая ссылка