Рекомбинантный интерферон гамма человека. Интерферон гамма что это такое

Интерфероновый статус — исследование состояния иммунитета человека. При этом исследовании изучается вся система интерферонов, в каком количестве они присутствуют в крови человека. По своему происхождению эти вещества относятся к белкам. Индуцируются они только при попадании в тело человека клеток вируса или опухолевых образованиях. Именно поэтому анализ на интерфероновый статус проводится в то время, когда человек болен. По результату анализа определяется, насколько иммунитет справляется с заболеванием, как организмом переносятся применяемые препараты для повышения иммунитета. И есть ли необходимость повысить собственный интерферон лекарственными препаратами.Стоит отметить, что если провести такое исследование крови здорового человека то показатели окажутся минимальными, а ИФН – альфа и ИФН – гамма выработаются в небольшом количестве.

Имунноиследования

При анализе на интерфероновый статус исследуется содержание в крови:

• Сывороточный интерферон – то есть совокупность всего интерферона в исследуемом объеме крови.
• Спонтанный интерферон.
• Альфа или индуцированный альфа ИФР.
• Гамма. Этот вид тщательно изучается при оценке состояния детей на возможное заражение их туберкулезом. Для этого проводятся Ппд-л – или туберкулин, используется для проведения пробы манту. В России пробы манту проводят ежегодно. Если повышается показатель гамма ИФР и Ппд л выносится диагноз об остро протекающем туберкулезном процессе. Иммунологическое исследование на проверку уровня ИФР гамма, одобрено после многих клинических исследованиях на мышах. Так после многих проверок было установлено, что ИФР гамма индуцируется плохо туберкулезе. Исследование с введением Ппд л проводимое для оценки клинического состояния иммунитета, проводится в несколько этапов, и результат оценивается по реакции, возникшей на коже. Точным этот метод все же назвать нельзя, возможна небольшая реакция на введенный ппд л из-за потери лимфоцитов. Исследование уровня ИФР гамма назначается часто дополнительно.

В теле человека синтезируется три типа:

• Альфа интерферон или интерферон I типа. Подходит для лечения от инфекций (например, герпес).
• Группа II типа. Это интерфероны гамма. Имеют меньше противопоказаний, отлично подходят для профилактики вирусных заболеваний.
• Группа III типа – бетта. Схожи по своему воздействию на альфа, подходят для облегчения состояния при вирусных инфекциях.

Повышенный интерферон свидетельствует о болезни человека, причем разные комбинации показателей свидетельствует о разных степенях заболеваний. Так, например, повышение сывороточного ИФН, в то время как ИФН альфа и/или гамма низкий говорит об острой стадии болезни.

Если после получения лабораторных исследований интерферон понижен, необходимо принимать меры, чтобы увеличить его содержание в крови.

Повышение интерферона

Повышение иммунитета напрямую связано с повышением уровня интерферона. Иммунитет человека бывает врожденным и приобретённым.

Способов повышения иммунитета много, это могут быть лекарственные препараты, предлагаемые официальной медициной, народные методы укрепления иммунитета и немаловажную роль в данном вопросе играет повседневный образ жизни. Если не беречь свой организм, и испытывать его возможности по максимуму вряд ли даже при регулярном приеме лекарств удастся оставаться здоровым.

Лекарственные препараты

Лекарства для повышения ИФР относят к группе индукторов. Индуцирующих лекарств много. Действующее вещество может быть как синтетического, так и натурального происхождения. Основная их задача — вызвать в организме синтез собственных ИФР. Эти препараты менее эффективны при воздействии на организм. В большей степени они подходят для использования не в критических случаях, а как средство профилактики от гриппа или ОРВИ. Препараты после курсового приема способны на долгое время обеспечить повышенный уровень интерферонов в крови.

Повышение интерферона лекарственными препаратами воздействуют не напрямую, они запускают сложный процесс в организме человека призванный индуцировать специфические гены, которые уже в свою очередь борются с заболеванием.

Делятся препараты на две основных группы:

• Естественные. Сюда входят ИФН альфа, гамма и бетта. Важно понимать сами интерфероны не борется с болезнью, они призваны повышать устойчивость иммунитета, заставлять его работать и в кратчайшие сроки избавлять организм от чужеродных клеток и вирусов.
• Рекомбинантные. Эти препараты имеют более сильное воздействие на организм. Вырабатывается данный препарат из крови человека. Такой метод не позволяет производить большое количество препарата. Известно несколько способов выведения этого компонента и все из них имеют свои недостатки. Если описать механизм производства в двух словах, то становится понятно, что в ИФР вырабатываемый микроорганизмами вводится ген человека. Как ни странно, но стоят такие лекарства дешевле естественных аналогов. Они имеют большой срок хранения. Подходят для людей разного возраста и для удобства выпускаются в разной лекарственной форме. Средства в продаже представлены как свободно опускающиеся, так и лекарства, продаваемые только по рецепту врача, чаще всего ко вторым относятся растворы для инъекций.

Методы народной медицины

Увеличить устойчивость иммунитета только средствами народной медицины не стоит. Но как дополнительная терапия, при внимательном изучении метода и безопасности его для здоровья, эти способы вполне пригодны. Во всем важна мера, не стоит перебарщивать с дозами принимаемых продуктов с целью сохранения своего здоровья. Важен не сам продукт, а та ценность, которую он несет для организма. Интерфероны это белки, для расщепления и усвоения белков важны аминокислоты. Важен и уровень употребляемых антиоксидантов и витаминов.

Образ жизни

На здоровье человека оказывает слияние несколько составляющих, в том числе и образ жизни. Это не значит, что нужно жить по строгому расписанию, но придерживаться общих правил стоит. Умеренные физические нагрузки, полноценный сон и отдых, режим питания, избегание мест общественного скопления особенно в периоды эпидемий. Отказ от вредных привычек и не полезной пищи. Все эти простые советы призваны улучшить качество жизни.

Препаратами для повышения уровня интерферонов в крови пользоваться стоит, но делать это необходимо в разумных количествах и лучше по совету врача.

субстанция-жидкость: бутылки Рег. №: ЛС-001347

Клинико-фармакологическая группа:

Форма выпуска, состав и упаковка

субстанция -жидкость.

бутылки для крови и кровезаменителей.

Описание активных компонентов препарата «Интерферон гамма »

Фармакологическое действие

Интерферон гамма представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 20-25 кДа и известен как иммунный интерферон. Получен из стимулированных Т-лимфоцитов человека. В настоящее время для получения интерферона гамма все шире применяется методика рекомбинантной ДНК с использованием бактериальных клеток. Известно два типа интерферона гамма - гамма 1а и гамма 2а, различающихся последовательностью аминокислот в своей цепочке в 1 и 139 положении. Обладает ярко выраженной иммуномодулирующей активностью, так как усиливает экспрессию антигенов большого комплекса гистосовместимости I и II класса; активирует макрофаги, усиливает активность натуральных киллеров; снижает экспрессию субпопуляции В-клеток, моноцитов и эозинофилов, индуцированных ИЛ-4; а также уменьшает продукцию IgE; стимулирует рост и дифференцировку В-клеток.

Показания

Псориаз; в качестве поддерживающей терапии при кожном и висцеральном лейшманиозе; микобактериальная инфекция у ВИЧ-негативных пациентов при неэффективности консервативной терапии; лепра; в качестве альтернативной терапии при ревматоидном артрите. Экзема и атопический дерматит, особенно при высоком уровне IgE. В качестве дополнительного средства к антибиотикотерапии лимфогранулематозa.

Режим дозирования

Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показаний и переносимости терапии. Вводят в/м, п/к и в/в.

Побочное действие

Часто: гриппоподобный синдром.

Возможно: выраженная лихорадка, озноб, миалгии, утомляемость, слабость, сонливость, похудание, тошнота, нейтропения и тромбоцитопения, повышение активности трансаминаз, алопеция, кожный зуд, полиморфная сыпь.

Противопоказания

Беременность.

Беременность и лактация

Противопоказан при беременности.

Особые указания

При резко выраженных местных и общих реакциях лечение следует прекратить, в случае тяжелых побочных эффектов для их купирования следует применять кортикостериоды.

Интерфероны (ИФН) – это лекарственные средства, применяемые для лечения вирусных инфекционных заболеваний. Обнаружены интерфероны в 1957 году учеными Айзексом и Линдеманном. Изучая реакцию клеток человека при проникновении вируса в организм, они выявили, что клетки, поврежденные вирусом, вырабатывают специальные белковые соединения, которые предотвращают размножение вирусных частиц.

Эти белки получили название интерферонов (с латинского: нести гибель). Интерфероны применяют в медицинской практике при вирусных поражениях, онкологической патологии, при иммунодефицитных состояниях. Рассмотрим особенности их применения при патологиях печени и других заболеваниях.

Интерфероны вырабатываются любыми клетками организма в ответ на повреждение вирусом. Эти вещества относятся к группе цитокинов. Естественные интерфероны препятствуют репликации вирусных частиц внутри клеток, не позволяют выходить готовым вирусам из клеточных структур. При этом концентрация возбудителя не увеличивается, заболевание протекает в более легкой форме.

Синтез защитных белков возрастает на фоне температуры до 38 °С. При гипертермии выше 39 °С защитные функции ослабевают, так как очень высокая температура препятствует нормальной функции ферментов и биологически активных веществ.

Поэтому температуру выше 38,5 °С следует снижать жаропонижающими средствами для поддержания нормальных иммунных реакций.

Эффекты интерферонов:

• ингибируют синтез вирусной частицы внутри поврежденной клетки;
• разрушают инфицированный генетический материал, созданный вирусом;
• препятствуют проникновению вирусного агента в другие клеточные структуры.

У больных с ослабленным иммунитетом, у детей и пожилых людей выработка собственных интерферонов часто снижена. Организм при этом не способен нормально бороться с вирусом. Попадание большой концентрации вирусных агентов в организм на фоне слабого иммунитета может привести к тяжелым формам заболевания или смерти больного.

Для помощи пациентам со слабым иммунитетом ученые стали синтезировать интерферон искусственно. Это было настоящим прорывом в медицине, так как появилась возможность лечить не только острые респираторные инфекции, но и серьезные болезни: ВИЧ, гепатиты В, С, опухолевые заболевания, вызванные вирусами, иммунодефициты, аутоиммунные патологии.

В начале, интерферон выделяли из донорской крови, но этот метод был слишком дорогим, так как требовал большого количества биологического материала. В дальнейшем защитные белки стали получать посредством генной инженерии, выделяя из клеток ген – интерферона-aльфа-2. Его вводили бактериям, которые начинали вырабатывать противовирусные белки.

На основе этих исследований в СССР создали первый препарат: Рекомбинантный человеческий интерферон aльфа-2 (Реаферон). Исследования на добровольцах показали высокую эффективность терапии Реафероном. Побочных эффектов лекарство практически не давало.

Позже Реаферон стали применять меньше, так как при лечении тяжелых иммунодефицитов введение вещества требовалось в большом количестве, что вызывало массу негативных реакций. Были разработаны индукторы интерферонов, которые направлены на увеличение продукции собственных защитных белков. Введение таких препаратов не требовало использования высоких дозировок, что облегчало лечение, снижало вероятность побочных эффектов.

Выбор препаратов

На сегодняшний день противовирусные средства подразделяют на интерфероны и индукторы интерферонов (относятся к отдельной группе препаратов, стимулирующих собственные защитные белки). Виды интерферонов:

• альфа (образуется при помощи лейкоцитов);
• бета (синтезируется клетками печеночной ткани – фибробластами);
• гамма (вырабатывается Т-лимфоцитами, макрофагами, киллерами);
• омега (образуется в местах опухолевидных образований, а также в очаге вирусных частиц).

ИФН-альфа

Наиболее часто ИФН-альфа назначают при респираторных вирусных инфекциях, герпесе, гепатитах В, С, D, ЦМВ-инфекции, ВПЧ. ИФН-альфа имеет несколько подвидов (Табл. 1).

Таблица 1 – Препараты группы ИНФ-альфа

Интерфероны-альфа запускают иммунологическую реакцию, которая направлена на повышение активности цитокинов, усиливают механизм образования гена ГКГС на поврежденных вирусом клетках. В месте вирусного очага ускоряется работа фагоцитов, которые поглощают вирусные частицы. Лекарственные препараты помогают бороться с опухолями, улучшают распознавание чужеродных для организма структур, тормозя деление злокачественных клеток.

Показания к назначению ИФН при новообразованиях:

Противовирусные препараты активно используют для лечения врожденных дефектов синтеза интерферонов. Пациентам в этом случае показана заместительная терапия, что улучшает иммунный ответ при вирусных инфекциях. В этих целях применяют лекарство Виферон.

Интерфероны-альфа хорошо зарекомендовали себя в педиатрической практике для лечения ОРВИ. Препараты используют также в целях профилактики ОРЗ у часто болеющих детей (более 10 обострений ОРЗ за год). Эффективность этих лекарственных средств достаточно высокая. На фоне лечения интерферонами частота обострений ОРВИ, ОРЗ у детей снижается.

Противовирусные средства хорошо помогают в терапии герпетических заболеваний у детей и взрослых. Препараты тормозят активность вируса герпеса. ИФН снижают вероятность обострений заболевания, предотвращают развитие тяжелых форм герпетических стоматитов у детей, а также кожных и неврологических проявлений болезни.

В дерматовенерологии и гинекологии интерфероны назначают для лечения вируса папилломы человека. На фоне терапии остроконечные кондиломы уменьшаются в размерах или исчезают.

Профилактические курсы препаратов препятствуют повторному возникновению кондилом, снижают вероятность онкопатологии, повышают иммунитет больных.

Наиболее активно назначают интерфероны-альфа для лечения вирусных гепатитов В, С, Д. ИФН активно применяют также у ВИЧ-инфицированных пациентов. В советское время интерфероны были прорывом в медицине. Они позволяли продлить ремиссию гепатитов, увеличить продолжительность жизни пациентов. Сегодня их дополняют более сильные противовирусные средства.

Лекарства ИФН-бета

Бета-интерфероны используют в терапии ВИЧ, онкологических заболеваний, рассеянного склероза, вирусных гепатитов, герпеса (1, 2 тип), опоясывающего лишая, конъюнктивитов аденовирусной природы. В онкологии этот вид интерферона показан при раке молочных желез, шейки матки, лейкозах, папиломатозе гортани.

Препараты (Табл. 2) оказывают иммуномодулирующее действие, стимулируют активность фагоцитов, лимфокинов. Эти эффекты тормозят репликацию вирусных частиц. ИФН препятствуют выходу вируса из клетки, что уменьшает концентрацию возбудителя в крови.

Таблица 2 – Разновидности и лекарства ИФН-β

Имеются данные по использованию ИФН-β в терапии аутоиммунных болезней (например, при склеротических процессах для усиления сопротивляемости организма). На фоне лечения ИФН-β на протяжении 2 лет у больных с РС снижается частота обострений. Инвалидность пациентов развивается реже при длительном приеме препарата.

Во время использования ИФН-β требуется контроль анализов для определения свертывания крови. Лекарство способно увеличивать протромбиновое время. Если этот показатель увеличивается, то контролировать его необходимо каждый день. Также проводят анализы на уровень лимфоцитов, тромбоцитов, эритроцитов.

Гамма-интерфероны

Интерфероны-γ продуцируются Т-лимфоцитами. ИФН-γ стимулирует приток макрофагов к месту очага инфекции или аутоиммунного процесса, помогает нормальной работе комплекса гистосовместимости типа II.

Препараты, содержащие ИФН-γ:

1. Интерферон гамма человеческий рекомбинантный.

Препараты ИФН-γ, как и другие интерфероны, применяются в терапии аутоиммунных болезней (ревматоидного артрита, псориазе, атопическом дерматите), опухолевых процессах, вирусных гепатитах, гранулематозной болезни, ОРВИ. Активно назначают интерферон при комплексном лечении туберкулеза.

Индукторы интерферонов

Это лекарственные препараты, которые стимулируют организм на продуцирование собственных интерферонов. Названия лекарств представлены в таблице (Табл. 3).

Таблица 3 – Разновидности препаратов:

Данная группа лекарственных средств имеет свою особенность. Эффект от лечения наступает не сразу, а через несколько часов или дней. Это объясняется тем, что препарат должен накопиться в организме, чтобы вызвать ответ со стороны иммунной системы.

Эффективность лекарственных средств у разных людей может быть различная. Она зависит от реактивности иммунных процессов. Для каждого больного подбирать лечение необходимо индивидуально. Если препарат не работает, то его нужно поменять на другое лекарство.

Кагоцел, Амиксин и Циклоферон хорошо зарекомендовали себя в терапии вирусных инфекций. Наиболее сильным из них является Кагоцел. За счет медленного всасывания препарата в кишечнике обеспечивается длительное лечебное действие. Кагоцел синтезирует все группы интерферонов в организме, что значительно повышает иммунную активность лимфоцитов, макрофагов и других клеточных структур.

Терапия гепатита С

Уже с 80-х гг. прошлого века применение интерферонов в терапии гепатита С является «золотым стандартом лечения».

До недавнего времени проводилось монолечение посредством интерферонов-альфа, позднее они были заменены более эффективными и безопасными пегилированными интерферонами, то есть усиленными полиэтиленгликолем, что позволило значительно увеличить продолжительность действия интерферонсодержащих препаратов.

Благодаря этому, пегинтерфероны (чаще всего Пегасис или Пегинтрон) применяются один раз в неделю. Клиническими исследованиями доказано, что иммунный ответ организма при хроническом гепатите С гораздо выше при применении пегинтерферонов по сравнению со стандартными препаратами этого типа. Дозировки интерферонов при гепатите С представлена в таблице (Табл. 4).

Таблица 4 – Применение интерферонсодержащих лекарств

Стоит сказать, что сегодня монолечение даже пегинтерферонами практически не практикуется, эти препараты обязательно применяются в комбинации с лекарствам других групп. В частности, наиболее часто используемой схемой при первом и третьем генотипах вируса является применение интерферона с рибавирином.

Однако и эта схема сегодня считается устаревшей, хотя такое лечение до сих пор и практикуется в наших больницах в связи с доступной ценой. На смену традиционным препаратам приходят новые лекарства Софосбувир, Даклатасвир, Ледипасвир и их дженерики.

Однако отказаться от интерферона при лечении гепатита С совсем не получается, так как его применение заметно усиливает действие новых препаратов. Поэтому были разработаны новые схемы, включающие, кроме новых препаратов, также и пегилированные интерфероны. Современные схемы лечения гепатита С выглядят следующим образом (Табл. 5).

Таблица 5 – Современные схемы лечения гепатита С с применением интерферонов

Лекарственный препарат – наиболее часто применяемый препарат. Действующее вещество выделено из лейкоцитов крови человека. ИФН выпускается в виде парашка в ампулах. Одна ампула содержит 1000 МЕ интерферона-альфа. Когда его стоит применять, рассмотрено в таблице (Табл. 6).

Таблица 6 – Показания и ограничения к назначению препарата

Правила приема

Перед применением лекарственного препарата следует обратиться к врачу для уточнения диагноза, а также возможных побочных проявлений. Лекарственное средство не используют в готовом виде. Перед применением необходимо приготовить раствор.

Для этого следует вскрыть ампулу, налить в нее чистой кипяченой или дистиллированной воды до уровня метки (2 мл). После этого ампулу нужно взболтать до полного растворения порошка.

Полученный раствор закапывают в нос при помощи пипетки по 0,25 мл дважды за день. Перерыв между приемами должен составлять 6 часов. Лекарство применяют у взрослых и детей.

Возможно также ингаляционное введение интерферона при помощи небулайзера. Для приготовления ингаляционного раствора нужно развести 3 ампулы порошка в 10 мл воды. Процедуру проводят дважды за сутки. Этот способ подходит при вирусных пневмониях, бронхитах.

Вводить лекарство инъекционным способом категорически запрещено. Нельзя применять ИФН с истекшим сроком хранения, нарушением герметичности ампулы, при отсутствии маркировки.

Побочные проявления лекарства:

• гипертермия, головные, мышечные боли, слабость;
• плохой аппетит, диспепсия;
• низкое давление, нарушение ритма;
• сонливость, нарушение координации движений;
• облысение, покраснение кожи, сыпь.

Детские формы

Для детей производят специальные формы интерферонов в виде свечей, капель, спреев. Хорошим лекарством считается Виферон. Этот препарат имеет форму свечей по 150, 500 тысяч единиц. Лекарственное средство допустимо применять даже у новорожденных и недоношенных детей для лечения вирусных инфекций. Свечи вставляют в прямую кишку. Дозировка:

1. Детям до полугода показано за сутки по 300-500 тыс. ед., курсом до 5 дней.
2. Детям 6-12 мес. – по 500 тыс. ед., пять дней.
3. Детям старше 1 года – по 500 тыс. ед. 2 раза за сутки при ОРВИ. Курс лечения от 5-10 суток.

Широко назначают детям капли Генферон. Препарат разрешен с 1 месяца жизни. Правила приема Генферона:

• с рождения до года – по 1 капле в каждый носовой ход 5 раз за день;
• с года до трех лет – по 2 капли четырехкратно за день;
• с трех до 14 лет – 2 капли 5 раз за сутки.

Закапывать капли новорожденным следует не более 1 капли к носовой ход, так как избыточное затекание жидкости может спровоцировать остановку дыхания или стеноз гортани. По возможности лучше заменить форму капель свечами.

В виде спрея можно использовать Гриппферон. Он также разрешен у детей до 1 года. Дозировки:

• с рождения до года – по 1 дозе в каждый носовой ход 5 раз за день;
• с года до трех – 2 дозы трижды за день;
• с трех до 14 лет – 2 дозы 5 раз за сутки;
• от 15 лет – 3 дозы до 6 раз за сутки.

Открытие лекарственных средств группы ИФН облегчили лечение инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний, так как большинство из них имеют вирусную этиологию. На сегодняшний день появилась возможность излечиться от гепатита С, облегчить симптомы ВИЧ-инфекции.

Сегодня препараты также активно используются в терапии ОРЗ, в том числе у детей. При правильном применении отмечается высокая эффективность противовирусных средств во всех этих случаях.

ингаРОН®

Интерферон-гамма человеческий рекомбинантный.

Торговое название: ингаРОН®

Международное непатентованное название: Интерферон гамма.

ИНГАРОН - рекомбинантный гамма интерферон человека. Препарат является продуктом микробиологического синтеза, производимого по российской технологии, запатентованной как изобретение (Патент № 000 зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 27 октября 2003 г.). Автором изобретения является доктор медицинских наук, заместитель по науке директора производственного предприятия «Фармаклон», единственного в России производителя препарата «Ингарон». Инструкция по медицинскому применению препарата «ИНГАРОН» утверждена Приказом Росздравнадзора РФ -рег/05 от 18 ноября 2005г. За рубежом зарегистрированы следующие ИНФ-гамма: Иммукин(Immukin)Германия и его аналог Актиммун (Actimmune)США, которые имеют менее совершенную биохимическую структуру (140 аминокислотных остатков) и более высокую стоимость ($175-190 за дозу), чем «Ингарон» (144 аминокислотных остатка, 1060руб. за дозу, что качественнее и в 5раз дешевле западных аналогов)

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЕ (антивирусное, антибактериальное и др.);

· Стимуляция распознавания антигенов клетками иммунной системы,

· Подавление репликации вирусных РНК и ДНК и освобождение клетки от вируса, изменение поверхности клеточных мембран, что блокирует прикрепление и внедрение вируса в клетки;

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ;

Препарат «ИНГАРОН» отвечает за противоопухолевый иммунитет, обладает прямой противоопухолевой активностью на ряде различных опухолевых клеток.

за счет :

· Активизации антиопухолевого иммунитета;

· Повышения цитотоксической активности химиопрепаратов и противоопухолевых цитокинов;

· Усиления противоопухолевого действия цитотоксических лимфоцитов, что приводит к подавлению роста злокачественных клеток;

· Повышения цитотоксического потенциала и активности естественных киллеров (фагоцитов и макрофагов) уничтожающих раковые (а-типичные) клетки;

· Индукции апоптоза (смерти) раковых клеток;

· Замедления роста опухолей за счет подавления ангиогенеза

(сосудистой сети опухоли);

· Повышения распознавания злокачественных клеток для Т-киллеров, что усиливает их ответ на опухоль;

В онкологической практике для повышения эффективности лечения интерфероны используются в комбинации с другими противоопухолевыми химиопрепаратами. При совместном применении с химиотерапией Ингарон улучшает её переносимость, значительно уменьшает токсические эффекты, в том числе угнетение кроветворения, при этом нормализует активность натуральных киллерных клеток и увеличивает противоопухолевый эффект.

3. ИМУННОМОДУЛИРУЮЩЕЕ:

· Активация фагоцитов, не отмеченная с другими типами интерферонов которые уничтожают внутриклеточные микроорганизмы:

Повышение оксидативного метаболизма макрофагов; Антитело-зависимая цитотоксичность; Активация NK-клеток; Экспрессия Fc-рецепторов и антигенов главного комплекса гистосовместимости; Стимуляция продукции ряда цитокинов; Активация продукции медиаторов мононуклеарными фагоцитами;

Регуляция пролиферации и дифференцировки популяции лимфоцитов

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ИНГАРОНА

Профилактика и лечение инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью; Лечение и профилактика гриппа, в. т.ч. «птичьего» и «свиного» происхождения, при интраназальном способе введения в комбинации с Альфароной (ИФН-альфа2b). Лечение хронического вирусного гепатита С, хронического вирусного гепатита В, ВИЧ/СПИД инфекции и туберкулёза в комплексной терапии.

Лечение лимфопролиферативных онкологических заболеваний в комбинации с химиотерапией и Рефнотом.

Лечение генитальной герпесвирусной инфекции и опоясывающего лишая (herpes zoster) в монотерапии. Лечение урогенитального хламидиоза в комплексной терапии (с азитромицином).

§ ИФН–гамма входит в состав рекомендаций по лечению различных форм туберкулезной инфекции. При лечении туберкулёза различной локализации совместно с химиопрепаратами, короткий курс в течение месяца при туберкулёзе лёгких обычно приводит к БК-минус в мокроте и промывах бронхов, рентгенологически наблюдается фаза рассасывания.

§ Лечение инфекций, вызываемых различными вирусами: везикулярного стоматита, цитомегаловирусом и др.

§ Лечение совместно с антибиотиками заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями: бактериями, микоплазмами, грибками.

§ Применение коротким курсом (3-5 инъекций) при раневой хирургической инфекции снижает инфекционные осложнения и ускоряет заживление шва первичным натяжением. Предупреждает развитие келлоидных рубцов.

§ Предотвращает развитие и лечит фиброз (и его запущенную стадию - цирроз) печени и лёгких.

§ Лечение острых и хронических неспецифических заболеваний дыхательных путей (ОРЗ, ОРВИ, бронхиты , пневмонии), мочеполовой системы (цистит, простатит).

Эффективность инновационного отечественного препарата ИНГАРОН при широком круге заболеваний доказана исследованиями наиболее авторитетных специалистов в области инфекционной патологии и онкологии.

Область применения ИНФ-гамма обширна. Наиболее широкое применение «ИНГАРОН» нашел в онкологии, гепатологии, дермато-венерологии, клинике инфекционных заболеваний. Доказана эффективность клинического использования ИНФ-гамма при ряде заболеваний (хронический гранулематоз, злокачественный остерпетроз), а также при лечении острых и хронических вирусных гепатитах B, C, D и их сочетаний, острых вирусных менингоэнцифалитах, гриппе, в том числе «птичьего» и «свиного» происхождения, аденовирусной инфекции, кори, герпетическом кератите, генитальном герпесе, опоясывающем лишае, ВИЧ–инфекции и многих других заболеваний. Ингарон незаменим в защите человеческого организма от опасных вирусных инфекций, в том числе: оспы, чумы, атипичной пневмонии, геморрагической лихорадки, гриппа, в том числе и «птичьего» и «свиного» происхождения. Ингарон имеет хорошую клиническую и биологическую переносимость. Не отмечено серьезных побочных эффектов.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость интерферона гамма или любого другого компонента препарата. Беременность. Аутоиммунные заболевания. Сахарный диабет.

Побочное действие.

Применение высоких доз свыше 1 000 000 МЕ может приводить к развитию гриппоподобного синдрома: головная боль, слабость, повышение температуры тела. Слабо выраженные симптомы не требуют фармакологической коррекции. При выраженных явлениях купирование с помощью аспирина или парацетамола.

Форма выпуска.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения во флаконах по 100 000 МЕ, 500 000 МЕ, 1 000 000 МЕ на 1 флакон. Флаконы по 1, 5 или 10 штук упаковывают в пачки из картона.

Условия хранения.

В сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре не выше 10о С.

Растворенный препарат хранить не более суток в холодильнике (не замораживать).

Срок годности. 2 года

Производитель.

″Фармаклон″», Россия.

Доктор медицинских наук ШМЕЛЕВ В. А.

ИНТЕРФЕРОНЫ (ИФН) - общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд белков со сходными структурными и функциональными свойствами, которые в подавляющем большинстве случаев активно продуцируются клетками организма при заражении вирусом. Эти белки являются важнейшими компонентами врождённой неспецифической защиты организма от инфекций и опухолевых трансформаций.

Интерфероны были открыты Айзеком и Линдеманом в 1957 как противовирусные агенты, однако при последующем их изучении было установлено, что функции интерферонов в клетке не ограничиваются антивирусным действием: общими для этой обширной группы белков свойствами также оказались антипролиферативная активность (способность подавлять размножение клеток), которая в дальнейшем определила возможность их использования для ингибирования развития злокачественных новообразований, и способность влиять на состояние иммунной системы, то есть выполнять в организме роль иммуномодуляторов.

Многообразие интерферонов

Существует три основных класса интерферонов, где каждый класс объединяет белки одного типа (I, II или III). Отношение интерферона к тому или иному типу определяется видом связывающего их рецептора.

У интерферонов типа I один общий рецептор IFN-alpha (IFNAR), состоящий из альфа-субъединицы (IFNAR1) и короткой или длинной бета-субъединицы (IFNAR2) (1). У млекопитающих к этому типу относятся следующие основные виды интерферонов: альфа, бета, омега, ипсилон, каппа и тау.

Интерфероны типа II связываются с рецептором IFNGR и представлены только одним видом - интерфероном гамма.

Интерфероны типа III – интерфероны лямбда, связываются с рецептором IFNLR1.

Интерферон-альфа

Интерферон-альфа продуцируется различными видами клеток, однако основным его источником в организме являются лейкоциты, в которых его синтез резко активируется в ответ на вирусную инфекцию организма (1). В связи с этим его обычно называют «лейкоцитарным» интерфероном. Он кодируется у млекопитающих целым семейством генов, образуя соответствующее семейство «продуктов» (подтипов ИФН-альфа): например, у человека их порядка 20, у кошки - 14; у собаки – 8 и т.д. (2). Представители семейства очень сходны по структуре (процент гомологии последовательностей составляет 96-99%).

Комплекс интерферон-альфа с рецептором интерферона-альфа (PDB 3SE4) (рис.1*)

Интерферон-альфа - самый широко используемый сегодня в медицине и ветеринарии препарат интерфероновой природы. Он используется по всем возможным назначениям: и как иммуномодулятор, и как противовирусное, и как противоопухолевое средство. Природный и рекомбинантный ИФН-альфа является активным компонентом огромного числа препаратов российского и зарубежного производства. Сегодня интерферон-альфа используют при лечении гепатита В и С, энцефалита и менингоэнцефалита, конъюнктивита, кератоконъюнктивита, цитомегаловирусной и герпетической инфекций, хламидиоза, токсоплазмоза, различных онкологических заболеваний (острого лимфобластного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, неходжкинской лимфомы, кожной Т-клеточной лимфомы, хронического миелолейкоза, множественной миеломы, тромбоцитоза, карциномы почки, рака яичников, поверхностного рака мочевого пузыря, злокачественной меланомы, базально-клеточной карциномы кожи), гриппе, ОРВИ и других.

Основной вектор действия и мишень – противовирусная активность и активация естественных киллеров.

Интерферон-тау

Интерферон-тау впервые обнаружили в 1982 году у овец, чуть позже у коров, а также у некоторых птиц. Интерферон типа тау кодируется у животных несколькими генами и представлен в организме целой группой соответствующих белковых продуктов, что характерно и для двух других видов ИФН I типа, а именно для альфа- и омега-интерферонов.

Интерферон-тау (PDB 1B5L) (рис.2*)

Бета-интерферон

Синтез бета-интерферона осуществляют многие типы клеток: фибробласты, клетки эпителия и эндотелия, лимфоидные клетки и астроциты способны продуцировать эту форму ИФН, однако наиболее активными продуцентами бета-интерферона являются фибробласты, поэтому его часто называют «фибробластным». Функциональный бета- интерферон у всех видов млекопитающих, включая человека, кодируется только одним геном, и подобно гамма-интерферону, является строго видоспецифичным белком. Интерферон-бета, как и все остальные виды интерферонов, может применяться при вирусных инфекциях, однако предпочтительно используется в лечении рассеянного склероза (РС) и ряда хронических заболеваний нервной системы, где на сегодняшний день дает наилучшие (в сравнении с остальными формами) результаты.

Кристаллическая структура интерферона-бета (PDB 1AU1) (рис.3*)

Наиболее известные препараты для борьбы с РС на основе интерферона бета-1 это Ребиф (Serono Farma Int, Италия), Авонекс (Biogen, Нидерланды); Генфаксон, (Тютор, Аргентина). Однако в настоящее время последние клинические испытания в США проходит препарат (пероральный) для лечения РС, основанный на интерфероне-тау, существенной особенностью которого является то, что он отличается большей стабильностью и практически не дает типичных для интерферонов побочных эффектов (4).

Основной вид биологического действия – противовирусная активность.

Комплекс интерферон-бета – рецептор интерферона IFNAR1 (PDB 3WCY) (рис.4*)

Интерферон-омега

Интерферон-омега (чаще всего это кодируемое несколькими генами семейство близкородственных белков) обладает множеством общих признаков именно с интерферонами-альфа: лейкоциты как основные продуценты; высокий уровень гомологии аминокислотных последовательностей; взаимодействие с одним и тем же рецептором (I типа); сходный спектр действия и уровень антивирусной активности. Интерферон-омега человека был открыт в 1985 году независимо друг от друга тремя разными группами исследователей (5,6,7). В силу упомянутого выше структурного и функционального сходства его с интерфероном-альфа первой группой авторов исходно было предложено рассматривать его как подкласс ИФН-альфа (альфа субтипа II). Однако в дальнейшем были определены существенные различия между этими формами, главными из которых являются различный механизм взаимодействия с рецептором (связывание с разными его участками), приводящее к запуску разных сигналов и, главное, - различия в антигенной природе, в результате которых антитела к интерферону-альфа не блокируют активности интерферона-омега.

Рекомбинантный ИФН-омега человека был предложен и успешно применен для лечения многих заболеваний человека: различных вирусных инфекций, в частности СПИДа, герпетических инфекций, атипичной пневмонии, гепатитов В и С, а также разнообразных форм рака. Особо следует отметить успех применения ИФН-омега в условиях неэффективности лечения ИФН-альфа, в частности когда у пациента имеется исходно или приобретается в результате длительного предыдущего лечения альфа-формой резистентность к препарату. «Запуская» другие, отличные от альфа-интерферона сигналы, ИФН-омега оказывается функциональным там, где действие альфа-формы заторможено.

Гамма-интерферон

Гамма-интерферон занимает особое положение в семействе интерферонов не только в связи с тем, что имеет собственный рецептор на поверхности клеток, но и по совокупности функциональных особенностей, сближающих его с некоторыми интерлейкинами. Хотя гамма-интерферон был открыт по способности оказывать противовирусный эффект, в дальнейшем выяснилось, что он, как и другие, представляет собой плейотропный лимфокин, обладающий множественным действием, которое он оказывает, главным образом, на рост и дифференцировку разных типов клеток, связанных с природным иммунитетом: гамма-интерферон индуцирует дифференцировку миелоидных клеток, в результате чего они приобретают функциональные свойства более зрелых моноцитов; стимулирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса II и ГКГС класса I, является мощным активатором макрофагов, которые уничтожают проникшие в клетку антигенные молекулы и формы. Имея все три типичные для интерферонов функции, этот вид интерферона реализует их преимущественно через иммунный механизм. Отсюда его бытовое название – «иммунный интерферон».

Кристаллическая структура интерферона-гамма (PDB 1HIG) (рис.5*)

Клетками-продуцентами эндогенного гамма-интерферона являются Т-хелперы (СD4), клетки иммунологической памяти (СD45РА), Т-киллеры (СD8), NК-клетки (СD16, CD56), дендритные клетки (CD23, СD35), В-лимфоциты (СD22, СD23), которые синтезируют определенные его уровни и в отсутствии вирусного заражения. И у человека, и у всех животных гамма-интерферон кодируется единственным геном и представляет собой белок, характеризующийся высокой видовой специфичностью. Гамма-интерферон широко применяют для лечения инфекционных, онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний. К числу наиболее известных препаратов, содержащих его в качестве активного начала, относятся препараты c рекомбинантным IFN-гамма1b Immukin (Boehringer, Германия) и Actimmune (InterMune Pharm.,США), а также российский Ингарон (Фармаклон, Россия).

Основная функция - активация макрофагов, усиление Т-хелперного ответа Th1-типа, индукция экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости типа II на антигенпрезентирующих клетках. Кроме того, интерферон гамма проявляет противовирусную и антипролиферативную (противоопухолевую) активность.

Комплекс интерферона-гамма с своим рецептором. (PDB 1FG9) (рис.6*)

Лямбда-интерфероны

Лямбда-интерфероны были открыты в 2003 г. Первоначально они были отнесены к интерлейкинам и определены как ИЛ-29 (теперь ИФН-лямбда1), ИЛ-28A (теперь ИФН-лямбда2) и ИЛ-28B (теперь ИФН-лямбда3). Позднее была открыта четвертая форма – ИФН-лямбда4, которая экспрессируется в небольшом количестве и определена как результат сдвига рамки считывания в гене лямбда 3. В силу особенностей структуры и наличия собственного рецептора ИФН-лямбда выделены в самостоятельный, третий (III) тип интерферонов.

Несмотря на то, что интерфероны-альфа и интерфероны-лямбда связываются с различными рецепторами, они запускают один и тот же каскад реакций фосфорилирования Jak-STAT и в конечном итоге модулируют активность одной и той же группы интерферон-стимулируемых генов (ISGs), что приводит к сходному ответу клеток. В результате проведенных многочисленных исследований было установлено, что класс лямда-интерферонов в организме не является «избыточным» по отношению к альфа-интерферонам, поскольку они имеют и разную тканеспецифичность, и разное отношение к различным видам вирусного заражения. Главным выводом из этой серии работ следует считать то, что уникальным назначением интерферонов III класса является защита кожи, легких и ЖКТ от действия вирусов, преимущественно относящихся к семейству ротавирусов.

Механизм действия

Результатом связывания молекулы интерферона с клеточным рецептором является активирование в клетке так называемых «сигнальных путей» - сложных комплексов взаимосвязанных реакций фосфорилирования с участием многочисленных, в том числе сопряженных с рецепторами, протеинкиназ. Каскад фосфорилирования приводит к активации множества белковых факторов, в частности, факторов транскрипции STAT. Активированные факторы транскрипции перемещаются в ядро и воздействуют на транскрипцию определенных генов, в большинстве своем прямо или косвенно связанных с процессом синтеза белка.

Помимо влияния на гены, связанные с процессом трансляции, интерфероны способны активировать сотни других генов (они известны как ISGs - гены, стимулируемые интерфероном), играющих роль в защите клетки от вирусов. Так, например, путём активации белка p53, который включает механизм апоптоза инфицированной клетки, интерфероны лимитируют распространение вирусных частиц.

Вторым направлением действия интерферонов является стимуляция клеток иммунной системы. В частности интерфероны повышают синтез молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) I и II классов и активируют иммунопротеасому, которая осуществляет процессинг вирусных пептидов. Высокий уровень молекул ГКГС II класса обеспечивает презентацию вирусных антигенов Т-хелперам, которые выделяют цитокины, координирующие активность других клеток иммунной системы. Некоторые виды интерферонов способны и непосредственно стимулировать клетки иммунной системы, такие как макрофаги и натуральные киллеры.

Очевидно, что одновременное использование интерферонами множества клеточных (биохимических, молекулярно-биологических и иммунных) механизмов для реализации их функций, обеспечивает чрезвычайно высокую эффективность действия этих агентов в реализации любой из трех основных функций.

Вместе с тем, «включение» под действием интерферонов большого числа разнонаправленных биохимических реакций повышает возможность возникновения непредсказуемых и не всегда благоприятных для организма воздействий (побочных эффектов). Действительно, как показывает практика применения различных препаратов интерферона, во время курса лечения нередко наблюдаются побочные эффекты со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, органов кроветворения и органов чувств. В частности со стороны органов чувств могут развиваться ишемическая ретинопатия, паралич нервов, значительное нарушение зрения. Со стороны кожи возможны крапивница, зуд, жжение, сухость, фурункулез, а также различные сыпи кожного покрова.

Были отмечены случаи неврологических и психопатологических нарушений, в том числе интерферон-индуцированные депрессии. Считается, что в большинстве случаев побочные эффекты возникают при парентеральном применении, однако их развитие возможно и в случаях применения свечей, мази и других фармацевтических форм, особенно в случае длительных курсов лечения. Из сказанного следует, что при использовании лекарственных препаратов на основе интерферонов для лечения людей и животных особое внимание должно уделяться тщательному изучению их в плане действующих концентраций, кратности и форм применения.

Литература

1. de Weerd, et al. (2007) J Biol Chem.2007 Jul 13;282(28), 20053-20057 (.pdf)
2. Taira et al. (2005) J. Vet. Med. Sci. 67(10), 1059-1062 (.pdf)
3. R.M.Roberts, L.Liu, A.Alexenko (1997) Nucl. Acids Res. Mol. Biol. 56, 287-325
4. Nagaya et al. (2004) J.Med.Vet. Sci., 66(11), 1395-1401 (.pdf)
5. Capon, D. J., et al. (1985) Mol. Cell. Biol., 1985, 5: 768-779 (.pdf)
6. Feinstein, S. et al. (1985) Mol. Cell. Biol., 1985, 5:510-517 (.pdf)
7. Hauptmann and Swetly, Nucleic. Acids Res., 1985, 13: 4739-4749(.pdf)

*
рис.1. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 3SE3 (Thomas, C., Moraga, I., Levin, D., Krutzik, P.O., Podoplelova, Y., Trejo, A., Lee, C., Yarden, G., Vleck, S.E., Glenn, J.S., Nolan, G.P., Piehler, J., Schreiber, G., Garcia, K.C. (2011) Structural linkage between ligand discrimination and receptor activation by type I interferons. Cell(Cambridge,Mass.) 146: 621-632).

рис.2. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 1B5L (Radhakrishnan, R., Walter, L.J., Subramaniam, P.S., Johnson, H.M., Walter, M.R. (1999) Crystal structure of ovine interferon-tau at 2.1 A resolution. J.Mol.Biol. 286: 151-162).

рис.3. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 1AU1 (Karpusas, M., Nolte, M., Benton, C.B., Meier, W., Lipscomb, W.N., Goelz, S. (1997) The crystal structure of human interferon beta at 2.2-A resolution. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94: 11813-11818).

рис.4. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 3WCY (de Weerd, N.A., Vivian, J.P., Nguyen, T.K., Mangan, N.E., Gould, J.A., Braniff, S.J., Zaker-Tabrizi, L., Fung, K.Y., Forster, S.C., Beddoe, T., Reid, H.H., Rossjohn, J., Hertzog, P.J. (2013) Structural basis of a unique interferon beta signaling axis mediated via the IFNAR1 receptor.).

рис.5. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 1HIG (Ealick, S.E., Cook, W.J., Vijay-Kumar, S., Carson, M., Nagabhushan, T.L., Trotta, P.P., Bugg, C.E. (1991) Three-dimensional structure of recombinant human interferon-gamma. Science 252: 698-702).

рис.6. Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID 1FG9 (Thiel, D.J., le Du, M.H., Walter, R.L., D"Arcy, A., Chene, C., Fountoulakis, M., Garotta, G., Winkler, F.K., Ealick, S.E. (2000) Observation of an unexpected third receptor molecule in the crystal structure of human interferon-gamma receptor complex. Structure Fold.Des. 8: 927-936).