3세대 도파민 작용제. 위장관의 운동 기능에 대한 도파민 수용체 길항제의 효과

중추신경계로의 신경 자극 전달을 정밀하게 제어하고 조정하는 것은 여러 중요한 과정의 정상적인 과정을 담당합니다.

예를 들어, 특정 뇌 구조에 있는 도파민 수용체의 활동은 움직임, 기분, 감정 상태를 제어하는 ​​역할을 합니다. 장애(수용체 활동의 변화, 뇌의 도파민 수치 증가 또는 감소)는 다양한 질병의 발병으로 이어집니다.

도파민은 본질적으로 주요 신경 전달 물질(정보 전달을 담당하는 뇌의 물질) 중 하나이며 카테콜아민 그룹에 속합니다.

해당 분야의 다양한 연구에 따르면 연령과 특정 내인성 요인(유전적 소인, 높은 수준의 자유 라디칼 등) 및 외인성 요인(환경 오염 수준, 약물, 부상, 질병)의 영향으로 도파민 수준이 증가하는 것으로 나타났습니다. 뇌의 양이 크게 감소합니다. 시간이 지남에 따라 그리고 도파민의 급격한 손실이 있으면 천천히, 점차적으로 심각한 부상이 발생하여 장기적으로 심각한 결과를 초래합니다.

이 과정에 영향을 미치고 제어하기 위해 현대 의학은 좋은 안전성 프로필(심각한 발병 위험이 낮음)을 배경으로 높은 활성과 효과(다수의 환자에서 원하는 결과 달성)를 나타내는 약물을 적극적으로 개발하고 임상 실습에 도입하고 있습니다. 부작용). 이 특정 유형의 약물을 도파민 작용제라고 합니다.

도파민 작용제는 무엇입니까?

도파민 작용제는 이름에서 알 수 있듯이 중추신경계(뇌)의 특정 도파민 수용체를 활성화하여 천연 내인성 도파민과 동일한 효과를 나타냅니다. "작용제"라는 용어는 이러한 약물이 도파민 수용체(이와 결합하는 능력)뿐만 아니라 활성(관련 효과를 유발하는 수용체에 결합하는 능력)에 대해 강한 친화성을 가지고 있음을 나타냅니다.

도파민 작용제는 개발 중인 약물 그룹으로, 특성을 개선하고 더 나은 흡수, 효능 및 장기 효과와 향상된 안전성 프로필을 갖춘 새로운 효과적인 약물을 개발하고 있습니다.

현대 의학과 제약 산업의 발달로 인해 뇌 구조의 특정 수용체에 대한 정확한 작용 및 반응 메커니즘을 갖춘 약물을 합성할 수 있게 되었고, 이에 따라 원하는 효과를 미세하게 조절하고 제어할 수 있게 되었습니다.

도파민 작용제의 경우 표적 수용체는 도파민 수용체(D1, D2, D3 및 D4)이며, 임상적으로 가장 중요한 반응은 D2 도파민 수용체 유형입니다.

그들의 활성화는 신체에서 주로 도파민 합성으로 인해 유사한 효과를 가져오며 운동 활동(움직임의 정밀한 제어, 운동 활동), 기억 및 인지 잠재력 전반에 영향을 미칠 뿐만 아니라 정서적 균형(기분 안정성), 생식 건강( 프로락틴 수치를 조절함으로써).

예를 들어, 도파민이 부족하면 파킨슨병이 발생하고, 수치가 너무 높으면 정신분열증을 비롯한 다양한 정신 및 행동 장애가 발생할 수 있습니다.

도파민 작용제를 언제 복용해야 하나요?

파킨슨병에서는 주흑색질의 도파민성 뉴런의 퇴행성 변화가 확인되었습니다. 특징은 도파민 결핍과 도파민과 아세틸콜린의 비율 손상입니다. 도파민을 체내에 직접 주입하는 것은 혈액뇌관문을 통과하지 못하기 때문에 효과가 없습니다. 따라서 L-DOPA와 같은 도파민 전구체를 투여합니다. 치료 시작 직후, 운동과민증, 부정맥, 기립성, 공격성 등과 같은 부작용이 발생하며, 이는 치료에 도파민 작용제를 포함시켜야 합니다. 도파민이 없을 때 도파민 수용체를 활성화시킵니다.

이 약리학 그룹의 다양한 대표자는 예를 들어 파킨슨 병에서 관찰되는 뇌의 도파민 결핍 (너무 낮은 수준)의 경우에 주로 사용됩니다.

파킨슨병은 본질적으로 도파민 수치의 감소와 다른 여러 신경전달물질의 불균형으로 인해 특징적인 증상을 보이는 신경퇴행성 질환입니다. 가장 흔히 낮은 수준의 도파민으로 인해 미세한 운동 활동의 손상(떨림, 조정되지 않은 움직임, 근육 경직)이 관찰될 뿐만 아니라 다양한 신경정신과적 증상(빈번한 불면증으로 이어지는 수면 문제, 인지 능력 저하, 기억 장애, 다른 사람).

이 질병의 발병 이유는 완전히 명확하지 않지만 여러 가지 요인(유전적 소인, 연령, 남성 성별, 살충제 및 중금속에 대한 환경 노출로 인한 부작용 등)이 논의되었습니다. 질병의 기본은 도파민 결핍입니다.

도파민 대사 및 균형의 장애로 발생하는 다른 질병은 프로락틴 항상성 반응과 관련되어 있으며 다양한 생식 장애, 무월경, 발기 부전, 말단 비대증, 발기 부전, 고프로락틴혈증 및 관련 합병증뿐만 아니라 수유 억제를 포함합니다.

이 그룹의 약물은 도파민 결핍, 일부 종양성 형태 등과 관련된 일부 신경 질환을 치료하는데도 사용됩니다.

일반적으로 약물은 다음과 같은 조건에서 일차 및 단일 요법(도파민 작용제만)으로 사용하거나 복합 요법의 일부(다른 약물 및 치료 과정과 함께)로 사용됩니다.

• 파킨슨 병
• 약물 근긴장이상
• 하지불안증후군
• 다발성 경화증
• 뇌하수체의 양성 신생물
• 원발성 무월경
• 속발성 무월경
• 상세불명의 무월경
• 고프로락틴혈증
• 다낭성 난소 증후군
• 유기 기원의 발기 부전
• 기질적 장애나 질병으로 인한 것이 아닌 성기능 장애(특히 생식기 반응이 없는 경우)
• 말단비대증과 뇌하수체 거인증

파킨슨병에 가장 널리 사용되는 치료법은 표준 레보도파 요법의 대안으로 사용되거나 고용량 레보도파의 필요성을 줄이는 수단으로 사용되는 치료법입니다. 질병의 초기 단계에서 이러한 약물을 사용하면 레보도파의 필요성이 크게 지연되어 운동 장애에 효과적으로 영향을 미칩니다.

진행성 질환 환자의 경우, 도파민 작용제와 레보도파 및 유도체를 병용하면 필요한 치료 용량이 감소됩니다.

일반적으로 새로 진단된 질병과 경미한 발현을 가진 활동적인 노인 환자를 사용하는 것이 권장되며, 치료 요법은 개별 환자 특성을 고려합니다. 대부분의 경우, 치료는 도파민 작용제와 저용량 레보도파로 시작하거나 적절한 도파민 작용제를 사용한 단독요법으로 시작됩니다.

도파민 작용제: 제제 및 투여 경로

개별 제제는 개별 환자에게 최적의 효과를 얻기 위해 다양한 투여 형태로 제공됩니다.

이들은 경구로 투여되는 경우가 가장 많고(정제, 캡슐, 서방형 제제 등), 일부는 비경구 투여(정맥 주입, 피하 주사) 및 소위 경피 치료 시스템(균일하고 조절되는 피부 부위)에 사용 가능합니다. 활성 물질의 방출).

이 그룹에는 몇 가지 주요 대표자가 있습니다.

• 브로모크립틴(Bromocriptine) : 고프로락틴혈증, 월경불순, 수유억제(억제), 파킨슨병 등 다양한 도파민 결핍질환에 널리 사용된다. 파킨슨병 환자에게 레보도파와 병용 사용하면 레보도파 용량을 30% 줄일 수 있습니다(이 약과 관련된 심각한 부작용 위험을 크게 줄입니다).
• 퍼골리드(pergolide): 파킨슨병의 다양한 치료 요법에 주로 사용됩니다.
• 카베르골린: 혈장 반감기가 길고 다양한 연구에서 높은 효능이 입증되었으며 파킨슨병 초기 단계에서 최소 1년 동안 단독 요법으로 사용됩니다.
• 로피니롤(ropinirole): 파킨슨병 초기 치료에 특히 인기가 높은 약물로 레보도파의 높은 효능과 지연 효과를 입증
• 프라미펙솔(pramipexole): 신경퇴행성 질환, 특히 파킨슨병 환자의 운동 증상에 효과적으로 영향을 미치는 의약품
• 아포모르핀: 60년 전에 처음 사용되었지만 사용과 관련된 불쾌한 부작용(심각한 메스꺼움 및 구토)으로 인해 빠르게 인기를 잃었지만 1990년에 제형이 개선된 이후 다시 선택되는 약물입니다. 심각한 형태의 파킨슨병

복용량과 치료법은 전문가의 철저한 검사와 검사를 거쳐 환자마다 개별적으로 결정됩니다.

치료에 대한 독립적인 조정은 전반적인 상태에 심각한 위험을 초래합니다.

도파민 작용제 치료로 발생할 수 있는 부작용(원치 않는 효과)

알려진 모든 약물과 마찬가지로 도파민 작용제는 원치 않는 효과가 발생할 위험이 있습니다. 경미한 부작용, 중간 정도의 부작용, 심각한 부작용은 심각도에 따라 다르며, 환자 개개인의 신체가 어떻게 반응할지 예측하기 어렵습니다.

개별 환자 특성, 기저 질환의 유무, 다른 약물의 섭취, 성분에 대한 과민증, 연령 등도 부작용의 위험을 결정하는 데 중요합니다.

도파민 작용제 치료에서 관찰되는 일부 부작용은 다음과 같습니다.

• 메스꺼움과 구토
• 위 불편함
• 시각 및 청각 환각
• 두통
• 혼란, 현기증
• 낮에 심한 졸림
• 마른 입
• 기립 성 저혈압
• 행동 변화(강박적인 과식, 성욕 과잉 등)

일부 부작용은 예측 가능하고 흔하며(예: 메스꺼움, 구토) 적절한 항구토제 사용과 같은 예방 조치를 취할 수 있습니다.

드물지만 신장 기능, 간 질환, 빈혈, 폐섬유증 등을 악화시킬 수 있습니다.

부작용 및 상호 작용의 위험을 줄이려면 복용하는 모든 약(식이 보조제를 포함한 처방약 또는 일반의약품)에 대해 의사에게 알리십시오.

도파민 작용제를 항고혈압제(고혈압 치료용), 특정 항생제, 항우울제, 이뇨제 등과 병용 투여하는 경우 특별한 주의가 필요합니다.

운동 증상 외에도 운동 기능과 관련되지 않은 다른 증상도 파킨슨병 환자의 삶의 질에 동일하게, 어쩌면 훨씬 더 큰 영향을 미칩니다. 이러한 소위 비운동 증상은 말기 PD 환자의 임상 양상을 지배하며 장애의 심각성, 삶의 질 저하 및 환자의 기대 수명 감소에 크게 기여합니다. 그럼에도 불구하고 PD의 비운동 증상은 종종 인식되지 않아 적절하게 치료되지 않습니다. 이러한 증상의 치료는 포괄적이어야 하며 PD의 모든 단계에서 수행되어야 합니다. 운동 변동과 이상운동증의 위험을 더욱 줄일 수 있는 변형 방출 도파민 작용제 제제에 많은 희망이 있습니다.

오랫동안 PD의 치료는 주로 질병의 운동 증상을 개선하는 것으로 이루어졌습니다. 레보도파와 도파민 작용제 등의 최신 약물은 수년 동안 대부분의 환자에서 이러한 증상을 적절하게 교정할 수 있습니다. 그러나 오늘날 파킨슨병 환자의 성공적인 관리는 비운동 증상의 적절한 교정 없이는 불가능하다는 것이 이미 입증되었습니다. PD의 기질적 증상과 비운동 증상이 겹쳐서 정확한 진단이 어려운 경우가 많습니다. 예를 들어, 신체 활동 수준이 낮고 정서적 빈곤, 성기능 장애가 있는 PD 환자는 우울증으로 쉽게 진단될 수 있지만 이러한 증상은 정신 장애가 아닌 신경 질환의 징후입니다.

전체 PD 환자의 약 절반이 우울증을 앓고 있습니다. 이 증상은 PD의 결과이며 운동 기능 저하에 대한 정서적 반응과 관련이 없다는 증거가 늘어나고 있습니다. PD 환자의 우울증은 주로 정신질환 환자만큼 심각할 수 있지만 질적으로는 다르다는 점을 강조해야 합니다. 최근 완료된 연구에서는 신경학적으로 건강한 우울증 환자와 우울증 PD 환자를 비교했습니다.
그 결과, PD군에서는 슬픔, 삶을 즐길 수 있는 능력의 상실, 죄책감, 활력 저하 등의 증상이 덜 두드러지는 것으로 나타났다.

다음 패턴을 주목하는 것도 흥미롭습니다. PD가 있고 기존 우울증이 있는 환자의 70%는 이후에 불안 장애가 발생하며, PD가 있고 기존 불안 장애가 있는 환자의 90%는 이후 우울증이 발생합니다.

우울증 외에도 PD 환자의 삶의 질은 인지 장애로 인해 크게 저하됩니다. 여기에는 느린 반응 시간, 실행 기능 장애, 기억 상실 및 치매가 포함됩니다. 후자는 전체 PD 환자의 20~40%에서 발생하며 처음에는 느린 사고가 나타나고 그 다음에는 추상적 사고, 기억 및 행동 조절에 어려움을 겪습니다.

상당한 보급률에도 불구하고, 비운동 증상은 신경과 상담의 50% 동안 인식되지 않습니다. . Shulman 등의 연구에서. PD 환자는 먼저 불안, 우울증 및 기타 장애를 진단하기 위해 일련의 설문지를 작성하도록 요청받은 후 신경과 전문의에게 상담을 의뢰했습니다.

문제가 있다는 것이 밝혀졌습니다
44%는 우울증을 앓고 있었고,
39%는 불안 장애를 앓고 있었습니다.
환자의 43%에서 수면 장애

치료를 담당하는 신경과 전문의가 이러한 상태를 진단하는 정확도는 매우 낮았습니다.
우울증 21%,
불안 장애의 경우 19%
수면 장애의 경우 39%입니다.

(!!!) 새로운 치료법의 등장으로 파킨슨병 환자의 기대수명과 평균연령이 늘어나고 있습니다. 그러므로 PD의 비운동 증상에 대한 선별검사는 이 병리의 일상적인 임상 관리의 일부가 되어야 합니다.

PD의 우울증은 성격이 다르기 때문에 치료에 대한 표준 접근법이 항상 효과적인 것은 아닙니다. 이러한 점에서 도파민 작용제, 특히 프라미펙솔의 사용이 유망합니다.

임상 연구에서 발견되었습니다. 프라미펙솔은 PD의 운동 증상을 개선할 뿐만 아니라 뚜렷한 항우울 효과를 나타냅니다.그러나 이들 연구에는 운동 합병증이 있는 환자가 포함되어 있어 우울증 증상의 감소는 치료를 통한 운동 증상의 개선을 의미할 수 있습니다. 이 문제를 더 잘 이해하기 위해 우리는 운동 합병증이 없는 PD 환자를 대상으로 도파민 작용제인 pramipexole과 세로토닌성 항우울제인 sertraline의 효과를 조사하는 무작위 시험을 실시했습니다. 이탈리아의 7개 임상 센터에서 PD 및 주요 우울증이 있지만 운동 동요 및 운동 이상증 병력은 없는 76명의 외래 환자에게 프라미펙솔 1.5-4.5mg/일 또는 설트랄린 50mg/일을 투여했습니다. 12주간의 치료 후 Hamilton Depression Scale(HAM-D) 점수는 두 그룹 모두에서 호전되었으나 우울증이 완전히 완화된 환자는 pramipexole 그룹에서 유의하게 더 많았습니다(60.5 vs. sertraline 그룹 27.3%, p=0.006). .
Pramipexole은 내약성이 좋았습니다. 단 한 명의 환자도 이 약물 치료를 중단하지 않았으며, sertraline 그룹에서는 그러한 환자의 14.7%가 있었습니다. 환자의 운동 합병증이 없음에도 불구하고 프라미펙솔을 투여받은 환자 그룹에서는 UPDRS 척도의 운동 점수가 크게 개선되었습니다. 결론적으로, 이 연구는 프라미펙솔이 PD 환자에게 항우울제에 대한 유익한 대안이라는 것을 보여주었습니다.

PD는 만성적이고 진행성인 질환이며, 진행 단계에서 PD의 운동 및 기타 증상의 치료가 점점 더 어려워집니다. 동시에, 도파민 작용제의 조기 투여는 레보도파로 인한 운동 동요 및 운동 이상증의 발병을 지연시킬 뿐만 아니라 아침 무기력 및 관련 비운동 증상의 빈도를 감소시킵니다. 이와 관련하여 PD 환자에게 질적으로 새로운 수준의 의료 서비스를 제공할 수 있습니다. 활성 물질이 지속 방출되는 도파민 작용제의 투여 형태. 이러한 약물의 명백한 장점은 하루 종일 보다 안정적인 혈장 도파민 농도, 간단한 복용량 요법 및 그에 따른 높은 환자 치료 순응도입니다.

도파민 작용제 도파민 수용체를 활성화시켜 신경전달물질인 도파민의 작용을 모방하는 화합물입니다. 이 약물은 파킨슨병, 특정 뇌하수체 종양(프로락틴종) 및 하지 불안 증후군을 치료하는 데 사용됩니다. 오랫동안 경구 복용했을 때 활성화되는 유일한 도파민 작용제는 카버골린이었습니다. 그러나 최근 PD 환자의 경우 카버골린이 심각한 승모판 역류를 일으킨 후 심인성 쇼크를 일으켜 사망에 이를 수 있다는 보고가 있었습니다. 현재 가장 유망한 것은 로피니롤 및 프라미펙솔과 같은 비에르골린 도파민 작용제를 변형 방출하는 새로운 제형을 사용하는 것입니다.

이론적으로 반감기가 긴 도파민 작용제를 투여하면 다음과 같은 이점이 있습니다.

편리한 투여 - 1일 1회, 환자의 치료 순응도 향상

말초 도파민 수용체의 더 빠른 탈감작(위장 부작용 감소), 최대 농도 효과 감소(졸음 감소), 혈장 농도 변동 진폭 감소 및 박동성 수용체 자극 감소(운동 합병증 ​​위험 감소, 운동 이상증 등)로 인해 내약성이 향상되었습니다. 정신과적 이상반응도 나타남)

특히 밤과 이른 아침 시간에 효율성이 향상됩니다.

반면에, 지속성 약물의 사용이 도파민 수용체의 과도한 탈감작을 초래하여 궁극적으로 효과를 감소시킬 수 있는 이론적 위험을 배제할 수 없습니다. 그러나 첫 번째 발표된 연구에서는 그러한 제형이 매우 효과적이라는 것을 보여주었습니다.

현재, 장기간에 걸친 프라미펙솔의 혁신적인 전달 시스템이 구축되었습니다. 시스템 개발을 위해 다른 도파민 작용제보다 프라미펙솔을 선택한 것은 독특한 약리학적 프로필 때문이었습니다. 이 약물은 완전한 작용제이며 도파민 2형 수용체 계열(D2)에 대해 높은 선택성을 가지고 있습니다.
전달 시스템은 삼투압 펌프의 원리로 작동합니다. 활성 물질의 방출을 위해 미리 형성된 구멍이 필요한 다른 유사한 시스템과 달리, 프라미펙솔 전달 시스템은 수용성 기공에 의해 제공되는 제어된 다공성을 갖는 막을 가지고 있습니다. 물과 접촉하면(위에 들어갈 때) 부형제가 용해되어 그 자리에서 미세다공성 막을 형성합니다. 그런 다음 물이 캡슐 코어로 들어가 표면의 프라미펙솔을 용해시킵니다. 시스템 내부에 안정적인 삼투압이 생성되어 활성 물질 용액이 미세 기공을 통해 밖으로 밀려납니다. 프라미펙솔의 전달 속도는 주로 구멍의 크기에 따라 제어됩니다. 방출 속도는 프라미펙솔이 완전히 용해될 때까지 일정하게 유지되며, 이후 코어의 농도가 감소함에 따라 점차적으로 감소합니다.

새로운 프라미펙솔 전달 시스템에 대한 약동학 테스트에서는 하루 1회 투여로 음식 섭취와 관계없이 혈장 내 활성 물질의 안정적인 치료 농도를 유지할 수 있는 것으로 나타났습니다.

동역학- 약물 - 위장 운동 자극제.

프로키네틱 그룹

이전에 흔히 사용되던 운동촉진제(cerucal, raglan 등)는 많은 부작용으로 인해 더 이상 사용되지 않는 것으로 간주되었습니다. 같은 이유로 메토클로프라미드와 약학적 특성이 유사한 브로모프리드(바이마랄)는 수년 동안 러시아 연방에서 판매되지 않았습니다(미국에서는 금지되어 있음). 이전에 유망하다고 여겨졌던 Cisapride(Coordinax 등)는 2000년 미국과 러시아 연방에서 금지되었습니다.

기타 약물 그룹: 식사 후 위 조절을 개선하는 5-HT1 수용체 작용제(부스피론, 수마트립탄), 모틸린 유사 펩티드 그렐린(그렐린 수용체 작용제), 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 유사체 류프롤리드, 카파 수용체 작용제(페도토신, 아지마돌린), 내장 민감도를 감소시키는 약물과 스페인에 등록된 5-HT 1 및 5-HT 4 작용제 및 5-HT 2 수용체 길항제인 cinitapride가 임상 연구 단계에 있는 것들도 있지만(Ivashkin V.T. et al.) 러시아와 미국에는 없습니다.

유망하고 실험적인 운동동력학은 아직 러시아, 미국 및 유럽 연합에 등록되지 않았습니다.

• 무스카린성 M1 및 M2 수용체의 길항제, 아세틸콜린에스테라제 억제제 아코티아미드(Maev I.V. et al.)
• GABA B 수용체 작용제(eng. GABA BR) 아르바클로펜 및 레조가베란(Sheptulin A.A.)
• 대사성 글루타메이트-5 수용체(mGluR 5) 마보글루란트(Sheptulin A.A.)의 길항제
• 콜레시스토키닌 수용체 길항제(CCK-A 수용체) 록시글루미드(Sheptulin A.A. et al., Titgat G.).

운동촉진제의 상품명

운동동력학 - 도파민 수용체 길항제

D2-도파민 수용체 길항제에는 메토클로프라미드, 브로모프리드, 돔페리돈, 디메프라미드가 포함됩니다. Itopride는 D2-도파민 수용체의 길항제이기도 하지만 아세린콜린의 억제제이기도 하므로 종종 도파민 수용체 길항제 그룹으로 간주되지 않습니다.

널리 알려진 동역학인 세루칼과 라글란(활성 물질 메토클로프라미드), 덜 알려진 바이마랄(브로모프라이드)은 1세대 동역학에 속합니다.

돔페리돈은 2세대 운동촉진제이며 메토클로프라미드(및 브로모프리드)와 달리 혈액뇌관문을 통과하지 않으며 메토클로프라미드의 특징인 추체외로 장애(안면 근육 경련, 개구증, 혀의 율동적 돌출, 연수)를 유발하지 않습니다. 말의 종류, 외안근 경련, 경련성 사경, 후근긴장증, 근육과긴장성 등 또한 메토클로프라미드와 달리 돔페리돈은 파킨슨증(과운동증, 근육 강직)을 유발하지 않습니다. 돔페리돈을 복용할 때 졸음, 피로, 피로, 허약, 두통, 불안 증가, 혼란, 이명과 같은 메토클로프라미드의 부작용은 덜 흔하고 덜 뚜렷합니다. 그렇기 때문에 돔페리돈은 메토클로프라미드보다 더 나은 운동촉진제입니다. .

운동동력학 - 도파민 수용체 길항제는 GERD, 위궤양 및 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 식도 이완증, 당뇨병성 위마비, 수술 후 장 마비, 담도 운동이상증 및 고창의 치료에 사용됩니다.

이 그룹의 동역학은 식이 장애, 전염병, 임신 초기 중독증, 신장 및 간 질환, 심근 경색, 외상성 뇌 손상, 마취, 방사선 요법으로 인한 메스꺼움 및 구토에도 사용되며 내시경 전 구토 예방 및 X -선 대비 연구. 도파민 수용체 길항제는 전정으로 인한 구토에는 효과가 없습니다. 약리학적 지수에 따르면, 운동 촉진 도파민 수용체 길항제는 "구토제를 포함한 위장 운동 자극제" 그룹에 속합니다. ATC의 경우 - A03FA "위장 운동 자극제"를 그룹화합니다.

신경이완제 - 운동촉진 특성을 지닌 도파민 D2 수용체 길항제

아세틸콜린 작용제 - 장 운동 자극제

이 그룹에는 또한 국내에서 개발된 M-콜린모방 아세클리딘(소련에서 사용하도록 승인됨), 가역적 콜린에스테라제 억제제(피시오스티그민, 디스티그민 브로마이드, 갈란타민, 네오스티그민 모노황산염, 피리도스티그민 브로마이드), 테가세로드 및 프루칼로프라이드가 포함됩니다.

장동력학(장에 선택적으로 작용하는 운동동력학)인 테가세로드와 프루칼로프라이드는 최근 ATC 내 "A03 기능성 위장 장애 치료용 약물" 섹션에서 "A06 완하제" 섹션으로 이동되었습니다.

운동동력학 - 모틸린 수용체 작용제

위장 질환 치료에서 운동동력학의 사용을 다루는 전문 의학 기사:.

이 약물치료 그룹은 파킨슨병(유전성 퇴행성 만성 진행성 질환)과 파킨슨증 증후군의 증상을 제거하거나 완화하는 능력이 있는 약물을 결합합니다. 후자는 중추 신경계의 다양한 병변 (감염, 중독, 외상, 대뇌 혈관 죽상 동맥 경화증 등)뿐만 아니라 특정 약물의 사용으로 인해 발생할 수 있습니다. 신경 이완제, 칼슘 길항제 등

파킨슨병의 발병기전과 그 증후군 형태는 여전히 불분명합니다. 그러나 이러한 상태에는 흑질선조체 도파민성 뉴런의 퇴화 및/또는 선조체 시스템의 도파민 함량 감소가 동반되는 것으로 확인되었습니다. 도파민 결핍은 콜린성 개재뉴런의 활동을 증가시키고 결과적으로 신경전달물질 시스템의 불균형을 초래합니다. 도파민성 신경전달과 콜린성 신경전달 사이의 불균형은 운동저하증(움직임의 경직), 경직(골격근의 과다긴장성으로 발음됨) 및 안정시 떨림(손가락, 손, 머리 등의 지속적인 비자발적 떨림)으로 나타납니다. 또한 환자는 자세 장애, 타액 분비 증가, 발한 및 피지선 분비, 과민성 및 눈물을 흘리게 됩니다.

파킨슨병과 그 증후군 형태에 대한 약물요법의 목표는 도파민성 신경전달과 콜린성 신경전달 사이의 균형을 회복하는 것, 즉 도파민성 기능을 강화하거나 콜린성 과잉행동을 억제하는 것입니다.

중추신경계에서 도파민 전달을 강화할 수 있는 약물에는 레보도파, 도파민 수용체 작용제, MAO B형 및 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제 등이 있습니다.

레보도파는 선조체 시스템의 뉴런에서 내인성 도파민 결핍을 제거합니다. 이는 BBB에 침투하는 능력이 없는 도파민의 생리학적 전구체입니다. 레보도파는 아미노산 메커니즘을 통해 BBB에 침투하고 DOPA 탈카르복실화효소의 참여로 탈카르복실화를 거치며 선조체의 도파민 수준을 효과적으로 증가시킵니다. 그러나 레보도파의 탈카르복실화 과정은 (도파민 수치를 높일 필요가 없는) 말초 조직에서도 발생하여 빈맥, 부정맥, 저혈압, 구토 등과 같은 바람직하지 않은 효과가 발생합니다. DOPA 탈탄산효소 억제제(carbidopa, benserazide)는 BBB에 침투하지 않고 중추신경계에서 레보도파의 탈탄산 과정에 영향을 미치지 않습니다. 레보도파 + DOPA 탈탄산효소 억제제의 조합의 예로는 Madopar, Sinemet 등이 있습니다. 중추 신경계의 도파민 수준이 크게 증가하면 불수의 운동(이상운동증) 및 정신 장애의 출현과 같은 바람직하지 않은 효과가 발생할 수 있습니다. . 활성 물질 (Madopar GSS, Sinemet SR)의 방출이 조절되는 약물을 사용하면 레보도파 수준의 뚜렷한 변동과 여러 부작용을 피할 수 있습니다. 이러한 약물은 레보도파의 혈장 수준을 안정화시켜 몇 시간 동안 더 높은 수준을 유지하고 투여 빈도를 줄일 수 있는 가능성을 보장합니다.

합성을 증가시킬 뿐만 아니라 이화작용을 억제함으로써 선조체 시스템에서 도파민의 함량을 증가시키는 것이 가능합니다. 따라서 B형 MAO는 선조체의 도파민을 파괴합니다. 이 동위효소는 셀레길린에 의해 선택적으로 차단되며, 이는 도파민 이화작용을 억제하고 중추신경계에서 그 수준을 안정화시킵니다. 또한 셀레길린의 항파킨슨병 효과는 신경보호 메커니즘에 기인합니다. 자유 라디칼 형성 억제. 메틸화에 의한 레보도파와 도파민의 분해는 다른 효소인 COMT(엔타카폰, 톨카폰)의 억제제에 의해 차단됩니다.

도파민 수용체 작용제는 또한 도파민성 신경전달 결핍의 징후를 역전시킬 수 있습니다. 이들 중 일부(브로모크립틴, 리수리드, 카버골린, 퍼골리드)는 맥각 알칼로이드의 유도체이고 다른 일부는 에르고타민이 아닌 물질(로피니롤, 프라미펙솔)입니다. 이들 약물은 도파민 수용체의 D 1 , D 2 및 D 3 하위유형을 자극하며 레보도파에 비해 임상 효능이 더 낮은 것이 특징입니다.

항콜린제 - m-콜린성 수용체 길항제(비페리덴, 벤자트로핀)는 콜린성 과다활동을 억제하여 중추신경계의 신경전달물질 균형을 회복하는 데 도움이 될 수 있습니다. 인지 기능 장애와 함께 말초 항콜린 효과로 인해 이 약물 그룹의 사용이 크게 제한됩니다. 그러나 이들은 약물 유발성 파킨슨증에 대해 선택되는 약물입니다.

아만타딘 유도체(염산염, 황산염, 글루쿠로니드)는 N-메틸-D-아스파르트산염(NMDA) 글루타메이트 수용체 이온 채널 수용체와 상호작용하고 콜린성 뉴런에서 아세틸콜린의 방출을 감소시킵니다. 아만타딘 유도체의 항파킨슨 효과의 구성요소는 또한 간접적인 도파미메틱 효과입니다. 그들은 시냅스 전 말단에서 도파민 방출을 증가시키고 재흡수를 억제하며 수용체 민감도를 증가시키는 능력을 가지고 있습니다.

이제 활성산소종(과산화수소)을 기반으로 한 약물이 비강 투여 시 신경전달물질의 생리학적 효과를 반사적으로 증가시키고, 신경전달물질 상호작용을 조절하며, 뇌의 항산화 및 신경보호 메커니즘을 유도할 수 있다는 것이 알려졌습니다.

항파킨슨병 약물의 치료 효과는 점차적으로 나타납니다. 이들 중 일부는 운동저하증 및 자세 장애(레보도파, 도파민 수용체 작용제)에 더 큰 영향을 미치고, 다른 일부는 떨림 및 자율신경계 장애(항콜린제)를 약화시킵니다. 단일 및 복합(다른 그룹의 약물) 항파킨슨병 치료를 모두 수행하는 것이 가능합니다. 파킨슨병 및 그 증후군 형태의 치료는 증상이 있으므로 항파킨슨병 약물의 효과는 사용 기간과 중단 후 짧은 시간 내에 나타납니다. 이들 약물의 복용량은 가능한 한 개별화되어야 합니다. 처방 요법은 내성 발생을 예방하기 위해 투여 중 단기 휴식(주당 1~2회)을 제공합니다. 항파킨슨병 약물 치료를 장기간 중단하는 것은 권장되지 않지만(운동 활동의 심각하거나 돌이킬 수 없는 손상이 가능함), 필요한 경우 증상 악화를 피하기 위해 점진적으로 치료를 중단합니다.

또한 중간체를 참조하십시오: -Dopaminomimetics

약제

마약 - 481 ; 상표명 - 37 ; 활성 성분 - 12

도파민은 행동, 호르몬 및 신경 전달 물질의 합성 및 방출, 혈압 및 세포 내 이온 수송을 포함하여 중추 및 말초 신경계의 다양한 기능을 조절하는 카테콜아민 신경 전달 물질입니다. 위장관(GIT) 조절에서 도파민성 신경 분포의 역할은 신경계의 역할에 비해 덜 연구되었습니다. 위장관 내 도파민(뉴런 또는 비뉴런)의 공급원에 대해서는 여전히 상충되는 견해가 있습니다. 그러나 항도파민제, 특히 돔페리돈은 기능성 소화불량(FD), 다양한 원인으로 인한 위 배출 장애, 메스꺼움 및 구토와 같은 상부 소화기의 운동 기능 장애를 교정하기 위해 수년 동안 매우 효과적으로 사용되어 왔습니다. 다양한 뇌 기능에 대한 도파민의 영향에 대한 연구는 도파민 수용체의 여러 하위 유형이 있다는 가설을 이끌어 냈습니다. 초기 연구에서는 두 종류의 수용체, 즉 D 1 과 D 2 가 확인되었습니다. 수용체의 추가 이질성은 클로닝 방법을 사용하여 연구되었으며, 이는 도파민 수용체의 적어도 5가지 하위 유형(D 1 -D 5)의 존재를 보여주었습니다. 이 리뷰는 위장관 활동 조절에서 도파민 시스템의 역할에 전념하고 도파민 수용체의 D 2 하위 유형에 중점을 둡니다. 특히 위장관(운동 촉진 효과) 및 중추 신경계(구토 효과)를 포함하여 돔페리돈과 같은 효과적인 운동 촉진 약물에 의한 D2 수용체 차단의 임상적 징후가 논의됩니다.

포유동물 장관 벽의 구조에 대한 수많은 조직화학적 및 면역조직화학적 연구를 통해 위장 운동성 조절에 관여할 수 있는 아민 함유 뉴런의 여러 집단이 존재한다는 것이 입증되었습니다. 이러한 뉴런 그룹에는 장기 외 교감 신경계에서 유래하는 노르아드레날린성 뉴런도 포함됩니다. 여기에는 노르에피네프린 형성에서 대사 중간체 역할을 하는 도파민이 포함되어 있습니다. 동시에, 체내의 상당량의 도파민은 다른 카테콜아민으로 전환되지 않습니다. 이는 교감성 노르아드레날린성 시스템과 독립적인 말초 도파민성 시스템이 존재함을 시사합니다. 기니피그 위 신체 조직은 중앙 도파민 뉴런의 양과 비슷한 양의 도파민을 자발적으로 생성합니다. 도파민 방출은 테트로도톡신(신경 Na+ 채널 차단제) 민감 메커니즘을 통한 경벽 전기 자극에 의해 증가되며 세포외 Ca2+ 농도에 의존하며 이는 신경 방출 메커니즘을 암시합니다. 그리고 인체에서는 위장관, 비장 및 췌장 조직에서 상당한 양의 도파민이 합성됩니다. 내장에서 합성되는 도파민 및 그 대사산물의 양과 신장에서 제거되는 양을 비교하면 체내에서 생성된 도파민의 최대 46%가 노르에피네프린으로 대사되지 않는 것으로 나타났습니다. 이 상당한 양의 도파민의 출처는 부분적으로 위장 점막에 있는 도파민성 측분비 시스템의 비뉴런 세포에서 나옵니다.

도파민 자체와 도파민 수용체 작용제는 모두 소화관의 운동 기능에 억제 효과와 자극 효과를 모두 가질 수 있습니다(그림). 억제 효과는 벽의 근육층을 이완시키고 식도에서 결장까지 관찰되는 소화관의 연동 운동을 억제하는 것으로 구성됩니다. 살아있는 개를 대상으로 한 실험에서 도파민이 위벽을 이완시키는 능력을 보여주는 설득력 있는 연구가 있습니다. 억제 효과보다 훨씬 덜 자주 도파민의 자극 효과가 관찰될 수 있습니다.

현재까지 도파민 수용체의 5가지 하위 유형을 암호화하는 유전자가 연구되었습니다. 이들 5개의 도파민 수용체는 G 단백질 결합 수용체 슈퍼패밀리에 속하며 구조적으로 도파민과 결합하는 7개의 막횡단 도메인의 존재를 특징으로 합니다. 이들 5가지 아형 중에서, D 1 및 D 5 수용체는 막횡단 도메인에 최대 80%의 상동성 아미노산 서열을 갖기 때문에 D 1 유사 수용체 서브패밀리로 분류됩니다. 마찬가지로, 상당한 유사성을 보이는 D2, D3 및 D4수용체는 D2-유사 수용체 서브패밀리의 구성원으로 분류됩니다. 이 두 하위 계열은 D1 유사 수용체의 활성화가 아데닐산 시클라제 생성을 자극하는 반면, D2 유사 수용체의 활성화는 이를 방지한다는 점에서 다릅니다. D 1 수용체는 주로 효과기 세포의 시냅스후 막에 위치하는 반면, D 2 수용체는 시냅스후 및 시냅스전 모두에 위치합니다. 후자의 경우, 내인성 콜린성 신경 말단에서 아세틸콜린 방출에 부정적인 조절 효과가 있습니다.

도파민이 위장 운동 조절에 중요한 역할을 한다는 확실한 증거는 도파민 수용체 길항제가 식도에서 결장까지 위장관의 운동 기능을 적극적으로 자극한다는 사실입니다. 특히 선택적 D2 수용체 길항제인 돔페리돈은 십이지장 협응을 크게 향상시킵니다. 이 약물은 또한 건강한 지원자의 위 운동성에 대한 도파민의 억제 효과를 차단하고 결장 수축 활동을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다.

동물 모델에서, 유발 구역 수준에서 D2-도파민 수용체의 자극(아포모르핀 또는 도파민을 직접 사용)은 구토 및 위장 운동성의 관련 변화를 연구하는 데 널리 사용됩니다. 구토(즉, 입을 통해 위장 내용물을 강제로 배출하는 것)는 여러 말초 및 중추 수용체 장으로부터 자극을 받는 구토 ​​중추에 의해 조정되는 고도로 조직화된 과정입니다. 이 프로세스에는 다음 이벤트가 포함됩니다. 위 이완은 소장의 거대 역행 수축(GRC)이 시작되기 몇 분 전에 시작되어 유문 GRC에 도달할 때 최대에 도달합니다. GRS는 소장의 중간 부분에 나타나며 5~10cm/초의 속도로 유문쪽으로 이동합니다. 그 출현은 소장 연동 운동의 억제와 느린 파동의 소멸이 선행됩니다. HRS가 통과한 후 장 긴장도가 증가하고 감소하는 단계가 이어집니다. 이러한 운동성의 변화는 항상 구토를 ​​동반하지만, 구토와 별개로 관찰될 수도 있습니다. 메스꺼움과 구토를 동반하는 역행성 운동 활동의 차단은 항도파민성 약물의 전반적인 운동 촉진 효과에 기여할 수 있습니다.

도파민 수용체의 차단이 운동 촉진 효과를 유발할 수 있다는 가정은 소화관 벽에 도파민이 매우 광범위하게 분포되어 있음을 나타내는 관찰에 의해 입증되며, 여기서 운동성에 명확한 영향을 미칩니다. 식도 괄약근은 위벽의 긴장도를 감소시키고 위내압을 감소시키며 위십이지장 협응을 억제합니다. 그러므로, 선택적 길항제에 의한 이들 억제성 D2-도파민 수용체의 차단은 운동촉진 효과를 갖는다. 또한 돔페리돈에는 운동촉진 효과를 설명하는 또 다른 메커니즘이 있다고 가정할 수 있습니다. 많은 연구에서 알파-2 아드레날린 수용체의 활성화로 인해 기니피그 위 평활근 세포의 수축 자극에 대한 도파민의 억제 효과가 입증되었습니다. 이후 도파민은 시냅스 전 D2 수용체를 활성화하여 기니피그 위에서 아세틸콜린의 방출을 억제하고, 돔페리돈을 사용하면 이 효과가 감소하여 위벽의 수축을 분명히 자극한다는 사실이 밝혀졌습니다. 따라서 적어도 동물 모델에서는 돔페리돈의 운동 촉진 작용에 대한 콜린성 메커니즘의 존재가 나타났습니다.

운동 촉진 효과가 있는 항도파민성 약물인 돔페리돈은 소화불량 장애 및 메스꺼움 치료에 임상 실습에 사용되는 것으로 확인되었으며 FD, 당뇨병을 포함한 다양한 기원의 위마비 환자 치료 및 예방에 사용됩니다. 메스꺼움과 구토의 완화.

이러한 질환을 치료하는 데 있어 돔페리돈의 효과를 입증하는 수많은 임상 연구가 수행되었습니다. 이들 연구에 대한 상세한 분석은 이 연구의 범위를 벗어나지만 그럼에도 불구하고 그 중에서 위마비 및 메타마비 치료에서 메토클로프라미드에 비해 돔페리돈의 더 큰 효과를 입증한 Sturm의 연구를 언급할 가치가 있습니다. - V. Van Zanten 등이 수행한 분석에서는 FD 치료에서 돔페리돈의 효과를 입증하고 위약에 비해 7배 우월함을 입증했습니다 - 교차비(OR) 7.0(95% CI, 3.6-16). 이는 의심할 여지 없이 Motilium®(원래 돔페리돈)을 FD 환자 치료에 선택되는 약물로 만듭니다.

Motilium®(원래 돔페리돈)은 혈액뇌관문을 잘 통과하지 못하여 안전성을 강조하는 반면, 사용으로 인한 메스꺼움을 포함하여 메스꺼움을 예방하고 제거하기 위해 선택되는 약물입니다. 편두통 수술 후 화학요법을 시행하는 파킨슨병 환자의 L-DOPA. 돔페리돈 사용으로 인한 추체외로 장애는 이 그룹의 다른 약물, 특히 메토클로프라미드와 달리 드물게 발생합니다.

따라서 소화관의 운동 기능에 대한 도파민의 영향 메커니즘과 도파민 수용체 기능의 특성에 대한 연구를 통해 위장병 약물의 가장 효과적인 종류 중 하나 인 선택적 D 2 수용체를 실제로 도입하는 것이 가능해졌습니다. 적대자. 수많은 연구에서 가장 많이 연구되고 임상 실습에서 효과가 입증된 이 계열의 대표 제품은 Motilium®(오리지널 돔페리돈)입니다.

문학

1. J. 팔레르모-네토도파민 시스템. 도파민 수용체 // Psychiatr Clin North Am. 1997년; 20: 705-721.
2. Willems J. L., Buylaert W. A., Lefebvre R. A., Bogaert M. G.자율 신경절 및 교감 신경의 신경 도파민 수용체 및 위장 시스템의 도파민 수용체 // Pharmacol Rev. 1985년; 37: 165-216.
3. 만 R., 벨 C.개 소장의 아민성 뉴런의 분포와 기원 // J Auton Nerv Syst. 1993년; 43: 107-115.
4. Eisenhofer G., Aneman A., Friberg P.외. 인간 위장관에서 상당한 도파민 생산 // J Clin Endocrinol Metab.1997; 82: 3864-3871.
5. 하트만 D. S., 시벨리 O.도파민 수용체 다양성: 분자 및 약리학적 관점 // Prog Drug Res. 1997년; 48: 173-194.
6. 시두 A. D1 및 D5 도파민 수용체와 여러 G 단백질의 결합: 수용체-G 단백질 결합의 다양성 이해에 대한 의미 // Mol Neurobiol. 1998년; 16: 125-134.
7. 코핀 I.J.카테콜아민 대사 : 기본 측면 및 임상적 중요성 // Pharmacol Rev. 1985년; 37: 333-364.
8. Shichijo K., 사쿠라이-야마시타 Y., Sekine I., Taniyama K.기니피그 위장에서 내인성 도파민의 신경 ​​방출 // Am J Physiol.1997; 273: G1044-1050.
9. 발렌수엘라 J.E.위 이완에서 가능한 신경 전달 물질로서의 도파민 // 위장병학. 1976년; 71: 1019-1022.
10. 크로커 A. D.근긴장 조절에서 도파민 수용체의 역할에 대한 새로운 견해 // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1995년; 22: 846-850.
11. 토니니 M.위장 동역학 약리학의 최근 발전 // Pharmacol Res. 1996년; 33: 217-226.
12. Schuurkes J. A., Van Nueten J. M.돔페리돈은 도파민 수용체 부위를 차단하여 근원적으로 전달된 십이지장 협응을 개선합니다 // Scand J Gastroenterol Suppl. 1984년; 96: 101-110.
13. 나가하타 Y., 우라카와 T., 쿠로다 H.외. 쥐 위 운동성에 대한 도파민의 효과 // Gastroenterol Jpn. 1992; 27: 482-487.
14. Wiley J., 오양C.직장 S상 운동성의 도파민 조절: 돔페리돈의 작용 // J Pharmacol Exp Ther. 1987; 242:548-551.
15. 왕 S. C., 보리슨 H. L.중앙 구토 메커니즘의 조직에 대한 새로운 개념 : 아포 모르핀, 황산구리 및 심장 배당체의 작용 부위에 대한 최근 연구 // 위장병 학. 1952; 22:1-12.
16. 랭 I. M., 사르나 S. K., 콘돈 R. E.개 구토의 위장 운동 상관 관계: 독립적인 현상으로서의 정량화 및 특성화 // 위장병학. 1986년; 90:40-47.
17. De Ponti F., Malagelada J. R., Azpiroz F., Yaksh T. L., Thomforde G.개에서 중추 구토 메커니즘 활성화 후 십이지장 운동 사건과 관련된 위 색조의 변화 // J Gastrointest Motil. 1990; 2:1-11.
18. 데 폰티 F.구토 및 위장 운동의 약리학: 편두통에 대한 영향 // Funct Neurol. 2000; 15(보충 3): 43-49.
19. Demol P., Ruoff H. J., Weihrauch T. R.위장 운동 장애의 합리적인 약물 요법 // Eur J Pediatr. 1989년; 148: 489-495.
20. Costall B., Naylor R. J., Tan C. C.기니피그 위 스트립의 현장 자극으로 인한 수축을 억제하는 도파민의 작용 메커니즘 // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1984년; 328: 174-179.
21. M. 구스노키, K. 다니야마, C. 다나카기니피그 위에서 아세틸콜린 방출에 대한 도파민 조절 // J Pharmacol Exp Ther. 1985년; 234: 713-719.
22. Soykan I., Sarosiek I., McCallum R. W.위마비 환자의 위장 증상, 위 배출 및 삶의 질에 대한 만성 경구 돔페리돈 요법의 효과 // Am J Gastroenterol. 1997년; 92:976-980.
23. Barone J.A.돔페리돈: 말초적으로 작용하는 도파민2 수용체 길항제 // Ann Pharmacother. 1999년; 33: 429-440.
24. Sturm A., Holtmann G., Goebell H., Gerken G.위마비 환자의 운동동력학: 체계적인 분석 // 소화. 1999년; 60: 422-427.
25. Veldhuyzen van Zanten S. J., Jones M. J., Verlinden M., Talley N. J.기능성(비궤양) 소화불량에 대한 시사프라이드와 돔페리돈의 효능: 메타 분석 // Am J Gastroenterol. 2001; 96: 689-696.
26. Soykan I., Sarosiek I., Shifflett J., Wooten G. F., McCallum R. W.파킨슨병 환자의 위장 증상 및 위 배출에 대한 만성 경구 돔페리돈 치료의 효과 // Mov Disord. 1997년; 12: 952-957.
27. Pinder R. M., Brogden R. N., Sawyer P. R., Speight T. M., Avery G. S. Metoclopramide: 약리학적 특성 및 임상 용도에 대한 검토 // 약물. 1976년; 12:81-131.
28. Brogden R. N., Carmine A. A., Heel R. C., Speight T. M., Avery G. S.돔페리돈. 만성 소화불량의 증상 치료 및 항구토제로서의 약리학적 활성, 약동학 및 치료 효능에 대한 검토 // 약물. 1982; 24: 360-400.
29. 솔 P., 펠렛 B., 기냐르 J. P.돔페리돈으로 인한 추체외로 반응 // Lancet. 1980; 2:802.

A. S. Trukhmanov,의학박사, 교수