Glikogenoze u djece - vrste, simptomi i liječenje glikogenskih bolesti. Genetske bolesti: Bolesti metabolizma ugljikohidrata Glikogenoze Biokemija

60. Razina glukoze u krvi kao homeostatski parametar unutarnje sredine organizma. Uloga sustava inzulina, glukagona, adrenalina, adenilat ciklaze i inozitol fosfata u regulaciji razine glukoze.

Kao što je već navedeno, primarni signal za sintezu inzulina i glukagona je promjena koncentracije glukoze u krvi. Inzulin i glukagon stalno su prisutni u krvi, no kada apsorpcijsko razdoblje prijeđe u postapsorpcijsko, mijenja se njihova relativna koncentracija, što je glavni čimbenik koji prebacuje metabolizam glikogena u jetri. Naziva se omjer koncentracije inzulina u krvi i koncentracije glukagona"insulin glukagon indeks".U postapsorpcijskom razdoblju inzulinsko-glukagonski indeks se smanjuje, a koncentracija glukagona postaje odlučujuća u regulaciji koncentracije glukoze u krvi.

Utjecaj inzulina na aktivnost glikogen sintaze i fosforilaze kinaze.FP-fosfataza (GR) je fosfoprotein fosfataza glikogenskih granula. PC (pp90S6) je protein kinaza koju aktivira inzulin.

Regulacija sinteze i razgradnje glikogena u jetri pomoću glukagona i adrenalina. 1 - glukagon i adrenalin djeluju na specifične membranske receptore. Kompleks hormon-receptor utječe na konformaciju G proteina, uzrokujući njegovu disocijaciju na protomere i zamjenu GDP-a GTP-om u α-podjedinici; 2 - α-podjedinica povezana s GTP-om aktivira adenilat ciklazu, koja katalizira sintezu cAMP iz ATP-a; 3 - u prisutnosti cAMP, protein kinaza A (ovisna o cAMP) reverzibilno disocira, oslobađajući podjedinice C s katalitičkom aktivnošću; 4 - protein kinaza A fosforilira i aktivira fosforilazu kinazu; 5 - fosforilaza kinaza fosforilira glikogen fosforilazu, pretvarajući je u aktivni oblik; 6-protein kinaza A također fosforilira glikogen sintazu, čineći je neaktivnom; 7 - kao rezultat inhibicije glikogen sintaze i aktivacije glikogen fosforilaze, glikogen je uključen u proces razgradnje; 8 - fosfodiesteraza katalizira razgradnju cAMP i time prekida djelovanje hormonskog signala. Kompleks oc-podjedinica-GTP tada se raspada, a α-, β- i γ-podjedinice G proteina ponovno asociraju.

Regulacija sinteze i razgradnje glikogena u jetri adrenalinom i Ca 2+. FIF 2 - fosfatidilinozitol bisfosfat; AKO 3 - inozitol 1,4,5-trifosfat; DAG - diacilglicerol; ER - endoplazmatski retikulum; PS - fosfoditilserin. 1 - interakcija adrenalina s α1 receptorom transformira signal kroz aktivaciju G proteina u fosfolipazu C, prenoseći ga u aktivno stanje; 2 - fosfolipaza C hidrolizira PIF 2 na IF 3 i DAG; 3 - AKO 3 aktivira mobilizaciju Ca 2+ iz hitne pomoći; 4 - Ca 2+ , DAG i fosfoditilserin aktiviraju protein kinazu C. Protein kinaza C fosforilira glikogen sintazu, čineći je neaktivnom; 5 - kompleks 4Ca 2+ -kalmodulin aktivira fosforilazu kinazu i protein kinaze ovisne o kalmodulinu; 6 - fosforilaza kinaza fosforilira glikogen fosforilazu i time je aktivira; 7 - aktivni oblici triju enzima (protein kinaza ovisna o kalmodulinu, kinaza fosforilaze i protein kinaza C) fosforiliraju glikogen sintazu u različitim centrima, prenoseći je u neaktivno stanje.

61. Nasljedni poremećaji metabolizma monosaharida i disaharida: galaktozemija, intolerancija na fruktozu i disaharide. Glikogenoze i aglikogenoze.

Bolesti glikogena - skupina nasljednih poremećaja koji se temelje na smanjenju ili odsutnosti aktivnosti enzima koji kataliziraju reakcije sinteze ili razgradnje glikogena ili poremećaju u regulaciji tih enzima.

1. Glikogenoza - bolesti uzrokovane nedostatkom enzima koji sudjeluju u razgradnji glikogena. Očituju se ili neuobičajenom strukturom glikogena ili njegovim prekomjernim nakupljanjem u jetri, srčanom ili skeletnom mišiću, bubrezima, plućima i drugim organima. Tablica 7-3 opisuje neke vrste glikogenoze, koje se razlikuju po prirodi i mjestu enzimskog defekta.

Treba napomenuti da je pojam "glikogenoza" prvi predložio K.F. Corey i G.T. Corey. Također su predložili sustav numeriranja za te bolesti. Međutim, trenutno prevladava podjela glikogenoza u 2 skupine: jetrene i mišićne.

• 
  Oblici jetre Glikogenoza dovodi do poremećaja korištenja glikogena za održavanje razine glukoze u krvi. Stoga je uobičajeni simptom ovih oblika hipoglikemija u postapsorpcijskom razdoblju.
• 
  Gierkeova bolest (tip I) bilježe najčešće. Opis glavnih simptoma ove vrste glikogenoze i njihovih uzroka može poslužiti kao osnova za razumijevanje simptoma svih drugih vrsta. Uzrok ove bolesti je nasljedni defekt glukoza-6-fosfataze, enzima koji osigurava oslobađanje glukoze u krvotok nakon njezinog oslobađanja iz glikogena jetrenih stanica. Gierkeova bolest se očituje hipoglikemijom, hipertriacilglicerolemijom (povećan sadržaj triacilglicerola), hiperuricemijom (povećan sadržaj mokraćne kiseline).
• 
  Hipoglikemija- posljedica kršenja reakcije stvaranja slobodne glukoze iz glukoza-6-fosfata. Osim toga, zbog defekta glukoza-6-fosfataze,

• 
  Hipertriacilglicerolemija nastaje kao rezultat smanjenja aktivnosti lipaze masnog tkiva, enzima kojeg aktivira inzulin i koji osigurava apsorpciju TAG-a od strane stanica masnog tkiva (vidjeti dio 8).
• 
  Hiperurikemija nastaje kao rezultat sljedećih događaja:
  • 
    povećava se sadržaj glukoza-6-fosfata u stanicama i njegova upotreba u pentozofosfatnom putu uz stvaranje riboza-5-fosfata, supstrata za sintezu purinskih nukleotida;
  • 
    povećava se stvaranje mokraćne kiseline zbog prekomjerne sinteze, a posljedično i katabolizma purinskih nukleotida, čiji je konačni produkt mokraćna kiselina.
  • 
    izlučivanje mokraćne kiseline se smanjuje zbog povećanja proizvodnje laktata i promjene pH urina na kiselu stranu, što otežava uklanjanje urata - teško topljivih soli mokraćne kiseline.
• 
  Prilikom dijagnosticiranja ove patologije određuje se aktivnost glukoza-6-fosfataze u biopsijama jetre. Dodatno se koristi glukagonski ili adrenalinski stimulacijski test koji u slučaju bolesti daje negativan rezultat, t.j. nakon injekcije hormona, razina glukoze u krvi lagano se mijenja.
• 
  Liječenje se sastoji u ograničavanju konzumacije hrane koja sadrži glukozu. Preporuča se iz prehrane isključiti namirnice koje sadrže saharozu i laktozu, budući da iz njih nastale galaktoza i fruktoza nakon pretvorbe u glukoza-6-fosfat dovode do daljnjeg nakupljanja glikogena. Kako biste spriječili hipoglikemiju, koristite metodu čestog hranjenja. To može spriječiti simptome hipoglikemije.
• 
  Glikogenoza tipa I nasljeđuje se autosomno recesivno. Već u ranom razdoblju najuočljiviji simptom je hepatomegalija. Bolesna djeca imaju kratko tijelo, velik trbuh i povećane bubrege. Bolesna djeca zaostaju u tjelesnom razvoju.
• 
  Opisana bolest se ponekad naziva glikogenoza tipa Ia, budući da postoji njezina vrsta - tip Ib. Glikogenoza Ib je rijetka patologija koju karakterizira defektni enzim glukoza-6-fosfat translokaza, koji osigurava transport fosforilirane glukoze u ER. Stoga, unatoč dovoljnoj aktivnosti glukoza-6-fosfataze, cijepanje anorganskog fosfata i otpuštanje glukoze u krv je poremećeno. Klinička slika glikogenoze tipa Ib ista je kao i kod glikogenoze Ia.
• 
  Bolest ospica (tip III) vrlo čest. Čini 1/4 svih slučajeva jetrene glikogenoze. Nakupljeni glikogen je abnormalne strukture, jer je enzim amilo-1,6-glukozidaza, koji hidrolizira glikozidne veze na mjestima grananja, neispravan ("debranching enzyme", od engleskog, debenching enzim). Nedostatak glukoze u krvi manifestira se brzo, jer je moguća glikogenoliza, ali u neznatnoj količini. Za razliku od glikogenoze tipa I, nema laktacidoze i hiperurikemije. Bolest ima blaži tok.
• 
  Andersenova bolest (tip IV) - izuzetno rijetka autosomno recesivna bolest koja je posljedica defekta enzima za grananje - amilo-1,4-1,6-glukoziltransferaze. Sadržaj glikogena u jetri nije jako povećan, ali je promijenjena njezina struktura, što sprječava njezinu razgradnju. Molekula glikogena ima nekoliko točaka grananja i vrlo duge i rijetke bočne grane. Istodobno, hipoglikemija je umjerena. Bolest se brzo razvija, pogoršava se ranom cirozom jetre i praktički se ne može liječiti. Defekt razgranatog enzima nalazi se ne samo u jetri, već iu leukocitima, mišićima, fibroblastima, a rane i dominantne manifestacije bolesti uzrokovane su oštećenom funkcijom jetre.

• 
  Njena bolest (tip VI) također se manifestira simptomima zbog oštećenja jetre. Ova glikogenoza je posljedica defekta glikogen fosforilaze. U hepatocitima se nakuplja glikogen normalne strukture. Tijek bolesti sličan je glikogenozi tipa I, ali su simptomi slabije izraženi. Smanjena aktivnost glikogen fosforilaze također se nalazi u leukocitima. Njezina je bolest rijetka vrsta glikogenoze; nasljeđuje se autosomno recesivno.
• 
  Defekt fosforilaze kinaze (tip IX) javlja se samo kod dječaka, jer je ovo svojstvo povezano s X kromosomom.
• 
  Defekt protein kinaze A (tip X), kao i defekt fosforilaze kinaze, očituje se simptomima sličnim Hersovoj bolesti.
• 
  Mišićni oblici glikogenoze karakteriziraju poremećaji u opskrbi energijom skeletnih mišića. Ove se bolesti manifestiraju tijekom tjelesnog napora i praćene su bolovima i grčevima u mišićima, slabošću i umorom.
• 
  McArdleova bolest (tip V) - autosomno recesivna patologija u kojoj je aktivnost glikogen fosforilaze potpuno odsutna u skeletnim mišićima. Budući da je aktivnost ovog enzima u hepatocitima normalna, hipoglikemija se ne opaža (struktura enzima u jetri i mišićima kodirana je različitim genima). Teška tjelesna aktivnost se slabo podnosi i može biti popraćena grčevima, međutim, tijekom tjelesne aktivnosti nije uočena hiperprodukcija laktata, što naglašava važnost izvanmišićnih izvora energije za mišićnu kontrakciju, na primjer, masnih kiselina, koje u ovoj patologiji zamjenjuju glukozu ( vidi odjeljak 8). Iako bolest nije vezana za spol, veća učestalost bolesti karakteristična je za muškarce.
• 
  Defekt fosfofruktokinaze karakterističan za glikogenozu tipa VII. Bolesnici mogu obavljati umjerenu tjelesnu aktivnost. Tijek bolesti sličan je glikogenozi tipa V, ali su glavne manifestacije manje izražene.
• 
  Defekt fosfogliceromigaze i defekt LDH M podjedinice (bez broja prema Coreyevoj klasifikaciji, vidi tablicu 7-3) karakteristični su za mišićne oblike glikogenoze. Manifestacije ovih patologija slične su McArdleovoj bolesti. Defekt fosfogliceromutaze u mišićima opisan je kod samo jednog bolesnika.

Aglikogenoza (glikogenoza 0 prema klasifikaciji) je bolest koja nastaje kao posljedica defekta glikogen sintaze. Uočen je vrlo nizak sadržaj glikogena u jetri i drugim tkivima bolesnika. To se očituje izraženom hipoglikemijom u postapsorpcijskom razdoblju. Karakterističan simptom su grčevi, koji se javljaju posebno ujutro. Bolest je kompatibilna sa životom, ali bolesna djeca trebaju često hranjenje.

Glikogenoze (glycogenosis, jednina; glycogen + -sis; sinonim: bolest skladištenja glikogena, bolest glikogena) su skupina nasljednih bolesti koje nastaju nedostatkom enzima koji sudjeluju u metabolizmu glikogena; karakterizira kršenje strukture glikogena, njegova nedovoljna ili prekomjerna akumulacija u različitim organima i tkivima. Glikogenoze se prema patogenetskim karakteristikama dijele na jetrene, mišićne i mješovite oblike. Jetrena glikogenoza.Najčešća glikogenoza tipa I ili von Gierkeova bolest uzrokovana je autosomno recesivnim defektom glukoza-6-fosfataze. Zbog činjenice da se ovaj enzim nalazi samo u jetri i bubrezima, ti su organi pretežno pogođeni, a bolest ima i drugo ime - hepatorenalna glikogenoza. Čak i novorođenčad doživljavaju hepatomegaliju i nefromegaliju, uzrokovanu nakupljanjem glikogena ne samo u citoplazmi, već iu jezgrama stanica. Osim toga, s pojavom steatoze jetre aktivira se sinteza lipida. Budući da je enzim neophodan za defosforilaciju glukoza-6-fosfata s naknadnim otpuštanjem glukoze u krv, pacijenti doživljavaju hipoglikemiju i, kao posljedicu, acetonemiju, metaboličku acidozu, acetonuriju. Glikogenoza tipa III ili Forbes-Cori bolest ili granica dekstrinoza je autosomno recesivni defekt u amilo-β1,6-glukozidazi, enzimu koji hidrolizira β1,6-glikozidnu vezu. Bolest ima benigniji tijek, a učestalost joj je oko 25% svih glikogenoza. Bolesnike karakterizira hepatomegalija, umjereni zaostatak u tjelesnom razvoju, au adolescenciji je moguća blaga miopatija.Još dvije jetrene glikogenoze su glikogenoza tipa IV (Andersenova bolest), povezana s defektom enzima za grananje, i glikogenoza tipa VI (Hersova bolest). ), povezane s nedostatkom jetrene glikogen fosforilaze prilično su rijetke Mišićne glikogenoze Ovu skupinu glikogenoza karakteriziraju promjene u enzimima mišićnog tkiva. To dovodi do poremećaja opskrbe mišića energijom tijekom tjelesne aktivnosti, bolova u mišićima i grčeva.Glikogenoza tip V (McArdleova bolest) je odsutnost mišićne fosforilaze. Kod velikog opterećenja mišića javljaju se grčevi i mioglobinurija, iako lagani rad ne uzrokuje probleme. Mješovite glikogenoze Ove bolesti zahvaćaju jetru, mišiće i druge organe Glikogenoza tipa II (Pompeova bolest) - zahvaćene su sve stanice koje sadrže glikogen zbog nedostatka lizosomske b-1,4-glukozidaze, stoga se ova bolest klasificira kao lizosomska bolest nakupljanja. Glikogen se nakuplja u lizosomima i citoplazmi. Bolest čini gotovo 10% svih glikogenoza i najzloćudnija je. Bolesnici umiru u djetinjstvu zbog kardiomegalije i teškog zatajenja srca.Aglikogenoza je stanje povezano s nedostatkom glikogena. Primjer glikogenoze je nasljedni autosomno recesivni nedostatak glikogen sintaze. Simptomi uključuju tešku hipoglikemiju natašte, osobito ujutro, povraćanje, konvulzije i gubitak svijesti. Kao rezultat hipoglikemije opaža se odgođeni psihomotorni razvoj i mentalna retardacija. Bolest uz adekvatno liječenje (često hranjenje) nije fatalna, ali je opasna.

Pojam "glikogenoza" opći je pojam za skupinu nasljednih bolesti karakteriziranih taloženjem u tkivima ili abnormalno velikih količina glikogena ili neobičnih vrsta glikogena.

Kod glikogenoze tipa 1 (Gierkeove bolesti), stanice jetre i zakrivljenih bubrežnih tubula ispunjene su glikogenom, ali te su rezerve nedostupne: to dokazuje hipoglikemija, kao i nedostatak povećanja razine glukoze u krvi kao odgovor na adrenalin. i glukagon. Tipično, ti pacijenti razvijaju ketozu i hiperlipemiju, što je općenito karakteristično za stanje tijela s nedostatkom ugljikohidrata. U jetri, bubrezima i crijevnim tkivima

Aktivnost glukoza-6-fosfataze je izrazito niska ili je uopće nema.

Glikogenoza tipa II (Pompina bolest) dovodi do kobnih posljedica i karakterizirana je nedostatkom lizosomske β-glukozidaze (kisele maltaze), čija je funkcija razgradnja glikogena, sprječavajući njegovo nakupljanje u ribosomima.

Glikogenoza tipa III (limitedekstrinoza; Forbesova bolest ili bolest ospica) karakterizirana je odsutnošću enzima za degraniranje; Zbog toga se nakuplja karakterističan razgranati polisaharid (rezidualni dekstrin).

Glikogenoza tipa IV (amilopektinoza; Andersenova bolest) karakterizirana je nedostatkom enzima za grananje, što rezultira nakupljanjem polisaharida koji sadrži mali broj grana. Smrt obično nastupa zbog zatajenja srca ili jetre u prvoj godini života.

Nedostatak mišićne fosforilaze (miofosforilaze) uzrok je glikogenoze tipa V (nedostatak miofsoforilaze; McArdleov sindrom). Bolesnici imaju smanjenu izdržljivost na tjelesnu aktivnost. Iako njihovi skeletni mišići imaju abnormalno visok sadržaj glikogena (2,5-4,1%), nakon tjelesne aktivnosti u krvi se otkriva malo ili nimalo laktata.

Opisane su glikogenoze povezane s nedostatkom fosforilaze u jetri (glikogenoza tipa VI), nedostatak fosfofruktokinaze u mišićima i crvenim krvnim stanicama (glikogeneza tipa VII; Taruijeva bolest), kao i glikogenoze uzrokovane nedostatkom fosforilaze kinaze. Također su prijavljeni slučajevi nedostatka protein kinaze ovisne o cAMP-u.

KNJIŽEVNOST

Brown D.H., Brown V.I. Neke urođene pogreške metabolizma ugljikohidrata. Stranica 391. U: MTP International Review of Science. Vol. 5, Whelan W.J. (ur.), Butterworth, 1975. Cohen P. Kontrola en/imske aktivnosti, 2. izdanje. Chapman i Hall, 1983.

Cohen P. Uloga fosforilacije proteina u hormonskoj kontroli aktivnosti enzima. Eur. J. Biochem.. 1985, 151, 439. Exton J. H. Molekularni mehanizam uključen u a-adrenergičke odgovore, Mol. Ćelija. Endocrinol.. 1981. 23, 233.

Hers H. G. Kontrola metabolizma glikogena u jetri. Annu. vlč. Biochem., 1976, 45. 167.

Randle P.J., Steiner D.F., Whelan W.J. (ur.). Metabolizam ugljikohidrata i njegovi poremećaji, sv. 3, Academic Press, 1981.

Sperling O., de Vries A. (ur.). Urođene greške u metabolizmu kod čovjeka. Karger, 1978.

Stanhurv J.B. i sur. (ur.). Metabolička osnova nasljednih bolesti, 5. izdanje, McGraw-Hill, 1983.

Biološka kemija Lelevich Vladimir Valeryanovich

Poremećaji metabolizma glikogena

Poremećaji metabolizma glikogena

Bolesti glikogena su skupina nasljednih poremećaja koji se temelje na smanjenju ili nedostatku aktivnosti enzima koji kataliziraju reakcije sinteze ili razgradnje glikogena. Ovi poremećaji uključuju glikogenoze i aglikogenoze.

Glikogenoza je bolest uzrokovana defektom enzima koji sudjeluju u razgradnji glikogena. Očituju se ili neobičnom strukturom glikogena ili njegovim prekomjernim nakupljanjem u jetri, mišićima i drugim organima. Trenutno se predlaže podijeliti glikogenoze u 2 skupine: jetrene i mišićne.

Jetreni oblici glikogenoze manifestiraju se kršenjem upotrebe glikogena za održavanje razine glukoze u krvi. Uobičajeni simptom ovih oblika je hipoglikemija u postapsorpcijskom razdoblju. U ovu skupinu spadaju glikogenoze tipa I, III, IY, YI, IX i X prema numeraciji ospica.

Mišićne oblike glikogenoze karakteriziraju poremećaji opskrbe energijom skeletnih mišića. Ove se bolesti manifestiraju tijekom tjelesnog napora i praćene su bolovima i grčevima u mišićima, slabošću i umorom. Tu spadaju glikogenoze tipa Y i YII.

Aglikogenoza (glikogenoza O prema klasifikaciji) je bolest koja nastaje kao posljedica defekta glikogen sintaze. Jetra i druga tkiva imaju vrlo nizak sadržaj glikogena. To se očituje izraženom hipoglikemijom u postapsorpcijskom razdoblju. Karakterističan simptom su grčevi, osobito ujutro. Bolest je kompatibilna sa životom, ali bolesna djeca trebaju često hranjenje.