VIII. Биотрансформация ЛВ
К взаимодействиям, снижающим концентрацию лекарственных веществ, относятся:
Уменьшение всасывания в ЖКТ.
Индукция печеночных ферментов.
Снижение клеточного захвата.
I.Уменьшение всасывания в ЖКТ.
II.Индукция печеночных ферментов.
Если главный путь элиминации препарата - метаболизм, то ускорение метаболизма приводит к снижению концентрации препарата в органах-мишенях. Большая часть лекарственных веществ метаболизируется в печени - органе с большой клеточной массой, высоким кровотоком и содержанием ферментов. Первая реакция в метаболизме многих препаратов катализируется микросомальными ферментами печени, связанными с цитохромом Р450 и содержащимися в эндоплазматическом ретикулуме. Эти ферменты окисляют молекулы лекарственных средств с помощью различных механизмов - гидроксилирования ароматического кольца, N-деметилирования, О-деметилирования и сульфоокисления. Молекулы продуктов этих реакций обычно более полярны, чем молекулы их предшественников, и потому легче удаляются почками.
Экспрессия некоторых изоферментов цитохрома Р450 регулируется, и их содержание в печени может увеличиваться под действием некоторых лекарственных средств.
Типичное вещество, вызывающее индукцию микросомальных ферментов печени, - это фенобарбитал . Так же действуют и другие барбитураты . Индуцирующий эффект фенобарбитала проявляется уже в дозе 60 мг/сут.
Индукцию микросомальных ферментов печени вызывают также рифампицин , карбамазепин , фенитоин , глутетимид ; она наблюдается у курильщиков , при воздействии хлорсодержащих инсектицидов типа ДДТ и постоянном употреблении алкоголя .
Фенобарбитал, рифампицин и другие индукторы микросомальных ферментов печени вызывают снижение сывороточной концентрации многих лекарственных средств, и в том числе - варфарина , хинидина , мексилетина , верапамила , кетоконазола , итраконазола , циклоспорина , дексаметазона , метилпреднизолона , преднизолона (активного метаболита преднизона), стероидных пероральных контрацептивов , метадона , метронидазола и метирапона . Эти взаимодействия имеют большое клиническое значение. Так, если у больного на фоне непрямых антикоагулянтов достигается должный уровень свертываемости крови, но одновременно он принимает какой-либо индуктор микросомальных ферментов печени, то при отмене последнего (например, при выписке) сывороточная концентрация антикоагулянта возрастет. В результате может возникнуть кровоточивость.
Существуют значительные индивидуальные различия в индуцируемости ферментов метаболизма лекарственных средств. У одних больных фенобарбитал резко повышает этот метаболизм, у других - почти не влияет.
Фенобарбитал не только вызывает индукцию некоторых изоферментов цитохрома Р450 , но и усиливает печеночный кровоток, стимулирует секрецию желчи и транспорт органических анионов в гепатоцитах.
Некоторые лекарственные вещества могут усиливать также конъюгацию других веществ с билирубином .
III.Снижение клеточного захвата.
Производные гуанидина , используемые для лечения артериальной гипертонии ( гуанетидин и гуанадрел), переносятся в адренергические нейроны благодаря активному транспорту биогенных аминов. Физиологическая роль этого транспорта - обратный захват адренергических медиаторов, но с его помощью могут переноситься против концентрационного градиента и многие другие сходные по структуре соединения, включая производные гуанидина.
Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры ЛВ и их физико-химических свойств под действием различных ферментов.
В результате, как правило, структура меняется ЛВ и переходит в более удобную для выведения форму – водную.
Например: этнолаприн (лечат гипертоническую болезнь) – ингибитор АПФ, только после биотрансформации переходит в активный этнолаприлат, более активную форму.
Чаще всего все это происходит в печени. Также в стенке кишечника, легких, мышечная ткань, плазма крови.
Этапы биотрансформации:
1. Метаболическая трансформация – образовываются метаболиты. Несинтетические реакции. Например: окисление (Аминазин, Кодеин, Варфорин), восстановление (Нитрозипам, Левомицетин), гидролиз (Новокаин, Лидокаин, Аспирин).
«Летальный синтез» - образуются метаболиты, которые более токсичны (Амидопирин, приводил к раку; Парацетамол, при повышенной дозировке).
2. Конъюгация – синтетические реакции. Что-то присоединяется, либо к ЛВ, либо к метаболитам. Такие реакции как: ацетилирование (Сульфадимезин); метилирование (Гистамин, Катехоламины); глюкуронидация (Морфин, Парацетамол – взрослые); сульфатирование (Парацетамол – дети).
Микросомальные ферменты печени – локализованы в саркоплазматическом ретикулуме клеток печени.
Индукторы микросомальных ферментов: Фенобарбитал, Гризеофульвин, Рифампицин и др. Действие индукторов неоднозначно, т.к при увеличении метаболизма витаминов, развивается гипервитаминоз – это минус. А плюс – фенобарбитал индуцирует микросомальные ферменты, и тем самым помогает при гипербилирубинемии.
Ингибиторы: Циметидин, Эритромицин, Левомицетин и др.
3. Выведение (экскреция):
· почки (диуретики);
· ЖКТ (с желчью), они могут повторно всасываться и вновь выделяться в кишечник – энтеродипатическая циркуляция. Например: Тетрациклин, Дифинин.
· С секретами потовых желез (Бромиды, их передозировка - угревая сыпь), слюнных (Иодиды), бронхиальными, слезными (Рифампицин), молочными (снотворные, анальгетики – для кормящих матерей) и другими.
Элиминация – биотрансформация и экскреция.
Количественных характеристики процессов элиминации:
· Константа элиминации – какая часть вещества в процентах к введенному количеству элиминирует в единицу времени. Нужна для расчета поддерживающей дозы.
· Период полуэлиминации (Т ½) – время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину.
· Системный (общий) клиренс – объем крови, который освобождается от вещества в единицу времени (мл/мин).
Ненаркотические анальгетики
Отличие от наркотических – всем!
Нет у ненаркотических: психотропного, снотворного, противокашлевого действия, эйфории не вызывает и ЛЗ. Не угнетает дыхательный центр. По показаниям они купируют преимущественно боли воспалительной природы.
Например: зубная, головная, суставная, мышечная боль, боли связанные с воспалительными заболеваниями органов малого таза.
Основные эффекты
Анальгезирующий эффект
Противовоспалительный
Жаропонижающий
Классификация
1. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (циклооксигеназа)
Производные салициловой кислоты – салицилаты: Ацетилсалициловая кислота (Аспирин), Аспирин Каардио, Тромбо АСС (аспирин в сниженной дозировке, для лечения ИБС), Салициламид, Метилсалицилат, Ацелизин, Отинум (содержит холинсалицилат).
Комбинированные с Цитрамоном: Цитрамон П, Цитрапар, Цитрапак, Аскофен, Алька-Зельтцер, Алька-прим, Аспирин УПСА с витамином С.
Производные Пирозолона: 1. Матамизол (Анальгин), комбинированные (анальгин+спазмолитики) – Баралгин, Спазган, Триган; 2. Бутадион – более выражен противоввл=оспалительны эффект, можно использовать при подагре (увеличивает выведение).
Производные Анилина (парааминофенола, парацетамола): парацетамол; комбинированные – Колдрекс, Фервекс, Солпадеин, Панадол экстра, Цитрамон, Аскофен.
НПВС – производные усксусной кислоты: индолуксусной кислоты – Индометацин (Метиндол); фенилуксусной кислоты – Диклофенак – натрия (Вольтарен, Ортофен).
Производные пропионовой кислоты: фенилпропионовой – Ибупрофен (Бруфен, Нурофен); Нафтилпропионовой – Напроксен (Напросин).
Оксикамы: Пироксикам: производные антраниловой кислоты – Мефенамовая кислота; проивзодные пирролизин-карбоксиловой кислоты – Кеторолак (Кетаов, Кеторол).
2. Избирательные ингибиторы ЦОГ-2: Мелоксикам (Мовалис), Целекоксиб (Целебрекс), Нимесулид (Найз).
Выраженная обезболивающая активность:
· Кеторолак
· Ибупрофен
· Напроксен
· Парацетамол
· Анальгин
Механизм противовоспалительного действия
Все ингибирут циклооксигеназу (ЦОГ) à нарушается образование простагландиноа Е2, I2 (они накапливаются в очаге воспаления), и потенцируют действия других медиаторов воспаления.
ЦОГ взялся:
Фосфолипиды + фосфолипаза А2, ингибируется ГК àАрахидоновая кислота + ЦОГ-1,2 (ингибируется НПВС) = образуются простагландины – I2, и другие, Тромбоксаны.
Арахидоновая кислота + Липооксигеназа = Лейкотриены.
*НПВС – нестероидные противовоспалительные препараты.
ЦОГ существует в виде нескольких изоферментов:
· ЦОГ-1 – фермент сосудов, слизистой оболочки желудка, почек. Участвует в образовании Pg (простагландинов), регулирующих физиологические процессы в организме.
· ЦОГ-2 – активируется при воспалении.
· ЦОГ-3 – участвует в синтезе Pg ЦНС.
Влияние на фазы воспаления
o Альтерация:
Стабилизируют лизосомы и препятствуют высвобождению гидролитических ферментов – протеаз, липаз, фосфатаз
Ингибируют (снижают) ПОЛ (перекисное окисление) в лизосомальной мембране.
o Экссудация:
Снижается активность медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин), гиалуронидазы.
Уменьшается проницаемость стенки сосудов à уменьшается отек, улучшение микроциркуляции, т.е. рассасывающее действие.
o Пролиферация:
Ограничивают активность стимуляторов деления фибробластов (серотонин, брадикинин), т.е. снижается образование соединительной ткани.
Нарушают энергопродукцию, обеспечивающую пролиферацию (ограничивают биоэнергетику воспаления, снижает синтез АТФ).
Снижается формирование соединительной ткани, и синтез коллагена.
Механизм анальгезирующего действия
Периферический (основной) – обусловлен противовоспалительным компонентом: уменьшает отек, и уменьшает раздражение болевых рецепторов.
Центральный (не ведущий, и выражен в меньшей степени) – ограничивает накопление Pg в головном мозге – ингибирует ЦОГ-3 (парацетамол); уменьшает проведение болевых импульсов по восходящим волокнам; снижает передачу болевых импульсов в области таламуса.
Механизм жаропонижающего действия
Лихорадка – носит защитный характер.
Pg Е1 и Е2 преоптической области гипоталамуса – накопление цАМФ – нарушение соотношения Na и Ca – сосуды суживаются – преобладает теплопродукция.
Блок ЦОГ à уменьшение синтеза Pg и à восстановление равновесия между теплопродукцией и теплоотдачей.
Показания к применению:
Ревматоидный артрит, артрит неревматоидной природы, анкилозирующий спондилоартрит, миалгия, невралгия, зубная боль, головная боль, алгодисменория, послеоперационные боли.
Салицилаты:
Салициловая кислота: антисептическое действие, отвлекающее, раздражающее, кератолитическое (против мозолей).
Ацетилсалициловая кислота:
Дополнительно к 3 эффектам – угнетение образования тромбоксанов – антиагрегатное действие. Для профилактики тромбообразования при ИБС (малые дозы).
Побочные эффекты салицилатов
o Ульцерогенное действие – способность изъязвлять слизистые, т.к. неизбирательное действие.
o Кровотечения (желудочные, носовые, маточные, кишечные)
o Бронхоспазм (больше для астматиков)
o Синдром Рейе (до 12 лет) – энцефалопатия, некроз печени на фоне вирусных заболеваний
o Неврологические и психические расстройства
o Тератогенное действие
Пиразолоны
Побочные эффекты:
Угнетение кроветворения
Аллергические реакции
Ульцерогенное действие
Нефротоксичность, гепатотоксичность – в основном для Бутадиона
Производное анальгина – парацетамол – считается самым безопасным анальгетиком
· Нет противовоспалительного действия, т.к. ингибирует ЦОГ-3 в ЦНС, в периферических тканях синтез простогландинов не нарушается.
· Хорошая переносимость
· Небольшая терапевтическая широта
Особенности биотрансформации (взрослые ):
~ 80% конъюгация с глюкуронидом
~ 17% гидроксилироавние (цитохром Р-450)
è В результате образуется активный метаболит – N-ацетил-бензохинонимин (токсичен!) à он же конъюгирует с глютатионом (терапевтические дозы)
Токсические дозы – N-ацетил-бензохинонимин инактивируется частично
При передозировке:
o Накопление N-ацетил-бензохинонимина – некроз клеток (гепато- и нефротоксичность)
Лечение: (в первые 12 часов!)
§ Ацетилцистеин – способствует образованию глутатиона
§ Метионин – активирует конъюгацию – присоединение веществ, которые образуют метаболиты
Дети до 12 лет:
· Недостаточность цит Р-450
· Сульфатный путь биотрансформации
· Нет токсичных меаболитов
Индометацин – внутрь, в мышцу, ректально и местно
Один из самых эффективных противовоспалительных, способствует выведению мочевой кислоты (при подагре).
Высокая токсичность:
§ Ульцерогенное действие
§ Угнетение кроветворения
§ Отеки, повышение АД
§ Неврологические и психические расстройства
§ Может угнетать родовую деятельность
Противопоказан детям до 14 лет, но назначают даже новорожденным – однократно, максимум 1-2 раза при открытом артериальном протоке, ускоряет развитие закрытия артериального – Боталлого протока.
Это вещества избирательно устраняющие отрицательные эмоции – страх, тревогу, напряжение, агрессию.
Синонимы:
Классификация:
Производные бензодиазепина
Диазепам (Реланиум, Седуксен, Сибазон)
Феназепам
Оксазепам (Нозепам, Тазепам)
Альпразолам (Алзолам, Золдак)
Лоразепам
Тофизопам (Грандаксин)
Медазепам (Мезапам, Рудотель)
Производные разных химических групп
Механизм действия:
Анатомический субстрат – лимбическая система, гипоталамус, РФ ствола мозга, таламические ядра
ГАМК-ергическое торможение – «бензодизепиновые» рецепторы + рецепторы ГАМК
ГАМК – реализует функции через открытие в мембране нейрона каналов для ионов хлора
Рисунок смотри на снотворные
Фармакологические эффекты
Анксиолитический – снижение страха, тревоги, напряжения
Седативный – успокаивающий (не основной, средства с седативным эффектом)
Снотворный – особенно при нарушении процесса засыпания
Противосудорожный
Противоэпилептический
Миорелаксирующий (Зачет: почему транквилизаторы противопоказаны при миастении. Миастения – мышечная слабость они обладают миорелаксирующий действием, центральный компонент – миорелаксирующий)
Потенцирующий
Амнестический – в больших дозах
Вегетотропный – снижение активности симпатико-адреналовой системы
Применение
Главное применение, в отличие от нейролептиков (при психозе) – невроз (неадекватная реакция на нестандартную ситуацию)
Бессонница
Психосоматический нарушения (ГБ, стенокардия, аритмии, ЯБЖ, БА и др.)
Премедикация и атаральгезия (разновидность потенцирования наркоза)
Судороги, эпилепсия
Спастические состояния (при поражениях головного мозга), гиперкинезы
Абстиненция при алкоголизме и наркомании
Побочные эффекты
Нарушение внимания, памяти
Сонливость, мышечная слабость, нарушение координации движений
Привыкание
Лекарственная зависимость
Импотенция
Не совместимы с алкоголем (потенцируют их действие)
«Дневные» транквилизаторы
Афобазол – не бензидиазепиновый. Мембранный модулятор ГАМК-реуепторного комплекса – приближает к физиологической норме – максимально физиологический механизм. Обладает мембранопродуктивными совйствами. Не вызывает ни привыкание, ни вялости и сонливости.
Мезапам (Рудотель)
Грандаксин (Тофизопам)
Противопоказания
Миастения
Заболевания печени и почек
Водителям и лицам, выполняющим точные виды деятельности
Алкоголь совместно
Беременность – I триместр
3. Происхождение препаратов инсулина:
Рекомбинантные инсулин (ИНС) человека (метод генной инженерии) – НМ
Из ПЖ (поджелудочная железа) свиньи (Суинсулин) – С
От степени очистки – МП (монопиговые, монокомпонентные) или МК (МС)
Инсулин вводится только парентерально – шприцы, шприц-ручка с картриджем (пенфилл).
Классификация
Короткого действия 30мин (начало действия) – 2-4ч. (через какое время пик действия, обязательно должен приходится на прием пищи) – 6-8ч (общая длительность действия) – п/к, в/м, в/в.
Средней длительности (+ протамин, Zn) – 2ч – 6-12ч – 20-24ч – п\к.
Протафан МС
Монотрад МС
Длительного действия – 4ч – 8-18ч – 28ч – п\к.
Ультратард НМ
Беспиковый инсулин длительного действия (24ч) – Инсулин гларгин (Лантус) – снимает риск ночной гипогликемии
Показания к применению:
СД I типа (ИЗСД – инсулин зависимый сахарный диабет);
Гипотрофия, анорексия, фурункулез, длительные ИЗ (инфекционные заболевания), плохозаживающие раны;
В составе поляризующей смеси (К, Сl, глюкоза, инсулин);
Иногда, лечение психических больных;
Принципы инсулинотерапии:
Комбинация КД (короткого действия) + ДД (базальная и стимулированная секреция);
Первично – в стационаре индивидуально! (выбор, доза – гликемия, глкозурия). 1 единица утилизирует 4-5 г сахара, полединицы на кг;
Подбор дозы при коме и прекоматозном состоянии – только короткого действия!
Максимальная гипогликемия = прием пищи;
Бифазные препараты (2 в 1, КД + ДД):
Побочные эффекты:
Липодимтрофия на месте инъекции, по этому места меняются;
Аллергические реакции;
Передозировка – гипогликемия;
Синтетические пероральные противодиабетические средства:
Используются при СД II типа (ИнеЗСД).
Снижается секрецию инсулина и уменьшается активность β-клеток.
Резистентность тканей к инсулину. Снижение количества рецепторов или их чувствительности к инсулину.
Классификация:
Производные сульфонилмочевины:
Букарбан Хлорпропамид. Используются они редко, в больших дозах, короткодействующие.
Глибенкламид (Манинил), Глипизид (Минидиаб), Гликвидон (Глюренорм), Гликлазид (Диабетон) + ААГ
Глимепирид (Амарил) – пролонгированность действия.
Механизм действия: стимулируют секреию эндогенного инсулина, при этом снижается К атф β –клеток деполяризация открытие кальциевых каналов повышение кальция в клетке дегрануляция с повышение секреции инсулина.
Побочные эффекты: гипогликемия, лейкопения и агранулоцитоз, нарушение функции печени, ЩЖ, диспепсия, нарушение вкусовых ощущений, аллергия.
Бигуаниды – Метморфин (Глиформин), он же Сиофор 500. Стимулируется захват глюкозы периферическими тканями (ПТ) и угнетает глконеогенез (ГНГ) в печени и всасывание глюкозы в кишечнике. Снижается аппетит, активируется липолиз, и угнетается липогенез.
Побочные эффекты: металлический привкус во рту, диспепсия, нарушение всасывания витаминов (В12).
Глибомет = Глибенкламид + метморфин.
Ингибиторы α-глюкозидаз:
Уменьшается всасывание углеводов в кишечнике.
Побочные эффекты: метеоризм, диарея.
Прандиальные регуляторы гликемии – глимиды:
Натеглинид (Старликс) – производное АК ФА
Рпеаглинид (Новонорм) – производное бензойной кислоты
Блокируют КАТФ-зависимые βклетки. Действуют быстро и коротко.
Инсулиновые сенситизаторы (тиазолидиндионы):
Используются при непереносимости обычной терапии.
Повышают чувствительность тканей к инсулину. Угнетают ГНГ в печени. Применяют 1 раз в сутки.
Инкретины (инкреция – поступление продукта, вырабатываемого эндокринными железами, непосредственно в кровяное русло):
Гормоны, повышающие секрецию инсулина в ответ на прием пищи, и вырабатываются в кишечнике (до 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей).
Значительно снижает у больных СД II и с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).
Эффекты ГПП-1:
Стимуляция глюкагон-зависимой секреции INS (эффект инкретина) – действие зависит от концентрации глюкозы а ПК, и прекращается при ее снижении менее 3.0 ммоль/л – не может вызвать развитие выраженной гипогликемии
Уитопротекторный – увеличение массы β-клеток, стимуляция неогенеза.
Блокируется апоптоз β-клеток
Митотическое действие на β-клетки – увеличение дифференцировки новых β-клеток из клеток – предшественников эпителия панкреатического протока.
Угнетает секрецию глюкагона.
Блокируется опорожнение желудка – чувство насыщения – анорексигенное действие
Инактивация ГПП-1:
Агонисты ГПП-1:
Лираглутид (Виктоза) – аналог человеческого ГПП-1 с периодом полураспада около 13 часов. 1 раз в сутки п\к (+ снижение массы тела, снижение АД)
Эксенатид
Ингибитор ДПП-4 – Ситаглиптин (Янувия) – предотвращает гидролиз инкретинов активируют плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. 1 таб 1 раз в сутки.
1.Биотрансформация лекарственных веществ. Реакции I и II этапов метаболизма. Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов (примеры).
Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ. Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаютсяв так называемой «микросомальной» фракции). В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ. Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ (этапы): несинтетические реакции (метаболическая трансформация); синтетические реакции (конъюгация).
биотрансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под действием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.
конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (глюкуроновой, серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.
Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации. Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р450 редуктаза и цитохром Р450 гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидроксилирования).
Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин). Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность (ингибиторы) метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.
Source: StudFiles.netЛекарственные средства преобразуются в печени в процессе нескольких процессов, катализируемых ферментами. Все эти ферменты вместе называются микросомальной ферментной системой и присутствуют в эндоплазматической сети гепатоцитов.
Микросомальные ферменты
Микросомальные ферменты в основном обнаруживаются в эндоплазматической сети клеток печени. Микросомы - это часть эндоплазматическогоретикулума и прикрепленные к ним рибосомы выделяются вместе при центрифугировании гомогенизированных клеток.
Существует несколько микросомальных ферментов, которые представлены монооксигеназами, цитохромом Р450, НАДФ цитохром с редуктазой, глюкоронилтрансферазами, глютатион-с-трансферазами, эпоксидгидролазами и т.д. Цитохром Р450 и НАДФ цитохром с редуктазой - два основных микросомальных фермента в данной системе. Цитохром Р450 связывается с кислородом, в то время как редуктаза связывает электроны между НАДФ и цитохромом Р450. В этом процессе участвуют фосфолипиды.
Цитохром Р450
Фермент Цитохром Р450 относится к семейству ферментов, содержащих комплекс гема, который нековалентно присоединен к полипептидной цепи или гемопротеинам . Фермент был назван таковым, потому что гемопротеин может образовывать комплекс, который максимально поглощает свет с длиной волны 450 нм. Этот фермент участвует в метаболизме эндогенных веществ, таких как синтез стероидов, метаболизм ретиноевой и жирных кислот и т.д.
Индукция микросомальных ферментов печени
Микросомальные ферменты печени могут быть активированы лекарственным средством, которое связывается с рецептором в цитоплазме или ядре клетки. Этот связанный рецептор может перемещаться в ядро клетки, образовывать гетеродимер, связываться с промоторными областями генов Р450 и увеличивать экспрессию генов. К таким индукторам относятся омепрозол, фенобарбитал, рифампицин и т.д.
Индукция ферментной системы может увеличивать ее метаболический уровень в 2-4 раза. Данное повышение скорости синтеза фермента будет продолжаться до тех пор пока присуствует средство-индуктор. К своим первоначальным значениям ферментная система может вернуться в течение от одной до трех недель.
Попав в организм, большинство лекарственных веществ, будучи ксенобиотиками с липофильными свойствами, вовлекаются в метаболизм и подвергаются в организме химическим превращениям.
Различают 2 вида таких превращений лекарственных веществ:
· несинтетические (или метаболической трансформации, или реакции фазы I)
· синтетические (или конъюгации, или фазы II).
Несинтетические реакции
Это превращение веществ за счет окисления, восстановления, гидролиза.
Большая часть несинтетических реакций катализируется микросомальными ферментами печени.
Микросомальные ферменты сосредоточены внутри клеток и связаны с мембранами гладкого эндоплазматического ретикулума. К ним относят флавопротеин: НАДФ-Н-цитохром Р-450 редуктазу и гемопротеин: цитохром Р-450. Идентифицировано более 100 изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome P-450, CYP), различающихся по своей аффинности для различных субстратов.
Наиболее важными для людей являются следующие изоэнзимы цитохрома Р–450:
CYP 3A4/5. Обеспечивает биотрансформацию наибольшего количества (50%) лекарств. В дополнение к печени, эта изоформа представлена также в кишечнике (ответственна за метаболизм первичного прохождения в этом органе) и почках.
CYP 2D6. Изоформа с участием которой метаболизируется приблизительно 20% лекарств, включая трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, многие нейролептики, антиаритмические средства, β-адреноблокаторы и опиоиды.
CYP 2C8/9. Важен для биотрансформации 15 лекарственных веществ, включая фенитоин и варфарин, относящихся к лекарственным средствам с узкой терапевтической широтой.
CYP 2E1. Катализирует образование минорных метаболитов некоторых лекарств, в том числе N-ацетилбензохинонимина из парацетамола; индукция этого изофермента имеет место при хроническом алкоголизме.
Часть несинтетических реакций не требует участия микросомальных ферментов и может осуществляться как в печени с участием митохондриальных или цитозольных ферментов (адреналин, этанол, меркаптопурин), так и в других органах и тканях (кишечнике, почках, коже, легких, мышцах, крови, межклеточной жидкости), например, гидролиз эфиров, амидов, полипептидов.
Синтетические реакции
Это реакции, в основе которых лежит связывание (конъюгация) метаболитов лекарств или, реже, неизмененных лекарственных веществ с глюкуронидной, ацетильной, сульфатной, метильной группами, а также глютатионом или глицином.
Все виды конъюгации (за исключением глюкуронидной) катализируются немикросомальными ферментами. Конъюгация является основным видом метаболизма карбоновых кислот, спиртов, фенолов. Путем конъюгации из организма элиминируются эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, опиоиды, салицилаты, барбитураты, хлорамфеникол.
В большинстве случаев лекарственного метаболизма несинтетические реакции предшествуют реакциям конъюгации.
В результате превращений лекарственное вещество, как правило, становится более растворимым в воде, что позволяет ускорить его выведение из организма:
Фармакологическая активность в результате биотрансформации утрачивается.
Таким образом, метаболизм лекарств является одним из механизмов их элиминирования. Хотя важны и другие аспекты лекарственного метаболизма. Некоторые лекарственные вещества, при их оральном приеме, метаболизируются прежде, чем они попадают в системную циркуляцию. Это так называемый метаболизм первого прохождения. Характерен, например, для лекарственных средств природных половых гормонов, бензилпенициллина, эритромицина, многих β-блокаторов (пропранолол, метопролол), блокаторов кальциевых каналов (нифедипин, верапамил, дилтиазем), нитратов (нитроглицерин, изосорбида динитрат), лидокаина, опиоидов (морфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон). Другие вещества, будучи назначенными в виде неактивных пролекарств, должны подвергнуться превращениям в организме, чтобы стать активными, например, леводопа, метилдопа, многие ингибиторы АПФ, гиполипидемические средства из группы статинов (ловастатин, симвастатин), антибиотики (бакампициллин, талампициллин), противовирусные средства (валцикловир, фамцикловир) и ряд других лекарств. Пролекарства могут обладать определенными преимуществами, например быть более стабильными, иметь лучшую биодоступность или другие фармакокинетические или фармакодинамические свойства, по сравнению с соответствующими активными формами. Многие лекарства исходно являются активными, но имеют также активные метаболиты, как, например, изосорбида динитрат, многие бензодиазепины, фенацетин, в том числе, и с более высокой токсичностью (например, метаболиты лидокаина, образующиеся при его пероральном применении и вызывающие судороги).
Скорость биотрансформации лекарств может заметно отличаться у разных пациентов. Эта вариабельность в основном является следствием генетических различий, воздействием на организм других веществ, наличием сопутствующих заболеваний, половыми и возрастными особенностями.
1.Генетические факторы. Например, генетический дефект активности псевдохолинестеразы, который встречается приблизительно у 1 человека из 2500, приводит к выраженному замедлению гидролиза сукцинилхолина (и сходных с ним эфиров) и резкому увеличению продолжительности нервно-мышечного паралича, вызванного этим веществом. Аналогичные фармакогенетические влияния выявлены в отношении ацетилирования изониазида (противотуберкулезного средства), прокаинамида (противоаритмического средства), окисления некоторых трициклических антидепрессантов.
2. Взаимодействие лекарств в процессе метаболизма. Одновременное назначение некоторых лекарств может приводить к заметному изменению лекарственного метаболизма из-за вызываемой ими индукции или ингибирования ферментов печени, принимающих участие в биотрансформации лекарств.
К важнейшим индукторам относятся барбитураты, фенилбутазон (нестероидное противовоспалительное средство), фенитоин (противоэпилептическое средство), рифампицин (антибиотик), гризеофульвин (противогрибковое средство) и некоторые токсические вещества, такие как бензпирен (из табачного дыма) и пестициды.
Ингибиторами ферментов являются аллопуринол (урикозурическое средство), хлорамфеникол (антибиотик), циметидин (блокатор Н 2 гистаминовых рецепторов), эритромицин, кларитромицин (антибиотики из группы макролидов), кетоконазол, итраконазол (противогрибковые средства).
3. Заболевания, влияющие на метаболизм лекарств. Острые или хронические заболевания, влияющие на структуру и функцию печени заметно изменяют печеночный метаболизм многих лекарств. В зависимости от тяжести такие заболевания приводят к нарушению функций печеночных ферментов, метаболизирующих лекарства или вызывают понижение запасов конъюгирующих агентов: глюкуронидов, сульфатов, глютатиона.
Заболевания сердца за счет ограничения печеночного кровотока, могут нарушить кинетику лекарств, метаболизм которых лимитируется кровотоком, например, пропранолола (бета-блокатор), верапамила (блокатор кальциевых каналов), лидокаина (местный анестетик, противоаритмическое средство).
4. Возраст и пол. У человека выявлены тенденции к замедлению метаболизма при старении. Пол может быть важным для лекарств, метаболизирующихся с участием CYP2D6 (большинство β-адреноблокаторов), зкспрессия которого зависит от уровня тестостерона и выше у мужчин. У женщин, показано, выше активность CYP3A4.
В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма лекарств, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1 – 6 месяцев.
