Was ist die äquivalente Dosierung eines Arzneimittels? Therapeutische Äquivalenz und Bioäquivalenz von Generika

Ein Generikum muss folgende Anforderungen erfüllen:

• · den gleichen Wirkstoff in der gleichen Dosis und Darreichungsform wie das Originalarzneimittel enthalten;
• · in der Stärke mit dem Originalarzneimittel identisch sein;
• · die gleichen Anwendungsgebiete haben wie das Originalarzneimittel;
• · mit dem Originalarzneimittel bioäquivalent sein (d. h. nach oraler Verabreichung sollte die gleiche Menge des Arzneimittels die gleiche Konzentration im Blut aufweisen wie das Originalarzneimittel).

Wenn Arzneimittel aufgrund unterschiedlicher Herstellungstechnologien und/oder des Vorhandenseins unterschiedlicher Hilfs- und Füllstoffe im biologischen Sinne nicht gleichwertig sind, kann ihre therapeutische Wirkung unterschiedlich (nicht äquivalent) sein. Beim Vergleich von Arzneimitteln verschiedener Unternehmen sind daher die Konzepte der Bioäquivalenz, der pharmazeutischen Äquivalenz und Alternative sowie der therapeutischen Äquivalenz die wichtigsten Konzepte für pharmakologische Eigenschaften.

Pharmazeutisch gleichwertige Arzneimittel - Zubereitungen in derselben Darreichungsform, die dieselben Wirkstoffe in derselben Menge enthalten und den Anforderungen derselben oder ähnlicher Normen entsprechen. In den Vereinigten Staaten sind pharmazeutisch äquivalente Arzneimittel solche, die die gleichen Wirkstoffe in der gleichen Darreichungsform enthalten, für den gleichen Verabreichungsweg bestimmt sind und in der Stärke oder Konzentration der Wirkstoffe identisch sind.

Pharmazeutische Alternativmedizin - Arzneimittel, die den gleichen Arzneistoff enthalten, sich jedoch in der chemischen Form dieses Stoffes (es handelt sich um unterschiedliche Salze, Ester oder Komplexe dieser Stoffe), der Darreichungsform oder der Wirkstärke unterscheiden.

Bioäquivalente Medikamente - Arzneimittel, die bei gleicher Dosierung und auf die gleiche Art und Weise die gleiche Konzentration an Wirkstoffen im Blut und im Körpergewebe ergeben.

In der EU gelten zwei Arzneimittel als bioäquivalent, wenn sie pharmazeutisch gleichwertig oder alternativ sind und wenn ihre Bioverfügbarkeit (Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption) nach Verabreichung in derselben molaren Dosis so ähnlich ist, dass ihre Wirksamkeit und Sicherheit im Wesentlichen gleich sind.

In den Vereinigten Staaten werden bioäquivalente Arzneimittel als pharmazeutisch äquivalente oder alternative Arzneimittel definiert, die eine vergleichbare Bioverfügbarkeit aufweisen, wenn sie unter ähnlichen Versuchsbedingungen untersucht werden.

Bioäquivalenz bedeutet, dass Generika, die mit dem Original bioäquivalent sind, die gleiche pharmakodynamische Wirkung, die gleiche Wirksamkeit und Sicherheit der Arzneimitteltherapie bieten.

Bioäquivalenzstudien sind notwendig, um die Qualität von Generika und deren Übereinstimmung mit dem Originalarzneimittel zu bestätigen.

Bioäquivalente Medikamente sollen therapeutisch gleichwertig sein.

Therapeutisch gleichwertige Medikamente - Arzneimittel, die den gleichen Wirkstoff oder Wirkstoff enthalten und nach Ergebnissen klinischer Studien die gleiche Wirksamkeit und Sicherheit aufweisen. Bei der Feststellung der therapeutischen Äquivalenz wird das untersuchte Arzneimittel mit einem Arzneimittel verglichen, dessen Wirksamkeit und Sicherheit bereits nachgewiesen und allgemein anerkannt sind.

Arzneimittel können nur dann als therapeutisch gleichwertig angesehen werden, wenn sie pharmazeutisch gleichwertig sind. In diesem Fall ist zu erwarten, dass sie bei der Verabreichung an Patienten die gleiche klinische Wirkung und die gleiche Sicherheit haben.

Das Konzept der Bioverfügbarkeit ist eng mit dem Konzept der Bioäquivalenz verbunden.

Bioverfügbarkeit - Teil des Arzneimittels, der über den extravaskulären Verabreichungsweg in den systemischen Kreislauf gelangt.

Bei intravaskulärer Verabreichung gelangt das Medikament vollständig in den Blutkreislauf und seine Bioverfügbarkeit beträgt 100 %. Bei anderen Verabreichungswegen (auch intramuskulär und subkutan) erreicht die Bioverfügbarkeit fast nie 100 %, da das Medikament eine Reihe biologischer Zellmembranen (Magenschleimhaut, Leber, Muskeln usw.) passieren muss und nur ein Teil davon die Membranen erreicht systemische Durchblutung. Die Wirkung des Medikaments hängt maßgeblich davon ab, wie groß dieser Anteil ist.

Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen:

• · Verabreichungsweg des Arzneimittels;
• · individuelle Merkmale des Körpers des Patienten;
• · Zustand des Magen-Darm-Trakts, des Herz-Kreislauf-Systems, der Leber, der Nieren;
• · biopharmazeutische Faktoren (Darreichungsform, Zusammensetzung der Hilfsstoffe, Merkmale der Arzneimittelherstellungstechnologie).

Medikamente, die die gleichen Wirkstoffe enthalten, aber von verschiedenen Pharmaunternehmen hergestellt werden, können sich in der Bioverfügbarkeit erheblich unterscheiden. Unterschiede in der Bioverfügbarkeit führen zu Unterschieden in der therapeutischen Wirksamkeit und zu unterschiedlicher Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen.

Planen:

1. Einleitung

Biopharmazie als neue Richtung der Pharmazie Voraussetzungen für ihre Entstehung.

Konzepte chemischer, biologischer, therapeutischer Äquivalente.

Biologische und pharmazeutische Verfügbarkeit von Arzneimitteln, Bestimmungsmethoden.

Pharmazeutische Faktoren und ihr Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln in verschiedenen Darreichungsformen:

Einfache chemische Modifikation von Arzneimitteln;

Aggregatzustand von Arznei- und Hilfsstoffen;

Hilfsstoffe;

Darreichungsform;

Technologischer Prozess.

1. Einleitung

1.1. Biopharmazie- eine wissenschaftliche Richtung, die die biologische Wirkung von Arzneimitteln in Abhängigkeit von ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften, ihrer Darreichungsform, ihrer Herstellungstechnologie und einigen anderen Faktoren untersucht.

Als neue Richtung in der Pharmazie entstand die Biopharmazie Ende der 50er Jahre des 20. Jahrhunderts an der Schnittstelle verwandter Wissenschaften: Chemie, Biologie, Biochemie, Medizin. Der Begriff „Biopharmazie“ wurde erstmals 1961 eingeführt. Als Begründer der Biopharmazie gelten die amerikanischen Wissenschaftler Levy und Wagner. Die Zeit der Mitte des 20. Jahrhunderts ist geprägt von der Einführung hochwirksamer Medikamente aus den Gruppen Antibiotika, Sulfonamide, Antihypertensiva und Analeptika in die medizinische Praxis. Steroide. Bei der Verwendung dieser Medikamente, die den Standards vollständig entsprechen, wurde das Phänomen der „therapeutischen Nichtäquivalenz“ von Medikamenten entdeckt.

Was bedeutet der Begriff „Nichtäquivalenz“ aus biopharmazeutischer Sicht?

1.2. Es gibt chemische, biologische und therapeutische Äquivalente.

Chemische Äquivalente sind Arzneimittel, die dieselben Arzneimittel in gleichen Dosierungen und in denselben Dosierungsformen enthalten, die Anforderungen der behördlichen Dokumentation vollständig erfüllen, jedoch auf unterschiedliche Weise hergestellt werden.

Biologische Äquivalente- jene chemischen Äquivalente, deren Verwendung den gleichen Absorptionsgrad (Absorption) des Arzneimittels gewährleistet, bestimmt durch den Gehalt des Arzneimittels in Bioflüssigkeiten.

Therapeutische Äquivalente- biologische Äquivalente, die identische therapeutische Wirkungen gegen dieselbe Krankheit haben.

Diese Konzepte wurden später formuliert.

2. Feststellung der therapeutischen Äquivalenz- eine sehr schwierige Aufgabe. Daher wird in der Praxis häufiger die biologische Äquivalenz eines Arzneimittels bestimmt. Ein Maß für die biologische Äquivalenz eines Arzneimittels ist die Bioverfügbarkeit (BA). (Tentsova A.I., Dosierungsform und therapeutische Wirksamkeit von Arzneimitteln. M., Medizin, 1974, S. 69).

BD ist definiert als die relative Menge des Arzneimittels, die den systemischen Kreislauf erreicht, und die Geschwindigkeit, mit der dieser Prozess abläuft. Die relative Menge einer Substanz, weil der Grad der BD wird durch Vergleich bestimmt recherchiert Darreichungsform und Standard. In diesem Fall werden die gleichen Dosierungen der Standard- und Studiendosisformen verwendet. SBD wird in % ausgedrückt:

Dabei ist A die Menge des Arzneimittels, die nach der Verabreichung vom Körper aufgenommen wird Standard Darreichungsform; B – die Menge des Arzneimittels, die nach der Verabreichung vom Körper aufgenommen wird recherchiert Darreichungsform.

Unterscheiden absolut BD, während als Standarddosierungsform zur Bestimmung eine Lösung zur intravenösen Verabreichung verwendet wird. Bei dieser Verabreichungsmethode gelangt die gesamte Dosis des Arzneimittels in den systemischen Kreislauf.

In der Praxis wird es häufiger festgestellt relativ DB. Der Standard ist in diesem Fall eine für diese Verabreichungsart gut resorbierbare Darreichungsform, beispielsweise eine Lösung oder Suspension für orale Darreichungsformen (Tabletten, Granulat); Lösung oder Suspension in Form eines Mikroklysters für rektale Darreichungsformen (Zäpfchen).

BD wird an lebenden Organismen bestimmt, d.h. bei Experimenten « Invivo», - an Tieren während präklinischer Studien, an menschlichen Freiwilligen während klinischer Studien. Es gibt zwei Gruppen von Methoden zur Bestimmung des BD: Pharmakodynamik und Pharmakokinetik.

Pharmakodynamik- basieren auf der Messung der Wirkungen eines Arzneimittels oder der biochemischen Reaktionen auf einen Arzneimittelwirkstoff oder seine aktiven Metaboliten. Erfasst werden beispielsweise die Reaktion der Pupille, Veränderungen der Herzfrequenz, Veränderungen der Schmerzen oder biochemische Parameter nach Gabe des Medikaments.

Objektiver und weniger komplex Pharmakokinetik Methoden, die auf der Messung der Konzentration eines Arzneimittels im Blut über einen bestimmten Zeitraum oder seiner Metaboliten im Urin basieren.

Bei pharmakokinetischen Methoden zur Bestimmung des BD erfolgt die sequentielle Probenahme von Blut, Urin und anderen biologischen Flüssigkeiten über einen bestimmten Zeitraum nach der Verabreichung des Arzneimittels. Dabei wird die Konzentration des Arzneimittelwirkstoffs in den Proben mithilfe empfindlicher Analysemethoden bestimmt.

Es wurden einfachere Methoden entwickelt « Invitro» (in vitro), die eine indirekte Bestimmung des BD über die Geschwindigkeit und den Grad der Freisetzung des Arzneimittels aus der Darreichungsform ermöglichen, oder Methoden, die die Absorption des Arzneimittels „in vitro“ simulieren.

Für „in vitro“-Methoden wird der Begriff BD durch den Begriff ersetzt „Arzneimittelverfügbarkeit“(FD).

Zur Bestimmung der Arzneimittelverfügbarkeit wurden viele Methoden und Instrumente vorgeschlagen.

Einkammergeräte mit statischen Auflösungsbedingungen und Verwendung von Mischmitteln, um beispielsweise die pharmazeutische Verfügbarkeit eines Arzneimittels in Tabletten, Granulaten, Dragees, Kapseln mit festem Inhalt zu bestimmen, verwenden den „Auflösungs“-Test mithilfe von Geräten „rotierender Korb“ und„Paddelmischer“(siehe OFS „Auflösung“),

Zur Beurteilung der pharmazeutischen Verfügbarkeit von Arzneimitteln in weichen Darreichungsformen werden Methoden verwendet, die auf der Diffusion des Arzneimittels aus der Darreichungsform basieren:

Dialysemethoden (durch Membranen);

Methode der direkten Diffusion in verschiedene Medien: Agar, Kollagengele.

3.5.1. GRUNDLEGENDES KONZEPT

Eng mit dem Konzept der Bioverfügbarkeit verbunden ist das Konzept der Bioäquivalenz. Zwei Arzneimittel gelten als bioäquivalent, wenn sie nach Verabreichung in derselben Dosis und in derselben Darreichungsform die gleiche Bioverfügbarkeit des Arzneimittelwirkstoffs aufweisen.

Gemäß den Vorschriften der WHO (1994, 1996) und der EU (1992) sollten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern für bioäquivalente Arzneimittel 20 % nicht überschreiten.

Derzeit ist die Untersuchung der Bioäquivalenz die wichtigste Form der biomedizinischen Qualitätskontrolle von Generika. Die Einführung der Bioäquivalenzbestimmung als Methode ermöglicht es, auf der Grundlage einer geringeren Menge an Primärinformationen und in kürzerer Zeit als bei klinischen Studien eine fundierte Schlussfolgerung über die Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit verglichener Arzneimittel zu ziehen.

Heute gibt es Vorschriften zur Untersuchung der Bioäquivalenz der WHO (1996), der EU (1992) und der Russischen Föderation (1995, 2000). Sie legen die Hauptgründe für die Durchführung von Bioäquivalenzstudien dar. Diese Studien müssen durchgeführt werden, wenn das Risiko einer mangelnden Bioäquivalenz oder das Risiko einer Verringerung der pharmakotherapeutischen Wirkung und der klinischen Sicherheit des Arzneimittels besteht.

Beispielsweise werden Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine garantierte therapeutische Wirkung erforderlich ist, unbedingt evaluiert; Medikamente mit geringer therapeutischer Breite; Arzneimittel, deren Pharmakokinetik durch eine Abnahme der Resorption um weniger als 70 % oder durch eine hohe Elimination (mehr als 79 %) erschwert wird; Arzneimittel mit unbefriedigenden physikalisch-chemischen Eigenschaften (geringe Löslichkeit, Instabilität, Polymorphismus); Arzneimittel mit dokumentiertem Nachweis eines Bioverfügbarkeitsproblems.

Bioäquivalenzstudien (pharmakokinetische Äquivalenz) sollten keinesfalls als Alternative zu pharmazeutischen Äquivalenztests betrachtet werden – der Gleichwertigkeit von Generika hinsichtlich der qualitativen und quantitativen Zusammensetzung von Arzneimitteln, bewertet durch Arzneibuchtests, da pharmazeutische Äquivalenz keine pharmakokinetische Äquivalenz garantiert. Gleichzeitig legen Bioäquivalenzstudien nahe, dass Generika, die mit dem Original bioäquivalent sind, die gleiche Wirksamkeit und Sicherheit wie eine Pharmakotherapie bieten, also therapeutische Äquivalente sind.

Die Beurteilung der Bioäquivalenz basiert auf den Ergebnissen der Untersuchung der relativen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs in den verglichenen Arzneimitteln. Bioäquivalenzstudien sind ihrem Wesen nach eine besondere Art von pharmakokinetischen Studien. Zunächst muss betont werden, dass es sich bei Bioäquivalenzstudien um klinische Studien handelt, bei denen es sich bei der Versuchsperson um einen Menschen handelt. Daher unterliegen solche Studien denselben behördlichen Anforderungen und Vorschriften wie alle anderen klinischen Studien. Ein Team von Spezialisten mit unterschiedlichen Profilen sollte Studien zur Bestimmung der Bioäquivalenz planen und durchführen: klinische Pharmakologen, Kliniker, Biochemiker und analytische Chemiker. Bioäquivalenzstudien müssen in voller Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis (GLP) durchgeführt werden, um die Qualität der präsentierten Daten sicherzustellen und die Rechte, die Gesundheit und das Wohlbefinden der Studienteilnehmer zu schützen.

Bioäquivalenzstudien an Tieren sind nicht allgemein anerkannt und werden nur selten durchgeführt. Sie werden nur im Stadium der präklinischen Forschung oder bei der Untersuchung von Arzneimitteln für den Einsatz in der Veterinärmedizin eingesetzt. In der Regel wird der Begriff „Bioäquivalenz“ in diesem Fall durch den Begriff „pharmakokinetische Äquivalenz“ ersetzt.

Bei der Bestimmung der Äquivalenz von antimikrobiellen Arzneimitteln ist die Verwendung von In-vitro-Methoden möglich, allerdings sollte auch in diesem Fall der Begriff „Bioäquivalenz“ vorzugsweise nicht verwendet werden.

Derzeit verfügt die Ukraine über eine ausreichende materielle und technische Basis, es werden hochwirksame Methoden zur Bestimmung pharmakokinetischer Parameter eingesetzt und Spezialisten auf dem Gebiet der Bioäquivalenzstudien ausgebildet, wodurch das dringende Problem der Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Generika gelöst werden kann der inländischen und ausländischen Produktion.

3.5.2. Forschungsobjekte

Bioäquivalenz

Gegenstand von Bioäquivalenzstudien sind Generika, die zur extravaskulären Verabreichung (oral, sublingual usw.) bestimmt sind, sofern die Wirkung dieser Arzneimittel durch das Auftreten des Arzneimittels im systemischen Kreislauf vermittelt wird. Als Vergleichsarzneimittel sollten Sie das entsprechende Originalarzneimittel oder dessen Analogon verwenden, das in der Medizin weit verbreitet ist (vorzugsweise eines, das unter Lizenz der Autoren des Originalarzneimittels hergestellt wird).

In manchen Fällen ist eine Bestätigung der Gleichwertigkeit nicht erforderlich. Zum Beispiel für pharmazeutische Analoga zugelassener systemischer Wirkstoffe in Form von Lösungen – Injektionslösungen, Lösungen zur äußerlichen Anwendung, Augentropfen.

Für Arzneimittel, für die das Konzept der Bioverfügbarkeit nicht gilt (nicht systemische Arzneimittel – äußerlich, ophthalmisch, vaginal usw.), wird empfohlen, vergleichende klinische oder pharmakodynamische Studien durchzuführen.

3.5.3. THEMENKONTENT

BEI DER UNTERSUCHUNG DER BIOEQUIVALENZ

Angesichts der Tatsache, dass die Bioverfügbarkeitsparameter erheblich durch individuelle anatomische und physiologische Merkmale beeinflusst werden können, sollte die untersuchte Population bei der Untersuchung der Bioäquivalenz möglichst homogen sein. Um die Verbreitung der gewonnenen Daten zu verringern, werden Arzneimittelstudien an gesunden Freiwilligen durchgeführt. Teilnahmeberechtigt sind Personen beiderlei Geschlechts im Alter zwischen 18 und 55 Jahren. Das Körpergewicht der Probanden sollte 20 % der altersphysiologischen Norm für ein bestimmtes Geschlecht nicht überschreiten. Vorzugsweise handelt es sich bei den Probanden um Nichtraucher. Vor Beginn der Forschung ist eine gründliche Anamnese sowie eine Untersuchung der Probanden mittels Standardlabortests erforderlich, um Personen mit eingeschränkter Funktion der Ausscheidungsorgane (Leber, Nieren) und des Herz-Kreislauf-Systems auszuschließen. Vor und während der Prüfung können spezielle medizinische Untersuchungen durchgeführt werden, deren Notwendigkeit sich nach den Besonderheiten der pharmakologischen Eigenschaften des untersuchten Arzneimittels richtet.

Teilweise werden anstelle gesunder Freiwilliger auch Patienten mit bestimmten Erkrankungen in die Studiengruppe aufgenommen. Diese Situation kann auftreten, wenn das untersuchte Medikament bekannte Nebenwirkungen hat und die Gesundheit von Freiwilligen ernsthaft geschädigt werden könnte (z. B. bei der Untersuchung von Medikamenten, die in der Onkologie, bei der Behandlung von HIV-Infektionen usw. eingesetzt werden).

Die Mindestteilnehmerzahl für eine Bioäquivalenzstudie beträgt 12 Personen. Unter Berücksichtigung der Beteiligung der Kandidaten an anderen Forschungsarbeiten und Spenden wird eine Gruppe von Freiwilligen gebildet, die die oben genannten Kriterien erfüllen. Der Mindestabstand zwischen der Teilnahme an anderen Studien und der Spende beträgt 3 Monate. Alle Freiwilligen müssen über Zweck und Ablauf des Tests informiert werden, was in einer speziellen „Informed Consent“ dokumentiert wird.

Die Planung und Durchführung der Studie sollte auf Kenntnissen der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des untersuchten Arzneimittels basieren.

2 Wochen vor Testbeginn werden Freiwillige zu einer zweiten Anamnese eingeladen. Wenn ein Proband im Zeitraum vor dem Gespräch an Krankheiten litt, die Auswirkungen auf die Ergebnisse der Studie haben könnten, wird er nicht in den Probandenkreis aufgenommen.

Im Rahmen der Vorbereitung der Studie werden auch Ersatzpersonen für den Fall eines unerwarteten Ersatzes von Freiwilligen ausgewählt, die die Studie abgebrochen haben. Die Anzahl der Backups beträgt 25 % der Anzahl der Freiwilligen.

Für alle Fächer müssen einheitliche Bedingungen geschaffen werden, und zwar:

> Nahrungs- und Wasserregime (Standarddiät für einen Tag vor der Studie und während der gesamten Dauer);

> vollständiger Ausschluss der Einnahme anderer Medikamente für 2 Tage vor Beginn der Studie;

erwartete Medikamente und während der pharmakokinetischen Studie;

> Vermeiden Sie den Konsum von Alkohol, Koffein, Drogen und konzentrierten Säften.

> Standardmotorik und Tagesablauf.

Der Gesundheitszustand der Freiwilligen, ihre Einhaltung des Regimes,

Die Organisation der Ernährung, die richtige Auswahl der Blutproben und deren Verarbeitung werden von klinischen Forschern kontrolliert.

Bioäquivalenzstudien werden mit einer Dosierung (vorzugsweise der höchsten) eines bestimmten Generikums in einer bestimmten Dosierungsform durchgeführt, auch wenn es in mehreren Dosierungen zur Registrierung angemeldet ist. Bei langwirksamen Darreichungsformen sollte die Bioäquivalenz für jede Dosis separat überprüft werden. Die Beurteilung der Bioäquivalenz kann sowohl auf Daten basieren, die bei einer einmaligen Verabreichung von Arzneimitteln als auch bei deren wiederholter (Verlaufs-)Anwendung gewonnen wurden. Im letzteren Fall ist es erforderlich, dass die Probanden die Arzneimittel in derselben Einzeldosis mit demselben Dosierungsintervall (gemäß der Gebrauchsanweisung des Arzneimittels) erhalten, bis ein Steady State erreicht ist.

Ein Merkmal des Designs von Bioäquivalenzstudien besteht darin, dass jeder Proband sowohl das Studienmedikament als auch das Vergleichsmedikament erhält. Bei der Auswahl von Freiwilligen in Gruppen wird der Crossover-Methode mit randomisierter Verteilung der Freiwilligen der Vorzug gegeben.

Der Zeitabstand zwischen der Einnahme des Studienmedikaments und des Vergleichsmedikaments richtet sich nach der Zirkulationsdauer des Medikaments im Körper und muss mindestens 6 Halbwertszeiten (T 1/2) betragen – Die Zeit nach dem Ende der ersten verbringen Freiwillige Studienzeit vor Beginn der zweiten zu Hause, muss sich aber für diese Zeit an die festgelegte Regelung halten.

3.5.4. AUSWAHL VON BLUTPROBEN WÄHREND DER STUDIE

Bioäquivalenz

Das Biomaterial, in dem Arzneimittelkonzentrationen in Bioäquivalenzstudien bestimmt werden sollten, ist Plasma, Serum oder Ganzes

Blut. Das Probenahmeschema wird wie bei jeder pharmakokinetischen Studie durch die Form der Arzneimittelkonzentrations-Zeit-Kurve bestimmt. Je komplexer die Form, desto häufiger sollten Proben entnommen werden. Die Probenahmezeit sollte sicherstellen, dass für jedes Fragment der pharmakokinetischen Kurve mehrere Punkte erhalten werden – mindestens zwei für die Phase des anfänglichen Konzentrationsanstiegs und mindestens fünf für die Phase ihres Abfalls. Die Gesamtdauer der Beobachtung der Arzneimittelkonzentrationen sollte mindestens das Vierfache der Halbwertszeit betragen.

Bei der Entnahme von Blutproben müssen folgende Bedingungen unbedingt beachtet werden:

> Durch einen speziellen Ellenbogenkatheter wird Blut aus der Ulnarisvene entnommen;

> Die erste Portion Blut (anfänglich, also vor der Einnahme des Arzneimittels) wird morgens auf nüchternen Magen 5-10 Minuten nach der Installation des Katheters in der Kubitalvene entnommen;

> der Zeitpunkt der anschließenden Probenahme entspricht dem Forschungsprogramm und hängt von der Pharmakokinetik des untersuchten Arzneimittels ab;

> Blutproben werden sorgfältig beschriftet (Probandencode, Probennummer und Arzneimittelname);

> die Zeitspanne zwischen der Blutentnahme und deren Verarbeitung sollte 5 Minuten nicht überschreiten;

> Plasma- oder Serumproben sollten bei einer Temperatur von nicht mehr als -20 °C gelagert werden;

> die erste Mahlzeit darf frühestens 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels eingenommen werden;

> Treten unvorhergesehene Situationen ein, die eine Blutentnahme innerhalb des festgelegten Zeitintervalls ausschließen, wird mit diesem Thema weitergearbeitet, das verschlüsselte Röhrchen bleibt jedoch leer.

3.5.5. METHODEN ZUR BESTIMMUNG DER ARZNEIMITTELKONZENTRATION IN BLUTPROBEN BEI DER UNTERSUCHUNG DER BIOEQUIVALENZ

Um die Konzentration von Arzneimitteln im Plasma, Serum oder Vollblut zu bestimmen, können verschiedene Methoden (physikochemische, immunologische, mikrobiologische und andere) verwendet werden, die die Möglichkeit bieten, die Konzentration des Arzneimittels unter den ausgewählten Bedingungen der pharmakokinetischen Studie sicher zu überwachen insbesondere seine Dauer und die Erfüllung der allgemeinen Anforderungen an Selektivität, Genauigkeit und Reproduzierbarkeit.

Wenn aufgrund der präsystemischen Elimination eines Arzneimittels dieses nicht in unverändertem Zustand im Blut nachgewiesen wird und (oder) keine biologische Aktivität aufweist (Prodrug), muss die Konzentration des biologisch aktiven Metaboliten bestimmt werden und nicht die Prodrug.

3.5.6. Pharmakokinetische Analyse

DATEN. BIOEQUIVALENZBEWERTUNG

Die Beurteilung der Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels oder seines biologisch aktiven Hauptmetaboliten (wenn es sich bei den untersuchten Arzneimitteln um Prodrugs handelt) basiert auf einem Vergleich der Werte der pharmakokinetischen Parameter, die aus der Analyse der „Konzentration C – Zeit t“-Kurven für das Arzneimittel erhalten wurden das untersuchte Arzneimittel und das Referenzarzneimittel.

Einzelwerte der Fläche unter den Konzentrations-Zeit-Kurven – AUC (sowohl innerhalb der Beobachtungsdauer der Konzentration des Arzneimittels – AUQ, als auch im Bereich von 0 bis °° – AUCL), der maximalen Konzentration C max und Die Zeit, um f max zu erreichen, sollte anhand der „Konzentration-Zeit“-Daten berechnet werden, die für jedes Subjekt für jedes der untersuchten Arzneimittel ermittelt wurden. Die Werte der Parameter A11C g, C max und t max können sowohl durch Modellmethoden (durch Beschreibung der Daten „Arzneimittelkonzentration – Zeit“ mit einem mathematischen Modell) als auch durch Nichtmodellmethoden (die größten der gemessenen) geschätzt werden Konzentrationswerte - C max und der entsprechende Zeitpunkt des beobachteten Maximums - imax). Der AUC*-Wert wird nach der gewöhnlichen oder logarithmischen Trapezmethode berechnet. AUCL-Werte werden durch die Formel bestimmt: AUCL = AUC t + C t /K el wobei C t und K e1 die berechneten Werte der Arzneimittelkonzentration in der letzten Probe bzw. der Eliminationskonstante sind. Um C t und K e i zu berechnen, wird der letzte (monoexponentielle) Abschnitt der pharmakokinetischen Kurve mithilfe einer nichtlinearen Regressionsanalyse oder einer Geradengleichung in In C - t-Koordinaten unter Verwendung der linearen Regressionsmethode beschrieben.

Wenn die Nachbeobachtungszeit ausreichend ist und die AUC t > > 80 % AUCoo beträgt, sollten die AUC*-Werte verwendet werden, um die vollständige Resorption des Studienmedikaments zu beurteilen, und vorausgesetzt, dass AUCj. Die anschließende Analyse der pharmakokinetischen Daten umfasst die Berechnung individueller AUC-Verhältnisse t oder AUC (f bzw. f – Schätzungen des relativen Absorptionsgrads) und C max (/“) für alle Darreichungsformen, die Verhältnisse C max /AUC* oder C max /AUCoo als Merkmale der Absorptionsrate – für reguläre Formen und für langwirksame Formen – die Unterschiede zwischen den Werten von C max und der Mindestkonzentration C min, bezogen auf die integrale Durchschnittskonzentration C ss = AUC t /t, wobei t die Beobachtungsdauer ist Konzentration des Wirkstoffs.

Die Bioäquivalenzbewertung erfolgt nach den Parametern AUCf oder AUC^ sowie C max – für beliebige Darreichungsformen, nach den Parametern C max /AUC f oder C raax /AUCoo – für konventionelle Formen und nach dem Parameter (C max - C min) / C ss - für langwirksame Formen.

Arzneimittel gelten als bioäquivalent, wenn das 90 %-Konfidenzintervall für das geometrische Mittel, berechnet für die einzelnen Verhältnisse der logarithmisch transformierten Werte jedes der aufgeführten pharmakokinetischen Parameter (mit Ausnahme von Cmax), für das Studienmedikament zu denen für die Referenzarzneimittel, liegt innerhalb von 0,80 ..1,25. Für die C-Überprüfung liegen die entsprechenden Grenzwerte bei 0,70...1,43. Die Grenzen des oben genannten Konfidenzintervalls werden mithilfe zweier einseitiger Tests (vorzugsweise Schuirmann-Methode) nach logarithmischer Transformation der pharmakokinetischen Parameterwerte berechnet.

Liegt das genannte Konfidenzintervall bei den Parametern AUC* oder AUCoo außerhalb der festgelegten Grenzen, gelten die Arzneimittel als nicht bioäquivalent

Die Verabreichungswege von Arzneimitteln ermöglichen es uns, uns der Definition eines Konzepts wie der Bioäquivalenz zu nähern. Es ist sinnvoll, ihn nur für Arzneimittel zu bestimmen, die eine systemische Wirkung haben. Das Problem der Bioäquivalenz steht in engem Zusammenhang mit der Entstehung von Generika. Wie eine Analyse des Arzneimittelmarktes in vielen Ländern gezeigt hat, entfällt ein erheblicher Teil des Umsatzes nicht auf Originalprodukte, sondern auf deren billigere Kopien oder Analoga (die sogenannten generischen Formen oder Generika). In den USA machen Generika mehr als 12 % des Arzneimittelumsatzes aus; in westeuropäischen Ländern liegt dieser Wert zwischen 30 und 60 %, in Russland sogar bei 90 %83.
Als eines der ersten Gesetze zur Regelung der Herstellung von Generika gilt das 1938 in den USA verabschiedete Gesetz53. Die erste moderne Definition dieses Begriffs wurde 1986 in Frankreich vorgeschlagen. Unter Generika wurden „Kopien des Originalarzneimittels verstanden, deren Herstellung und Vermarktung nach Ablauf des Patents zum Schutz des innovativen Arzneimittels möglich ist“84. Später wurde eine Klarstellung eingeführt: „Ein Arzneimittel eines bestimmten Herstellers, das im Wesentlichen dem Originalprodukt ähnelt, in der gleichen Dosierungsform angeboten wird und die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung der Wirkstoffe sowie die gleiche Bioäquivalenz wie das Originalprodukt aufweist“85.
Es liegt jedoch auf der Hand, dass diese Anforderungen in manchen Fällen möglicherweise nicht ausreichen, um die therapeutische Äquivalenz zweier Arzneimittel festzustellen.
Eine der gebräuchlichen Definitionen des Begriffs „Generikum“ ist, dass es sich um ein Arzneimittel handelt, das auf der Grundlage eines unvollständigen Dossiers (Satz von Registrierungsdokumenten) registriert wird. Mit anderen Worten: In der weltweiten Praxis werden Generika in den allermeisten Fällen nicht in der Klinik getestet. In der jüngeren Vergangenheit erfolgte die Zulassung ihrer Verwendung unter der Annahme: „Wenn die Zusammensetzung und Darreichungsform des reproduzierten Arzneimittels denen des Originals sehr ähnlich sind, dann sollten auch die therapeutischen Eigenschaften ähnlich sein.“ Im Laufe der Zeit sind jedoch die Anforderungen an die Bestätigung der therapeutischen Gleichwertigkeit von Generika mit ihren innovativen Analoga strenger geworden, d. h. Medikamente, die einer klinischen Bewertung unterzogen wurden. Es werden folgende Äquivalenzarten unterschieden:

• Pharmazeutisch - vollständige Reproduktion der Zusammensetzung und Dosierungsform des Originalarzneimittels durch ein Generikum. Darüber hinaus können Arzneimittel mit pharmazeutischer Äquivalenz eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit aufweisen, d. h. therapeutische Wirkungen.
• Pharmakokinetik (Bioäquivalenz) – Ähnlichkeit der pharmakokinetischen Parameter.

• Therapeutisch – Wirksamkeit und Sicherheit des Generikums in der Pharmakotherapie ähneln denen des Originalarzneimittels.

• Originalarzneimittel namhafter Pharmaunternehmen werden nach den Anforderungen der Good Medical Practices (GMP) hergestellt; Sie wurden im Allgemeinen umfangreichen klinischen Studien unterzogen. Bei Generika kann es schwierig sein, die GMP-Anforderungen einzuhalten, und klinische Studien für diese Medikamente sind selten.
• Die Rohstoffkosten für Generika betragen etwa 50 % der Produktionskosten, was skrupellose Hersteller dazu veranlassen kann, nach günstigeren (und qualitativ minderwertigeren) Rohstoffen zu suchen. Zusätzliche Materialkosten bei der Herstellung von Generika können mit der geografischen Entfernung zu Herstellern hochwertiger Rohstoffe verbunden sein.
• Bei der Herstellung von Generika ist es notwendig, die ursprüngliche Zusammensetzung der Hilfsstoffe beizubehalten, die jedoch nicht immer bekannt ist. Die Verwendung von Hilfsstoffen in Generika wird auf der Grundlage der Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation87, 88 geregelt.

• Qualität;
• Effizienz;
• Sicherheit.

Die Formulierung ist nicht ausreichend, da sie weder die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration noch die Eliminationsrate von Arzneimitteln berücksichtigt. Eine strengere Definition gibt die WHO: „Zwei pharmazeutische Produkte sind bioäquivalent, wenn sie pharmazeutisch äquivalent sind und ihre Bioverfügbarkeitsparameter (Rate und Grad der Verfügbarkeit) nach Verabreichung in derselben molaren Dosis so ähnlich sind, dass ihre Wirkungen möglich sind.“ voraussichtlich im Wesentlichen gleich sein.“ Ähnliche Anforderungen werden von der FDA gestellt, wobei die Bioäquivalenz mithilfe einer Nichtmodellmethode direkt anhand pharmakokinetischer Kurven getestet wird (Abb. 1.31); Dabei werden folgende Parameter berücksichtigt95:

• AUC0-t ist die Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve vom Zeitpunkt der Verabreichung des pharmakologischen Arzneimittels bis zum Zeitpunkt t;
• AUC0-™ – Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve vom Zeitpunkt der Verabreichung des pharmakologischen Arzneimittels bis zum Zeitpunkt

• der Wert der maximalen Konzentration St,^ und der Zeitpunkt ihres Erreichens T^^;
• Bioverfügbarkeit, berechnet als Verhältnis der Flächen unter den pharmakokinetischen Kurven (siehe Abb. 1.9).

Reis. 1.31. Beispiele für bioäquivalente (a) und nicht-bioäquivalente (b) pharmakokinetische Kurven für das Originalarzneimittel (1) und das Generikum (2)
Wie sich aus den oben genannten Anforderungen ergibt, wird nicht nur die Aufnahme, sondern auch die Ausscheidung des pharmakologischen Arzneimittels berücksichtigt.
Die Bioäquivalenzrichtlinien der FDA legen großen Wert auf das Studiendesign. Das Design wird in einem doppelblinden, paarweisen Vergleichs-AB/BA-Crossover-Design durchgeführt. Es werden sowohl die Wirkung einer einzelnen Injektion des Arzneimittels als auch die Wirkung einer Langzeittherapie untersucht.
In den Leitlinien der WHO zur Bestimmung der Austauschbarkeit ähnlicher Arzneimittel aus verschiedenen Quellen (sogenannte Multisource-Arzneimittel) wird darauf hingewiesen, dass die Bioäquivalenz am häufigsten zur Bestätigung der therapeutischen Äquivalenz herangezogen wird. Gleichzeitig sind auch andere Vorgehensweisen möglich.

Ja. Dies kann insbesondere die vergleichende Bestimmung pharmakodynamischer Eigenschaften (d. h. pharmakologischer Eigenschaften, z. B. Pupillenerweiterung, Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdrucks), begrenzte vergleichende klinische Studien, In-vitro-Tests, beispielsweise die Bestimmung der Löslichkeit der Darreichungsform ( Auflösungstest), auch in Form eines an mehreren Stellen erstellten Löslichkeitsprofils. Die Konsistenz der in vitro und in vivo erzielten Ergebnisse wird jedoch weniger von der Wasserlöslichkeit der Arzneimittel und mehr von ihrer Durchlässigkeit durch die Dünndarmwand bestimmt (Tabelle 1.22), daher gibt es eine „Goldstandard“ von Stoffen, deren Permeabilität gut untersucht ist (Tabelle 1.23).
Tabelle 1.22. Korrelation biopharmazeutischer Parameter in In-vitro- und In-vivo-Experimenten für Arzneimittel mit sofortiger Wirkstofffreisetzung

Tabelle 1.23. Ende

Permeabilität

Propanolol

Interner Standard

Theophyllin

Klasse IV (Tabelle 1.22)

Ein spezifischer Nachweis der therapeutischen Äquivalenz ist nicht erforderlich, wenn alle chemischen (z. B. Verunreinigungsprofil), pharmazeutischen (z. B. Stabilität) und Herstellungseigenschaften mit denen des ausgewählten Referenzstandards übereinstimmen. Mit anderen Worten: Man geht davon aus, dass die Übereinstimmung der technischen Parameter allein schon die therapeutische Äquivalenz gewährleistet.
Beachten Sie, dass es sich um Vergleichstests mit Arzneimitteln handelt, deren therapeutischer Wert als erwiesen gilt. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage nach der Wahl eines Referenzarzneimittels, ansonsten eines Standards oder „Vergleichspräparats“ in der WHO-Terminologie. Es ist allgemein anerkannt, dass ein Vergleich der Bioäquivalenz eines Generikums mit dem Originalprodukt durchgeführt werden sollte. Das Problem besteht jedoch darin, dass es bei Medikamenten, die schon seit langem auf dem Markt sind, schwierig sein kann, festzustellen, welche „Marke“ als erste auf den Weltmarkt kam. In manchen Fällen ist das innovative Medikament zwar bekannt, wird aber nicht mehr hergestellt, sodass seine Proben für die Verwendung in Vergleichsstudien praktisch nicht verfügbar sind. Für diese Situation kann es mehrere Gründe geben: Verkauf oder Austausch von Patenten, Fusionen von Pharmaunternehmen, informelle Vereinbarungen zwischen Unternehmen über die Aufteilung von Marktsegmenten usw.
Vor diesem Hintergrund werden häufig alternative Ansätze zur Auswahl von Standards verwendet. Sie konzentrieren sich oft auf ein Medikament einer bestimmten Serie, das als erstes in einem Land (und nicht auf der Welt) registriert wurde, oder auf ein Analogon, das bei Ärzten und Patienten die größte Anerkennung gefunden hat (der sogenannte Marktführer). ). Es ist klar, dass bei diesem Ansatz die Auswahl der Standards in verschiedenen Ländern unterschiedlich sein kann. Darüber hinaus können sowohl das erste registrierte Arzneimittel als auch der Marktführer in einem bestimmten Land selbst Generika sein. Diese Situation ist besonders typisch für ehemalige sozialistische Länder. In diesen Fällen ähnelt die Registrierung neuer Generika dem Fotokopieren von Kopien, was bekanntermaßen dazu führt, dass Texte oder Zeichnungen immer weniger dem Original ähneln. Basierend auf diesen Überlegungen wurde innerhalb der WHO viel Arbeit geleistet, um Originalprodukte zu identifizieren, die als „Goldstandard“ für die Bestimmung der Bioäquivalenz verwendet werden können61,96.
Im Jahr 1999 wurde die erste Fassung der knapp 300 Punkte umfassenden Vergleichsliste auf einer Sitzung des WHO-Expertenkomitees diskutiert, von diesem genehmigt und mit den notwendigen Erläuterungen versehen.

Ergänzungen zum Text des Abschlussdokuments. Die Liste ist in zwei nahezu gleich große Teile gegliedert. Die erste davon (Liste A*) enthält die empfohlenen Komparatoren. Der zweite Teil (Liste B) stellt den Rest dar und umfasst Arzneimittel, für die keine Referenz-„Marken“ gefunden werden konnten, zum Beispiel Tabletten mit Digoxin, Reserpin, Phenobarbital, sowie Arzneimittel, für die möglicherweise kein besonderer Gleichwertigkeitsnachweis erforderlich ist ( Paracetamol, Chloroquin usw. .). Die Liste der Vergleichspräparate (d. h. Liste A) wurde im WHO-Bulletin68 veröffentlicht.
Der zweite Teil der Liste (Liste B) erscheint als Anlage zum Bericht des Gutachterausschusses. Hervorzuheben ist, dass bei der Umsetzung der WHO-Empfehlungen in diesem Bereich der zweite Teil der Liste (Liste B) eine nicht weniger wichtige Rolle spielt als der erste, wie aus dem Entscheidungsdiagramm zur Wahl von a ersichtlich ist Referenzarzneimittel.

Das Problem der Bioäquivalenz steht in engem Zusammenhang mit der Entstehung von Generika. Um Generika mit Originalpräparaten zu vergleichen, wird deren pharmakokinetische Äquivalenz bzw. Bioäquivalenz untersucht.
Diese Studie umfasst die Bestimmung mehrerer Parameter, die die Prozesse der Absorption, Verteilung und Ausscheidung der verglichenen Arzneimittel aus dem Körper widerspiegeln:

1. Werte der Flächen unter pharmakokinetischen Kurven;
2. ihre Beziehung;
3. der Wert der maximalen Konzentration des Arzneimittels und die Zeit bis zum Erreichen dieser Konzentration.

• Hat nichts mit Apothekenlisten giftiger und wirksamer Medikamente zu tun.

Therapeutische Gleichwertigkeit eines Generikums und wie man sie nachweisen kann.

N.P.Kutischenko1, S.Yu.Martsevich1,2, I.V.Vashurina1
1FGU GNITS PM Ministerium für Gesundheit und soziale Entwicklung Russlands, Moskau
2Abteilung für evidenzbasierte Medizin, Erste Staatliche Medizinische Universität Moskau. I. M. Sechenova

Das Problem der Wirksamkeit und Sicherheit von Nachahmerpräparaten (Nachahmerpräparate, Generika) beschäftigt Wissenschaftler, Ärzte und die Öffentlichkeit weiterhin. Es wird ständig auf wissenschaftlichen Konferenzen und Symposien thematisiert, in den Medien werden ihm spezielle wissenschaftliche Studien gewidmet, an denen teilweise Tausende von Patienten beteiligt sind, beispielsweise die ORIGINAL-Studie (Bewertung der Wirksamkeit des Transfers von Indapamide Generics zu Arifon Retard bei Patienten mit Arterieller Hypertonie). Und das, obwohl der wissenschaftliche Teil dieses Problems in zahlreichen Studien längst weitgehend gelöst ist und sich sein praktischer Teil in einer Reihe von Regulierungsdokumenten widerspiegelt, auf die im Folgenden eingegangen wird. Bezeichnend ist, dass es in der ausländischen wissenschaftlichen Literatur mittlerweile äußerst seltene Veröffentlichungen gibt, die sich der vergleichenden Bewertung von Originalarzneimitteln und Generika widmen, obwohl es in jüngster Zeit deutlich mehr solcher Veröffentlichungen gab.

Natürlich bleiben gewisse Unsicherheiten hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit einiger Generika bestehen, sie spiegeln unserer Meinung nach jedoch in erster Linie Probleme bei der Erfüllung notwendiger Bedingungen wider, die nach modernen Konzepten die therapeutische Äquivalenz eines Generikums gewährleisten.

Der Zweck dieser Veröffentlichung besteht genau darin, die Grundprinzipien für die Beurteilung der therapeutischen Äquivalenz von Generika in Erinnerung zu rufen.

Was ist ein Generikum (reproduziertes Medikament)?

So seltsam es auch erscheinen mag, es gibt immer noch keine einheitliche Definition des Begriffs „Generikum“: WHO (Weltgesundheitsorganisation), FDA (Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde), EMEA (Europäische Arzneimittelagentur) und Gesundheitsministerien verschiedener Länder bieten ihre an Definitionen für Reproduktionsmedikamente sowie Kriterien, anhand derer ein Generikum als therapeutisch dem Originalarzneimittel gleichwertig angesehen werden kann. Im Allgemeinen stimmen diese Kriterien überein, es gibt jedoch gewisse Unterschiede bei der Beurteilung der Bedeutung und Notwendigkeit der Durchführung von Studien zur therapeutischen Äquivalenz, um die Übereinstimmung des Generikums mit dem Originalarzneimittel sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch der Sicherheit nachzuweisen.

Zweifellos gibt es heute in den Vereinigten Staaten das klarste, durchdachteste und wissenschaftlich fundierteste System zur Beurteilung der Gleichwertigkeit von Generika, was sich in den Dokumenten der FDA widerspiegelt. Gemäß der Definition der FDA wird die therapeutische Äquivalenz durch pharmazeutische Äquivalenz- und Bioäquivalenzstudien festgestellt. Bestehen keine Zweifel an der Äquivalenz, wird dem Arzneimittel ein entsprechender Code beginnend mit dem Buchstaben „A“ zugewiesen, wodurch es auch als mögliches Referenzarzneimittel (d. h. Vergleichsarzneimittel) in Betracht gezogen werden kann. Wenn die Bioäquivalenzdaten mögliche Zweifel an der therapeutischen Äquivalenz pharmazeutisch äquivalenter Arzneimittel nicht ausschließen oder keine Bioäquivalenzstudien durchgeführt wurden (z. B. für topische Arzneimittel), beginnt der Code zur Beurteilung der therapeutischen Äquivalenz mit dem Buchstaben „B“. Die meisten Generika nach diesem Kodierungssystem sind typischerweise mit „AB“ kodiert – das bedeutet, dass Unterschiede zwischen den Arzneimitteln potenziell möglich sind, die Gleichwertigkeit jedoch durch die Ergebnisse angemessen durchgeführter In-vitro- und/oder In-vivo-Studien gestützt wird. Es ist zu beachten, dass keine speziellen klinischen Studien zu erwarten sind, die die therapeutische Äquivalenz des Originalarzneimittels und des Generikums bestätigen.

Die WHO definiert die therapeutische Äquivalenz des Originalarzneimittels und des Generikums (Arzneimittel aus mehreren Quellen) etwas anders. Gemäß den Anforderungen der WHO gelten zwei Arzneimittel als therapeutisch gleichwertig, wenn sie pharmazeutisch gleichwertig (oder pharmazeutisch alternativ) sind und nach Verabreichung in derselben molaren Dosis ihre Wirkung hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit bei demselben Verabreichungsweg genau gleich ist und für die gleiche Indikation. Dies muss durch geeignete Bioäquivalenzstudien, wie z. B. pharmakokinetische, pharmakodynamische, klinische oder In-vitro-Studien, nachgewiesen werden.

Aus Sicht der EMEA (European Medicines Agency) sind Bioäquivalenzstudien nicht nur notwendig, um die Ähnlichkeit zwischen Generikum und Originalarzneimittel hinsichtlich grundlegender pharmakokinetischer Parameter nachzuweisen. Solche Studien bieten eine echte Chance, Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des Originalarzneimittels auf das Generikum zu übertragen, während Studien zur therapeutischen Äquivalenz nicht zu erwarten sind (mit Ausnahme biologischer Arzneimittel).

Das russische Bundesgesetz „Über den Verkehr von Arzneimitteln“ führt das Konzept eines Generikums ein, steht jedoch in gewissem Widerspruch zu Dokumenten aus anderen Ländern. Gemäß dem Bundesgesetz der Russischen Föderation vom 12. April 2010 N 61-FZ werden „bei der Durchführung des Prüfverfahrens für Generika (dazu gehören auch Generika) Informationen verwendet, die im Rahmen klinischer Arzneimittelstudien gewonnen und in Fachpublikationen veröffentlicht wurden, z sowie Dokumente, die die Ergebnisse von Bioäquivalenz- und (oder) therapeutischen Äquivalenzstudien enthalten. Wenn wir über Studien zur therapeutischen Äquivalenz von Arzneimitteln sprechen, dann bezieht sich dieser Begriff auf eine Art klinischer Versuch, der durchgeführt wird, um die gleichen Eigenschaften von Arzneimitteln einer bestimmten Dosierungsform sowie das Vorhandensein der gleichen Sicherheitsindikatoren zu ermitteln und Wirksamkeit von Medikamenten, die gleichen klinischen Wirkungen bei der Anwendung.

Hinsichtlich der Frage der Bestätigung der therapeutischen Äquivalenz bestehen gewisse Widersprüche zu den FDA-Vorschriften und es gibt keine Dokumente, die das Verfahren zur Durchführung und Kriterien für die Bewertung der Ergebnisse solcher klinischen Studien festlegen. Wenn wir uns den bewährten FDA-Regeln zur Bestimmung der therapeutischen Äquivalenz zuwenden, müssen fünf Bedingungen erfüllt sein: 1) die Medikamente müssen als wirksam und sicher anerkannt sein, 2) sie müssen pharmazeutisch gleichwertig sein, einschließlich einer konsistenten Menge an Wirkstoffen , ihre Reinheit, Qualität, Identität, 3) erfüllen die Bioäquivalenzstandards mit mindestens 24–36 an der Studie teilnehmenden Freiwilligen, 4) sind korrekt gekennzeichnet und, was ebenso wichtig ist, 5) werden gemäß den GMP-Anforderungen (Good Manufacturing Practice) hergestellt.

Bedeutung therapeutischer Äquivalenzstudien

Doch trotz der Bedeutung von Bioäquivalenzindikatoren bei der Registrierung eines Generikums bleiben die Ergebnisse klinischer Studien zum Nachweis der Äquivalenz von einiger Bedeutung. Dies gilt in verstärktem Maße für Analoga von Arzneimitteln biologischen Ursprungs (sog. Biosimilars oder Biogenerika). Für sie sind therapeutische Äquivalenzstudien eine der Voraussetzungen für die Registrierung. In naher Zukunft werden solche Medikamente zunehmend auf dem Pharmamarkt auftauchen, da die Patente für eine Reihe ursprünglicher biologischer Produkte (einschließlich niedermolekularer Heparine) auslaufen. In diesem Zusammenhang haben einige Generikahersteller mit der Entwicklung der Produktion von Biosimilars begonnen, obwohl die chemische Struktur und Technologie zur Herstellung von Biosimilars viel komplexer sind als bei herkömmlichen chemischen Arzneimitteln. Da Biosimilars eine komplexe dreidimensionale räumliche Struktur aufweisen, ist ihr quantitativer Gehalt in biologischen Flüssigkeiten nur schwer genau zu charakterisieren, sodass allgemein anerkannt wird, dass herkömmliche Bioäquivalenzstudien für solche Arzneimittel eindeutig unzureichend sind. Dies zwingt die Regulierungsbehörden, von Biosimilar-Herstellern die Durchführung sowohl präklinischer (toxikologischer, pharmakokinetischer und pharmakodynamischer) als auch klinischer Studien (vollständige Berichterstattung über Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten des Arzneimittels) sowie Immunogenitätsdaten zu verlangen. Zu den biologischen Arzneimitteln zählen Hormone, Zytokine, Blutgerinnungsfaktoren, monoklonale Antikörper, Enzyme, Impfstoffe und Arzneimittel, die auf der Basis von Zellen und Geweben usw. hergestellt werden.

„Generischer Ersatz“

Es ist zu beachten, dass Unterschiede in der therapeutischen Wirkung von Originalarzneimitteln und Generika bzw. verschiedener Generika untereinander in einer Reihe internationaler Dokumente grundsätzlich zulässig sind. Schon vor längerer Zeit wurde der Begriff „Generikaersatz“ eingeführt, der sich auf die Abgabe eines Arzneimittels bezieht, dessen Handelsname sich von dem vom Arzt verschriebenen unterscheidet, die chemische Zusammensetzung und Dosierung des Wirkstoffs jedoch identisch ist. Die Dokumente der World Medical Assembly warnen davor, dass der Patient bei der Abgabe von Medikamenten, die in ihrer chemischen Zusammensetzung, biologischen Wirkung oder therapeutischen Wirksamkeit nicht völlig identisch sind, eine unzureichende Wirkung erfahren kann, d.h. mit Nebenwirkungen oder unzureichender therapeutischer Wirksamkeit. In diesem Dokument wird besonders auf die Tatsache hingewiesen, dass staatliche Kontrolldienste Ärzte über den Grad der chemischen, biologischen und therapeutischen Identität von Arzneimitteln informieren müssen, die von demselben oder verschiedenen Herstellern hergestellt werden, und dass in Arzneimittelherstellern vorhandene Qualitätskontrolldienste verpflichtet sind, den Fortbestand zu überwachen Konformität der Arzneimittelprodukte mit den Standards der chemischen und biologischen Eigenschaften.

Es stellt sich die Frage, warum es trotz der etablierten Methoden zur Überwachung von Generika häufig auf dem Markt gibt, die den Originalarzneimitteln offensichtlich weder hinsichtlich der Wirksamkeit noch der Sicherheit, manchmal sogar in beiden Punkten, vollständig entsprechen. Diese Situation ist leider recht typisch für unser Land. Es gibt noch keine endgültige Antwort auf diese Frage, aber ich denke, die Hauptsache ist die Verletzung der oben genannten Grundsätze der präklinischen Bewertung von Generika. Es ist bekannt, dass in Russland der GMP-Standard bei der Herstellung der meisten in unserem Land hergestellten Arzneimittel immer noch nicht eingehalten wird (es wird angenommen, dass die Umstellung aller russischen Arzneimittelhersteller auf den GMP-Qualitätsstandard erst im Januar 2014 erfolgen sollte). , und schon allein hierin liegt ein wesentlicher Grund für den Bezug von Generika mangelhafter Qualität.

Was sollte ein Arzt bei der Auswahl von Generika beachten?

Es stellt sich auch eine einfachere Frage: Was sollten Ärzte bei der Auswahl eines Arzneimittels tun, insbesondere in Fällen, in denen diese Therapie langfristig angelegt ist und deren Qualität das Schicksal des Patienten bestimmen kann, beispielsweise bei der Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Komplikationen bei hohen Patienten? -Herzrisikopatienten. Einerseits zwingen alle regulatorischen Dokumente sowie die wirtschaftliche Machbarkeit den Arzt dazu, zuerst das Generikum zu verwenden (sofern es registriert ist). Andererseits weisen eine Reihe gut konzipierter klinischer Studien (unkontrollierte Studien zählen nicht) darauf hin, dass nicht alle Generika vollständige Kopien sind. Diese Tatsachen werden von Pharmaunternehmen geschickt ausgenutzt, indem sie behaupten, alle Generika seien minderwertige Medikamente und der Arzt verschreibe durch deren Verwendung wissentlich eine weniger wirksame Therapie.

Die meisten russischen Spezialisten kommen in Anbetracht der oben genannten Fakten zu dem Schluss, dass es notwendig ist, direkte Vergleichsstudien durchzuführen, um die therapeutische Äquivalenz mit den Generika zu untersuchen, die bereits in der Klinik der Abteilung für präventive Pharmakologie der staatlichen Einrichtung registriert sind und am häufigsten verschrieben werden Das Wissenschaftliche Forschungszentrum für PM hat versucht, ein Register klinisch kontrollierter randomisierter Studien zu erstellen, die in Russland mit Generika durchgeführt wurden.

Somit besteht einerseits kein Grund, daran zu zweifeln, dass die Schaffung eines Generikums – einer vollständigen Kopie des Originalarzneimittels – durchaus möglich ist. Allerdings können gewisse Abweichungen bei der Entwicklung und Produktion eines Generikums dessen Qualität beeinträchtigen. Idealerweise sollten diese Abweichungen vom gesamten präklinischen Kontrollsystem erfasst werden, in der Praxis wird dieses System jedoch offenbar nicht immer strikt eingehalten, was zur Entstehung unvollständig äquivalenter Generika führt. In solchen Fällen besteht die einzige Möglichkeit, die Qualität eines Generikums zu bestätigen, darin, methodisch gut geplante vergleichende klinische Studien durchzuführen, um die therapeutische Äquivalenz zu untersuchen. Die Ergebnisse solcher Studien werden es auch ermöglichen, die Frage nach der Rationalität der Intervention sowohl im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit als auch auf ihre Zugänglichkeit genauer zu beantworten.

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