Oseltamivir (Oseltamyvir) - Gebrauchsanweisung, Beschreibung, pharmakologische Wirkung, Anwendungsgebiete, Dosierung und Art der Verabreichung, Kontraindikationen, Nebenwirkungen. Medizinisches Nachschlagewerk Geotar

CAS-Code

Charakteristisch

Aminocyclohexencarbonsäure-Derivat.

Oseltamivirphosphat ist eine weiße kristalline Substanz. Molekulargewicht 410,40.

Pharmakologie

Pharmakologische Wirkung – antiviral.

Oseltamivir ist ein Prodrug oral wird hydrolysiert und verwandelt sich in Aktive Form- Oseltamivircarboxylat. Der Wirkungsmechanismus von Oseltamivircarboxylat ist mit der Hemmung der Neuraminidase der Influenzaviren Typ A und B verbunden. Neuraminidase, ein Oberflächenglykoprotein des Influenzavirus, ist eines der Schlüsselenzyme, die an der Replikation der Influenzaviren A und B beteiligt sind Es gibt 9 bekannte Antigen-Subtypen der Neuraminidase des Influenzavirus Typ A – N1, N2 usw., die zusammen mit 16 Antigen-Subtypen von Hämagglutinin – H1, H2 usw. – verschiedene Stämme desselben Virustyps bestimmen. In der menschlichen Bevölkerung zirkulieren gleichzeitig mehrere Stämme des Influenza-A-Virus mit Hämagglutinin 1-5 und Neuraminidase 1 und 2, die wichtigsten davon sind H3N2 und H1N1.

Wenn Neuraminidase gehemmt wird, wird die Fähigkeit viraler Partikel, in die Zelle einzudringen, sowie die Freisetzung von Virionen aus der infizierten Zelle beeinträchtigt, was zu einer Begrenzung der Ausbreitung der Infektion im Körper führt.

Die antivirale In-vitro-Aktivität von Oseltamivircarboxylat wurde in Zellkulturen unter Verwendung von Laborstämmen und klinischen Isolaten des Influenzavirus bewertet. Es hat sich gezeigt, dass die Konzentrationen von Oseltamivircarboxylat, die zur Hemmung des Influenzavirus erforderlich sind, sehr unterschiedlich sind und von der verwendeten Testmethode und dem getesteten Virus abhängen. Die IC 50- und IC 90-Werte (Konzentrationen, die erforderlich sind, um die Enzymaktivität um 50 bzw. 90 % zu hemmen) liegen zwischen 0,0008 und >35 μM bzw. zwischen 0,004 und >100 μM (1 μM = 0,284 μg/ml). Der Zusammenhang zwischen der antiviralen In-vitro-Aktivität in Zellkulturen und der Hemmung der Virusreplikation beim Menschen wurde nicht nachgewiesen.

Widerstand. Influenza-A-Virus-Isolate mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Oseltamivircarboxylat wurden in vitro in Gegenwart steigender Konzentrationen von Oseltamivircarboxylat passagiert. Genetische Analyse dieser Isolate zeigten, dass eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Oseltamivircarboxylat mit Mutationen verbunden ist, die zu Veränderungen der Aminosäuren sowohl der viralen Neuraminidase als auch des Hämagglutinins führen. Die Mutationen, die in vitro Resistenz verliehen, waren I222T und H274Y der Influenza-A-Virus-N1-Neuraminidase und I222T und R292K der Influenza-A-Virus-N2-Neuraminidase. Für die Influenza-A-Virus-N9-Neuraminidase waren die typischen Mutationen bei Vögeln E119V, R292K und R305Q; für Hämagglutinin des Influenza-A-Virus H3N2 – Mutationen A28T und R124M, für Hämagglutinin des reassortanten humanen/aviären H1N9-Virus – Mutation H154Q (Reassortment ist die Konstruktion des Genoms eines Tochtervirus aus den Genomen verschiedener Eltern, in diesem Fall des Vogelgrippevirus und menschliches Influenzavirus).

Studium des Widerstands in klinische Studien(Infektion natürlich) bei Patienten, die mit Influenzaviren infiziert waren, zeigte, dass 1,3 % (4/301) der am Ende der Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen erhaltenen klinischen Isolate und 8,6 % (9/105) von Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren Sorten mit reduziertem Virus waren In vitro wurde eine Empfindlichkeit des Neuraminidasevirus gegenüber Oseltamivircarboxylat festgestellt. Die Mutationen des Influenza-A-Virus, die zu einer verringerten Empfindlichkeit führten, waren H274Y in Neuraminidase N1 und E119V und R292K in Neuraminidase N2. Für volle Eigenschaften Es liegen keine ausreichenden Informationen über das Risiko einer Resistenz gegen Oseltamivirphosphat während der klinischen Anwendung vor.

Für Nachkontakt und saisonal prophylaktische Anwendung Oseltamivirphosphat: Die Bestimmung der Resistenz war aufgrund der insgesamt geringen Inzidenz von Virusinfektionen begrenzt.

Kreuzwiderstand. In vitro wurde eine Kreuzresistenz zwischen Zanamivir-resistenten Mutantenstämmen und Oseltamivir-resistenten Mutanten-Influenzastämmen beobachtet, deren Häufigkeit nicht bestimmt werden konnte.

Immunreaktion. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit dem Grippeimpfstoff durchgeführt. In Studien mit natürlicher und experimenteller Influenza-Infektion hatte die Behandlung mit Oseltamivirphosphat keinen Einfluss auf die normale Antikörperproduktion als Reaktion auf die Infektion.

Karzinogenität, Mutagenität, Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit

Langzeitstudien zur Bewertung der krebserzeugenden Wirkung von Oseltamivir sind noch nicht abgeschlossen. Eine 26-wöchige Studie zur Hautkarzinogenität von Oseltamivircarboxylat bei transgenen FVB/Tg.AC-Mäusen zeigte jedoch negative Ergebnisse. Die Tiere erhielten 40, 140, 400 oder 780 mg/kg/Tag in zwei aufgeteilten Dosen. Die höchste Dosis spiegelte die maximal mögliche Dosis basierend auf der Löslichkeit der Substanz im entsprechenden Lösungsmittel wider. Die Kontrolle (Tetradecanoylphorbol-13-Acetat, 2,5 mg pro Dosis dreimal pro Woche) gab positives Ergebnis(induzierte Karzinogenese).

Im Ames-Test, einem Test auf Chromosomenaberrationen an menschlichen Lymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung, oder im Mikrokerntest an Mäusen wurden keine mutagenen Eigenschaften von Oseltamivir festgestellt. Beim Zelltransformationstest an SHE-Zellen (Syrian Hamster Embryo) wurde ein positives Ergebnis erzielt. Oseltamivircarboxylat war im Ames-Test, einem Test an L5178Y-Maus-Lymphomzellen mit oder ohne metabolische Aktivierung, nicht mutagen; der Test auf SHE-Zellen war negativ.

In einer Reproduktionsstudie an Ratten wurde weiblichen Ratten zwei Wochen lang vor der Paarung, während der Paarung und bis zum 6. Tag der Trächtigkeit Oseltamivirphosphat in Dosen von 50, 250 und 1500 mg/kg/Tag verabreicht; Männliche Ratten erhielten Oseltamivir vier Wochen lang vor der Paarung, während der Paarung und zwei Wochen lang nach der Paarung. Keine Hinweise auf die Wirkung einer der untersuchten Dosen auf die Fruchtbarkeit, die Paarung oder die Frühfruchtbarkeit embryonale Entwicklung wurde nicht erhalten. Die höchste Dosis betrug etwa das 100-fache der systemischen Exposition des Menschen (AUC 0–24 Stunden) von Oseltamivircarboxylat.

Toxikologie bei Tieren

In einer zweiwöchigen Studie führte die Verabreichung einer Einzeldosis von 1000 mg/kg Oseltamivirphosphat an 7 Tage alte Rattenwelpen aufgrund der ungewöhnlich hohen Exposition gegenüber dem Prodrug zum Tod. Bei 14 Tage alten Rattenjungen traten jedoch bei Dosen von 2000 mg/kg keine Symptome auf Todesfälle oder andere erhebliche nachteilige Auswirkungen. Nachfolgende Studien zeigten, dass bei 7 Tage alten verstorbenen Rattenwelpen die Prodrug-Konzentrationen im Gehirn etwa 1500-mal höher waren als im Gehirn erwachsener Ratten, die die gleiche Dosis von 1000 mg/kg oral erhielten und deren Werte anstiegen aktiver Metabolit war etwa dreimal höher. Die Plasmaspiegel des Prodrugs waren bei 7 Tage alten Rattenjungen zehnmal höher als bei erwachsenen Tieren. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Oseltamivir-Konzentrationen im Gehirn von Ratten mit zunehmendem Alter abnehmen und höchstwahrscheinlich das Stadium der BHS-Bildung widerspiegeln. Bei einer Dosis von 500 mg/kg/Tag wurden bei 7- und 21-tägigen Rattenjungen keine Nebenwirkungen beobachtet; Bei dieser Dosis war die Prodrug-Exposition etwa 800-mal höher als die für ein einjähriges Kind berechnete.

Pharmakokinetik

Oseltamivir wird nach oraler Verabreichung von Oseltamivirphosphat schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und vor allem durch hepatische Esterasen weitgehend in Oseltamivircarboxylat umgewandelt. Mindestens 75 % der eingenommenen Dosis gelangen in Form von Oseltamivircarboxylat in den systemischen Kreislauf, weniger als 5 % – unverändert. Nach wiederholter oraler Verabreichung von 75 mg Oseltamivirphosphat in Kapselform zweimal täglich (n=20) betrugen die durchschnittlichen Cmax-Werte von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat 65,2 und 348 ng/ml, AUC 0-12 h – 112 und 2719 ng h /ml. Die Plasmakonzentrationen von Oseltamivircarboxylat sind dosisproportional, wenn bis zu 500 mg zweimal täglich verabreicht werden. Gleichzeitige Nutzung Nahrung hat keinen signifikanten Einfluss auf die Cmax von Oseltamivircarboxylat (551 ng/ml bei Einnahme auf nüchternen Magen, 441 ng/ml bei Einnahme nach einer Mahlzeit) und die AUC (6218 bzw. 6069 ng·h/ml).

Das Verteilungsvolumen von Oseltamivircarboxylat nach intravenöser Verabreichung an 24 Freiwillige lag zwischen 23 und 26 l. Die Bindung von Oseltamivir an Plasmaproteine ​​ist durchschnittlich (42 %), Oseltamivircarboxylat ist sehr gering (<3%).

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass weder Oseltamivir noch Oseltamivircarboxylat Substrate oder Inhibitoren multifunktionaler Cytochrom-P450-Oxidasen sind.

Mehr als 90 % des absorbierten Oseltamivir werden in Oseltamivircarboxylat umgewandelt; bei oraler Einnahme 1/2 aus dem Plasma für Oseltamivir - 1-3 Stunden. Oseltamivircarboxylat wird nicht weiter metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden (mehr als 99 %); T1/2 aus dem Plasma für Oseltamivircarboxylat beträgt 6–10 Stunden. Die renale Clearance (18,8 l/h) übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate (7,5 l/h), was auf eine Eliminierung durch tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hinweist. Weniger als 20 % der aufgenommenen radioaktiven Dosis werden über den Kot ausgeschieden.

Abhängigkeit pharmakokinetischer Parameter von bestimmten Faktoren

Nierenfunktionsstörung. Bei der Verschreibung von Oseltamivirphosphat 100 mg zweimal täglich über 5 Tage an Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung zeigte sich, dass die Exposition (AUC) des aktiven Metaboliten umgekehrt proportional zur Abnahme der Nierenfunktion war.

Kindheit. Die Pharmakokinetik von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat wurde nach einer Einzeldosis bei Kindern im Alter von 5 bis 16 Jahren (n=18) und bei einer kleinen Anzahl von Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren (n=5) untersucht, die an klinischen Studien teilnahmen. Bei kleinen Kindern verlief die Elimination sowohl des Prodrugs als auch seines aktiven Metaboliten schneller als bei erwachsenen Patienten, was zu niedrigeren AUC-Werten bei gleicher Dosis (in mg/kg) führte. Die scheinbare Gesamtclearance von Oseltamivircarboxylat nahm linear mit zunehmendem Alter (bis zu 12 Jahren) ab. Die Pharmakokinetik von Oseltamivir bei Kindern über 12 Jahren ähnelt der von erwachsenen Patienten.

Älteres Alter. Bei Patienten im Alter von 65 bis 78 Jahren war die AUC von Oseltamivircarboxylat im Steady State um 25 bis 35 % höher als bei jüngeren erwachsenen Patienten, denen ähnliche Dosen Oseltamivir verabreicht wurden. Die T1/2-Werte bei älteren Patienten waren vergleichbar mit denen, die bei jungen Patienten beobachtet wurden. Unter Berücksichtigung der Exposition des Stoffes (AUC) und der Verträglichkeit bei älteren Patienten ist während der Behandlung und Prophylaxe keine Dosisanpassung erforderlich.

Klinische Forschungen

Grippebehandlung

An zwei placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-III-Studien nahmen 1.355 Patienten teil, die bis zu 40 Stunden nach Auftreten der Symptome mit der Behandlung mit Oseltamivirphosphat begannen. Diese Studien umfassten Patienten mit einer Körpertemperatur >37,8 °C, mit mindestens einem Atemwegssymptom (Husten, Schnupfen, Halsschmerzen) und einem allgemeinen somatischen Symptom (Myalgie, Schüttelfrost/Schwitzen, Unwohlsein, Schwäche, Kopfschmerzen) während der Verbreitung des Influenzavirus in der Bevölkerung. Von den 1355 Patienten hatten 849 (63 %) eine bestätigte Grippediagnose. Von diesen 849 Patienten hatten 95 % Influenza Typ A, 3 % hatten Influenza Typ B und 2 % hatten Influenza eines unbekannten Typs. Das Alter der Patienten liegt zwischen 18 und 65 Jahren. Durchschnittsalter- 34 Jahre alt, 52 % männlich, 90 % kaukasisch, 31 % Raucher). Während der Studie bewerteten die Patienten die Schwere der Hauptsymptome der Grippe als „keine Symptome“, „leicht ausgeprägt“, „mäßig ausgeprägt“, „stark ausgeprägt“. Das primäre Wirksamkeitskriterium war die Zeit bis zum Abklingen der Influenza-Symptome, die als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zur Linderung aller Influenza-Symptome (verstopfte Nase, Halsschmerzen, Husten, dumpfer, schlecht lokalisierter Schmerz, Schwäche, Kopfschmerzen, Schüttelfrost) berechnet wurde. Schwitzen), d.h. e. wenn alle Symptome als leicht oder nicht vorhanden eingestuft wurden.

In beiden Studien verkürzte die Einnahme von Oseltamivirphosphat in der empfohlenen Dosierung (75 mg zweimal täglich über 5 Tage) bei mit dem Influenzavirus infizierten Patienten die mittlere Zeit bis zum Abklingen der Symptome im Vergleich zu Placebo signifikant um 1,3 Tage. Die Wirksamkeit der Behandlung hing nicht vom Geschlecht der Patienten (Männer, Frauen) ab und nahm mit steigenden Dosen (150 mg 2-mal täglich über 5 Tage) nicht zu.

Studien an älteren Patienten

Drei doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit Patienten ≥ 65 Jahren wurden über drei aufeinanderfolgende Saisons durchgeführt. Von den 741 Patienten waren 476 (65 %) mit dem Influenzavirus infiziert, davon 95 % mit dem Influenzavirus Typ A und 5 % mit dem Influenzavirus Typ B. Die gepoolte Analyse zeigte, dass bei Einnahme von Oseltamivirphosphat in empfohlenen Dosen (75 mg 2-mal täglich über 5 Tage), verkürzte sich die mittlere Zeit bis zum Abklingen der Symptome um 1 Tag (statistisch nicht signifikant).

Pädiatrische Forschung

Die Wirksamkeit von Oseltamivirphosphat wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren (Durchschnittsalter 5 Jahre) nachgewiesen, die Fieber (Körpertemperatur > 37,8 °C) hatten, begleitet von einem der Atemwegssymptome (Husten). oder akuter Schnupfen). Die Studie wurde während der Verbreitung des Influenzavirus in der Bevölkerung durchgeführt. In dieser Studie waren von 698 Patienten 452 (65 %) mit dem Influenzavirus infiziert (50 % männlich, 68 % kaukasisch). Von diesen 452 Patienten waren 67 % mit dem Influenza-A-Virus und 33 % mit dem Influenza-B-Virus infiziert.

Das primäre Ergebnismaß dieser Studie war die Krankheitsdauer, die als der Zeitraum definiert wurde, in dem vier Bedingungen erfüllt waren: Besserung des Hustens, laufende Nase, Abklingen des Fiebers und Rückkehr zu normalem Wohlbefinden und normalen Aktivitäten. Die Behandlung mit Oseltamivirphosphat in einer Dosis von 2 mg/kg zweimal täglich, begonnen in den ersten 48 Stunden nach Auftreten der Symptome, verkürzte die Krankheitsdauer im Vergleich zu Placebo signifikant um 1,5 Tage. Die Wirksamkeit der Behandlung hing nicht vom Geschlecht der Patienten ab.

Grippeprävention

Studien an Erwachsenen

Die Wirksamkeit von Oseltamivirphosphat zur Vorbeugung von Influenza wurde in drei Studien nachgewiesen saisonale Prävention Influenza und in einer Studie zur Postexpositionsprophylaxe in Familien. Der primäre Wirksamkeitsparameter in allen Studien war die im Labor bestätigte Inzidenz klinische Fälle Influenza – orale Temperatur ≥37,2 °C, Vorhandensein von mindestens einer Atemwegssymptom(Husten, Halsschmerzen, verstopfte Nase) und mindestens ein allgemeines somatisches Symptom (dumpfer, schlecht lokalisierter Schmerz; Schwäche, Kopfschmerzen, Schüttelfrost/Schwitzen), das innerhalb von 24 Stunden aufgezeichnet wurde, plus entweder ein viruspositiver Test oder ein vierfacher Anstieg des Virustiters Antikörper.

Eine gepoolte Analyse zweier Studien zur saisonalen Influenza-Prophylaxe bei gesunden, ungeimpften Erwachsenen (Alter 13–65 Jahre) zeigte, dass die Anwendung von Oseltamivirphosphat 75 mg einmal täglich über 42 Tage während einer bevölkerungsbezogenen Influenza-Epidemie die Inzidenz laborbestätigter klinischer Symptome reduzierte Fälle von Influenza. Von 4,8 % (25/519) in der Placebo-Gruppe auf 1,2 % (6/520) in der Oseltamivirphosphat-Gruppe.

Die Anwendung von Oseltamivirphosphat in einer Dosis von 75 mg einmal täglich über 42 Tage zur saisonalen Grippeprävention bei älteren Patienten (die in Pflegeheimen leben) reduzierte die Inzidenz laborbestätigter klinischer Grippefälle von 4,4 % (12/272) im Jahr der Placebogruppe auf 0,4 % (1/276) in der Gruppe, die Oseltamivirphosphat erhielt. Etwa 80 % der Patienten in dieser Studie waren geimpft, 14 % hatten chronisch obstruktive Erkrankungen Atemwege 43 % haben eine Herzerkrankung.

Eine Studie zur Postexpositionsprophylaxe in Familien (Personen im Alter von ≥ 13 Jahren) zeigte, dass Oseltamivirphosphat 75 mg einmal täglich, innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen und 7 Tage lang fortgesetzt, die Häufigkeit laborbestätigter klinischer Fälle von Influenza reduzierte 12 % (24/200) in der Placebo-Gruppe bis 1 % (2/205) in der Oseltamivirphosphat-Gruppe.

Pädiatrische Forschung

Die Wirksamkeit von Oseltamivirphosphat zur Vorbeugung von Influenza wurde in einer randomisierten Studie nachgewiesen. offenes Studium Postexpositionsprophylaxe in Familien bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren. Der primäre Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Häufigkeit laborbestätigter klinischer Fälle von Influenza in Familien – Mundtemperatur ≥ 37,8 °C, in Kombination mit Husten und/oder akuter Rhinitis innerhalb von 48 Stunden und entweder ein viruspositiver Test oder ein vierfacher Anstieg des Titers viraler Antikörper. Die Anwendung von Oseltamivirphosphat in Form einer Suspension in einer Dosis von 30 bis 60 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen führte zu einer Verringerung der Häufigkeit laborbestätigter klinischer Fälle von Influenza von 17 % (18/106). in der Placebogruppe auf 3 % (3/95) in der Gruppe, die Oseltamivirphosphat erhielt.

Anwendung

Behandlung der Grippe bei Erwachsenen und Kindern über 1 Jahr. Prävention von Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren in Gruppen erhöhtes Risiko Virusinfektion. Vorbeugung von Influenza bei Kindern über 1 Jahr.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit, Nierenversagen.

Nutzungsbeschränkungen

Schwere Leberfunktionsstörung (Anwendungssicherheit und Pharmakokinetik bei dieser Patientenkategorie wurden nicht beurteilt).

Kinder unter 1 Jahr (Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung wurden nicht bestimmt). Oseltamivirphosphat ist nicht zur Behandlung oder Vorbeugung von Influenza bei Kindern unter 1 Jahr indiziert, weil Es besteht Unsicherheit hinsichtlich des Zeitpunkts der BHS-Bildung beim Menschen, und dieser ist nicht bekannt klinische Bedeutung An Tieren gewonnene Daten für Säuglinge (siehe Pharmakologie. Toxikologie bei Tieren).

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Möglicherweise, wenn die erwartete Wirkung der Therapie übersteigt mögliches Risiko für den Fötus (es wurden keine ausreichenden und streng kontrollierten Studien zur Sicherheit der Anwendung bei schwangeren Frauen durchgeführt).

Die Auswirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung bei Tieren wurden bei oraler Verabreichung an Ratten in Dosen von 50, 250 und 1500 mg/kg/Tag und an Kaninchen in Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg/Tag beurteilt. Die relative Exposition bei diesen Dosen war 2-, 13- bzw. 100-mal (Ratten) bzw. 4-, 8- bzw. 50-mal (Kaninchen) höher als die Exposition beim Menschen. In einer Studie an Ratten wurde bei einer Dosis von 1500 mg/kg/Tag eine minimale maternale Toxizität beobachtet und bei Dosen von 50 und 250 mg/kg/Tag nicht beobachtet. In einer Studie an Kaninchen war die maternale Toxizität bei einer Dosis von 500 mg/kg/Tag signifikant, bei einer Dosis von 150 mg/kg/Tag gering und bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag nicht vorhanden. Bei Ratten und Kaninchen kam es dosisabhängig zu einem Anstieg der Inzidenz geringfügiger Skelettanomalien bei drogenexponierten Nachkommen.

Es ist nicht bekannt, ob Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat ausgeschieden werden Muttermilch Frauen. Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat gehen in die Milch säugender Ratten über.

Nebenwirkungen

Gesamtzahl der Patienten, die an kontrollierten Studien teilgenommen haben klinische Versuche Phase III und erhielten Oseltamivirphosphat zur Behandlung von Influenza - 1171 Personen. Die in diesen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit und Erbrechen. Diese Auswirkungen waren in den meisten Fällen leicht oder mittelschwer und traten normalerweise innerhalb der ersten 2 Tage der Anwendung auf. Weniger als 1 % der Patienten brachen die klinischen Studien aufgrund von Übelkeit und Erbrechen vorzeitig ab.

Nebenwirkungen, die mit einer Inzidenz von ≥ 1 % bei 1440 Patienten auftraten, die Placebo oder Oseltamivirphosphat 75 mg zweimal täglich in einer klinischen Phase-III-Studie bei Erwachsenen zur Behandlung von (natürlich erworbener) Influenza erhielten, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Unter 1440 Patienten traten Nebenwirkungen auf 945 Erwachsene jung ohne Begleiterkrankungen und 495 Risikopatienten (ältere Patienten, Patienten mit chronische Krankheit Herz oder Atmungsorgane). Die häufigsten numerischen Symptome bei Patienten, die Oseltamivirphosphat im Vergleich zu Placebo erhielten, waren Übelkeit, Erbrechen, Bronchitis, Schlaflosigkeit und Schwindel (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen Studien zur Behandlung und Vorbeugung beobachtet wurden Virusgrippe bei Erwachsenen

Zusätzlich Nebenwirkungen, häufig anzutreffen<1% у пациентов, получавших осельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.

Die Gesamtzahl der Patienten, die an prophylaktischen Phase-III-Studien zu Oseltamivirphosphat teilnahmen, betrug 3434 Personen (Jugendliche, gesunde Erwachsene, ältere Menschen), von denen 1480 Erwachsene 6 Wochen lang einmal täglich Oseltamivirphosphat in der empfohlenen Dosis von 75 mg erhielten Das Spektrum der Nebenwirkungen war trotz der längeren Dauer des Arzneimittelkonsums dem in Studien zur Behandlung von Influenza beobachteten sehr ähnlich (siehe Tabelle 1). Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil bei 942 älteren Patienten, die Oseltamivirphosphat oder Placebo erhielten, im Vergleich zu jüngeren Patienten.

An klinischen Studien der Phase III mit Oseltamivirphosphat nahmen 1032 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren teil (darunter 698 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren ohne Komorbiditäten und 334 asthmatische Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren); 515 Kinder erhielten zur Behandlung Oseltamivirphosphat in Form einer Suspension zum Einnehmen.

Die bei mehr als 1 % der mit Oseltamivirphosphat behandelten Kinder beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die häufigste Nebenwirkung war Erbrechen. Andere Nebenwirkungen Zu den Symptomen, die bei pädiatrischen Patienten, die Oseltamivirphosphat erhielten, häufiger berichtet wurden, gehörten Bauchschmerzen, Nasenbluten, Hörstörungen, Bindehautentzündung. Diese Nebenwirkungen traten in den meisten Fällen einmal auf und verschwanden trotz fortgesetzter Behandlung; In den allermeisten Fällen führte dies nicht zu einem Abbruch der Therapie.

Tabelle 2

Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen Studien zur Behandlung von Influenza bei Kindern beobachtet wurden

Das Profil unerwünschter Ereignisse bei Jugendlichen war im Allgemeinen das gleiche wie bei erwachsenen Patienten und bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren.

In Post-Marketing-Studien zu Oseltamivirphosphat wurden eine Reihe unerwünschter Wirkungen beobachtet.

Allgemein: Schwellung des Gesichts oder der Zunge, Allergien, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.

Dermatologisch: Dermatitis, Hautausschlag, Ekzem, Urtikaria, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“).

Magen-Darm-Trakt: Hepatitis, Abweichung von normale Werte beim Testen der Leberfunktion, Magen-Darm-Blutungen, hämorrhagische Kolitis.

Herzrythmusstörung.

Neurologisch: Anfälle.

Stoffwechsel: Verschlechterung von Diabetes.

Psychiatrie: Delirium, einschließlich Bewusstseinsveränderungen; Verwirrtheit, abnormales Verhalten, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Unruhe, Angstzustände, Albträume (siehe „Vorsichtsmaßnahmen“).

Da die Berichte über diese Wirkungen in Populationen unbekannter Größe unterschiedlich ausfielen, ist es nicht möglich, ihre Inzidenz und den kausalen Zusammenhang mit der Oseltamivirphosphat-Exposition zuverlässig festzustellen.

Interaktion

Informationen aus pharmakologischen und pharmakokinetischen Studien zu Oseltamivir legen nahe, dass dies klinisch bedeutsam ist Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten unwahrscheinlich.

Arzneimittelwechselwirkungen entstehen durch Konkurrenz mit Esterasen, unter deren Einfluss Oseltamivir in Phosphat umgewandelt wird aktive Substanz, werden in der Literatur nicht ausführlich behandelt. Der geringe Bindungsgrad von Oseltamivircarboxylat an Proteine ​​lässt darauf schließen, dass eine Wechselwirkung durch die Verdrängung des Arzneimittels aus der Proteinbindung unwahrscheinlich ist.

Cimetidin, ein unspezifischer Inhibitor von Isoenzymen des Cytochrom-P450-Systems und ein Konkurrent für die renale tubuläre Sekretion von Basen und kationischen Arzneimitteln, hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat.

Die gleichzeitige Anwendung mit Probenecid führt zu einem etwa zweifachen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten (aufgrund einer Abnahme der aktiven anionischen tubulären Sekretion in den Nieren), eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Oseltamivir mit Amoxicillin, Paracetamol und Antazida (Magnesium- und Aluminiumhydroxid, Calciumcarbonat) wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt.

Überdosis

Derzeit wurden keine Fälle einer Überdosierung beschrieben. Einzeldosen Oseltamivirphosphat verursachte Übelkeit und/oder Erbrechen.

Behandlung: symptomatische Therapie. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel.

Gebrauchsanweisung und Dosierung

Innen. Behandlung: Mit der Einnahme des Arzneimittels sollte spätestens 2 Tage nach Einsetzen der Grippesymptome begonnen werden; Erwachsene und Kinder über 12 Jahre – in einer Dosis von 75 mg 2-mal täglich für 5 Tage; Eine Erhöhung der Dosis auf mehr als 150 mg/Tag verstärkt die Wirkung nicht. Kinder von 1 Jahr bis 12 Jahren – je nach Körpergewicht.

Prävention: Erwachsene und Kinder über 12 Jahre – 75 mg einmal täglich für 6 Wochen (während einer Grippeepidemie).

Bei Patienten mit einem Kreatinin-Cl-Wert von weniger als 30 ml/min ist eine Dosisanpassung erforderlich (75 mg einmal täglich über 5 Tage); Wenn der Kreatinin-Cl-Wert weniger als 10 ml/min beträgt, liegen keine Daten zur Anwendung vor.

Vorsichtsmaßnahmen

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Oseltamivirphosphat bei Krankheiten vor, die durch andere Krankheitserreger als die Influenzaviren Typ A und B verursacht werden.

Die Wirksamkeit des Arzneimittels bei Patienten, die 40 Stunden nach Auftreten der Symptome mit der Behandlung begonnen haben, ist nicht erwiesen.

Die Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten mit chronischen Herz- und/oder Atemwegserkrankungen wurde nicht nachgewiesen. In dieser Patientenkategorie gab es keine Unterschiede in der Häufigkeit von Komplikationen zwischen den Gruppen, die Oseltamivirphosphat zur Behandlung erhielten, und den Gruppen, die Placebo erhielten. Es liegen keine Informationen zur Behandlung von Influenza bei Patienten vor ernste Erkrankung Gesundheitszustand oder Zustand, der einen Krankenhausaufenthalt erfordert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit wiederholter Behandlungszyklen oder Prophylaxe ist nicht erwiesen.

Die Wirksamkeit der Behandlung und Prävention bei immungeschwächten Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Es sollte berücksichtigt werden, dass schwer bakterielle Infektion kann mit grippeähnlichen Symptomen beginnen, die Grippe begleiten oder eine Komplikation davon sein. Oseltamivirphosphat ist zur Vorbeugung solcher Komplikationen nicht indiziert.

Schwerwiegende Hautreaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen. In Post-Marketing-Beobachtungen zur Verwendung von Oseltamivirphosphat wurde festgestellt, seltene Fälle Anaphylaxie und schwer Hautreaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme. Wenn solche Reaktionen auftreten, beenden Sie die Einnahme von Oseltamivir und leiten Sie eine geeignete Behandlung ein.

Neuropsychiatrische Komplikationen. Influenza kann eine Vielzahl von neurologischen und Verhaltenssymptomen verursachen, darunter Halluzinationen, Delirium und abnormales Verhalten, und in einigen Fällen tödlich sein. Diese Komplikationen können auftreten, wenn eine Enzephalitis oder Enzephalopathie festgestellt wird, sie können jedoch auch ohne offensichtliche schwere Erkrankung auftreten.

Nach der Markteinführung gab es Berichte (hauptsächlich aus Japan) über Delirium und abnormales Verhalten, die bei Patienten mit Influenza, die mit Oseltamivirphosphat behandelt wurden, zu Verletzungen und in einigen Fällen zum Tod führten. Diese Komplikationen wurden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen beobachtet und waren häufig durch gekennzeichnet plötzliches Erscheinen und schnelle Auflösung. Der Zusammenhang zwischen diesen unerwünschten Ereignissen und dem Arzneimittel wurde nicht nachgewiesen. Patienten mit Influenza sollten jedoch engmaschig auf neuropsychiatrische Symptome überwacht werden.

Grippemittel Oseltamivir (in einer anderen Transkription - Oseltamavir, Handelsname- Tamiflu) - antivirales Mittel. Es wirkt gegen die Influenzastämme Typ A und B. Um die Wirkungsweise des Arzneimittels zu verstehen, müssen Sie die Struktur des Influenzaviruspartikels verstehen.

Tamiflu ist der Handelsname für das Medikament Oseltamivir.

Die Grundlage jedes Virus ist das Genom. In diesem Fall handelt es sich um einen RNA-Strang (Ribonukleinsäure). Das Influenza-Virion verfügt über 8 RNA-Ketten, von denen jede von einem Peptid-„Film“ – einem Nukleoprotein – umgeben ist. Das gesamte genetische Material ist wiederum von einer Proteinhülle, einem sogenannten Kapsid, umgeben. Das Kapsid enthält zwei Enzyme – Hämagglutinin und Neuraminidase. Diese Proteine ​​bestimmen die Penetrationsfähigkeit des Virus.

Hämagglutinin sorgt für die Adhäsion (Anhaftung) des Virus an der Wirtszelle, und Neuraminidase sorgt für die teilweise Auflösung der Bestandteile der Zellmembran, damit das Virus in das Innere eindringen und nach der Reproduktion die tote Zelle verlassen kann.

Das Virion verfügt außerdem über eine zweite Hülle – ein Superkapsid. Hierbei handelt es sich um eine zusätzliche Glykoprotein-Schutzschicht, die zum Teil aus den Proteinen des Virus selbst und Bestandteilen der Membranen der „getöteten“ Wirtszelle besteht. Das Superkapsid enthält in seiner Struktur zusätzliche Proteine ​​– Peptide, die für die Stabilität und Sicherheit der Hülle sorgen.

Peptide sorgen für die Stabilität und Sicherheit der Arzneimittelkapselhülle

Hämagglutinin (abgekürzt als H) und Neuraminidase (abgekürzt als N) mutieren ständig – verändern ihre Eigenschaften Proteinstruktur. Es gibt bereits 10 N-Sorten. Und das ist noch nicht die Grenze.

Die Umgebung und das Überleben im Makroorganismus tragen zu einer Erhöhung der „Aggressivität“ des Virus bei – es wird für Immunzellen und Medikamente unangreifbarer.

Wirkmechanismus des Arzneimittels

Das Influenza-Medikament Oseltamivir hemmt die Aktivität des wichtigsten schädigenden Enzyms des Virus – der Neuraminidase. Der Wirkstoff Oseltamivirphosphat wird im menschlichen Körper in Oseltamivircarboxylat umgewandelt. Das organische Verbindung bindet aktiv das Neuraminidase-Proteinmolekül und stört dessen Struktur und Eigenschaften. Die Mikrobe kann nicht mehr in die Zelle eindringen oder sie verlassen (alles hängt davon ab, in welchem ​​Stadium der Virusvermehrung das Medikament N blockiert hat) – ihr droht der Tod.

Das erste Szenario besteht darin, dass der Mikroorganismus keine Zeit hatte, in die Zelle einzudringen. Das Virus verfügt über geringe Energiereserven, die jedoch nur ausreichen, um sich von einer Zelle zur anderen zu bewegen und ein „Loch“ in deren Membran zu brechen. Wenn die Neuraminidase blockiert ist, ist es für ihn unmöglich, in den Käfig zu gelangen! Und wenn der Energiebedarf des Virus von der Wirtszelle nicht gedeckt wird, kommt es letztendlich zum Stillstand der Proteinsyntheseprozesse – das Virion stirbt.

Oseltamivir hemmt die Aktivität des wichtigsten schädigenden Enzyms des Virus – Neuraminidase

Das zweite Szenario besteht darin, dass sich die Mikrobe aktiv in der Zelle vermehrt. Nachdem die Neuraminidase blockiert ist, können die neu synthetisierten „Horden“ von Virionen nicht entkommen. Sie verbrauchen Energiesubstrate der Wirtszellen – Kohlenhydrate, Lipide, Proteine. Aber Aktien Nährstoffe im Zytoplasma sind nicht unendlich. Wenn sie enden, kommt der Virion-Metabolismus, einschließlich des Prozesses der RNA-Replikation, zum Erliegen. Mit ihr sterben sowohl die Zelle als auch die Viren.

Vorteile antiviraler Medikamente gegenüber Grippeimpfstoffen:

1. Vielseitigkeit und große Auswahl Aktionen. Grippemedikamente mit Oseltamavir sollen jede Art von Neuraminidase und damit viele Grippestämme blockieren. Während ein Impfstoff die Immunität nur gegen ein Virus vom Typ N fördert;
2. Aktionsgeschwindigkeit. Nach der Verabreichung eines Impfstoffpräparats mit einer Dosis abgeschwächten oder gespaltenen Virions dauert es mindestens zwei Wochen, bis Anti-Influenza-Antikörper gebildet werden. Während dieser Zeit können Sie sich eine Infektion „anstecken“ und so schwer erkranken, als ob Sie nicht geimpft worden wären. Oseltamivir-Anti-Grippe-Tabletten wirken innerhalb der ersten Stunden nach dem Eintritt in den Körper gezielt und die klinische Wirkung ist 1,5 Tage nach Beginn der Anwendung sichtbar.
3. Einzigartigkeit. Aufgrund starker Mutationsvariabilität Influenzaviren müssen Virologen und Mikrobiologen jedes Jahr einen neuen Grippeimpfstoff entwickeln. Nur neuer Impfstoff fertig und in die Praxis umgesetzt, und das Influenzavirus ist erneut mutiert und hat einen anderen Stamm gebildet. Ein gegen einen Stamm entwickelter Impfstoff trägt nicht zur Entwicklung einer Immunität gegen einen anderen Stamm bei.
4. Garantie. Es ist klinisch erwiesen, dass bei der Anwendung von Oseltamivir gegen Grippe die Wahrscheinlichkeit von Komplikationen um 60 %, die Krankheitsdauer um das Eineinhalbfache und die Sterbewahrscheinlichkeit um 70 % reduziert wird! Natürlich trägt die Impfung auch dazu bei, die Zahl komplizierter Formen einer Influenza-Infektion zu reduzieren und deren Verlauf zu erleichtern (falls jemand erkrankt), garantiert aber keine Verkürzung der Krankheitsdauer.

Einige Merkmale der Verwendung von Oseltamivir

Idealerweise muss vor der Anwendung des Arzneimittels die Empfindlichkeit des Stammes, der die Person infiziert hat, gegenüber Oseltamivir bestimmt werden. Das ist zum Beispiel bekannt Schweinegrippe nicht empfindlich auf dieses Medikament.

Die Schweinegrippe reagiert nicht empfindlich auf Oseltamivir

Ein wichtiger Punkt: Damit das Grippemedikament Oseltamivir wirklich wirksam ist, sollte es gleich zu Beginn der Krankheit verschrieben werden, wenn sich das Virus aktiv vermehrt und die Zellen schnell verlässt, d. h. in den ersten zwei Tagen nach Auftreten der Symptome. Bei schweren und komplizierten Formen der Influenza (insbesondere bei Viruspneumonie mit Entwicklung eines serös-hämorrhagischen Lungenödems) ist das Medikament nutzlos.

Sie müssen nur Tamiflu verschreiben! Zwei oder mehr gleichzeitig verwenden antivirale Medikamente mit einem Wirkmechanismus führt nicht zu einer Verbesserung therapeutische Wirkung, verstärkt aber nur die Nebenwirkungen.

Dosierung

Oseltamivir ist in 75-mg-Kapseln erhältlich – einmal täglich reicht sowohl für Erwachsene als auch für Kinder.

Oseltamivir ist in 75-mg-Kapseln erhältlich

Eine Erhöhung der Dosis um das Zweifache führt nicht zu einer erhöhten antiviralen Aktivität, kann jedoch die zelluläre Komponente der Immunabwehr aktivieren.

Die Behandlung der Grippe ist seit mehr als einem Jahrhundert ein aktuelles Thema für die medizinische Gemeinschaft. Für wirksame Therapie ansteckend Virusinfektion Es werden immer mehr neue Medikamente entwickelt. Tamiflu (Oseltamivir oder Oseltamivir) ist ein antivirales Medikament zur Behandlung der Influenza Typ A und B, hergestellt vom berühmten Schweizer Pharmaunternehmen F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Zusammensetzung von Tamiflu

Das Arzneimittel Tamiflu ist in zwei Formen erhältlich: Kapseln und Pulver zur Suspensionsherstellung.

Die Zusammensetzung des Arzneimittels Tamiflu umfasst folgende Bestandteile:

• Kapselform: 75 mg Wirkstoff – Oseltamivir und weitere Bestandteile;
• Pulver: 12 mg Oseltamivir und Hilfsstoffe.

Oseltamivir reduziert die Freisetzung von Viren beim Husten und Niesen, was die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung der Krankheit bei Personen, die mit dem Patienten in Kontakt kommen, erheblich verringert, hilft bei der Bewältigung der Hauptmanifestationen der Influenza und verringert vor allem die Konzentration von Toxinen im Blut , verkürzen die Behandlungszeit und verringern die Wahrscheinlichkeit sekundärer Komplikationen wie Meningitis, Mittelohrentzündung, Lungenentzündung usw.

Laut medizinischer Statistik ist Tamiflu also:

• reduziert Grippesymptome um 38 %;
• verkürzt die Krankheitsdauer um 37 %;
• reduziert das Auftreten um 67 %;
• senkt die Wahrscheinlichkeit, bei älteren Menschen an Grippe zu sterben, um 71 %.

Die Anwendung von Tamiflu erfolgt ausschließlich nach Anweisung des behandelnden Arztes, der die Dosierung und den Zeitpunkt der Therapie festlegt.

Gibt es Analoga von Tamiflu?

Leider verursacht Tamiflu trotz aller positiven Erscheinungen eine Reihe von Nebenwirkungen. Patienten, die das Medikament einnehmen, klagen häufig über Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen im Epistragalbereich (Nabelbereich). Nach Beobachtungen von Kinderärzten treten bei Kindern unter 12 Jahren manchmal psychopathische Reaktionen auf. Darüber hinaus gibt es Kontraindikationen für die Einnahme des Arzneimittels durch Personen mit Funktionsstörungen Nieren und Leber, beobachtet Nebenwirkungen Tamiflu weiter Verdauungstrakt Und nervöses System. In diesem Zusammenhang stellt sich die dringende Frage: Wodurch soll Tamiflu ersetzt werden? Versuchen wir herauszufinden, was zur Behandlung der Grippe besser geeignet ist: Tamiflu, Relenza oder Ingaverin.

Ein Ersatz für Tamiflu ist Relenza. Hauptsächlich aktive Substanz Das Pharmazeutisches Produkt ist Zanamivir, das eine ähnliche Wirkung wie Oseltamivir hat. Relenza ist in Pulverform zur Inhalation erhältlich. Beim Einatmen gelangt das Arzneimittel in die Atemwege und wirkt dort direkt therapeutische Wirkung. Der Eintrag von Zanamivir ins Blut ist minimal, daher gibt es keine Nebenwirkungen aus dem Nerven- und Verdauungssystem. Relenza kann sicher zur Behandlung der Grippe bei Kindern über 5 Jahren, schwangeren und stillenden Frauen angewendet werden.

Es ist in den GUS-Staaten sehr beliebt antivirales Medikament Ingavirin. Der in der Zusammensetzung enthaltene Wirkstoff medizinisches Produkt Ingavirin, - Vitaglutam, je nach Antrag Entwickler, reduziert Intoxikationen, katarrhalische Symptome und die Manifestation von Fieber, aber die medizinische Gemeinschaft ist sehr misstrauisch gegenüber dem Medikament, das zuvor unter dem Namen Dicarbamin verkauft wurde und als Stimulator der Hämatopoese bei Krebspatienten nach einer Krebstherapie behauptet wurde. Darüber hinaus wurde für Ingavirin keine vollständige klinische Studie durchgeführt und die Kontraindikationen für die Anwendung sind dieselben wie für Tamiflu: Schwangerschaft, Kindheit usw Jugend. Wenn man also das Dilemma löst: Tamiflu oder Ingavirin, ist die Antwort natürlich: Tamiflu!

Eine Droge Oseltamivir- direkt wirkendes antivirales Mittel.
Es handelt sich um ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit (Oseltamivircarboxylat) die Neuraminidase der Influenzaviren Typ A und B selektiv hemmt. Neuraminidase ist ein Glykoprotein, das die Spaltung der Bindung zwischen terminaler Sialinsäure und Zucker katalysiert und dadurch die Ausbreitung des Virus in den Atemwegen erleichtert Trakt (die Freisetzung von Virionen aus der infizierten Zelle und das Eindringen in Epithelzellen der Atemwege, wodurch die Inaktivierung des Virus durch Epithelschleim verhindert wird). Oseltamivircarboxylat wirkt außerhalb der Zellen und hemmt kompetitiv die virale Neuraminidase. Hemmt das Wachstum des Influenzavirus in vitro und unterdrückt die Replikation des Virus und seine Pathogenität in vivo. Reduziert die Freisetzung von Influenza A- und B-Viren aus dem Körper.
Beeinträchtigt nicht die Produktion von Antikörpern als Reaktion auf die Verabreichung inaktivierter Impfstoff gegen die Grippe.
Die Resistenzrate klinischer Isolate des Virus beträgt 2 %.

Hinweise zur Verwendung

Art der Anwendung

Nebenwirkungen

Kontraindikationen

Schwangerschaft

Wechselwirkung mit anderen Medikamenten

Überdosis

Lagerbedingungen

Freigabe Formular

Verbindung

Zusätzlich

Haupteinstellungen

Bruttoformel: C16-H28-N2-04

CAS-Code: 196618-13-0

Beschreibung

Charakteristisch: Aminocyclohexencarbonsäure-Derivat.

Oseltamivirphosphat ist eine weiße kristalline Substanz. Molekulargewicht 410,40.

pharmakologische Wirkung

Pharmakologie: Pharmakologische Wirkung – antiviral. Oseltamivir ist ein Prodrug, das bei oraler Einnahme einer Hydrolyse unterliegt und in die aktive Form, Oseltamivircarboxylat, umgewandelt wird. Der Wirkungsmechanismus von Oseltamivircarboxylat ist mit der Hemmung der Neuraminidase der Influenzaviren Typ A und B verbunden. Neuraminidase, ein Oberflächenglykoprotein des Influenzavirus, ist eines der Schlüsselenzyme, die an der Replikation der Influenzaviren A und B beteiligt sind Es gibt 9 bekannte Antigen-Subtypen der Neuraminidase des Influenzavirus Typ A – N1, N2 usw., die zusammen mit 16 Antigen-Subtypen von Hämagglutinin – H1, H2 usw. – verschiedene Stämme desselben Virustyps bestimmen. In der menschlichen Bevölkerung zirkulieren gleichzeitig mehrere Stämme des Influenza-A-Virus mit Hämagglutinin 1-5 und Neuraminidase 1 und 2, die wichtigsten davon sind H3N2 und H1N1.

Wenn Neuraminidase gehemmt wird, wird die Fähigkeit viraler Partikel, in die Zelle einzudringen, sowie die Freisetzung von Virionen aus der infizierten Zelle beeinträchtigt, was zu einer Begrenzung der Ausbreitung der Infektion im Körper führt.

Die antivirale In-vitro-Aktivität von Oseltamivircarboxylat wurde in Zellkulturen unter Verwendung von Laborstämmen und klinischen Isolaten des Influenzavirus bewertet. Es hat sich gezeigt, dass die Konzentrationen von Oseltamivircarboxylat, die zur Hemmung des Influenzavirus erforderlich sind, sehr unterschiedlich sind und von der verwendeten Testmethode und dem getesteten Virus abhängen. Die IC_50- und IC_90-Werte (Konzentrationen, die erforderlich sind, um die Enzymaktivität um 50 bzw. 90 % zu hemmen) liegen zwischen 0,0008 und >35 μM bzw. zwischen 0,004 und >100 μM (1 μM = 0,284 μg/ml). Der Zusammenhang zwischen der antiviralen In-vitro-Aktivität in Zellkulturen und der Hemmung der Virusreplikation beim Menschen wurde nicht nachgewiesen.

Widerstand. Influenza-A-Virus-Isolate mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Oseltamivircarboxylat wurden in vitro in Gegenwart steigender Konzentrationen von Oseltamivircarboxylat passagiert. Die genetische Analyse dieser Isolate zeigte, dass eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Oseltamivircarboxylat mit Mutationen verbunden ist, die zu Veränderungen der Aminosäuren sowohl der viralen Neuraminidase als auch des Hämagglutinins führen. Die Mutationen, die in vitro Resistenz verliehen, waren I222T und H274Y der Influenza-A-Virus-N1-Neuraminidase und I222T und R292K der Influenza-A-Virus-N2-Neuraminidase. Für die Influenza-A-Virus-N9-Neuraminidase waren die typischen Mutationen bei Vögeln E119V, R292K und R305Q; für Hämagglutinin des Influenza-A-Virus H3N2 – Mutationen A28T und R124M, für Hämagglutinin des reassortanten humanen/aviären H1N9-Virus – Mutation H154Q (Reassortment ist die Konstruktion des Genoms eines Tochtervirus aus den Genomen verschiedener Eltern, in diesem Fall des Vogelgrippevirus und menschliches Influenzavirus).

Eine klinische Studie zur (natürlich erworbenen) Resistenz bei mit Influenzaviren infizierten Patienten zeigte, dass 1,3 % (4/301) der klinischen Isolate nach der Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen und 8,6 % (9/105) von Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren stammten , Sorten mit verringerter Empfindlichkeit des Neuraminidasevirus gegenüber Oseltamivircarboxylat in vitro identifiziert. Die Mutationen des Influenza-A-Virus, die zu einer verringerten Empfindlichkeit führten, waren H274Y in Neuraminidase N1 und E119V und R292K in Neuraminidase N2. Es liegen keine ausreichenden Informationen vor, um das Risiko einer Resistenz gegen Oseltamivirphosphat während der klinischen Anwendung vollständig zu charakterisieren.

Bei postexpositioneller und saisonaler prophylaktischer Anwendung von Oseltamivirphosphat war die Resistenzbestimmung aufgrund der insgesamt geringen Inzidenz viraler Infektionen begrenzt.

Kreuzwiderstand. In vitro wurde eine Kreuzresistenz zwischen Zanamivir-resistenten Mutantenstämmen und Oseltamivir-resistenten Mutanten-Influenzastämmen beobachtet, deren Häufigkeit nicht bestimmt werden konnte.

Immunreaktion. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit dem Grippeimpfstoff durchgeführt. In Studien mit natürlicher und experimenteller Influenza-Infektion hatte die Behandlung mit Oseltamivirphosphat keinen Einfluss auf die normale Antikörperproduktion als Reaktion auf die Infektion.

Karzinogenität, Mutagenität, Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit

Langzeitstudien zur Bewertung der krebserzeugenden Wirkung von Oseltamivir sind noch nicht abgeschlossen. Eine 26-wöchige Hautkarzinogenitätsstudie von Oseltamivircarboxylat an transgenen FVB/Tg.AC-Mäusen zeigte jedoch negative Ergebnisse. Die Tiere erhielten 40, 140, 400 oder 780 mg/kg/Tag in zwei aufgeteilten Dosen. Die höchste Dosis spiegelte die maximal mögliche Dosis basierend auf der Löslichkeit der Substanz im entsprechenden Lösungsmittel wider. Die Kontrolle (Tetradecanoylphorbol-13-Acetat, 2,5 mg pro Dosis dreimal pro Woche) ergab ein positives Ergebnis (induziert Karzinogenese).

Im Ames-Test, einem Test auf Chromosomenaberrationen an menschlichen Lymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung, oder im Mikrokerntest an Mäusen wurden keine mutagenen Eigenschaften von Oseltamivir festgestellt. Beim Zelltransformationstest an SHE-Zellen (Syrian Hamster Embryo) wurde ein positives Ergebnis erzielt. Oseltamivircarboxylat war im Ames-Test, einem Test an L5178Y-Maus-Lymphomzellen mit oder ohne metabolische Aktivierung, nicht mutagen; der Test auf SHE-Zellen war negativ.

In einer Reproduktionsstudie an Ratten wurde weiblichen Ratten zwei Wochen lang vor der Paarung, während der Paarung und bis zum 6. Tag der Trächtigkeit Oseltamivir in Dosen von 50, 250 und 1500 mg/kg/Tag verabreicht; Männliche Ratten erhielten Oseltamivir vier Wochen lang vor der Paarung, während der Paarung und zwei Wochen lang nach der Paarung. Es gab keine Hinweise auf eine Wirkung einer der untersuchten Dosen auf die Fruchtbarkeit, die Paarung oder die frühe Embryonalentwicklung. Die höchste Dosis betrug etwa das 100-fache der systemischen Exposition des Menschen (AUC_0-24 h) von Oseltamivircarboxylat.

Schwangerschaft

Die Auswirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung bei Tieren wurden bei oraler Verabreichung an Ratten in Dosen von 50, 250 und 1500 mg/kg/Tag und an Kaninchen in Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg/Tag beurteilt. Die relative Exposition bei diesen Dosen war 2-, 13- bzw. 100-mal (Ratten) bzw. 4-, 8- bzw. 50-mal (Kaninchen) höher als die Exposition beim Menschen. In einer Studie an Ratten wurde bei einer Dosis von 1500 mg/kg/Tag eine minimale maternale Toxizität beobachtet und bei Dosen von 50 und 250 mg/kg/Tag nicht beobachtet. In einer Studie an Kaninchen war die maternale Toxizität bei einer Dosis von 500 mg/kg/Tag signifikant, bei einer Dosis von 150 mg/kg/Tag gering und bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag nicht vorhanden. Bei Ratten und Kaninchen kam es dosisabhängig zu einem Anstieg der Inzidenz geringfügiger Skelettanomalien bei drogenexponierten Nachkommen.

Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat gehen in die Milch säugender Ratten über.

Toxikologie bei Tieren

In einer zweiwöchigen Studie führte die Verabreichung einer Einzeldosis von 1000 mg/kg Oseltamivirphosphat an 7 Tage alte Rattenwelpen aufgrund der ungewöhnlich hohen Exposition gegenüber dem Prodrug zum Tod. Bei 14 Tage alten Rattenjungen wurden jedoch bei Dosen von 2000 mg/kg keine Todesfälle oder andere signifikante Nebenwirkungen beobachtet. Nachfolgende Studien zeigten, dass bei 7 Tage alten verstorbenen Rattenwelpen die Prodrug-Konzentrationen im Gehirn etwa 1500-mal höher waren als im Gehirn erwachsener Ratten, die die gleiche Dosis von 1000 mg/kg oral erhielten und bei denen die Konzentration des Arzneimittels anstieg Der aktive Metabolit war etwa dreimal höher. höher. Die Plasmaspiegel des Prodrugs waren bei 7 Tage alten Rattenjungen zehnmal höher als bei erwachsenen Tieren. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Oseltamivir-Konzentrationen im Gehirn von Ratten mit zunehmendem Alter abnehmen und höchstwahrscheinlich das Stadium der BHS-Bildung widerspiegeln. Bei einer Dosis von 500 mg/kg/Tag wurden bei 7- und 21-tägigen Rattenjungen keine Nebenwirkungen beobachtet; Bei dieser Dosis war die Prodrug-Exposition etwa 800-mal höher als die für ein einjähriges Kind berechnete.

Pharmakokinetik

Oseltamivir wird nach oraler Verabreichung von Oseltamivirphosphat schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und vor allem durch hepatische Esterasen weitgehend in Oseltamivircarboxylat umgewandelt. Mindestens 75 % der eingenommenen Dosis gelangen in Form von Oseltamivircarboxylat in den systemischen Kreislauf, weniger als 5 % – unverändert. Nach wiederholter oraler Verabreichung von 75 mg Oseltamivirphosphat in Kapselform zweimal täglich (n=20) betrugen die durchschnittlichen C_max-Werte von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat 65,2 und 348 ng/ml, AUC_0-12 h – 112 und 2719 ng h/ml bzw. Die Plasmakonzentrationen von Oseltamivircarboxylat sind dosisproportional, wenn bis zu 500 mg zweimal täglich verabreicht werden. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen signifikanten Einfluss auf die Cmax von Oseltamivircarboxylat (551 ng/ml bei Einnahme auf nüchternen Magen, 441 ng/ml bei Einnahme nach einer Mahlzeit) und die AUC (6218 bzw. 6069 ng h/ml). .

Das Verteilungsvolumen von Oseltamivircarboxylat nach intravenöser Verabreichung an 24 Freiwillige lag zwischen 23 und 26 l. Die Bindung von Oseltamivir an Plasmaproteine ​​ist durchschnittlich (42 %), Oseltamivircarboxylat ist sehr gering (<3%).

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass weder Oseltamivir noch Oseltamivircarboxylat Substrate oder Inhibitoren polyfunktioneller Cytochrom-P450-Oxidasen sind.

Mehr als 90 % des absorbierten Oseltamivir werden in Oseltamivircarboxylat umgewandelt; bei oraler Einnahme T_1/2 aus dem Plasma für Oseltamivir - 1-3 Stunden. Oseltamivircarboxylat wird nicht weiter metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden (mehr als 99 %); T_1/2 aus dem Plasma für Oseltamivircarboxylat beträgt 6–10 Stunden. Die renale Clearance (18,8 l/h) übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate (7,5 l/h), was auf eine Eliminierung durch tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hinweist. Weniger als 20 % der aufgenommenen radioaktiven Dosis werden über den Kot ausgeschieden.

Abhängigkeit pharmakokinetischer Parameter von bestimmten Faktoren

Nierenfunktionsstörung. Bei der Verschreibung von Oseltamivirphosphat 100 mg zweimal täglich über 5 Tage an Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung zeigte sich, dass die Exposition (AUC) des aktiven Metaboliten umgekehrt proportional zur Abnahme der Nierenfunktion war.

Kindheit. Die Pharmakokinetik von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat wurde nach einer Einzeldosis bei Kindern im Alter von 5 bis 16 Jahren (n=18) und bei einer kleinen Anzahl von Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren (n=5) untersucht, die an klinischen Studien teilnahmen. Bei kleinen Kindern verlief die Elimination sowohl des Prodrugs als auch seines aktiven Metaboliten schneller als bei erwachsenen Patienten, was zu niedrigeren AUC-Werten bei gleicher Dosis (in mg/kg) führte. Die scheinbare Gesamtclearance von Oseltamivircarboxylat nahm linear mit zunehmendem Alter (bis zu 12 Jahren) ab. Die Pharmakokinetik von Oseltamivir bei Kindern über 12 Jahren ähnelt der von erwachsenen Patienten.

Älteres Alter. Bei Patienten im Alter von 65 bis 78 Jahren war die AUC von Oseltamivircarboxylat im Steady State um 25 bis 35 % höher als bei jüngeren erwachsenen Patienten, denen ähnliche Dosen Oseltamivir verabreicht wurden. Die T_1/2-Werte bei älteren Patienten waren vergleichbar mit denen, die bei jungen Patienten beobachtet wurden. Unter Berücksichtigung der Exposition des Stoffes (AUC) und der Verträglichkeit bei älteren Patienten ist während der Behandlung und Prophylaxe keine Dosisanpassung erforderlich.

Klinische Forschungen

Grippebehandlung

Studien an Erwachsenen

An zwei placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-III-Studien nahmen 1.355 Patienten teil, die bis zu 40 Stunden nach Auftreten der Symptome mit der Behandlung mit Oseltamivirphosphat begannen. Diese Studien umfassten Patienten mit einer Körpertemperatur >37,8 °C und mindestens einem Atemwegssymptom (Husten, Schnupfen, Halsschmerzen) und einem allgemeinen somatischen Symptom (Myalgie, Schüttelfrost/Schwitzen, Unwohlsein, Schwäche, Kopfschmerzen) während der Durchblutungsphase Influenzavirus in der Bevölkerung. Von den 1355 Patienten hatten 849 (63 %) eine bestätigte Grippediagnose. Von diesen 849 Patienten hatten 95 % Influenza Typ A, 3 % hatten Influenza Typ B und 2 % hatten Influenza eines unbekannten Typs. Das Alter der Patienten lag zwischen 18 und 65 Jahren, das Durchschnittsalter betrug 34 Jahre, 52 % waren Männer, 90 % waren Kaukasier, 31 % waren Raucher. Während der Studie bewerteten die Patienten die Schwere der Hauptsymptome der Grippe als „keine Symptome“, „leicht ausgeprägt“, „mäßig ausgeprägt“, „stark ausgeprägt“. Das primäre Wirksamkeitskriterium war die Zeit bis zum Abklingen der Influenza-Symptome, die als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zur Linderung aller Influenza-Symptome (verstopfte Nase, Halsschmerzen, Husten, dumpfer, schlecht lokalisierter Schmerz, Schwäche, Kopfschmerzen, Schüttelfrost) berechnet wurde. Schwitzen), d.h. e. wenn alle Symptome als leicht oder nicht vorhanden eingestuft wurden.

In beiden Studien verkürzte die Einnahme von Oseltamivirphosphat in der empfohlenen Dosierung (75 mg zweimal täglich über 5 Tage) bei mit dem Influenzavirus infizierten Patienten die mittlere Zeit bis zum Abklingen der Symptome im Vergleich zu Placebo signifikant um 1,3 Tage. Die Wirksamkeit der Behandlung hing nicht vom Geschlecht der Patienten (Männer, Frauen) ab und nahm mit steigenden Dosen (150 mg 2-mal täglich über 5 Tage) nicht zu.

Studien an älteren Patienten

Drei doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit Patienten >= 65 Jahren wurden über drei aufeinanderfolgende Saisons durchgeführt. Von den 741 Patienten waren 476 (65 %) mit dem Influenzavirus infiziert, davon 95 % mit dem Influenzavirus Typ A und 5 % mit dem Influenzavirus Typ B. Die gepoolte Analyse zeigte, dass bei Einnahme von Oseltamivirphosphat in empfohlenen Dosen (75 mg 2-mal täglich über 5 Tage), verkürzte sich die mittlere Zeit bis zum Abklingen der Symptome um 1 Tag (statistisch nicht signifikant).

Pädiatrische Forschung

Die Wirksamkeit von Oseltamivirphosphat wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren (Durchschnittsalter 5 Jahre) gezeigt, die Fieber (Körpertemperatur > 37,8 °C) hatten, begleitet von einem der Atemwegssymptome (Husten). oder akuter Rhinitis). Die Studie wurde während der Verbreitung des Influenzavirus in der Bevölkerung durchgeführt. In dieser Studie waren von 698 Patienten 452 (65 %) mit dem Influenzavirus infiziert (50 % männlich, 68 % kaukasisch). Von diesen 452 Patienten waren 67 % mit dem Influenza-A-Virus und 33 % mit dem Influenza-B-Virus infiziert.

Das primäre Ergebnismaß dieser Studie war die Krankheitsdauer, die als der Zeitraum definiert wurde, in dem vier Bedingungen erfüllt waren: Besserung des Hustens, laufende Nase, Abklingen des Fiebers und Rückkehr zu normalem Wohlbefinden und normalen Aktivitäten. Die Behandlung mit Oseltamivirphosphat in einer Dosis von 2 mg/kg zweimal täglich, die innerhalb der ersten 48 Stunden nach Auftreten der Symptome begonnen wurde, verkürzte die Krankheitsdauer im Vergleich zu Placebo signifikant um 1,5 Tage. Die Wirksamkeit der Behandlung hing nicht vom Geschlecht der Patienten ab.

Grippeprävention

Die Wirksamkeit von Oseltamivirphosphat zur Vorbeugung von Influenza wurde in drei Studien zur saisonalen Influenza-Prophylaxe und in einer Studie zur Postexpositionsprophylaxe in Familien nachgewiesen. Der primäre Wirksamkeitsparameter in allen Studien war die Häufigkeit von im Labor bestätigten klinischen Fällen von Influenza – orale Temperatur >= 37,2 °C, das Vorhandensein von mindestens einem Atemwegssymptom (Husten, Halsschmerzen, verstopfte Nase) und mindestens einem allgemeinen somatischen Symptom Symptom (dumpfer, schlecht lokalisierter Schmerz; Schwäche, Kopfschmerzen, Schüttelfrost/Schwitzen), das innerhalb von 24 Stunden aufgezeichnet wurde, plus entweder ein viruspositiver Test oder ein vierfacher Anstieg des viralen Antikörpertiters.

Eine gepoolte Analyse zweier Studien zur saisonalen Influenza-Prophylaxe bei gesunden, ungeimpften Erwachsenen (Alter 13–65 Jahre) zeigte, dass die Anwendung von Oseltamivirphosphat 75 mg einmal täglich über 42 Tage während einer bevölkerungsbezogenen Influenza-Epidemie die Inzidenz laborbestätigter klinischer Symptome reduzierte Fälle von Influenza. Von 48 % (25/519) in der Placebo-Gruppe auf 1,2 % (6/520) in der Oseltamivirphosphat-Gruppe.

Die Anwendung von Oseltamivirphosphat in einer Dosis von 75 mg einmal täglich über 42 Tage zur saisonalen Grippeprävention bei älteren Patienten (die in Pflegeheimen leben) reduzierte die Inzidenz laborbestätigter klinischer Grippefälle von 4,4 % (12/272) im Jahr der Placebogruppe auf 0,4 % (1/279) in der Gruppe, die Oseltamivirphosphat erhielt. Etwa 80 % der Patienten in dieser Studie waren geimpft, 14 % hatten eine chronisch obstruktive Atemwegserkrankung und 43 % hatten eine Herzerkrankung.

Eine Studie zur Postexpositionsprophylaxe in Familien (Alter der Probanden >= 13 Jahre) zeigte, dass Oseltamivirphosphat 75 mg einmal täglich, innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen und 7 Tage lang fortgesetzt, die Inzidenz laborbestätigter klinischer Grippefälle reduzierte 12 % (24/200) in der Placebo-Gruppe bis 1 % (2/205) in der Oseltamivirphosphat-Gruppe.

Hinweise zur Verwendung

Anwendung: Influenza Typ A und B (Behandlung und Vorbeugung).

Kontraindikationen

Kontraindikationen:Überempfindlichkeit, Nierenversagen.

Anwendungsbeschränkungen: Leberversagen (die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei dieser Patientenkategorie wurde nicht ermittelt).

Kinder unter 1 Jahr (Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung wurden nicht bestimmt). Oseltamivirphosphat ist nicht zur Behandlung oder Vorbeugung von Influenza bei Kindern unter 1 Jahr indiziert, weil Es besteht Unsicherheit hinsichtlich des Zeitpunkts der BHS-Bildung beim Menschen und die klinische Bedeutung von Tierdaten bei Säuglingen ist unbekannt (siehe Pharmakologie. Toxikologie bei Tieren).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Oseltamivirphosphat zur Vorbeugung von Influenza bei Kindern unter 13 Jahren wurde nicht ermittelt.

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit: Möglich, wenn die erwartete Wirkung der Therapie das potenzielle Risiko für den Fötus und das Kind überwiegt (ausreichende und streng kontrollierte Studien zur Sicherheit der Anwendung bei schwangeren und stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt; es ist nicht bekannt, ob Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat geht in die Muttermilch von Frauen über.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen: Die Gesamtzahl der Patienten, die an kontrollierten klinischen Phase-III-Studien teilnahmen und Oseltamivirphosphat zur Behandlung von Influenza erhielten, betrug 1171 Personen. Die in diesen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit und Erbrechen. Diese Auswirkungen waren in den meisten Fällen leicht oder mittelschwer und traten normalerweise innerhalb der ersten 2 Tage der Anwendung auf. Weniger als 1 % der Patienten brachen die klinischen Studien aufgrund von Übelkeit und Erbrechen vorzeitig ab.

Nebenwirkungen, die mit einer Inzidenz von >= 1 % bei 1440 Patienten auftraten, die Placebo oder Oseltamivirphosphat 75 mg zweimal täglich in einer klinischen Phase-III-Studie bei Erwachsenen zur Behandlung von (natürlich erworbener) Influenza erhielten, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die 1440 Patienten Es handelte sich um 945 junge Erwachsene ohne Begleiterkrankungen und 495 Risikopatienten (ältere Patienten, Patienten mit chronischen Herz- oder Atemwegserkrankungen). Die häufigsten numerischen Symptome bei Patienten, die Oseltamivirphosphat im Vergleich zu Placebo erhielten, waren Übelkeit, Erbrechen, Bronchitis, Schlaflosigkeit und Schwindel (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen Studien zur Behandlung und Vorbeugung der viralen Influenza bei Erwachsenen beobachtet wurden

Zusätzliche Nebenwirkungen, die häufiger auftraten<1% у пациентов, получавших озельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.

Die Gesamtzahl der Patienten, die an prophylaktischen Phase-III-Studien zu Oseltamivirphosphat teilnahmen, betrug 3434 Personen (Jugendliche, gesunde Erwachsene, ältere Menschen), von denen 1480 Erwachsene 6 Wochen lang einmal täglich Oseltamivirphosphat in der empfohlenen Dosis von 75 mg erhielten Das Spektrum der Nebenwirkungen war trotz der längeren Dauer des Arzneimittelkonsums dem in Studien zur Behandlung von Influenza beobachteten sehr ähnlich (siehe Tabelle 1). Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil bei 942 älteren Patienten, die Oseltamivirphosphat oder Placebo erhielten, im Vergleich zu jüngeren Patienten.

An klinischen Studien der Phase III mit Oseltamivirphosphat nahmen 1032 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren teil (darunter 698 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren ohne Komorbiditäten und 334 asthmatische Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren); 515 Kinder erhielten zur Behandlung Oseltamivirphosphat als orale Suspension.

Die bei mehr als 1 % der mit Oseltamivirphosphat behandelten Kinder beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die häufigste Nebenwirkung war Erbrechen. Andere unerwünschte Ereignisse, die bei pädiatrischen Patienten, die Oseltamivirphosphat erhielten, häufiger berichtet wurden, waren Bauchschmerzen, Nasenbluten, Hörstörungen und Konjunktivitis. Diese Nebenwirkungen traten in den meisten Fällen einmal auf und verschwanden trotz fortgesetzter Behandlung; In den allermeisten Fällen führte dies nicht zu einem Abbruch der Therapie.

Tabelle 2

Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen Studien zur Behandlung von Influenza bei Kindern beobachtet wurden

Das Profil unerwünschter Ereignisse bei Jugendlichen war im Allgemeinen das gleiche wie bei erwachsenen Patienten und bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren.

In Post-Marketing-Studien zu Oseltamivirphosphat wurden eine Reihe unerwünschter Wirkungen beobachtet.

Allgemein: Hautausschlag, Schwellung des Gesichts oder der Zunge, toxische epidermale Nekrolyse.

Magen-Darm: Hepatitis, abnormale Werte bei Leberfunktionstests.

Herzrythmusstörung.

Neurologisch: Krämpfe, Verwirrung.

Stoffwechsel: Verschlechterung von Diabetes.

Da die Berichte über diese Wirkungen in Populationen unbekannter Größe unterschiedlich ausfielen, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit und den ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Oseltamivirphosphat zuverlässig festzustellen.

Wechselwirkungen: Informationen aus pharmakologischen und pharmakokinetischen Studien zu Oseltamivir legen nahe, dass klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich sind.

Arzneimittelwechselwirkungen durch Konkurrenz mit Esterasen, unter deren Einfluss Oseltamivirphosphat in einen Wirkstoff umgewandelt wird, werden in der Literatur nicht ausführlich behandelt. Der geringe Grad der Proteinbindung von Oseltamivircarboxylat legt nahe, dass eine Wechselwirkung aufgrund der Arzneimittelverdrängung durch die Proteinbindung unwahrscheinlich ist.

Cimetidin, ein unspezifischer Inhibitor von Isoenzymen des Cytochrom-P450-Systems und ein Konkurrent für die renale tubuläre Sekretion von Basen und kationischen Arzneimitteln, hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Oseltamivir und Oseltamivircarboxylat.

Die gleichzeitige Anwendung mit Probenecid führt zu einem etwa zweifachen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten (aufgrund einer Abnahme der aktiven anionischen tubulären Sekretion in den Nieren), eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung mit Amoxicillin hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen beider Arzneimittel.

Bei 6 Patienten wurde bei Einnahme mehrerer Oseltamivir-Dosen kein Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Paracetamol festgestellt.

Überdosierung: Derzeit wurden keine Fälle einer Überdosierung beschrieben. Einzeldosen von Oseltamivirphosphat haben Übelkeit und/oder Erbrechen verursacht.

Behandlung: symptomatische Therapie. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel.

Dosierung und Art der Verabreichung

Gebrauchsanweisung und Dosierung: Innen. Behandlung: Mit der Einnahme des Arzneimittels sollte spätestens 2 Tage nach Einsetzen der Grippesymptome begonnen werden; Erwachsene und Kinder über 12 Jahre – in einer Dosis von 75 mg 2-mal täglich für 5 Tage; Eine Erhöhung der Dosis auf mehr als 150 mg/Tag verstärkt die Wirkung nicht. Kinder von 1 Jahr bis 12 Jahren – je nach Körpergewicht.

Prävention: Erwachsene und Kinder über 12 Jahre – 75 mg einmal täglich für 6 Wochen (während einer Grippeepidemie).

Bei Patienten mit einem Kreatinin-Cl-Wert von weniger als 30 ml/min ist eine Dosisanpassung erforderlich (75 mg einmal täglich über 5 Tage); Wenn der Kreatinin-Cl-Wert weniger als 10 ml/min beträgt, liegen keine Daten zur Anwendung vor.

Vorsichtsmaßnahmen: Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Oseltamivirphosphat bei Krankheiten vor, die durch andere Krankheitserreger als die Influenzaviren Typ A und B verursacht werden.

Die Wirksamkeit des Arzneimittels bei Patienten, die 40 Stunden nach Auftreten der Symptome mit der Behandlung begonnen haben, ist nicht erwiesen.

Die Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten mit chronischen Herz- und/oder Atemwegserkrankungen wurde nicht nachgewiesen. In dieser Patientenkategorie gab es keine Unterschiede in der Häufigkeit von Komplikationen zwischen den Gruppen, die Oseltamivirphosphat zur Behandlung erhielten, und den Gruppen, die Placebo erhielten. Es liegen keine Informationen zur Behandlung der Grippe bei Patienten mit schweren Erkrankungen oder Erkrankungen vor, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern.

Die Sicherheit und Wirksamkeit wiederholter Behandlungszyklen oder Prophylaxe ist nicht erwiesen.

Die Wirksamkeit der Behandlung und Prävention bei immungeschwächten Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Es ist zu bedenken, dass eine schwere bakterielle Infektion mit grippeähnlichen Symptomen beginnen, die Grippe begleiten oder eine Komplikation davon sein kann. Oseltamivirphosphat ist zur Vorbeugung solcher Komplikationen nicht indiziert.