Dopaminagonisten der dritten Generation. Die Wirkung von Dopaminrezeptorantagonisten auf die motorische Funktion des Magen-Darm-Trakts

Die präzise Steuerung und Abstimmung der Übertragung von Nervenimpulsen an das Zentralnervensystem ist für den normalen Ablauf einer Reihe wichtiger Prozesse verantwortlich.

Beispielsweise ist die Aktivität von Dopaminrezeptoren in bestimmten Gehirnstrukturen für die Steuerung von Bewegung, Stimmung und emotionalem Status verantwortlich. Störungen (Veränderungen der Rezeptoraktivität, Anstieg oder Abfall des Dopaminspiegels im Gehirn) führen zur Entstehung verschiedener Krankheiten.

Dopamin ist im Wesentlichen einer der wichtigsten Neurotransmitter (Substanzen im Gehirn, die für die Informationsübertragung verantwortlich sind) und gehört zur Gruppe der Katecholamine.

Verschiedene Studien auf diesem Gebiet zeigen, dass mit zunehmendem Alter und unter dem Einfluss bestimmter endogener Faktoren (genetische Veranlagung, hohe Werte an freien Radikalen usw.) und exogenen Faktoren (Grad der Umweltverschmutzung, Medikamente, Verletzungen, Krankheiten) der Dopaminspiegel ansteigt im Gehirn nimmt deutlich ab. Im Laufe der Zeit und bei akuten Dopaminverlusten kommt es langsam und allmählich zu schweren Verletzungen mit schwerwiegenden langfristigen Folgen.

Um diesen Prozess zu beeinflussen und zu kontrollieren, entwickelt die moderne Medizin aktiv Medikamente und führt sie in die klinische Praxis ein, die vor dem Hintergrund eines guten Sicherheitsprofils (geringes Risiko einer schwerwiegenden Erkrankung) eine hohe Aktivität und Wirksamkeit aufweisen (bei einem großen Prozentsatz der Patienten die gewünschten Ergebnisse erzielen). Nebenwirkungen). Diese besondere Art von Medikament wird als Dopaminagonist bezeichnet.

Was sind Dopaminagonisten?

Dopaminagonisten aktivieren, wie der Name schon sagt, spezifische Dopaminrezeptoren im Zentralnervensystem (Gehirn) und führen zu Wirkungen, die mit denen von natürlichem, endogenem Dopamin identisch sind. Der Begriff „Agonist“ weist darauf hin, dass diese Arzneimittel eine starke Affinität zu Dopaminrezeptoren (die Fähigkeit, sich an sie zu binden) sowie Aktivität (die Fähigkeit, sich an die Rezeptoren zu binden, die die damit verbundenen Wirkungen hervorrufen) haben.

Dopaminagonisten sind eine Gruppe von Medikamenten, die sich in der Entwicklung befinden, ihre Eigenschaften verbessern und neue wirksame Wirkstoffe mit besserer Absorption, Wirksamkeit und Langzeitwirkung sowie einem verbesserten Sicherheitsprofil entwickeln.

Die Entwicklung der modernen Medizin und der pharmazeutischen Industrie ermöglicht die Synthese von Arzneimitteln mit einem präzisen Wirkmechanismus und einer Reaktion auf bestimmte Rezeptoren in Gehirnstrukturen und dementsprechend einer genauen Steuerung und Kontrolle der gewünschten Wirkungen.

Bei Dopaminagonisten sind die Zielrezeptoren die Dopaminrezeptoren (D1, D2, D3 und D4), wobei die klinisch wichtigste Reaktion der Dopaminrezeptortyp D2 ist.

Ihre Aktivierung führt zu einem ähnlichen Effekt, der hauptsächlich aus der Synthese von Dopamin im Körper resultiert und motorische Aktionen (präzise Kontrolle der Bewegung, motorische Aktivität), das Gedächtnis und das kognitive Potenzial im Allgemeinen, aber auch das emotionale Gleichgewicht (Stimmungsstabilität) und die reproduktive Gesundheit beeinflusst ( durch Kontrolle des Prolaktinspiegels).

Bei einem Mangel an Dopamin entsteht beispielsweise die Parkinson-Krankheit, und bei einem zu hohen Dopaminspiegel können sich verschiedene psychische Störungen und Verhaltensstörungen entwickeln, darunter auch Schizophrenie.

Wann sollten Dopaminagonisten eingenommen werden?

Bei der Parkinson-Krankheit wurden degenerative Veränderungen in dopaminergen Neuronen der Haupt-Nigra festgestellt. Charakteristisch ist ein Mangel an Dopamin und ein gestörtes Verhältnis von Dopamin und Acetylcholin. Eine direkte Injektion von Dopamin in den Körper hat keine Wirkung, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert. Daher wird ein Dopamin-Vorläufer wie L-DOPA verabreicht. Sehr bald nach Therapiebeginn treten Nebenwirkungen wie Hyperkinesie, Herzrhythmusstörungen, Orthostatismus, Aggressivität etc. auf, die den Einbezug von Dopaminagonisten in die Therapie erforderlich machen. Sie aktivieren Dopaminrezeptoren in Abwesenheit von Dopamin

Verschiedene Vertreter dieser pharmakologischen Gruppe werden vor allem bei einem Mangel (zu niedrigen Spiegeln) von Dopamin im Gehirn eingesetzt, der beispielsweise bei der Parkinson-Krankheit beobachtet wird.

Die Parkinson-Krankheit ist im Wesentlichen eine neurodegenerative Erkrankung, die auf einen verminderten Dopaminspiegel und ein Ungleichgewicht mehrerer anderer Neurotransmitter mit charakteristischen Symptomen zurückzuführen ist. Am häufigsten kommt es aufgrund eines niedrigen Dopaminspiegels zu einer Schädigung der Feinmotorik (Tremor, unkoordinierte Bewegungen, Muskelsteifheit), aber auch zu verschiedenen neuropsychiatrischen Ereignissen (Schlafprobleme, die zu häufiger Schlaflosigkeit führen, verminderte kognitive Fähigkeiten, Gedächtnisstörungen, und andere).

Die Gründe für die Entstehung dieser Krankheit sind nicht ganz klar, es wurden jedoch eine Reihe von Faktoren diskutiert (genetische Veranlagung, Alter, männliches Geschlecht, schädliche Auswirkungen der Umweltbelastung durch Pestizide und Schwermetalle usw.). Grundlage der Erkrankung ist ein Dopaminmangel.

Andere Krankheiten, die mit Störungen des Dopaminstoffwechsels und -gleichgewichts einhergehen, stehen im Zusammenhang mit der Reaktion der Prolaktinhomöostase und umfassen verschiedene Fortpflanzungsstörungen, Amenorrhoe, Impotenz, Akromegalie, erektile Dysfunktion, Hyperprolaktinämie und damit verbundene Komplikationen sowie eine Hemmung der Laktation.

Medikamente dieser Gruppe werden auch zur Behandlung einiger neurologischer Erkrankungen im Zusammenhang mit Dopaminmangel, einiger neoplastischer Formen usw. eingesetzt.

Typischerweise werden Medikamente zur Primär- und Einzeltherapie (nur Dopaminagonist) oder als Teil einer komplexen Therapie (in Kombination mit anderen Medikamenten und Behandlungsverfahren) unter folgenden Bedingungen eingesetzt:

• Parkinson-Krankheit
• Drogendystonie
• Syndrom der ruhelosen Beine
• Multiple Sklerose
• Gutartige Neubildung der Hypophyse
• Primäre Amenorrhoe
• Sekundäre Amenorrhoe
• Amenorrhoe, nicht näher bezeichnet
• Hyperprolaktinämie
• Polyzystisches Ovarialsyndrom
• Impotenz organischen Ursprungs
• Sexuelle Dysfunktion, die nicht durch eine organische Störung oder Krankheit verursacht wird, insbesondere bei fehlender genitaler Reaktion
• Akromegalie und Hypophysen-Gigantismus

Die am weitesten verbreiteten Behandlungen der Parkinson-Krankheit sind solche, die als Alternative zur Standard-Levodopa-Therapie oder als Mittel zur Reduzierung des Bedarfs an hohen Levodopa-Dosen eingesetzt werden. Der Einsatz dieser Medikamente im Frühstadium der Erkrankung führt zu einer deutlichen Verzögerung des Levodopa-Bedarfs und wirkt sich wirksam auf motorische Störungen aus.

Bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung führt die gleichzeitige Anwendung von Dopaminagonisten und Levodopa und Derivaten zu einer Verringerung der erforderlichen therapeutischen Dosis.

Im Allgemeinen wird empfohlen, Patienten im aktiven Alter mit neu diagnostizierter Erkrankung und milden Manifestationen einzusetzen, wobei das Behandlungsschema die individuellen Merkmale des Patienten berücksichtigt. Am häufigsten wird die Behandlung mit Dopaminagonisten und niedrig dosiertem Levodopa oder einer Monotherapie mit geeigneten Dopaminagonisten eingeleitet.

Dopaminagonisten: Wirkstoffe und Verabreichungsweg

Einzelne Wirkstoffe stehen in unterschiedlichen Darreichungsformen zur Verfügung, um bei einzelnen Patienten eine optimale Wirkung zu erzielen.

Sie werden am häufigsten oral verabreicht (als Tabletten, Kapseln, Retardpräparate), einige sind für die parenterale Verabreichung (intravenöse Infusion, subkutane Injektion) sowie für sogenannte transdermale therapeutische Systeme (Hautbereiche, die gleichmäßig und kontrolliert wirken) verfügbar Freisetzung des Wirkstoffs).

Es gibt mehrere Hauptvertreter dieser Gruppe:

• Bromocriptin: Wird häufig bei verschiedenen Dopaminmangelerkrankungen wie Hyperprolaktinämie, Menstruationsstörungen, Laktationshemmung (Hemmung), Parkinson-Krankheit und dergleichen eingesetzt. In Kombination mit Levodopa kann es bei Patienten mit Parkinson-Krankheit die Levodopa-Dosis um 30 % reduzieren (was das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel erheblich verringert).
• Pergolid: Wird hauptsächlich in verschiedenen Behandlungsschemata für die Parkinson-Krankheit eingesetzt
• Cabergolin: Es hat eine lange Plasmahalbwertszeit und verschiedene damit durchgeführte Studien belegen eine hohe Wirksamkeit und die Verwendung als Monotherapie für mindestens ein Jahr in den frühen Stadien der Parkinson-Krankheit
• Ropinirol: ein besonders beliebtes Medikament zur Behandlung früher Stadien der Parkinson-Krankheit, das eine hohe Wirksamkeit und Verzögerung von Levodopa zeigt
• Pramipexol: ein Arzneimittel, das die motorischen Symptome bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen und insbesondere der Parkinson-Krankheit wirksam beeinflusst
• Apomorphin: Es wurde erstmals vor über 60 Jahren eingesetzt, geriet jedoch aufgrund der mit seiner Anwendung verbundenen unangenehmen Nebenwirkungen (starke Übelkeit und Erbrechen) schnell in Ungnade, ist aber seit der Verbesserung seiner Formel im Jahr 1990 wieder das Mittel der Wahl, insbesondere bei schweren Formen der Parkinson-Krankheit

Die Dosis und das Behandlungsschema werden für jeden Patienten nach einer gründlichen Untersuchung und Untersuchung durch einen Spezialisten individuell festgelegt.

Eigenständige Anpassungen der Behandlung bergen erhebliche Risiken für ihren Allgemeinzustand.

Mögliche Nebenwirkungen (unerwünschte Wirkungen) bei der Therapie mit Dopaminagonisten

Dopaminagonisten bergen, wie alle bekannten Medikamente, ein gewisses Risiko für unerwünschte Wirkungen. Leichte, mittelschwere und schwerwiegende Nebenwirkungen variieren je nach Schweregrad und es ist schwierig vorherzusagen, wie der Körper bei einzelnen Patienten reagieren wird.

Auch die individuellen Merkmale des Patienten, das Vorliegen von Grunderkrankungen, die Einnahme anderer Medikamente, eine Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe, das Alter usw. sind wichtig für die Bestimmung des Risikos von Nebenwirkungen.

Zu den Nebenwirkungen, die bei der Therapie mit Dopaminagonisten beobachtet werden, gehören:

• Übelkeit und Erbrechen
• Magenbeschwerden
• visuelle und akustische Halluzinationen
• Kopfschmerzen
• Verwirrung, Schwindel
• ausgeprägte Schläfrigkeit während des Tages
• trockener Mund
• orthostatische Hypotonie
• Verhaltensänderungen (zwanghaftes Überessen, Hypersexualität usw.)

Einige Nebenwirkungen sind vorhersehbar und häufig (z. B. Übelkeit und Erbrechen), und es können vorbeugende Maßnahmen, wie die Verwendung geeigneter Antiemetika, ergriffen werden.

Obwohl selten, kann es zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, Lebererkrankungen, Anämie, Lungenfibrose und anderen Erkrankungen kommen.

Um das Risiko von Nebenwirkungen und Wechselwirkungen zu verringern, informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen (verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente, einschließlich Nahrungsergänzungsmittel).

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Dopaminagonisten gleichzeitig mit blutdrucksenkenden Mitteln (zur Behandlung von Bluthochdruck), bestimmten Antibiotika, Antidepressiva, Diuretika usw. verabreicht werden.

Zusätzlich zu den motorischen Symptomen haben auch andere, die nichts mit der motorischen Funktion zu tun haben, einen ebenso großen, möglicherweise sogar größeren Einfluss auf die Lebensqualität von Parkinson-Patienten. Diese sogenannten nichtmotorischen Symptome dominieren das klinische Bild bei Patienten im Spätstadium der Parkinson-Krankheit und tragen wesentlich zur Schwere der Behinderung, zur Beeinträchtigung der Lebensqualität und zur Verkürzung der Lebenserwartung der Patienten bei. Dennoch werden nichtmotorische Symptome der Parkinson-Krankheit oft nicht erkannt und daher nicht angemessen behandelt. Die Behandlung solcher Symptome sollte umfassend sein und in allen Stadien der Parkinson-Krankheit durchgeführt werden. Große Hoffnungen werden auf Formulierungen von Dopaminagonisten mit veränderter Wirkstofffreisetzung gesetzt, die motorische Fluktuationen und das Risiko von Dyskinesien weiter reduzieren können.

Lange Zeit bestand die Behandlung der Parkinson-Krankheit hauptsächlich in der Verbesserung der motorischen Manifestationen der Krankheit. Moderne Medikamente wie Levodopa und Dopaminagonisten können bei den meisten Patienten über viele Jahre hinweg eine ausreichende Korrektur dieser Symptome bewirken. Heute ist jedoch bereits bewiesen, dass eine erfolgreiche Behandlung eines Parkinson-Patienten ohne eine ordnungsgemäße Korrektur nichtmotorischer Symptome unmöglich ist. Ihre genaue Diagnose ist oft schwierig, da sich organische und nichtmotorische Symptome der Parkinson-Krankheit überschneiden. Beispielsweise kann bei einem Parkinson-Patienten mit geringer körperlicher Aktivität, emotionaler Armut und sexueller Dysfunktion leicht eine Depression diagnostiziert werden, obwohl diese Symptome Ausdruck einer neurologischen Erkrankung und nicht einer psychischen Störung sind.

Etwa die Hälfte aller Parkinson-Patienten leidet an einer Depression. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass dieses Symptom eine Folge der Parkinson-Krankheit ist und nicht mit einer emotionalen Reaktion auf eine verminderte motorische Funktion verbunden ist. Es muss betont werden, dass Depressionen bei Patienten mit IPS genauso schwerwiegend sein können wie bei primär psychiatrischen Patienten, sie unterscheiden sich jedoch qualitativ. Eine kürzlich abgeschlossene Studie verglich neurologisch gesunde depressive Patienten mit depressiven Parkinson-Patienten.
Dabei zeigte sich, dass in der PD-Gruppe Symptome wie Traurigkeit, Verlust der Lebensfreude, Schuldgefühle und verminderte Vitalität weniger ausgeprägt waren.

Interessant ist auch das folgende Muster: 70 % der Patienten mit Parkinson-Krankheit und vorbestehender Depression entwickeln anschließend eine Angststörung, und 90 % der Patienten mit Parkinson-Krankheit und vorbestehender Angststörung entwickeln anschließend eine Depression.

Zusätzlich zur Depression wird die Lebensqualität von Patienten mit Parkinson durch kognitive Beeinträchtigungen erheblich beeinträchtigt. Dazu gehören langsame Reaktionszeiten, Funktionsstörungen der Exekutive, Gedächtnisverlust und Demenz. Letzteres entwickelt sich bei 20–40 % aller Parkinson-Patienten, wobei zunächst langsames Denken auftritt, dann Schwierigkeiten beim abstrakten Denken, beim Gedächtnis und bei der Verhaltenskontrolle.

Trotz der erheblichen Prävalenz Nichtmotorische Symptome werden bei 50 % der neurologischen Konsultationen nicht erkannt . In einer Studie von Shulman et al. Patienten mit Parkinson wurden zunächst gebeten, eine Reihe von Fragebögen auszufüllen, um Angstzustände, Depressionen und andere Störungen zu diagnostizieren. Anschließend wurden sie zur Konsultation mit einem Neurologen überwiesen.

Es stellte sich heraus, dass die Probleme
44 % hatten Depressionen,
39 % hatten eine Angststörung
Schlafstörungen bei 43 % der Patienten

Die Genauigkeit der Diagnose dieser Erkrankungen durch den behandelnden Neurologen war sehr gering:
21 % wegen Depression,
19 % wegen Angststörung
39 % wegen Schlafstörungen.

(!!!) Dank des Aufkommens neuer Behandlungsmethoden steigen die Lebenserwartung und das Durchschnittsalter von Patienten mit Parkinson. Daher sollte das Screening auf nichtmotorische Symptome der Parkinson-Krankheit Teil der routinemäßigen klinischen Behandlung dieser Pathologie werden.

Da Depressionen bei Parkinson unterschiedlicher Natur sind, sind Standardansätze zu ihrer Behandlung nicht immer wirksam. In dieser Hinsicht ist der Einsatz von Dopaminagonisten, insbesondere Pramipexol, vielversprechend.

In klinischen Studien wurde es gefunden dass Pramipexol nicht nur die motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit verbessert, sondern auch zeigt eine ausgeprägte antidepressive Wirkung. Allerdings umfassten diese Studien Patienten mit motorischen Komplikationen, sodass die Verringerung der depressiven Symptome eine Verbesserung der motorischen Symptome durch die Behandlung bedeuten könnte. Um dieses Problem besser zu verstehen, haben wir eine randomisierte Studie durchgeführt, in der die Wirkung des Dopaminagonisten Pramipexol und des serotonergen Antidepressivums Sertralin bei Patienten mit Parkinson-Krankheit ohne motorische Komplikationen untersucht wurde. In sieben klinischen Zentren in Italien erhielten 76 ambulante Patienten mit IPS und schwerer Depression, aber ohne motorische Fluktuationen und Dyskinesien in der Vorgeschichte, Pramipexol 1,5–4,5 mg/Tag oder Sertralin 50 mg/Tag. Nach 12-wöchiger Behandlung verbesserten sich die Ergebnisse der Hamilton Depression Scale (HAM-D) in beiden Gruppen, aber es gab deutlich mehr Patienten in der Pramipexol-Gruppe, deren Depression vollständig gelindert wurde (60,5 vs. 27,3 % in der Sertralin-Gruppe; p = 0,006). .
Pramipexol wurde gut vertragen – kein einziger Patient unterbrach die Behandlung mit diesem Medikament, während es in der Sertralin-Gruppe 14,7 % dieser Patienten waren. Obwohl bei den Patienten keine motorischen Komplikationen auftraten, kam es in der Gruppe der Patienten, die Pramipexol erhielten, zu einer signifikanten Verbesserung der motorischen Werte auf der UPDRS-Skala. Zusammenfassend zeigte diese Studie, dass Pramipexol eine vorteilhafte Alternative zu Antidepressiva bei Patienten mit Parkinson ist.

Parkinson ist eine chronische, fortschreitende Erkrankung und in fortgeschrittenen Stadien wird die Behandlung motorischer und anderer Manifestationen der Parkinson-Krankheit immer schwieriger. Gleichzeitig ermöglicht die frühzeitige Gabe von Dopaminagonisten nicht nur die Verzögerung der Entwicklung von Levodopa-induzierten motorischen Fluktuationen und Dyskinesien, sondern auch die Verringerung der Häufigkeit morgendlicher Lethargie und damit verbundener nichtmotorischer Symptome. In dieser Hinsicht kann ein qualitativ neues Niveau der medizinischen Versorgung von Patienten mit Parkinson bereitgestellt werden Darreichungsformen von Dopaminagonisten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die offensichtlichen Vorteile solcher Medikamente sind stabilere Plasma-Dopaminkonzentrationen über den Tag hinweg, ein einfaches Dosierungsschema und dementsprechend eine hohe Therapietreue des Patienten.

Dopaminagonisten sind Verbindungen, die Dopaminrezeptoren aktivieren und dadurch die Wirkung des Neurotransmitters Dopamin nachahmen. Diese Medikamente werden zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, bestimmter Hypophysentumoren (Prolaktinome) und des Restless-Legs-Syndroms eingesetzt. Lange Zeit war Cabergolin der einzige Dopaminagonist, der bei oraler Einnahme wirksam war. Kürzlich gab es jedoch Berichte, dass Cabergolin bei Parkinson-Patienten eine schwere Mitralinsuffizienz verursachen kann, gefolgt von einem kardiogenen Schock, der zum Tod führt. Am vielversprechendsten ist derzeit der Einsatz neuer Darreichungsformen mit veränderter Freisetzung von Nicht-Ergolin-Dopaminagonisten wie Ropinirol und Pramipexol.

Theoretisch hätte die Gabe von Dopaminagonisten mit langer Halbwertszeit folgende Vorteile:

Bequeme Verabreichung – einmal täglich, was die Therapietreue des Patienten verbessert

Verbesserte Verträglichkeit durch schnellere Desensibilisierung der peripheren dopaminergen Rezeptoren (weniger gastrointestinale Nebenwirkungen), geringerer Spitzenkonzentrationseffekt (weniger Schläfrigkeit) und verringerte Amplitude der Plasmakonzentrationsschwankungen und daher weniger pulsierende Rezeptorstimulation (geringeres Risiko motorischer Komplikationen – Schwankungen und Dyskinesien usw.) sowie psychiatrische Nebenwirkungen)

Verbesserte Effizienz, insbesondere nachts und in den frühen Morgenstunden.

Andererseits können wir theoretisch das Risiko nicht ausschließen, dass die Einnahme langwirksamer Medikamente zu einer übermäßigen Desensibilisierung der Dopaminrezeptoren und letztendlich zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann. Die erste veröffentlichte Studie zeigte jedoch, dass solche Darreichungsformen hochwirksam sind.

Derzeit wurde über einen langen Zeitraum ein innovatives Verabreichungssystem für Pramipexol entwickelt. Die Wahl von Pramipexol gegenüber anderen Dopaminagonisten für die Entwicklung des Systems erfolgte aufgrund seines einzigartigen pharmakologischen Profils – dieses Medikament ist ein vollständiger Agonist und weist eine hohe Selektivität für die Dopamin-Typ-2-Rezeptorfamilie (D2) auf.
Das Fördersystem funktioniert nach dem Prinzip einer osmotischen Pumpe. Im Gegensatz zu anderen ähnlichen Systemen, die vorgeformte Öffnungen für die Freisetzung des Wirkstoffs erfordern, verfügt das Pramipexol-Abgabesystem über eine Membran mit kontrollierter Porosität, die durch wasserlösliche Poren bereitgestellt wird. Bei Kontakt mit Wasser (beim Eintritt in den Magen) lösen sich die Hilfsstoffe auf, was zur Bildung einer mikroporösen Membran in situ führt. Anschließend dringt Wasser in den Kapselkern ein und löst das Pramipexol an seiner Oberfläche auf. Im Inneren des Systems entsteht ein stabiler osmotischer Druck, der die Wirkstofflösung durch Mikroporen nach außen drückt. Die Abgabegeschwindigkeit von Pramipexol wird hauptsächlich durch die Größe der Körperöffnung gesteuert. Die Freisetzungsrate bleibt konstant, bis Pramipexol vollständig aufgelöst ist, und nimmt dann mit abnehmender Konzentration im Kern allmählich ab.

Pharmakokinetische Tests des neuen Pramipexol-Abgabesystems zeigten, dass es mit einer Einzeldosis pro Tag die Aufrechterhaltung einer stabilen therapeutischen Konzentration des Wirkstoffs im Plasma unabhängig von der Nahrungsaufnahme ermöglicht.

Prokinetik- Medikamente - Stimulanzien der Magen-Darm-Motilität.

Prokinetische Gruppe

Bisher übliche Prokinetika (Cerucal, Raglan etc.) gelten aufgrund der Vielzahl an Nebenwirkungen als veraltet. Aus den gleichen Gründen wird Bromoprid (Bimaral), das in seinen pharmazeutischen Eigenschaften Metoclopramid ähnelt, in der Russischen Föderation seit mehreren Jahren nicht mehr verkauft (in den USA ist es verboten). Das zuvor als vielversprechend geltende Cisaprid (Coordinax etc.) wurde im Jahr 2000 sowohl in den USA als auch in der Russischen Föderation verboten.

Weitere Arzneimittelgruppen: 5-HT1-Rezeptor-Agonisten (Buspiron, Sumatriptan), die die Magenakkommodation nach den Mahlzeiten verbessern, Motilin-ähnliches Peptid Ghrelin (Ghrelin-Rezeptor-Agonist), Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analogon Leuprolid, Kappa-Rezeptor-Agonisten (Fedotocin, Azimadolin), die die viszerale Empfindlichkeit verringern, und andere befinden sich im Stadium der klinischen Studie (Ivashkin V.T. et al.), der 5-HT 1- und 5-HT 4-Agonist und der 5-HT 2-Rezeptorantagonist Cinitaprid, der in Spanien registriert ist, aber nicht in Russland und den USA.

Zu den vielversprechenden und experimentellen Prokinetika, die jedoch in Russland, den USA und der Europäischen Union noch nicht registriert sind, gehören:

• Antagonist der muskarinischen M1- und M2-Rezeptoren sowie des Acetylcholinesterase-Inhibitors Acotiamid (Maev I.V. et al.)
• GABA B-Rezeptoragonisten (engl. GABA B R) Arbaclofen und Lezogaberan (Sheptulin A.A.)
• Antagonist des metabotropen Glutamat-5-Rezeptors (mGluR 5) Mavoglurant (Sheptulin A.A.)
• Cholecystokinin-Rezeptor-Antagonist (CCK-A-Rezeptor) Loxiglumid (Sheptulin A.A. et al., Titgat G.).

Handelsnamen prokinetischer Wirkstoffe

Prokinetika – Dopaminrezeptor-Antagonisten

Zu den D2-Dopamin-Rezeptor-Antagonisten gehören: Metoclopramid, Bromoprid, Domperidon, Dimethpramid. Itoprid ist ebenfalls ein Antagonist der D2-Dopamin-Rezeptoren, aber auch ein Inhibitor von Acelinecholin und wird daher oft nicht in die Gruppe der Dopamin-Rezeptor-Antagonisten einbezogen.

Zu den Prokinetika der ersten Generation gehören die weithin bekannten Prokinetika Cerucal und Raglan (Wirkstoff Metoclopramid), das weniger bekannte Bimaral (Bromoprid).

Domperidon ist ein Prokinetikum der zweiten Generation und dringt im Gegensatz zu Metoclopramid (und Bromoprid) nicht in die Blut-Hirn-Schranke ein und verursacht keine für Metoclopramid charakteristischen extrapyramidalen Störungen: Krämpfe der Gesichtsmuskulatur, Trismus, rhythmisches Hervortreten der Zunge, Bulbar Art der Sprache, Krampf der Augenmuskeln, krampfartiger Torticollis, Opisthotonus, Muskelhypertonus usw. Außerdem verursacht Domperidon im Gegensatz zu Metoclopramid keinen Parkinsonismus: Hyperkinese, Muskelsteifheit. Bei der Einnahme von Domperidon treten Nebenwirkungen von Metoclopramid wie Benommenheit, Müdigkeit, Schwäche, Kopfschmerzen, erhöhte Angstzustände, Verwirrtheit und Tinnitus seltener auf und sind weniger ausgeprägt. Deshalb Domperidon ist ein besserer prokinetischer Wirkstoff als Metoclopramid .

Prokinetika – Dopaminrezeptorantagonisten werden bei der Behandlung von GERD, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, funktioneller Dyspepsie, Achalasie der Speiseröhre, diabetischer Gastroparese, postoperativer Darmparese, Gallendyskinesie und Blähungen eingesetzt.

Prokinetika aus dieser Gruppe werden auch bei Übelkeit und Erbrechen aufgrund von Ernährungsstörungen, Infektionskrankheiten, früher Schwangerschaftstoxikose, Nieren- und Lebererkrankungen, Myokardinfarkt, Schädel-Hirn-Trauma, Anästhesie, Strahlentherapie, als Prophylaxe von Erbrechen vor der Endoskopie und X eingesetzt -Strahlenkontraststudien. Dopaminrezeptorantagonisten haben keinen Einfluss auf das Erbrechen aus vestibulären Gründen. Laut pharmakologischem Index gehören prokinetische Dopaminrezeptorantagonisten zur Gruppe „Stimulanzien der Magen-Darm-Motilität, einschließlich Brechmittel“. Für ATC – zur Gruppe A03FA „Stimulanzien der Magen-Darm-Motilität“.

Neuroleptika – Antagonisten von Dopamin-D2-Rezeptoren mit prokinetischen Eigenschaften

Acetylcholin-Agonisten - Stimulanzien der Darmmotilität

Zu dieser Gruppe gehören außerdem: das im Inland entwickelte M-Cholinomimetikum Aceclidin (zur Verwendung in der UdSSR zugelassen), reversible Cholinesterasehemmer (Physiostigmin, Distigminbromid, Galantamin, Neostigminmonosulfat, Pyridostigminbromid), Tegaserod und Prucaloprid.

Tegaserod und Prucaloprid, bei denen es sich um Enterokinetika (Prokinetika, die selektiv auf den Darm wirken) handelt, wurden kürzlich innerhalb des ATC vom Abschnitt „A03 Arzneimittel zur Behandlung funktioneller Magen-Darm-Erkrankungen“ in den Abschnitt „A06 Abführmittel“ verschoben.

Prokinetik – Motilin-Rezeptor-Agonisten

Fachartikel aus der Medizin zum Einsatz von Prokinetika bei der Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen:.

Diese pharmakotherapeutische Gruppe umfasst Arzneimittel, die die Symptome der Parkinson-Krankheit (erbliche degenerative chronisch fortschreitende Erkrankung) und des Parkinson-Syndroms beseitigen oder lindern können. Letzteres kann durch verschiedene Läsionen des Zentralnervensystems (Infektionen, Vergiftungen, Traumata, Arteriosklerose der Hirngefäße etc.) sowie durch die Einnahme bestimmter Medikamente, inkl. Neuroleptika, Calciumantagonisten usw.

Die Pathogenese der Parkinson-Krankheit und ihrer syndromalen Formen bleibt unklar. Es wurde jedoch festgestellt, dass diese Zustände mit einer Degeneration nigrostriataler dopaminerger Neuronen und/oder einer Abnahme des Dopamingehalts im striopallidalen System einhergehen. Ein Dopaminmangel führt zu einer erhöhten Aktivität cholinerger Interneurone und infolgedessen zur Entwicklung eines Ungleichgewichts der Neurotransmittersysteme. Ein Ungleichgewicht zwischen dopaminerger und cholinerger Neurotransmission äußert sich in Hypokinesie (Steifheit der Bewegungen), Rigidität (ausgeprägte Hypertonie der Skelettmuskulatur) und Ruhetremor (ständiges unwillkürliches Zittern der Finger, Hände, des Kopfes usw.). Darüber hinaus entwickeln die Patienten Haltungsstörungen, vermehrten Speichelfluss, Schwitzen und Sekretion der Talgdrüsen, Reizbarkeit und Tränenfluss.

Das Ziel der Pharmakotherapie der Parkinson-Krankheit und ihrer syndromalen Formen besteht darin, das Gleichgewicht zwischen dopaminerger und cholinerger Neurotransmission wiederherzustellen, nämlich: die dopaminergen Funktionen zu verbessern oder die cholinerge Hyperaktivität zu unterdrücken.

Zu den Arzneimitteln, die die dopaminerge Übertragung im Zentralnervensystem verstärken können, gehören Levodopa, Dopaminrezeptoragonisten, MAO-Typ-B- und Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmer usw.

Levodopa beseitigt den Mangel an endogenem Dopamin in den Neuronen des striopallidalen Systems. Es ist eine physiologische Vorstufe von Dopamin, die nicht in die Blut-Hirn-Schranke eindringen kann. Levodopa dringt über den Aminosäuremechanismus in die BHS ein, wird unter Beteiligung der DOPA-Decarboxylase decarboxyliert und erhöht effektiv den Dopaminspiegel im Striatum. Der Prozess der Decarboxylierung von Levodopa findet jedoch auch in peripheren Geweben statt (wo keine Notwendigkeit besteht, den Dopaminspiegel zu erhöhen), was zur Entwicklung unerwünschter Wirkungen wie Tachykardie, Arrhythmie, Hypotonie, Erbrechen usw. führt. Die extrazerebrale Produktion von Dopamin wird dadurch verhindert DOPA-Decarboxylase-Inhibitoren (Carbidopa, Benserazid), die nicht in die Blut-Hirn-Schranke eindringen und den Prozess der Decarboxylierung von Levodopa im Zentralnervensystem nicht beeinflussen. Beispiele für Kombinationen von Levodopa + DOPA-Decarboxylase-Hemmer sind die Medikamente Madopar, Sinemet usw. Ein deutlicher Anstieg des Dopaminspiegels im Zentralnervensystem kann zu unerwünschten Wirkungen wie dem Auftreten unwillkürlicher Bewegungen (Dyskinesie) und psychischen Störungen führen . Durch den Einsatz von Arzneimitteln mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung (Madopar GSS, Sinemet SR) können Sie starke Schwankungen des Levodopa-Spiegels und eine Reihe seiner Nebenwirkungen vermeiden. Solche Medikamente sorgen für eine Stabilisierung des Levodopa-Plasmaspiegels, halten ihn mehrere Stunden länger auf einem höheren Niveau und bieten die Möglichkeit, die Häufigkeit der Verabreichung zu verringern.

Es ist möglich, den Gehalt an Dopamin im striopallidalen System nicht nur durch eine Steigerung seiner Synthese, sondern auch durch eine Hemmung des Katabolismus zu erhöhen. Somit zerstört MAO vom Typ B Dopamin im Striatum. Dieses Isoenzym wird durch Selegilin selektiv blockiert, was mit einer Hemmung des Dopaminkatabolismus und einer Stabilisierung seines Spiegels im Zentralnervensystem einhergeht. Darüber hinaus beruht die antiparkinsonische Wirkung von Selegilin auf neuroprotektiven Mechanismen, darunter. Hemmung der Bildung freier Radikale. Der Abbau von Levodopa und Dopamin durch Methylierung wird durch Inhibitoren eines anderen Enzyms blockiert – COMT (Entacapon, Tolcapon).

Dopaminrezeptoragonisten können auch Anzeichen eines dopaminergen Neurotransmissionsmangels umkehren. Einige davon (Bromocriptin, Lisurid, Cabergolin, Pergolid) sind Derivate von Mutterkornalkaloiden, andere sind Nicht-Ergotamin-Substanzen (Ropinirol, Pramipexol). Diese Medikamente stimulieren die Subtypen D 1 , D 2 und D 3 der Dopaminrezeptoren und zeichnen sich im Vergleich zu Levodopa durch eine geringere klinische Wirksamkeit aus.

Anticholinergika – Antagonisten m-cholinerger Rezeptoren (Biperiden, Benzatropin) können durch Unterdrückung der cholinergen Hyperaktivität zur Wiederherstellung des Neurotransmittergleichgewichts im Zentralnervensystem beitragen. Periphere anticholinerge Wirkungen schränken zusammen mit einer Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen den Einsatz dieser Arzneimittelgruppe erheblich ein. Sie sind jedoch die Mittel der Wahl bei medikamenteninduziertem Parkinsonismus.

Amantadin-Derivate (Hydrochlorid, Sulfat, Glucuronid) interagieren mit N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Glutamatrezeptor-Ionenkanalrezeptoren und reduzieren die Freisetzung von Acetylcholin aus cholinergen Neuronen. Bestandteil der antiparkinsonischen Wirkung von Amantadin-Derivaten ist auch eine indirekte dopaminimimetische Wirkung. Sie haben die Fähigkeit, die Freisetzung von Dopamin aus präsynaptischen Enden zu erhöhen, seine Wiederaufnahme zu hemmen und die Rezeptorempfindlichkeit zu erhöhen.

Mittlerweile ist bekannt, dass Medikamente auf Basis reaktiver Sauerstoffspezies (Wasserstoffperoxid) bei nasaler Verabreichung in der Lage sind, die physiologische Wirksamkeit von Neurotransmittern reflexartig zu steigern, Neurotransmitter-Interaktionen zu regulieren und antioxidative und neuroprotektive Mechanismen im Gehirn auszulösen.

Die therapeutische Wirkung von Antiparkinson-Medikamenten entwickelt sich allmählich. Einige von ihnen wirken stärker auf Hypokinesie und Haltungsstörungen (Levodopa, Dopaminrezeptor-Agonisten), andere schwächen Tremor und vegetative Störungen ab (Anticholinergika). Es ist möglich, sowohl eine Mono- als auch eine kombinierte (Medikamente aus verschiedenen Gruppen) Antiparkinson-Therapie durchzuführen. Es ist zu bedenken, dass die Behandlung der Parkinson-Krankheit und ihrer syndromalen Formen symptomatisch ist und die Wirkung von Antiparkinson-Medikamenten daher während der Einnahmedauer und kurze Zeit nach deren Absetzen auftritt. Die Dosierung dieser Mittel sollte möglichst individuell erfolgen. Das Verschreibungsschema sieht kurze Einnahmepausen (1-2 pro Woche) vor, um das Auftreten einer Toleranz zu verhindern. Lange Therapiepausen mit Antiparkinson-Medikamenten werden nicht empfohlen (schwere oder irreversible Beeinträchtigung der motorischen Aktivität ist möglich), bei Bedarf erfolgt jedoch ein schrittweises Absetzen der Behandlung, um eine Verschlimmerung der Symptome zu vermeiden.

siehe auch Zwischenprodukte: -Dopaminomimetika

Drogen

Drogen - 481 ; Namen austauschen - 37 ; Wirksame Bestandteile - 12

Dopamin ist ein Katecholamin-Neurotransmitter, der verschiedene Funktionen des zentralen und peripheren Nervensystems reguliert, darunter das Verhalten, die Synthese und Freisetzung von Hormonen und Neurotransmittern sowie den Blutdruck und den intrazellulären Ionentransport. Die Rolle der dopaminergen Innervation bei der Regulierung des Magen-Darm-Trakts (GIT) ist im Vergleich zur Rolle des Nervensystems weniger untersucht. Es gibt immer noch Kontroversen über die Quelle von Dopamin (neuronal oder nicht-neuronal) im Magen-Darm-Trakt. Antidopaminerge Medikamente, insbesondere Domperidon, werden jedoch seit vielen Jahren äußerst effektiv zur Korrektur solcher Störungen der motorischen Funktion des oberen Verdauungssystems wie funktioneller Dyspepsie (FD), gestörter Magenentleerung unterschiedlicher Genese, Übelkeit und Erbrechen eingesetzt. Studien zu den Auswirkungen von Dopamin auf verschiedene Gehirnfunktionen haben zu der Hypothese geführt, dass es mehrere Subtypen von Dopaminrezeptoren gibt. Frühe Forschungen identifizierten zwei Klassen von Rezeptoren: D 1 und D 2 . Die weitere Heterogenität der Rezeptoren wurde mithilfe einer Klonierungsmethode untersucht, die die Existenz von mindestens fünf Subtypen von Dopaminrezeptoren (D 1–D 5) zeigte. Dieser Aufsatz widmet sich der Rolle des dopaminergen Systems bei der Regulierung der Aktivität des Magen-Darm-Trakts und konzentriert sich auf den D2-Subtyp der Dopaminrezeptoren. Insbesondere werden die klinischen Manifestationen der Blockade von D2-Rezeptoren durch ein so wirksames prokinetisches Arzneimittel wie Domperidon, auch im Magen-Darm-Trakt (prokinetische therapeutische Wirkung) und im Zentralnervensystem (antiemetische Wirkung), diskutiert.

Zahlreiche histochemische und immunhistochemische Studien der Struktur der Darmrohrwand von Säugetieren haben das Vorhandensein mehrerer Populationen aminhaltiger Neuronen gezeigt, die möglicherweise an der Regulierung der gastrointestinalen Motilität beteiligt sind. Zu diesen Neuronengruppen gehören auch noradrenerge Neuronen, die aus dem extraorganischen sympathischen Nervensystem stammen. Sie enthalten Dopamin, das als Stoffwechselzwischenprodukt bei der Bildung von Noradrenalin fungiert. Gleichzeitig wird ein erheblicher Teil des Dopamins im Körper nicht in andere Katecholamine umgewandelt, was auf die Existenz eines vom sympathischen noradrenergen System unabhängigen peripheren dopaminergen Systems schließen lässt. Das Magengewebe des Meerschweinchens produziert spontan Dopamin in Mengen, die mit denen in zentralen dopaminergen Neuronen vergleichbar sind. Die Dopaminfreisetzung wird durch transmurale elektrische Stimulation über einen Tetrodotoxin-empfindlichen Mechanismus (neuronaler Na+-Kanalblocker) erhöht und hängt von der extrazellulären Ca2+-Konzentration ab, was auf einen neuronalen Freisetzungsmechanismus schließen lässt. Und im menschlichen Körper wird eine erhebliche Menge Dopamin in den Geweben des Magen-Darm-Trakts, der Milz und der Bauchspeicheldrüse synthetisiert. Ein Vergleich der in den inneren Organen synthetisierten Menge an Dopamin und seinen Metaboliten mit der über die Nieren ausgeschiedenen Menge zeigt, dass bis zu 46 % des im Körper gebildeten Dopamins nicht zu Noradrenalin verstoffwechselt werden. Die Quelle dieser erheblichen Menge an Dopamin stammt zum Teil aus nicht-neuronalen Zellen des dopaminergen parakrinen Systems in der Magen-Darm-Schleimhaut.

Sowohl Dopamin selbst als auch Dopaminrezeptoragonisten können sowohl hemmende als auch stimulierende Wirkungen auf die motorische Funktion des Verdauungstrakts haben (Abb.). Die hemmende Wirkung besteht in der Entspannung der Muskelschicht der Wand und der Hemmung der Peristaltik des Verdauungsschlauchs, die von der Speiseröhre bis zum Dickdarm beobachtet wird. Es gibt überzeugende Arbeiten, die in Experimenten an lebenden Hunden die Fähigkeit von Dopamin belegen, zu einer Entspannung der Magenwand zu führen. Wesentlich seltener als die hemmende Wirkung ist die stimulierende Wirkung von Dopamin zu beobachten.

Bisher wurden Gene untersucht, die für fünf Subtypen dopaminerger Rezeptoren kodieren. Diese fünf Dopaminrezeptoren gehören zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und sind strukturell durch das Vorhandensein von sieben Transmembrandomänen gekennzeichnet, die Dopamin binden. Von diesen fünf Subtypen werden D 1 - und D 5 -Rezeptoren in die Unterfamilie der D 1 -ähnlichen Rezeptoren eingeteilt, da sie bis zu 80 % homologe Aminosäuresequenzen in ihren Transmembrandomänen aufweisen. Ebenso werden die D 2 -, D 3 - und D 4 -Rezeptoren, die ebenfalls erhebliche Ähnlichkeit aufweisen, als Mitglieder der D 2 -like-Rezeptor-Unterfamilie klassifiziert. Diese beiden Unterfamilien unterscheiden sich darin, dass die Aktivierung von D1-ähnlichen Rezeptoren die Produktion von Adenylatcyclase stimuliert, während die Aktivierung von D2-ähnlichen Rezeptoren dies verhindert. D 1 -Rezeptoren befinden sich hauptsächlich auf der postsynaptischen Membran von Effektorzellen, während D 2 -Rezeptoren sowohl post- als auch präsynaptisch lokalisiert sind. Im letzteren Fall haben sie eine negative modulierende Wirkung auf die Freisetzung von Acetylcholin aus intrinsischen cholinergen Nervenendigungen.

Ein überzeugender Beweis dafür, dass Dopamin eine bedeutende Rolle bei der Regulierung der gastrointestinalen Motilität spielt, ist die Tatsache, dass Dopaminrezeptorantagonisten die motorische Funktion des Magen-Darm-Trakts von der Speiseröhre bis zum Dickdarm aktiv stimulieren. Insbesondere Domperidon, ein selektiver D2-Rezeptorantagonist, verbessert die antroduodenale Koordination deutlich. Es wurde auch festgestellt, dass dieses Medikament die hemmende Wirkung von Dopamin auf die Magenmotilität blockiert und die kontraktile Aktivität des Dickdarms bei gesunden Probanden steigert.

In Tiermodellen wird die Stimulation von D2-Dopamin-Rezeptoren (direkt unter Verwendung von Apomorphin oder Dopamin) auf der Ebene der Triggerzone häufig zur Untersuchung von Erbrechen und damit verbundenen Veränderungen der gastrointestinalen Motilität eingesetzt. Erbrechen (d. h. das erzwungene Ausstoßen von Magen-Darm-Inhalt durch den Mund) ist ein hochorganisierter Prozess, der vom Brechzentrum koordiniert wird, das Impulse von mehreren peripheren und zentralen Rezeptorfeldern empfängt. Dieser Prozess umfasst die folgenden Ereignisse. Die Entspannung des Magens beginnt einige Minuten vor dem Einsetzen der riesigen retrograden Kontraktion (GRC) des Dünndarms und erreicht ihr Maximum, wenn die Antrum-GRC erreicht ist. Das GRS erscheint im mittleren Teil des Dünndarms und bewegt sich mit einer Geschwindigkeit von 5–10 cm/Sek. in Richtung Antrum. Seinem Auftreten geht eine Hemmung der Dünndarmperistaltik und das Verschwinden langsamer Wellen voraus. Nach der Passage des HRS folgen Phasen zunehmenden und abnehmenden Darmtonus. Diese Motilitätsveränderungen gehen immer mit Erbrechen einher, können aber auch unabhängig davon beobachtet werden. Die Blockade der retrograden motorischen Aktivität, die mit Übelkeit und Erbrechen einhergeht, kann zur gesamten prokinetischen Wirkung von Antidopaminergen Arzneimitteln beitragen.

Die Annahme, dass eine Blockade von Dopaminrezeptoren zu einer prokinetischen Wirkung führen kann, wird durch Beobachtungen untermauert, die auf eine sehr breite Verteilung von Dopamin in der Wand des Verdauungsschlauchs hinweisen, wo es einen deutlichen Einfluss auf die Motilität hat: Es verringert den Tonus des Unterleibs Schließmuskel der Speiseröhre, verringert den Tonus der Magenwand, verringert den intragastrischen Druck und hemmt die gastroduodenale Koordination. Daher hat die Blockade dieser inhibitorischen D 2 -Dopamin-Rezeptoren mit selektiven Antagonisten eine prokinetische Wirkung. Darüber hinaus kann man davon ausgehen, dass Domperidon über einen weiteren Mechanismus verfügt, der seine prokinetische Wirkung erklärt. Eine Reihe von Studien hat die hemmende Wirkung von Dopamin auf die stimulierte Kontraktion glatter Muskelzellen im Magen von Meerschweinchen aufgrund der Aktivierung von Alpha-2-adrenergen Rezeptoren gezeigt. Anschließend wurde festgestellt, dass Dopamin durch die Aktivierung präsynaptischer D2-Rezeptoren die Freisetzung von Acetylcholin im Magen von Meerschweinchen hemmt. Dieser Effekt wird durch die Verwendung von Domperidon verringert, was wiederum die Kontraktionen der Magenwand deutlich stimuliert. Somit wurde zumindest in Tiermodellen das Vorhandensein eines cholinergen Mechanismus für die prokinetische Wirkung von Domperidon gezeigt.

Domperidon hat als antidopaminerges Arzneimittel mit prokinetischer Wirkung in der klinischen Praxis Anwendung bei der Behandlung von dyspeptischen Störungen und Übelkeit gefunden und ist bei der Behandlung von Patienten mit FD, Gastroparese verschiedener Genese, einschließlich Diabetikern, sowie zur Vorbeugung indiziert und Linderung von Übelkeit und Erbrechen.

Es wurden zahlreiche klinische Studien durchgeführt, die die Wirksamkeit von Domperidon bei der Behandlung dieser Erkrankungen belegen. Eine detaillierte Analyse dieser Studien würde den Rahmen dieser Arbeit sprengen, dennoch ist unter ihnen die Arbeit von Sturm zu erwähnen, der die größere Wirksamkeit von Domperidon im Vergleich zu Metoclopramid bei der Behandlung von Gastroparese sowie der Meta bewies -Analyse von V. Van Zanten et al., die die Wirksamkeit von Domperidon bei der Behandlung von FD zeigte und seine siebenfache Überlegenheit gegenüber Placebo feststellte – Odds Ratio (OR) 7,0 (95 % KI, 3,6–16). Dies macht Motilium® (das ursprüngliche Domperidon) zweifellos zum Mittel der Wahl bei der Behandlung von Patienten mit FD.

Motilium® (Original-Domperidon) durchdringt die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht, was einerseits seine Sicherheit unterstreicht, es andererseits zum Mittel der Wahl zur Vorbeugung und Beseitigung von Übelkeit, auch der durch die Anwendung verursachten, macht von L-DOPA bei Patienten mit Parkinson-Krankheit, mit Durchführung einer Chemotherapie, nach Operationen, bei Migräne. Extrapyramidale Störungen bei der Anwendung von Domperidon sind im Gegensatz zu anderen Arzneimitteln dieser Gruppe, insbesondere Metoclopramid, selten.

So ermöglichte die Untersuchung der Mechanismen des Einflusses von Dopamin auf die motorische Funktion des Verdauungstrakts und der Besonderheiten der Funktion von Dopaminrezeptoren die Einführung einer der wirksamsten Klassen gastroenterologischer Arzneimittel – des selektiven D 2 -Rezeptors – in die Praxis Antagonisten. Der in zahlreichen Studien am besten untersuchte und in der klinischen Praxis bewährte Vertreter dieser Klasse ist Motilium® (Original-Domperidon).

Literatur

1. Palermo-Neto J. Dopaminerge Systeme. Dopaminrezeptoren // Psychiater Clin North Am. 1997; 20: 705-721.
2. Willems J. L., Buylaert W. A., Lefebvre R. A., Bogaert M. G. Neuronale Dopaminrezeptoren auf autonomen Ganglien und sympathischen Nerven sowie Dopaminrezeptoren im Magen-Darm-System // Pharmacol Rev. 1985; 37: 165-216.
3. Mann R., Bell C. Verteilung und Herkunft aminerger Neuronen im Dünndarm von Hunden // J Auton Nerv Syst. 1993; 43: 107-115.
4. Eisenhofer G., Aneman A., Friberg P. et al. Erhebliche Produktion von Dopamin im menschlichen Magen-Darm-Trakt // J Clin Endocrinol Metab.1997; 82: 3864-3871.
5. Hartman D. S., Civelli O. Dopaminrezeptor-Diversität: molekulare und pharmakologische Perspektiven // Prog Drug Res. 1997; 48: 173-194.
6. Sidhu A. Kopplung von D1- und D5-Dopaminrezeptoren an mehrere G-Proteine: Implikationen für das Verständnis der Diversität der Rezeptor-G-Proteinkopplung // Mol Neurobiol. 1998; 16: 125-134.
7. Kopin I.J. Katecholaminstoffwechsel: grundlegende Aspekte und klinische Bedeutung // Pharmacol Rev. 1985; 37: 333-364.
8. Shichijo K., Sakurai-Yamashita Y., Sekine I., Taniyama K. Neuronale Freisetzung von endogenem Dopamin aus dem Körper des Meerschweinchenmagens // Am J Physiol.1997; 273: G1044-1050.
9. Valenzuela J.E. Dopamin als möglicher Neurotransmitter bei der Magenentspannung // Gastroenterologie. 1976; 71: 1019-1022.
10. Crocker A.D. Eine neue Sicht auf die Rolle von Dopaminrezeptoren bei der Regulierung des Muskeltonus // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1995; 22: 846-850.
11. Tonini M. Jüngste Fortschritte in der Pharmakologie der gastrointestinalen Prokinetik // Pharmacol Res. 1996; 33: 217-226.
12. Schuurkes J. A., Van Nueten J. M. Domperidon verbessert die myogen übertragene antroduodenale Koordination durch Blockierung dopaminerger Rezeptorstellen // Scand J Gastroenterol Suppl. 1984; 96: 101-110.
13. Nagahata Y., Urakawa T., Kuroda H. et al. Die Wirkung von Dopamin auf die Magenmotilität von Ratten // Gastroenterol Jpn. 1992; 27: 482-487.
14. Wiley J., Owyang C. Dopaminerge Modulation der Rektosigmoidmotilität: Wirkung von Domperidon // J Pharmacol Exp Ther. 1987; 242:548-551.
15. Wang S. C., Borison H. L. Ein neues Konzept der Organisation des zentralen Brechmechanismus: Aktuelle Studien zu den Wirkorten von Apomorphin, Kupfersulfat und Herzglykosiden // Gastroenterologie. 1952; 22:1-12.
16. Lang I. M., Sarna S. K., Condon R. E. Gastrointestinale motorische Korrelate des Erbrechens beim Hund: Quantifizierung und Charakterisierung als eigenständiges Phänomen // Gastroenterologie. 1986; 90: 40-47.
17. De Ponti F., Malagelada J. R., Azpiroz F., Yaksh T. L., Thomforde G. Variationen im Magentonus im Zusammenhang mit motorischen Ereignissen im Zwölffingerdarm nach Aktivierung zentraler Brechmechanismen beim Hund // J Gastrointest Motil. 1990; 2:1-11.
18. De Ponti F. Pharmakologie von Erbrechen und gastrointestinaler Motilität: Auswirkungen auf Migräne // Funct Neurol. 2000; 15 (Ergänzung 3): 43-49.
19. Demol P., Ruoff H. J., Weihrauch T. R. Rationale Pharmakotherapie gastrointestinaler Motilitätsstörungen // Eur J Pediatr. 1989; 148: 489-495.
20. Costall B., Naylor R. J., Tan C. C. Der Wirkungsmechanismus von Dopamin zur Hemmung der durch Feldstimulation induzierten Kontraktionen von Meerschweinchenmagenstreifen // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1984; 328: 174-179.
21. Kusunoki M., Taniyama K., Tanaka C. Dopaminregulierung der Acetylcholinfreisetzung aus dem Magen von Meerschweinchen // J Pharmacol Exp Ther. 1985; 234: 713-719.
22. Soykan I., Sarosek I., McCallum R. W. Die Wirkung einer chronischen oralen Domperidon-Therapie auf gastrointestinale Symptome, Magenentleerung und Lebensqualität bei Patienten mit Gastroparese // Am J Gastroenterol. 1997; 92:976-980.
23. Barone J.A. Domperidon: ein peripher wirkender Dopamin2-Rezeptor-Antagonist // Ann Pharmacother. 1999; 33: 429-440.
24. Sturm A., Holtmann G., Goebell H., Gerken G. Prokinetik bei Patienten mit Gastroparese: eine systematische Analyse // Verdauung. 1999; 60: 422-427.
25. Veldhuyzen van Zanten S. J., Jones M. J., Verlinden M., Talley N. J. Wirksamkeit von Cisaprid und Domperidon bei funktioneller (nichtulzeröser) Dyspepsie: eine Metaanalyse // Am J Gastroenterol. 2001; 96: 689-696.
26. Soykan I., Sarosek I., Shifflett J., Wooten G. F., McCallum R. W. Wirkung einer chronischen oralen Domperidon-Therapie auf gastrointestinale Symptome und Magenentleerung bei Patienten mit Parkinson-Krankheit // Mov Disord. 1997; 12: 952-957.
27. Pinder R. M., Brogden R. N., Sawyer P. R., Speight T. M., Avery G. S. Metoclopramid: eine Überprüfung seiner pharmakologischen Eigenschaften und seiner klinischen Anwendung // Arzneimittel. 1976; 12: 81-131.
28. Brogden R. N., Carmine A. A., Heel R. C., Speight T. M., Avery G. S. Domperidon. Eine Überprüfung seiner pharmakologischen Aktivität, Pharmakokinetik und therapeutischen Wirksamkeit bei der symptomatischen Behandlung chronischer Dyspepsie und als Antiemetikum // Arzneimittel. 1982; 24: 360-400.
29. Sol P., Pelet B., Guignard J. P. Extrapyramidale Reaktionen aufgrund von Domperidon // Lancet. 1980; 2:802.

A. S. Trukhmanov,Doktor der medizinischen Wissenschaften, Professor