Aká je ekvivalentná dávka lieku. Terapeutická ekvivalencia a bioekvivalencia generických liekov

Generický liek musí spĺňať tieto požiadavky:

• · obsahujú rovnakú účinnú látku v rovnakej dávke a liekovej forme ako pôvodný liek;
• · mať rovnakú silu ako pôvodný liek;
• · majú rovnaké indikácie na použitie ako originálny liek;
• · byť bioekvivalentný s originálnym liekom (t.j. po perorálnom podaní by rovnaké množstvo lieku malo mať rovnakú koncentráciu v krvi ako pôvodný liek).

Ak lieky nie sú ekvivalentné v biologickom zmysle v dôsledku rôznych výrobných technológií a/alebo prítomnosti rôznych pomocných zložiek a plnív, potom ich terapeutický účinok môže byť odlišný (neekvivalentný). Preto pri porovnávaní liekov od rôznych spoločností sú hlavnými pojmami vo farmakologických charakteristikách bioekvivalencia, farmaceutická ekvivalencia a alternatívnosť, terapeutická ekvivalencia.

Farmaceuticky ekvivalentné lieky - lieky v rovnakej liekovej forme, ktoré obsahujú rovnaké účinné látky v rovnakom množstve, spĺňajúce požiadavky rovnakých alebo podobných noriem. V Spojených štátoch sú farmaceutické ekvivalenty liečivá, ktoré obsahujú rovnaké účinné zložky v rovnakej dávkovej forme, sú určené na rovnakú cestu podávania a majú rovnakú silu alebo koncentráciu účinných látok.

Alternatívne farmaceutické lieky - lieky, ktoré obsahujú rovnakú liečivú látku, ale líšia sa chemickou formou tejto látky (sú to rôzne soli, estery alebo komplexy týchto látok), liekovou formou alebo silou účinku.

Bioekvivalentné lieky - lieky, ktoré poskytujú rovnakú koncentráciu účinných látok v krvi a tkanivách tela, keď sa podávajú v rovnakých dávkach rovnakým spôsobom.

V EÚ sa dva lieky považujú za bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné alebo alternatívne a ak je ich biologická dostupnosť (rýchlosť a rozsah absorpcie) po podaní rovnakej molárnej dávky podobná do tej miery, že ich účinnosť a bezpečnosť sú v podstate rovnaké.

V Spojených štátoch sú bioekvivalentné lieky definované ako farmaceuticky ekvivalentné alebo alternatívne lieky, ktoré majú porovnateľnú biologickú dostupnosť, keď sa študujú za podobných experimentálnych podmienok.

Bioekvivalencia znamená, že generické lieky, ktoré sú bioekvivalentné originálu, poskytujú rovnaký farmakodynamický účinok, rovnakú účinnosť a bezpečnosť liekovej terapie.

Bioekvivalenčné štúdie sú potrebné na potvrdenie kvality generických liekov a ich zhody s originálnym liekom.

Bioekvivalentné lieky majú byť terapeuticky ekvivalentné.

Terapeuticky ekvivalentné lieky - lieky, ktoré obsahujú rovnakú účinnú látku alebo liečivú látku a podľa výsledkov klinických štúdií majú rovnakú účinnosť a bezpečnosť. Pri určovaní terapeutickej ekvivalencie sa skúmaný liek porovnáva s liekom, ktorého účinnosť a bezpečnosť sú už stanovené a všeobecne akceptované.

Lieky možno považovať za terapeuticky ekvivalentné len vtedy, ak sú farmaceuticky ekvivalentné. V tomto prípade možno očakávať, že pri podávaní pacientom budú mať rovnaký klinický účinok a rovnakú bezpečnosť.

Koncept biologickej dostupnosti úzko súvisí s pojmom bioekvivalencie.

Biologická dostupnosť - časť liečiva, ktorá sa dostáva do systémového obehu extravaskulárnou cestou podania.

Pri intravaskulárnom podaní sa liek úplne dostane do krvného obehu a jeho biologická dostupnosť je 100 %. Pri iných spôsoboch podania (aj intramuskulárne a subkutánne) biologická dostupnosť takmer nikdy nedosiahne 100 %, pretože liek musí prejsť cez množstvo biologických bunkových membrán (žalúdočná sliznica, pečeň, svaly atď.) systémový prietok krvi. Účinok lieku do značnej miery závisí od toho, aká veľká je táto časť.

Faktory ovplyvňujúce biologickú dostupnosť:

• · spôsob podania lieku;
• · individuálne charakteristiky tela pacienta;
• · stav tráviaceho traktu, kardiovaskulárneho systému, pečene, obličiek;
• · biofarmaceutické faktory (dávková forma, zloženie pomocných látok, vlastnosti technológie výroby liečiva).

Lieky obsahujúce rovnaké liečivé látky, ale vyrábané rôznymi farmaceutickými spoločnosťami, sa môžu výrazne líšiť v biologickej dostupnosti. Rozdiely v biologickej dostupnosti vedú k rozdielom v terapeutickej účinnosti a rôznemu výskytu a závažnosti vedľajších účinkov.

Plán:

1. Úvod

Biofarmácia ako nový smer farmácie Predpoklady pre jej vznik.

Pojmy chemických, biologických, terapeutických ekvivalentov.

Biologická a farmaceutická dostupnosť liečivých látok, metódy stanovenia.

Farmaceutické faktory a ich vplyv na biologickú dostupnosť liečiv v rôznych dávkových formách:

Jednoduchá chemická modifikácia liečivých látok;

Fyzikálny stav liečivých a pomocných látok;

pomocné látky;

Dávková forma;

Technologický proces.

1. Úvod

1.1. Biofarmácia- vedecký smer, ktorý študuje biologický účinok liečiv v závislosti od ich fyzikálno-chemických vlastností, liekovej formy, technológie výroby a niektorých ďalších faktorov.

Ako nový smer vo farmácii sa biofarmácia objavila koncom 50. rokov 20. storočia na križovatke príbuzných vied: chémie, biológie, biochémie, medicíny. Pojem „biofarmácia“ bol prvýkrát predstavený v roku 1961. Za zakladateľov biofarmácie sa považujú americkí vedci Levy a Wagner. Obdobie polovice 20. storočia je charakteristické zavádzaním do lekárskej praxe vysoko účinných liečiv zo skupiny antibiotík, sulfónamidov, antihypertenzív a analeptík. steroidné hormóny. Pri používaní týchto liekov, ktoré plne spĺňajú normy, sa objavil fenomén „terapeutickej neekvivalencie“ liekov.

Čo znamená pojem „neekvivalencia“ z biofarmaceutického hľadiska?

1.2. Existujú chemické, biologické a terapeutické ekvivalenty.

Chemické ekvivalenty sú lieky obsahujúce rovnaké liečivé látky v rovnakých dávkach, v rovnakých liekových formách, plne spĺňajúce požiadavky regulačnej dokumentácie, ale vyrábané rôznymi spôsobmi.

Biologické ekvivalenty- tie chemické ekvivalenty, ktorých použitie zabezpečuje rovnaký stupeň absorpcie (absorpcie) liečiva, určený obsahom liečiva v biokvapalinách.

Terapeutické ekvivalenty- biologické ekvivalenty, ktoré poskytujú rovnaké terapeutické účinky proti tej istej chorobe.

Tieto koncepty boli sformulované neskôr.

2. Stanovenie terapeutickej ekvivalencie- veľmi náročná úloha. Preto sa v praxi častejšie určuje biologická ekvivalencia lieku. Mierou biologickej ekvivalencie lieku je biologická dostupnosť (BA). (Tentsova A.I., Dávková forma a terapeutická účinnosť liečiv. M., Medicína, 1974, s. 69).

BD je definované ako relatívne množstvo liečiva, ktoré sa dostane do systémového obehu a rýchlosť, akou tento proces prebieha. Relatívne množstvo látky, pretože stupeň BD sa určí porovnaním skúmané lieková forma a štandardná. V tomto prípade sa používajú rovnaké dávky štandardnej a študijnej dávkovej formy. SBD sa vyjadruje v %:

kde A je množstvo liečivej látky absorbovanej do tela po podaní štandardná dávková forma; B - množstvo liečivej látky absorbovanej do tela po podaní skúmané lieková forma.

Rozlišovať absolútne BD, pričom ako štandardná lieková forma na stanovenie sa používa roztok na intravenózne podanie. Pri tomto spôsobe podania sa celá dávka liečiva dostane do systémového obehu.

V praxi sa častejšie určuje príbuzný DB. V tomto prípade je štandardom dávková forma, ktorá sa dobre absorbuje pre tento spôsob podávania, napríklad roztok alebo suspenzia pre perorálne dávkové formy (tablety, granule); roztok alebo suspenzia vo forme mikroklyzéra pre rektálne liekové formy (čapíky).

BD sa určuje na živých organizmoch, t.j. v experimentoch « vvivo», - na zvieratách počas predklinických skúšok, na ľudských dobrovoľníkoch počas klinických skúšok. Existujú dve skupiny metód na stanovenie BD: farmakodynamické a farmakokinetické.

Farmakodynamické- sú založené na meraní účinkov spôsobených liečivou látkou alebo biochemických reakcií na liečivú látku alebo jej aktívne metabolity. Zaznamenáva sa napríklad reakcia zrenice, zmeny srdcovej frekvencie, zmeny bolesti či biochemických parametrov po podaní lieku.

Objektívnejšie a menej zložité farmakokinetické metódy založené na meraní koncentrácie liečiva v krvi v čase alebo jeho metabolitov v moči.

Pri farmakokinetických metódach stanovenia BD sa sekvenčný odber vzoriek krvi, moču a iných biologických tekutín vykonáva po určitú dobu po podaní liečiva vo vzorkách citlivými analytickými metódami.

Boli vyvinuté jednoduchšie metódy « vin vitro» (in vitro), ktoré umožňujú nepriamo určiť BD rýchlosťou a stupňom uvoľňovania liečiva z liekovej formy, alebo metódami, ktoré simulujú absorpciu liečiva „in vitro“.

Pre metódy „in vitro“ sa termín BD nahrádza termínom "farmaceutická dostupnosť"(FD).

Na určenie farmaceutickej dostupnosti bolo navrhnutých mnoho metód a nástrojov.

Jednokomorové zariadenia so statickými podmienkami rozpúšťania a používajúce miešacie prostriedky, napríklad na stanovenie farmaceutickej dostupnosti liečiva v tabletách, granulách, dražé, kapsulách s pevným obsahom, použite test „rozpúšťania“ pomocou zariadení „otočný kôš“ a"lopatkový mixér"(pozri OFS „Rozpustenie“),

Na posúdenie farmaceutickej dostupnosti liečiv v mäkkých liekových formách sa používajú metódy založené na difúzii lieku z liekovej formy:

dialyzačné metódy (cez membrány);

metóda priamej difúzie do rôznych médií: agar, kolagénové gély.

3.5.1. ZÁKLADNÉ POJMY

S konceptom biologickej dostupnosti úzko súvisí koncept bioekvivalencie. Dve liečivá sa považujú za bioekvivalentné, ak poskytujú rovnakú biologickú dostupnosť liečivej látky po podaní rovnakej dávky a v rovnakej dávkovej forme.

Podľa predpisov WHO (1994, 1996) a EÚ (1992) by rozdiely vo farmakokinetických parametroch bioekvivalentných liekov nemali presiahnuť 20 %.

V súčasnosti je štúdium bioekvivalencie hlavným typom biomedicínskej kontroly kvality generických liekov. Zavedenie stanovenia bioekvivalencie ako metódy umožňuje urobiť informovaný záver o kvalite, účinnosti a bezpečnosti porovnávaných liekov na základe menšieho množstva primárnych informácií a v kratšom čase ako pri klinických skúškach.

Dnes existujú predpisy na štúdium bioekvivalencie WHO (1996), EÚ (1992) a Ruskej federácie (1995, 2000). Stanovili hlavný dôvod na vykonávanie štúdií bioekvivalencie. Tieto štúdie sa musia vykonať, ak existuje riziko nedostatočnej bioekvivalencie alebo riziko zníženia farmakoterapeutického účinku a klinickej bezpečnosti lieku.

Nevyhnutne sa hodnotia napríklad lieky na liečbu stavov, pri ktorých sa vyžaduje zaručený terapeutický účinok; lieky s malou terapeutickou šírkou; lieky, ktorých farmakokinetika je komplikovaná znížením absorpcie o menej ako 70 % alebo s vysokou elimináciou (viac ako 79 %); liečivá s nevyhovujúcimi fyzikálno-chemickými vlastnosťami (nízka rozpustnosť, nestabilita, polymorfizmus); lieky so zdokumentovaným dôkazom problému biologickej dostupnosti.

Bioekvivalenčné štúdie (farmakokinetická ekvivalencia) by sa v žiadnom prípade nemali považovať za alternatívu k testom farmaceutickej ekvivalencie – ekvivalencie generických liekov z hľadiska kvalitatívneho a kvantitatívneho zloženia liekov, hodnotenej liekopisnými testami, keďže farmaceutická ekvivalencia nezaručuje farmakokinetickú ekvivalenciu. Štúdie bioekvivalencie zároveň naznačujú, že generické lieky, ktoré sú bioekvivalentné originálu, poskytujú rovnakú účinnosť a bezpečnosť farmakoterapie, to znamená, že ide o terapeutické ekvivalenty.

Hodnotenie bioekvivalencie je založené na výsledkoch štúdia relatívnej biologickej dostupnosti liečivej látky v porovnávaných liekoch. Bioekvivalenčné štúdie sú vo svojej podstate špeciálnym typom farmakokinetickej štúdie. V prvom rade je potrebné zdôrazniť, že bioekvivalenčné štúdie sú klinické štúdie, kde je predmetom štúdie človek. Preto takéto štúdie podliehajú všetkým rovnakým oficiálnym požiadavkám a predpisom ako všetky ostatné klinické skúšky. Tím odborníkov rôznych profilov by mal plánovať a vykonávať štúdie na určenie bioekvivalencie: klinickí farmakológovia, lekári, biochemici a analytickí chemici. Štúdie bioekvivalencie sa musia vykonávať v úplnom súlade so zásadami správnej klinickej praxe (SLP), aby sa zabezpečila kvalita prezentovaných údajov a chránili sa práva, zdravie a blaho subjektov štúdie.

Štúdie bioekvivalencie na zvieratách nie sú široko akceptované a používajú sa len zriedka. Používajú sa len v štádiu predklinického výskumu alebo v prípade štúdia liekov určených na použitie vo veterinárnej medicíne. Pojem „bioekvivalencia“ sa v tomto prípade spravidla nahrádza pojmom „farmakokinetická rovnocennosť“.

Pri určovaní ekvivalencie antimikrobiálnych liečiv je možné použiť metódy in vitro, avšak aj v tomto prípade sa výraz „bioekvivalencia“ radšej nepoužíva.

V súčasnosti má Ukrajina dostatočnú materiálnu a technickú základňu, na stanovenie farmakokinetických parametrov sa používajú vysoko efektívne metódy a špecialisti sú vyškolení v oblasti štúdií bioekvivalencie, čo umožňuje riešiť naliehavý problém hodnotenia účinnosti a bezpečnosti generických liekov. domácej a zahraničnej produkcie.

3.5.2. OBJEKTY VÝSKUMU

BIOEKVIVALENCIA

Predmetom bioekvivalenčných štúdií sú generické liečivá určené na extravaskulárne podávanie (orálne, sublingválne a pod.), za predpokladu, že účinok týchto liečiv je sprostredkovaný objavením sa liečiva v systémovom obehu. Ako porovnávací liek by ste mali použiť zodpovedajúci originálny liek alebo jeho analóg, ktorý našiel široké medicínske využitie (najlepšie taký, ktorý sa vyrába na základe licencie od autorov pôvodného lieku).

V niektorých prípadoch sa potvrdenie o rovnocennosti nevyžaduje. Napríklad pre farmaceutické analógy schválených systémových látok vo forme roztokov - injekčné roztoky, roztoky na vonkajšie použitie, očné kvapky.

Pri liekoch, na ktoré sa nevzťahuje koncept biologickej dostupnosti (nesystémové lieky – externé, oftalmologické, vaginálne atď.), sa odporúča vykonať porovnávacie klinické alebo farmakodynamické štúdie.

3.5.3. PREDMETOVÝ KONTINGENT

PRI ŠTÚDII BIOEKVIVALENCIE

Vzhľadom na skutočnosť, že parametre biologickej dostupnosti môžu byť významne ovplyvnené individuálnymi anatomickými a fyziologickými charakteristikami, populácia skúmaná v rámci štúdie bioekvivalencie by mala byť čo najhomogénnejšia. Na zníženie šírenia získaných údajov sa skúšajú lieky na zdravých dobrovoľníkoch. Nárok majú osoby oboch pohlaví vo veku od 18 do 55 rokov. Telesná hmotnosť subjektov by nemala presiahnuť 20 % vekovej fyziologickej normy pre dané pohlavie. Uprednostňuje sa, aby subjekty boli nefajčiari. Pred začatím výskumu je potrebné vykonať dôkladný odber anamnézy, ako aj vyšetrenie osôb štandardnými laboratórnymi testami, aby sa vylúčili osoby s poruchou funkcie vylučovacích orgánov (pečeň, obličky) a kardiovaskulárneho systému. Pred a počas testovania je možné vykonať špeciálne lekárske vyšetrenia, ktorých potreba je určená zvláštnosťami farmakologických vlastností skúmaného lieku.

V niektorých prípadoch sú do študijnej skupiny namiesto zdravých dobrovoľníkov zaradení pacienti s určitými chorobami. Táto situácia môže nastať, ak má skúmaný liek známe vedľajšie účinky a zdravie dobrovoľníkov by mohlo byť vážne poškodené (napríklad pri štúdiu liekov používaných v onkológii, pri liečbe infekcie HIV a pod.).

Minimálny počet subjektov požadovaných pre štúdiu bioekvivalencie je 12 osôb. Banka dobrovoľníkov, ktorí spĺňajú vyššie uvedené kritériá, sa vytvára s prihliadnutím na účasť kandidátov na inom výskume a darcovstve. Minimálny interval medzi účasťou na iných štúdiách a darovaním sú 3 mesiace. Všetci dobrovoľníci musia byť informovaní o účele a postupe testu, čo je zdokumentované v osobitnom „Informovanom súhlase“.

Plánovanie a vykonávanie štúdie by malo byť založené na znalostiach farmakokinetiky a farmakodynamiky skúmaného lieku.

2 týždne pred začiatkom testu sú dobrovoľníci pozvaní, aby odobrali druhú anamnézu. Ak dobrovoľník v období pred rozhovorom prekonal nejaké ochorenie, ktoré by mohlo ovplyvniť výsledky štúdie, nie je zaradený do skupiny subjektov.

Počas prípravy na štúdiu sa vyberajú aj zálohy pre prípad neočakávanej výmeny dobrovoľníkov, ktorí zo štúdie vypadli. Počet záloh je 25% z počtu dobrovoľníkov.

Pre všetky predmety musia byť vytvorené štandardné podmienky, a to:

> stravovací a vodný režim (štandardná strava 1 deň pred štúdiou a počas jej trvania);

> úplné vylúčenie užívania akýchkoľvek iných liekov 2 dni pred začatím štúdie;

očakávané lieky a počas farmakokinetickej štúdie;

> vyhýbanie sa konzumácii alkoholu, kofeínu, drog, koncentrovaných štiav;

> štandardný motorický režim a denná rutina.

Zdravotný stav dobrovoľníkov, ich dodržiavanie režimu,

Organizáciu výživy, správny výber vzoriek krvi a ich spracovanie kontrolujú klinickí výskumníci.

Bioekvivalenčné štúdie sa vykonávajú s jednou dávkou (najlepšie najvyššou) daného generického lieku v danej liekovej forme, aj keď je deklarované na registráciu vo viacerých dávkach. V prípade dlhodobo pôsobiacich liekových foriem sa má bioekvivalencia kontrolovať pre každú dávku zvlášť. Hodnotenie bioekvivalencie môže byť založené tak na údajoch získaných z jedného podania liekov, ako aj z ich opakovaného (kurzového) použitia. V druhom prípade je potrebné, aby subjekty dostávali lieky v rovnakej jednotlivej dávke s rovnakým dávkovacím intervalom (v súlade s pokynmi na lekárske použitie lieku), kým sa nedosiahne rovnovážny stav.

Charakteristickým znakom návrhu štúdií bioekvivalencie je, že každý zo subjektov dostáva skúmaný liek aj porovnávacie liečivo. Pri výbere dobrovoľníkov do skupín sa uprednostňuje krížová metóda s náhodným rozdelením dobrovoľníkov.

Časový interval medzi užitím skúšaného lieku a porovnávacieho lieku závisí od dĺžky cirkulácie lieku v tele a musí byť aspoň 6 polčasov (T 1/2) – dobrovoľníci strávia čas po skončení prvého obdobie štúdia pred nástupom na druhé doma, ale musí toto obdobie dodržiavať stanovený režim.

3.5.4. VÝBER VZORIEK KRVI POČAS ŠTÚDIE

BIOEKVIVALENCIA

Biomateriál, v ktorom by sa koncentrácie liečiva mali stanoviť v štúdiách bioekvivalencie, sú plazma, sérum alebo celé

krvi. Schéma odberu vzoriek, ako v každej farmakokinetickej štúdii, je určená tvarom krivky závislosti koncentrácie liečiva od času. Čím je tvar zložitejší, tým častejšie by sa mali odoberať vzorky. Čas odberu vzoriek by mal zabezpečiť získanie niekoľkých bodov pre každý fragment farmakokinetickej krivky – aspoň dva pre fázu počiatočného zvýšenia koncentrácie a aspoň päť pre fázu jej poklesu. Celkové trvanie pozorovania koncentrácií liečiva by malo byť aspoň 4-násobok polčasu rozpadu.

Pri odbere vzoriek krvi sa musia prísne dodržiavať tieto podmienky:

> krv sa odoberá z ulnárnej žily cez špeciálny kubitálny katéter;

> prvá časť krvi (počiatočná, to znamená pred užitím lieku) sa odoberie ráno na prázdny žalúdok 5-10 minút po zavedení katétra do loketnej žily;

> načasovanie následného odberu vzoriek zodpovedá výskumnému programu a závisí od farmakokinetiky skúmaného lieku;

> vzorky krvi sú starostlivo označené (kód subjektu, číslo vzorky a názov lieku);

> časový interval medzi odberom krvi a jej spracovaním by nemal presiahnuť 5 minút;

> vzorky plazmy alebo séra by sa mali skladovať pri teplote nepresahujúcej -20 °C;

> prvé jedlo je povolené najskôr 4 hodiny po užití lieku;

> ak nastanú nepredvídané situácie, ktoré vylučujú možnosť odberu krvi v rámci stanoveného časového intervalu, práca s týmto subjektom pokračuje, ale zakódovaná skúmavka zostane prázdna.

3.5.5. METÓDY NA STANOVENIE KONCENTRÁCIE LIEKOV VO VZORKÁCH KRVI PRI ŠTÚDII BIOEKVIVALENCIE

Na stanovenie koncentrácie liečiva v plazme, sére alebo plnej krvi možno použiť rôzne metódy (fyzikálno-chemické, imunologické, mikrobiologické a iné), ktoré poskytujú možnosť spoľahlivo monitorovať koncentráciu liečiva za zvolených podmienok farmakokinetickej štúdie. najmä jeho trvanie a splnenie všeobecných požiadaviek na selektivitu, presnosť, reprodukovateľnosť.

Ak sa v dôsledku presystémovej eliminácie liečiva nezistí v krvi v nezmenenom stave a (alebo) nemá biologickú aktivitu (prekurzor), je potrebné stanoviť koncentráciu biologicky aktívneho metabolitu a nie proliečivo.

3.5.6. FARMAKOKINETICKÁ ANALÝZA

ÚDAJE. HODNOTENIE BIOEKVIVALENCIE

Hodnotenie biologickej dostupnosti liečiva alebo jeho hlavného biologicky aktívneho metabolitu (ak sú študované liečivá proliečivá) je založené na porovnaní hodnôt farmakokinetických parametrov získaných z analýzy kriviek „koncentrácia C - čas t“ pre liečivo. skúmaný a referenčný liek.

Jednotlivé hodnoty plochy pod krivkami koncentrácia-čas - AUC (ako v rámci trvania pozorovania koncentrácie liečiva - AUQ, tak v rozsahu od 0 do °° - AUCL), maximálna koncentrácia C max a čas na jeho dosiahnutie f max by sa mal vypočítať podľa údajov „koncentrácia – čas“ stanovených pre každý subjekt pre každé zo skúmaných liekov. Hodnoty parametrov A11C g, C max a t max je možné odhadnúť tak modelovými metódami (popisom údajov „koncentrácia liečiva - čas“ matematickým modelom), ako aj nemodelovými metódami (najväčšia z nameraných hodnoty koncentrácie - C max a zodpovedajúci čas pozorovaného maxima - imax). Hodnota AUC* sa vypočíta pomocou bežnej alebo logaritmickej lichobežníkovej metódy. Hodnoty AUCL sú určené vzorcom: AUCL = AUCt + Ct/Kel kde Ct a Ke1 sú vypočítané hodnoty koncentrácie liečiva v poslednej vzorke a eliminačná konštanta. Na výpočet Ct a Kei je opísaná konečná (monoexponenciálna) časť farmakokinetickej krivky pomocou nelineárnej regresnej analýzy alebo rovnej priamky v súradniciach In C-t s použitím metódy lineárnej regresie.

Ak je obdobie sledovania dostatočné, keď AUCt > > 80 % AUCoo, hodnoty AUC* by sa mali použiť na posúdenie úplnej absorpcie skúšaného lieku a za predpokladu, že AUCj Následná analýza farmakokinetických údajov zahŕňa výpočet individuálnych pomerov AUC t alebo AUC, (f a f, v tomto poradí - odhady relatívneho stupňa absorpcie) a Cmax (/") pre akékoľvek liekové formy, pomery Cmax/AUC* alebo Cmax/AUCoo ako charakteristiky rýchlosti absorpcie - pre bežné formy a pre dlhodobo pôsobiace formy - rozdiely medzi hodnotami C max a minimálnou koncentráciou C min, vztiahnuté na integrálnu priemernú koncentráciu Css = AUC t / t, kde t je trvanie pozorovania koncentrácia liečivej látky.

Hodnotenie bioekvivalencie sa vykonáva podľa parametrov AUCf alebo AUC^, ako aj C max - pre akékoľvek liekové formy, podľa parametrov C max /AUC f alebo C raax /AUCoo - pre konvenčné formy a podľa parametra (C max - C min)/C ss - pre dlhodobo pôsobiace formy.

Lieky sa považujú za bioekvivalentné, ak je 90 % interval spoľahlivosti pre geometrický priemer vypočítaný pre jednotlivé pomery logaritmicky transformovaných hodnôt každého z uvedených farmakokinetických parametrov (s výnimkou Cmax) pre skúšaný liek k hodnotám pre referenčný liek, je v rozmedzí 0,80 ..1,25. Pre kontrolu C sú zodpovedajúce limity 0,70...1,43. Hranice vyššie uvedeného intervalu spoľahlivosti sa vypočítajú pomocou dvoch jednostranných testov (najlepšie Schuirmannova metóda) po logaritmickej transformácii hodnôt farmakokinetických parametrov.

Ak je uvedený interval spoľahlivosti v prípade parametrov AUC* alebo AUCoo mimo stanovených limitov, lieky sa považujú za nebioekvivalentné

Spôsoby podávania liečivých látok nám umožňujú priblížiť sa k definícii takého pojmu ako bioekvivalencia. Má zmysel ju určovať len pri liekoch, ktoré majú systémový účinok. Problém bioekvivalencie úzko súvisí so vznikom generických liekov. Ako ukázala analýza farmaceutického trhu v mnohých krajinách, podstatnú časť obratu netvoria originálne produkty, ale ich lacnejšie kópie alebo analógy (tzv. generické formy alebo generiká). V USA tvoria generiká viac ako 12 % predaja liekov v krajinách západnej Európy sa toto číslo pohybuje od 30 do 60 %, v Rusku až 90 %83.
Za jeden z prvých zákonov upravujúcich výrobu generických liekov možno považovať zákon prijatý v roku 1938 v USA53. Prvá moderná definícia tohto pojmu bola navrhnutá vo Francúzsku v roku 1986. Generiká sa chápali ako „kópie originálneho lieku, ktorého výroba a marketing je možný po uplynutí platnosti patentu chrániaceho inovatívny liek“84. Neskôr bolo zavedené objasnenie: „Liek od konkrétneho výrobcu, ktorý je v podstate podobný pôvodnému produktu, ponúkaný v rovnakej liekovej forme a má rovnaké kvalitatívne a kvantitatívne zloženie účinných látok a bioekvivalenciu ako pôvodný produkt“85.
Je však zrejmé, že tieto požiadavky môžu byť v niektorých prípadoch nedostatočné na určenie terapeutickej ekvivalencie dvoch liečiv.
Jednou zo spoločných definícií pojmu „generikum“ je, že ide o liek registrovaný na základe neúplnej dokumentácie (súboru registračných dokumentov). Inými slovami, vo svetovej praxi sa generiká v drvivej väčšine prípadov netestujú na klinike. V nedávnej minulosti sa povolenie na ich použitie uskutočňovalo na základe predpokladu: „Ak je zloženie a lieková forma reprodukovaného lieku veľmi podobné tým, ktoré má originál, potom by mali byť podobné aj terapeutické vlastnosti.“ Postupom času sa však požiadavky súvisiace s potvrdením terapeutickej ekvivalencie generických liekov s ich inovatívnymi analógmi sprísnili, t. lieky, ktoré prešli klinickým hodnotením. Rozlišujú sa tieto typy ekvivalencie:

• Farmaceutický - úplná reprodukcia generickým liekom v zložení a dávkovej forme pôvodného lieku. Navyše lieky, ktoré majú farmaceutickú ekvivalenciu, môžu mať rôznu biologickú dostupnosť, t.j. terapeutické účinky.
• Farmakokinetika (bioekvivalencia) – podobnosť farmakokinetických parametrov.

• Terapeutické – účinnosť a bezpečnosť generického lieku vo farmakoterapii sú podobné ako u originálneho lieku.

• Originálne lieky vyrábané známymi farmaceutickými spoločnosťami sa vyrábajú v súlade s požiadavkami správnej lekárskej praxe (GMP); vo všeobecnosti prešli rozsiahlymi klinickými skúškami. V prípade generických liekov môže byť ťažké stanoviť súlad s požiadavkami GMP a klinické skúšky týchto liekov sú zriedkavé.
• Náklady na suroviny pre generické lieky predstavujú približne 50 % výrobných nákladov, čo môže podnietiť bezohľadných výrobcov k hľadaniu lacnejších (a menej kvalitných) surovín. Dodatočné materiálové náklady pri výrobe generických liekov môžu byť spojené s geografickou vzdialenosťou od výrobcov vysokokvalitných surovín.
• Pri tvorbe generických liekov je potrebné vyžadovať zachovanie pôvodného zloženia pomocných látok, ktoré však nie je vždy známe. Používanie pomocných látok v generických liekoch je regulované na základe odporúčaní Svetovej zdravotníckej organizácie87, 88.

• kvalita;
• efektívnosť;
• bezpečnosť.

formulácia nie je dostatočná, pretože neberie do úvahy čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie ani rýchlosť eliminácie liečiva. Prísnejšiu definíciu uvádza WHO: „Dva farmaceutické produkty sú bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné a ich parametre biologickej dostupnosti (rýchlosť a stupeň dostupnosti) po podaní rovnakej molárnej dávky sú podobné do takej miery, že ich účinky môžu byť Očakáva sa, že bude v podstate rovnaký." Podobné požiadavky ukladá FDA, pričom bioekvivalencia sa testuje pomocou nemodelovej metódy priamo z farmakokinetických kriviek (obr. 1.31); Zohľadňujú sa tieto parametre95:

• AUC0-t je plocha pod farmakokinetickou krivkou od okamihu podania farmakologického liečiva do času t;
• AUC0-™ - plocha pod farmakokinetickou krivkou od okamihu podania farmakologického lieku do času

• hodnota maximálnej koncentrácie St,^ a čas jej dosiahnutia T^^;
• biologická dostupnosť, vypočítaná ako pomer plôch pod farmakokinetickými krivkami (pozri obr. 1.9).

Ryža. 1.31. Príklady bioekvivalentných (a) a nebioekvivalentných (b) farmakokinetických kriviek pre originálny liek (1) a generikum (2)
Ako vyplýva z vyššie uvedených požiadaviek, berie sa do úvahy nielen príjem, ale aj vylučovanie farmakologického liečiva.
Smernice FDA o bioekvivalencii kladú veľký dôraz na dizajn štúdie. Dizajn je realizovaný v dvojito zaslepenom, párovom porovnávacom AB/BA crossover dizajne. Skúma sa účinok jednej injekcie lieku aj účinok dlhodobej terapie.
Smernice WHO na určenie zameniteľnosti podobných liekov dostupných z rôznych zdrojov (tzv. multisource drugs) poznamenávajú, že bioekvivalencia sa najčastejšie používa na potvrdenie terapeutickej ekvivalencie. Súčasne sú možné aj iné prístupy.

Áno. Môže to zahŕňať najmä porovnávacie stanovenie farmakodynamických charakteristík (t. j. farmakologické vlastnosti, napr. rozšírenie zreníc, zmeny srdcovej frekvencie alebo krvného tlaku), obmedzené porovnávacie klinické skúšky, testy in vitro, napríklad stanovenie rozpustnosti liekovej formy ( test rozpúšťania), a to aj vo forme profilu rozpustnosti stanoveného v niekoľkých bodoch. Konzistenciu výsledkov získaných in vitro a in vivo však v menšej miere určuje rozpustnosť liečiv vo vode a vo väčšej miere ich priepustnosť cez stenu tenkého čreva (tab. 1.22), preto existuje tzv. „zlatý štandard“ látok, ktorých priepustnosť je dobre študovaná (tabuľka 1.23).
Tabuľka 1.22. Korelácia biofarmaceutických parametrov v in vitro a in vivo experimentoch pre liečivá s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky

Tabuľka 1.23. Koniec

Priepustnosť

propanolol

Interný štandard

teofylín

Trieda IV (tabuľka 1.22)

Špecifický dôkaz terapeutickej ekvivalencie sa nevyžaduje, ak sú všetky chemické (napr. profil nečistôt), farmaceutické (napr. stabilita) a výrobné charakteristiky v súlade s charakteristikami zvoleného referenčného štandardu. Inými slovami, predpokladá sa, že zhoda technických parametrov sama o sebe zaručuje terapeutickú ekvivalenciu.
Všimnite si, že hovoríme o porovnávacích testoch s liekmi, ktorých terapeutická hodnota sa považuje za preukázanú. V tejto súvislosti vyvstáva otázka výberu referenčného lieku, inak štandardu alebo „komparátora“ v terminológii WHO. Všeobecne sa uznáva, že porovnanie bioekvivalencie generického lieku s originálnym liekom. Problémom však je, že pri liekoch, ktoré sú zavedené už dlho, môže byť ťažké určiť, ktorá „značka“ vstúpila na svetový trh ako prvá. V niektorých prípadoch je inovatívny liek známy, ale prestal sa vyrábať, a preto sú jeho vzorky prakticky nedostupné na použitie v porovnávacích štúdiách. Príčin tohto stavu môže byť viacero: predaj alebo výmena patentov, fúzie farmaceutických spoločností, neformálne dohody medzi spoločnosťami o rozdelení segmentov trhu atď.
Vzhľadom na to sa vo veľkej miere používajú alternatívne prístupy k výberu noriem. Často sa zameriavajú na liek danej série, ktorý bol ako prvý registrovaný v ktorejkoľvek krajine (a nie na svete), alebo na analóg, ktorý si získal najširšie uznanie medzi lekármi a pacientmi (tzv. líder na trhu ). Je jasné, že pri tomto prístupe môže byť výber noriem v rôznych krajinách odlišný. Okrem toho prvý registrovaný liek aj líder na trhu v konkrétnej krajine môžu byť sami generikami. Táto situácia je typická najmä pre bývalé socialistické krajiny. V týchto prípadoch registrácia nových generík pripomína kopírovanie z kópií, čo, ako je známe, vedie k objaveniu sa textov alebo kresieb, ktoré sú čoraz menej podobné originálu. Na základe týchto úvah sa v rámci WHO vykonalo veľa práce na identifikácii originálnych produktov, ktoré možno použiť ako „zlatý štandard“ na určenie bioekvivalencie61,96.
V roku 1999 bola prvá verzia zoznamu komparátorov, ktorá obsahovala takmer 300 položiek, prerokovaná na zasadnutí expertnej komisie WHO, bola ňou schválená a zahrnutá s potrebnými vysvetleniami.

dodatky k textu záverečného dokumentu. Zoznam je rozdelený na dve časti takmer rovnakého objemu. Prvý z nich (zoznam A*) obsahuje odporúčané porovnávače. Druhá časť (zoznam B) je zvyšok vrátane liekov, pre ktoré nebolo možné nájsť referenčné „značky“, napríklad tablety digoxínu, rezerpínu, fenobarbitalu, ako aj lieky, pre ktoré sa nemusí vyžadovať osobitný dôkaz o rovnocennosti ( paracetamol, chlorochín atď.). Zoznam komparátorov (t. j. zoznam A) bol uverejnený v bulletine WHO68.
Druhá časť zoznamu (zoznam B) bude prílohou správy odbornej komisie. Je potrebné zdôrazniť, že v procese využívania odporúčaní WHO v tejto oblasti hrá druhá časť zoznamu (zoznam B) nemenej dôležitú úlohu ako prvá, ako je možné vidieť z rozhodovacieho diagramu o výbere a referenčný liek.

Problém bioekvivalencie úzko súvisí so vznikom generických liekov. Na porovnanie generických liekov s originálnymi sa študuje ich farmakokinetická ekvivalencia alebo bioekvivalencia.
Táto štúdia zahŕňa stanovenie niekoľkých parametrov, ktoré odrážajú procesy absorpcie, distribúcie a vylučovania porovnávaných liečiv z tela:

1. hodnoty plôch pod farmakokinetickými krivkami;
2. ich vzťah;
3. hodnota maximálnej koncentrácie liečiva a čas na jej dosiahnutie.

• Nemá nič spoločné s lekárenskými zoznamami jedovatých a silných liekov.

Terapeutická ekvivalencia generického lieku a ako to dokázať.

N.P.Kutishenko1, S.Yu.Martsevich1,2, I.V.Vashurina1
1FGU GNITS PM Ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska, Moskva
2Katedra medicíny založenej na dôkazoch, Prvá Moskovská štátna lekárska univerzita. I.M.Sechenova

Problém účinnosti a bezpečnosti kopírovaných liekov (reprodukovaných liekov, generík) naďalej znepokojuje vedcov, lekárov a verejnosť. Neustále sa mu venuje na vedeckých konferenciách a sympóziách, v médiách sa mu venujú špeciálne vedecké štúdie, ktorých sa niekedy zúčastňujú tisíce pacientov, napríklad štúdia ORIGINAL (Hodnotenie účinnosti prechodu z Indapamid Generics na Arifon Retard u pacientov s Arteriálna hypertenzia). A to všetko napriek tomu, že vedecká časť tohto problému je už dávno vyriešená v početných štúdiách a jej praktická časť sa odráža v množstve regulačných dokumentov, o ktorých bude reč nižšie. Je príznačné, že v zahraničnej vedeckej literatúre sú v súčasnosti mimoriadne vzácne publikácie venované porovnávaciemu hodnoteniu originálnych liekov a generík, hoci pomerne nedávno bolo takýchto publikácií oveľa viac.

Isté neistoty týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti niektorých generík samozrejme pretrvávajú, podľa nášho názoru však odrážajú predovšetkým problémy s plnením nevyhnutných podmienok, ktoré podľa moderných koncepcií zabezpečujú terapeutickú rovnocennosť generického lieku.

Účelom tejto publikácie je práve pripomenúť základné princípy hodnotenia terapeutickej ekvivalencie generických liekov.

Čo je to generický (reprodukovaný liek)

Hoci sa to môže zdať zvláštne, stále neexistuje jednotná definícia pojmu „generický“: WHO (Svetová zdravotnícka organizácia), FDA (Úrad pre potraviny a liečivá), EMEA (Európska agentúra pre lieky), ministerstvá zdravotníctva rôznych krajín ponúkajú svoje definície reprodukčného lieku, ako aj kritériá, na základe ktorých možno generikum považovať za terapeuticky rovnocenné s originálnym liekom. Vo všeobecnosti sa tieto kritériá zhodujú, existujú však určité rozdiely v hodnotení významu a nevyhnutnosti vykonania štúdií terapeutickej ekvivalencie na preukázanie zhody generika s originálnym liekom z hľadiska účinnosti aj bezpečnosti.

Bezpochyby najjasnejší, najpremyslenejší a vedecky podložený systém hodnotenia rovnocennosti generických liekov dnes existuje v Spojených štátoch, čo sa odráža v dokumentoch FDA. Podľa definície FDA je terapeutická ekvivalencia stanovená prostredníctvom štúdií farmaceutickej ekvivalencie a bioekvivalencie. Ak nie sú pochybnosti o ekvivalencii, potom je lieku priradený príslušný kód začínajúci písmenom „A“, čo tiež znamená, že ho možno považovať za možný referenčný liek (t. j. porovnávaný liek). Ak údaje o bioekvivalencii nevylučujú potenciálne pochybnosti o terapeutickej ekvivalencii farmaceuticky ekvivalentných liekov alebo sa neuskutočnili štúdie o bioekvivalencii (napríklad pre topické lieky), potom kód hodnotenia terapeutickej ekvivalencie začína písmenom „B“. Väčšina generických liekov v súlade s týmto kódovacím systémom je zvyčajne kódovaná „AB“ – to znamená, že rozdiely medzi liekmi sú potenciálne možné, ale rovnocennosť je potvrdená výsledkami primerane vykonaných štúdií in vitro a/alebo in vivo. Treba poznamenať, že špeciálne klinické štúdie potvrdzujúce terapeutickú ekvivalenciu originálneho lieku a generika sa neočakávajú.

WHO definuje terapeutickú ekvivalenciu originálneho lieku a generika (farmaceutický produkt z viacerých zdrojov) trochu inak. Podľa požiadaviek WHO sa dva farmaceutické produkty považujú za terapeuticky ekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné (alebo farmaceuticky alternatíva) a po podaní rovnakej molárnej dávky je ich účinok z hľadiska účinnosti a bezpečnosti úplne rovnaký pri rovnakom spôsobe podania. a pre rovnakú indikáciu. Toto sa musí preukázať prostredníctvom vhodných štúdií bioekvivalencie, ako sú farmakokinetické, farmakodynamické, klinické alebo in vitro štúdie.

Z pohľadu EMEA (Európska lieková agentúra) sú bioekvivalenčné štúdie potrebné nielen na preukázanie podobnosti medzi generikom a originálnym liekom z hľadiska základných farmakokinetických parametrov. Takéto štúdie poskytujú skutočnú príležitosť preniesť údaje o účinnosti a bezpečnosti získané pre originálny liek na generikum, zatiaľ čo štúdie terapeutickej ekvivalencie sa neočakávajú (s výnimkou biologických liekov).

Ruský federálny zákon „o obehu liekov“ zavádza pojem generický liek, ale je do istej miery v rozpore s dokumentmi z iných krajín. V súlade s federálnym zákonom Ruskej federácie zo dňa 12. apríla 2010 N 61-FZ, „pri vykonávaní skúšobného konania pre generické lieky (medzi ne patria aj generiká), informácie získané počas klinického skúšania liekov a publikované v špecializovaných tlačených publikáciách, ako napr. ako aj dokumenty obsahujúce výsledky štúdií bioekvivalencie a (alebo) terapeutickej ekvivalencie. Ak hovoríme o štúdiách terapeutickej ekvivalencie liekov, potom tento pojem označuje typ klinického skúšania, ktoré sa vykonáva na identifikáciu rovnakých vlastností liekov určitej dávkovej formy, ako aj na prítomnosť rovnakých ukazovateľov bezpečnosti. a účinnosť liekov, rovnaké klinické účinky pri použití.

Čo sa týka otázky potvrdenia terapeutickej ekvivalencie, existujú určité rozpory s predpismi FDA a neexistujú žiadne dokumenty definujúce postup vykonávania a kritériá hodnotenia výsledkov takýchto klinických skúšok. Ak sa obrátime na rokmi overené pravidlá FDA na určenie terapeutickej ekvivalencie, potom musí byť splnených päť podmienok: 1) lieky musia byť uznané ako účinné a bezpečné, 2) musia byť farmaceuticky ekvivalentné, vrátane konzistencie množstva účinných látok , ich čistota, kvalita, identita, 3) spĺňajú štandardy bioekvivalencie s minimálne 24-36 dobrovoľníkmi, ktorí sa zúčastňujú štúdie, 4) sú správne označené a, čo je rovnako dôležité, 5) vyrobené v súlade s požiadavkami GMP (Good Manufacturing Practice).

Význam štúdií terapeutickej ekvivalencie

Napriek dôležitosti ukazovateľov bioekvivalencie pri registrácii generického lieku však majú výsledky klinických štúdií na preukázanie rovnocennosti určitý význam. Vo väčšej miere to platí pre analógy liečiv biologického pôvodu (tzv. biosimilárne alebo biogeneriká). Pre nich sú štúdie terapeutickej ekvivalencie jednou z podmienok registrácie. V blízkej budúcnosti sa takéto liečivá budú čoraz častejšie objavovať na farmaceutickom trhu, keďže patenty na množstvo originálnych biologických produktov (vrátane nízkomolekulárnych heparínov) vypršia. V tomto ohľade niektoré generické spoločnosti začali rozvíjať výrobu biologicky podobných liekov, a to aj napriek tomu, že chemická štruktúra a technológia výroby biologicky podobných liekov sú oveľa zložitejšie ako tradičné chemické lieky. Keďže biosimilárne látky majú zložitú trojrozmernú priestorovú štruktúru, ich kvantitatívny obsah v biologických tekutinách je pomerne ťažké presne charakterizovať, takže sa všeobecne uznáva, že konvenčné štúdie bioekvivalencie sú pre takéto lieky jednoznačne nedostatočné. To núti regulačné orgány, aby požadovali od výrobcov biosimilárnych produktov vykonávanie predklinických (toxikologických, farmakokinetických a farmakodynamických) a klinických štúdií (úplné hlásenie údajov o účinnosti a bezpečnosti lieku), ako aj údaje o imunogenicite. Medzi biologické lieky patria hormóny, cytokíny, faktory zrážanlivosti krvi, monoklonálne protilátky, enzýmy, vakcíny a lieky vytvorené na báze buniek a tkanív atď.

"Všeobecná náhrada"

Treba poznamenať, že rozdiely v terapeutickom účinku originálnych liekov a generík alebo rôznych generík medzi sebou v zásade pripúšťa množstvo medzinárodných dokumentov. Pomerne dávno bol zavedený pojem „generická náhrada“, ktorý označuje výdaj lieku, ktorého obchodný názov sa líši od toho, ktorý predpisuje lekár, ale chemické zloženie a dávkovanie účinnej látky je totožné. Dokumenty Svetového lekárskeho zhromaždenia upozorňujú, že pri výdaji liekov, ktoré nie sú úplne identické chemickým zložením, biologickým pôsobením alebo terapeutickou účinnosťou, môže dôjsť u pacienta k neadekvátnemu účinku, t.j. s nežiaducimi reakciami alebo nedostatočnou terapeutickou účinnosťou. Tento dokument upriamuje osobitnú pozornosť na skutočnosť, že vládne kontrolné služby musia informovať lekárov o stupni chemickej, biologickej a terapeutickej identity liekov vyrábaných tými istými alebo rôznymi výrobcami a od služieb kontroly kvality existujúcich v podnikoch na výrobu liekov sa vyžaduje, aby neustále monitorovali zhoda produktov liečiv s normami chemických a biologických vlastností.

Vynára sa otázka, prečo aj napriek zabehnutým metódam sledovania generík sú na trhu často také, ktoré jednoznačne úplne nezodpovedajú originálnym liekom ani z hľadiska účinnosti, ani z hľadiska bezpečnosti a niekedy aj z oboch hľadísk. Táto situácia je, žiaľ, pre našu krajinu celkom typická. Na túto otázku zatiaľ neexistuje konečná odpoveď, ale myslím si, že hlavnou vecou je porušenie samotných princípov predklinického hodnotenia generík, ktoré boli spomenuté vyššie. Je dobre známe, že v Rusku sa pri výrobe väčšiny liekov vyrábaných v našej krajine stále nedodržiava štandard GMP (predpokladá sa, že prechod všetkých ruských výrobcov liekov na štandard kvality GMP by sa mal uskutočniť až v januári 2014) a to samo o sebe vytvára dobrý dôvod na získanie generík, ktoré nemajú dostatočnú kvalitu.

Čo by mal odborník zvážiť pri výbere generických liekov?

Vynára sa aj jednoduchšia otázka: čo by mali praktici robiť pri výbere lieku, najmä v prípadoch, keď je táto terapia dlhodobá a kvalita ktorej môže rozhodnúť o osude pacienta, napríklad pri sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych komplikácií pri vysokej - rizikových kardiakov. Na jednej strane všetky regulačné dokumenty, ako aj ekonomická uskutočniteľnosť nútia lekára najprv použiť generikum (ak je zaregistrované). Na druhej strane množstvo dobre navrhnutých klinických štúdií (nekontrolované štúdie sa nepočítajú) naznačuje, že nie všetky generiká sú úplné kópie. Tieto fakty šikovne využívajú farmaceutické firmy, ktoré tvrdia, že všetky generiká sú podradné lieky a ich užívaním lekár vedome predpisuje menej účinnú terapiu.

Väčšina ruských odborníkov, ktorí uznávajú vyššie uvedené skutočnosti, dospela k záveru, že je potrebné vykonať priame porovnávacie štúdie na štúdium terapeutickej ekvivalencie s tými generikami, ktoré sú už zaregistrované a najčastejšie predpisované na klinike federálnej štátnej inštitúcie Vedecké výskumné centrum pre PM sa pokúsilo vytvoriť register klinických kontrolovaných randomizovaných štúdií vykonaných s generikami v Rusku.

Na jednej strane teda nie je dôvod pochybovať o tom, že vytvorenie generika – úplnej kópie originálneho lieku – je absolútne možné. Určité odchýlky vo vývoji a výrobe generického lieku však môžu ovplyvniť jeho kvalitu. V ideálnom prípade by tieto odchýlky mal zaznamenávať celý predklinický kontrolný systém, ale v praxi sa tento systém zjavne nie vždy striktne dodržiava, čo vedie k vzniku neúplne ekvivalentných generík. V takýchto prípadoch je jediným spôsobom, ako potvrdiť kvalitu generického lieku, uskutočniť metodicky dobre naplánované porovnávacie klinické štúdie na štúdium terapeutickej ekvivalencie. Výsledky takýchto štúdií tiež umožnia presnejšie odpovedať na otázku racionality intervencie, a to tak z pohľadu ekonomickej efektívnosti, ako aj jej dostupnosti.

Bibliografia

1. Martsevič S.Yu. Kópie liekov, podobne ako kópie v umení, majú rôzne podoby. AIF. Zdravie 2010; 4:2-3.
2. Martsevič S.Yu. Náhradné tablety. Aký je rozdiel medzi lacnými a drahými liekmi? AIF. Zdravie 2011, 8:35.
3. Karpov Yu.A., Nedogoda S.V., Kislyak O.A., Deev A.D. atď Hlavné výsledky programu ORIGINAL. Kardiológia 2011; 3: 36-41.
4. Johnston A, Staylas P, Stergiou G. Účinnosť, bezpečnosť a náklady na substitúciu liekov pri hypertenzii. Br J Clin Pharmacol 70:3; 320-334.
5. www.Usmernenie pre podobné biologické lieky (CHMP/437/04
6. Vyhlásenie Svetovej lekárskej asociácie o náhrade generických liekov Prijaté 41. Svetovým lekárskym zhromaždením Hong Kong, september 1989 a odvolané na Valnom zhromaždení WMA v Santiagu 2005
7. Odporúčania celoruského vedeckého výboru „Racionálna farmakoterapia pacientov s kardiovaskulárnymi chorobami“. V pracovnej skupine: Martsevich S.Yu., Anichkov D.A., Belolipetskaya V.G., Kontsevaya A.V., Kutishenko N.P., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N., Shilova E. V., Yakusevich V.V. Kardiovaskulárny profil 2009; 6: Príloha 4: 56 s.
8. Jakusevič V.V. Kvalitný liek: aký by mal byť. Racionálna farmakoterapia v kardiológii 2006; 4: 41-46.
9. Revelsky I.A. Spôsob porovnávacieho fyziologického hodnotenia farmaceutických látok a prípravkov na nich založených. Bulletin Roszdravnadzor 2009; 4: 48-51.
10. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Deev A.D. Originálne lieky a generiká v kardiológii. Je možné vyriešiť problém zameniteľnosti? Bulletin Roszdravnadzor 2009; 4: 48-51.