Вплив похідних адамантана з різними характерами заступників на індуковану агрегацію – дипломна робота. Про речовину сутнісно: адамантан і римантадин Реакції з місткових положень

Як ви вже знаєте, з березня місяця один із нас почав вести постійну рубрику у улюбленому журналі нашого дитинства - "Хімії та життя". Нинішній текст - про речовину, яка стала хімічним "підписом" автора - і основою деяких дуже поширених противірусних препаратів. Тож цей пост і про історію адамантану, і про історію рімантадину

Мені здається, що в наш час настав час вводити замість радянської абревіатури ПІБ розширену версію ПІБ: «прізвище-ім'я-по-батькові-нік». Зізнаюся, є нік і в мене. Багато хто в Мережі знає мене під ніком adamanta (ну або під більш панібратським damantych). Це слово виникло ще в ті далекі роки, коли я був справжнім хіміком. Насправді я хотів завести собі нік adamantan на честь
красивого вуглеводню, та й грецьке слово «непереборний» манило, але в паперовій анкеті було всього вісім віконець для літер... Я досі використовую як нік цю бездоганну молекулу, унікальну тим, що її структура, з одного боку, жорстка, а з іншого - позбавлена ​​всіх можливих просторових напруг, які бувають властиві багатьом циклічним молекулам.

21-27 вересня 1924 року в Інсбруку
відбувся великий конгрес натуралістів. Серед інших на ньому виступив якийсь хімік на прізвище Деккер (у звіті про конгрес, опублікованому в авторитетному журналі «Angewante»
Chemie», він фігурує тільки як H.Decker з Єни) з доповіддю «Шляхи синтезу алмазу». У цій доповіді він розглядав можливості синтезу вуглеводнів зі структурою, подібною
атомних ґрат алмазу, і передбачав, що молекули зі 100-200 атомами
вуглецю вже сильно нагадуватимуть алмаз. Ось тут він і згадав молекулу
«декатерпена» З 10 Н 16 трохи дивуючись тому, що вона ще не синтезована.
Так уперше потрапив у поле зору хіміків ще гіпотетичний вуглеводень адамантан.

Найцікавіше те, що речовина з такою ж структурою була відома вже дуже давно. Подібну речовину синтезував ще великий Олександр Бутлеров у 1859 році взаємодією аміаку та формальдегіду. Називається воно уротропін, або гексаметилентетрамін. Щоправда, у структурних вузлах цієї молекули перебувають не атоми вуглецю, а атоми азоту.

Олександр Бутлеров

Уротропін

Ця речовина досі добре відома і використовується у побуті. Більшість його знає як сухе пальне, медики застосовують його як антисептик та називають «метенамін». До речі, це один з небагатьох випадків, коли синтетичний медичний препарат, що використовується зараз, має більш ніж вікову історію застосування.

Але повернемось до наших адамантанів. Того ж 1924 року знаменитий німецький хімік Ганс Меєрвейн (автор знаменитого реагенту свого імені, тетрафтороборату триетілоксонія) таки спробував синтезувати «декатерпен». Він змусив прореагувати формальдегід із малоновим ефіром у присутності піперидину. Однак вийшла речовина, яка виявилася не зовсім адамантаном, і отримала назву «ефір Меєрвейну».

Ганс Меєрвейн

Ефір Меєрвейну

У 1933 році інтерес до адамантану зріс ще більше, оскільки чисту речовину знайшли у природі – у нафті. Чеські нафтохімики Ланда та Махачек виділили його з продуктів Годонінського родовища. Спроби синтезу продовжилися, але ще вісім років нічого не виходило. Як приклад невдалої спроби можна навести варіант синтезу із флороглюцину та циклогексанону.

У рік початку Великої Вітчизняної війни вступив у справу майбутній нобелівський лауреат, хорватсько-швейцарський хімік (тоді він ще не переїхав до Цюріха) Володимир Прелог. Він звернувся до невдачі Ганса Меєрвейна і продовжив «чарувати» з результатом його синтезу. У результаті чотири стадії і з виходом менше відсотка вийшов перший світі синтетичний адамантан.

Володимир Прелог

Синтез Прелога

Те, що адамантан синтезував саме Прелог, є дуже символічним. Адже саме він став засновником сучасної стереохімії, людиною, яка навів лад у хімічній номенклатурі оптично активних речовин. Адамантан ж примітний як своєї структурою - він виявився першим речовиною з хиральным центром поза самої молекули. Адже вся молекула адамантану подібна до одного атома вуглецю. Якщо "повісити" (без лапок?) на неї чотири різних заступники у третинних атомів вуглецю, то вони розташуються по вершинах уявного тетраедра, і молекула буде несумісна зі своїм дзеркальним відображенням. У 1969 році такі сполуки були отримані та поділені на оптичні ізомери. А називати їх стали за системою Кана - Інгольда - Прелога, що виникла між 1941 і 1969 роком, у створенні якої найактивнішу участь взяла людина, яка вперше синтезувала адамантан.

Похідні адамантану можуть мати оптичні ізомери.

Але ми досі нічого не сказали про практичну користь таких молекул. Пройшло трохи більше чверті століття з дня першого синтезу адамантану, і його простеньке похідне - аміноадамантан, або амантадин, - стали використовувати як противірусний засіб.

амантадин

Виявилося, що ця маленька молекула дуже небезпечна для вірусу грипу. Трохи пізніше з'ясувалося, що амантадин непогано знімає симптоми паркінсонізму - швидше за леводопу і з мінімумом побічних ефектів. У цих напрямках і досі розвивається фармакохімія адамантанів. Два найвідоміші препарати адамантану якраз відносяться до цих напрямків.

Перший – римантадин. Це також однозаміщений адамантан, до якого прикріплена група CH3CHNH2. Його почали тестувати як противірусний засіб ще до амантадину (якщо перший отримали 1967 року, то римантадин - ще 1963-го). Його досі активно використовують проти різних вірусів - від грипу А і герпесу до кліщового енцефаліту. Він пригнічує репродукцію вірусів на початковому етапі – відразу після проникнення їх у клітину.

Римантадін

Другий – мемантин. Як можна зрозуміти з назви, цей препарат впливає на згадку. Він справді покращує її у пацієнтів із хворобою Альцгеймера, але мемантин намагаються пристосувати і до лікування інших видів деменцій.

Мемантін

Так що адамантан, який майже випадково став моїм хімічним підписом, - не тільки бездоганна за формою молекула, але цікава і корисна речовина з яскравою біографією.

Унікальна структура ліганд-зв'язувальних ділянок, що семиразово перетинають мембрану рецепторів, дозволяє пов'язувати ліганди різної природи і молекулярної маси в широкому діапазоні від 32 для Ca2+ до більш ніж 102 кДа для глікопротеїнів.

Більшість звичайних низькомолекулярних гормонів (типу адреналіну та ацетилхоліну) зв'язується з ділянками всередині гідрофобного ядра (a). Пептидні та білкові ліганди приєднуються до зовнішньої поверхні рецептора (b, c). Деякі ліганди низької молекулярної ваги, Ca2+ та амінокислоти (глутамат, ГАМК) зв'язуються з довгими ділянками на N-кінці, індукуючи їх перехід у нову конформацію, в якій довга ділянка взаємодіє з рецептором (d). У разі рецепторів, що активуються відрізною протеазою (e), новий N-кінець діє як автоліганд. Відрізаний пептид може взаємодіяти з іншим рецептором.

1.3. Біологічна активність похідних адамантану

Похідні адамантану як фізіологічно активні речовини знаходять широке застосування з 70-х років XX століття. Сам адамантан (трициклодекан, С10Н16) належить до трициклічних нафтенів місткового типу (рис. 6).

Мал. 6. Структура молекули адамантану.

Молекула його складається з трьох конденсованих циклогексанових кілець у конформації крісла. Просторова модель молекули адамантану – високосиметрична конструкція з малою поверхнею та незначними силами міжмолекулярної взаємодії в кристалічній решітці. З усіх трициклічних вуглеводнів адамантан найбільш стійкий, що пояснюється тетраедричною спрямованістю зв'язків усіх атомів вуглецю та їх фіксованим становищем.

Біологічна активність похідних адамантану обумовлена ​​симетрією та об'ємністю просторової будови, значною ліпофільністю жорсткого вуглеводневого каркасу адамантану, що дозволяє їм легко проникати через біологічні мембрани. Тому модифікація органічних сполук за допомогою адамантильного радикала значно змінює їхню біологічну активність, нерідко посилюючи її. За допомогою методу спинових міток було показано, що адамантан, потрапляючи в ліпідний бішар, здатний руйнувати гексагональну упаковку метиленових угруповань, характерну для подвійного шару фосфоліпідів, і порушувати осьове розташування алкільних ланцюгів фосфоліпідів, модифікуючи тим самим функціонально. Зважаючи на важливість порядку розташування метиленових груп ліпідів біологічних мембран як фактора функціонування пов'язаних з мембранами ферментів, можна відзначити опосередкований вплив адамантану на їхню активність.

На даний момент синтезовано понад 1000 нових похідних адамантану. Фармакологічне вивчення показало наявність серед них речовин, що мають виражену психотропну, імунотропну, противірусну, курареподібну, антикаталептичну, протиалергічну активності, а також сполук, що впливають на ферментативну систему печінки. Аміди адамантанкарбонових кислот виявляють антибактеріальну активність.

Є дані про результати модифікації молекули енкефаліну амінокислотами ряду адамантану. Введений в положення 5 молекули енкефаліну (S)-адамантилаланін надає опіоїдного пептиду резистентність до ферментів, що легко руйнують немодифікований енкефалін (хімотрипсин, проназа, нейтральна протеаза, термолізин).

Показано, що фізіологічну активність мають азотовмісні похідні. Першим у медичну практику в 1966 р. увійшов гідрохлорид 1-аміноадамантану, що має противірусну активність щодо штамів вірусів типу А2, його фірмові назви: мідантан, симетрел, амантадин. Ці препарати використовуються для профілактики респіраторних захворювань, тому що мають здатність блокувати проникнення вірусу в клітину. Припускають, що ці препарати здатні працювати на початкових етапах репродукції вірусу, блокуючи синтез вірусоспецифічних РНК. Противірусна активність деяких амінопохідних адамантану пов'язана з їхньою здатністю інгібувати ПК. Ремантадин (поліром, флумадин), як ліпофільна слабка основа здатний підвищувати рН ендосомального вмісту та перешкоджати депротеїнізації вірусу.

У клінічній практиці для лікування вірусних захворювань застосовують також такі препарати, як ацикловір (віролекс, герпесин, зовіракс, лізавір, суправіран), диданозин, фоскарнет (тріаптен), ганцикловір (цимевен), ламівудін, рибавірін (віразол, рибамідил), , відарабін, зальцитабін (хівід), зидовудин (азідотімідин, ретровір) Проте, більшість цих препаратів щодо вузький спектр противірусної дії, їх недоліком є ​​наявність різноманітних побічних реакцій, поява резистентних штамів вірусів та інших.

Противірусну активність щодо штамів вірусів типу А2 мають і похідні алкіладамантанів: 1-гідрокси-3,5диметил-7-етиладамантан, 1-метокси-3,5диметиладамантан, які, на відміну від мідантану, показали високу противірусну активність і щодо штамів rhino viruses і herpes simplex. Ряд гідрокси-, галоген-і меркаптопохідних амідів адамантану теж мають противірусну активність.

Показано, що амантадин здатний перешкоджати розвитку вогнищ саркоми на зародковій культурі, інші похідні адамантану можуть бути снодійними засобами, антималярійними препаратами, інсектицидами. В експериментах з використанням ВІЛ-інфікованих людських лімфобластоїдних клітин показано, що деякі похідні адамантану мають анти-ВІЛ-активність. Мідантан використовується в неврологічній клініці для лікування хвороби Паркінсона та паркінсонічного синдрому. Подібну активність виявляють хлорангідриди 3,5,7-алкілзаміщених 1-аміноадамантанів, деякі з яких мають антагоністичні дофаміну властивості. Деякі четвертинні амонієві основи з 2-адамантильним радикалом здатні діяти як міорелаксанти периферичної дії (курареподібна активність). Похідні 1-аміноадамантану та 3,3-діаміно-1,1-діадамантилу протикаталептично активні, бактеріостатичний вплив мають адамантанкарбонові кислоти та фосфати адамантантіолів та їх похідних. Діалкіламінові ефіри адамантантіокарбонової кислоти виявляють бактерицидну, фунгіцидну, гербіцидну активність. Натрієва сіль β-(1-адамантан)-пропіонової кислоти має жовчогінну дію. 1-адамантиламоній-β-хлоретилоксаміноат і деякі інші похідні адамантану типу 1-AdCH2OCH2CH(OH)CH2NRR володіють анестезуючою дією.

Антибактеріальну дію, порівнянну з антибактеріальним препаратом 5-нітро-8-гідроксихіноліном, мають N-(нітрофеніл)-адамантил-карбоксаміди та адамантилзаміщені N-(1-метилпіридиній)йодиди.

Перфторований адамантан застосовується як компонент штучної крові. Є дані про антиагрегаційну здатність похідних адамантану по відношенню до різних шляхів агрегації тромбоцитів.

Зміст статті

Адамантан– трициклічний містковий вуглеводень складу З 10 H 16 , молекула якого складається з трьох циклогексанових кілець; просторове розташування атомів вуглецю в молекулі адамантану те саме, що і в кристалічній решітці алмазу. Згідно з систематичною номенклатурою, адамантан слід називати – трицикло деканом.

Зазвичай адамантан зображують одним із наступних способів:

В органічній хімії існує небагато речовин, які викликали величезний інтерес хіміків усього світу. Серед подібних сполук – структури бензолу, ферроцену, карборану, фулеренів та адамантану, є й інші молекулярні структури, що викликали та викликають інтерес хіміків-органіків. Ймовірно, це багато в чому зумовлено незвичайністю структури самих молекул, особливо високим ступенем їхньої симетрії.

Будова адамантану.

Вуглецевий скелет молекули адамантану подібний до структурної одиниці алмазу.

Саме тому назва «адамантан» походить від грецького «adamas» – алмаз. Експериментально отримані структурні характеристики адамантану:

Подібна структура зберігається практично у всіх похідних адамантану, що зумовлено високою стійкістю адамантанового каркасу. Адамантан – родоначальник гомологічного ряду сімейства вуглеводнів алмазоподібної будови діамантану, тріамантану і т.д.

На основі хімії адамантану виникла та розвинулася одна з областей сучасної органічної хімії – хімія органічних поліедранів.

Адамантан, незважаючи на невелику молекулярну масу, має надзвичайно високу для насичених вуглеводнів температуру плавлення – 269° С. Ця аномально висока температура обумовлена ​​високою симетрією жорсткої алмазоподібної молекули адамантану. Разом з тим відносно слабка міжмолекулярна взаємодія в кристалічній решітці призводить до того, що вуглеводень легко виганяється, частково - вже при кімнатній температурі.

На відміну від самого адамантану, його алкілзаміщені плавляться при набагато нижчих температурах (1-метиладамантан – при 103° С, а 1-етиладамантан – при –58° С) внаслідок порушення симетрії молекули та збільшення коливальної та обертальної рухливості її ланок.

Незважаючи на відсутність в адамантані асиметричного атома вуглецю (атома вуглецю, пов'язаного з чотирма різними замісниками, розташованими у вершинах тетраедра), похідні адамантану, що містять чотири різних заступники у вузлових положеннях, оптично активні. Центр молекули таких похідних адамантану виконує роль гіпотетичного асиметричного атома вуглецю.

У разі оптична активність обумовлена ​​виникненням особливого типу асиметрії – асиметрії молекулярного тетраедра. Величина оптичного обертання таких сполук невелика і рідко перевищує 1°.

Крім оптичної, для заміщених адамантанів характерна структурна ізомерія, залежно від того, до вузлового або до місткового атома вуглецю приєднаний заступник. Наприклад, можливі 1- і 2-пропіладамантани, відповідно:

Для дизаміщених похідних адамантану з одним містковим заступником просторова орієнтація цього заступника може бути аксіальною ( а) або екваторіальної ( е), в залежності від розташування заступника по відношенню до площини загального для обох заступників циклогексанового кільця (на малюнку виділено жирним) або її можна позначити як цис-і транс-. Наприклад, для 1,3-дибромадамантану, можливі два ізомери: 1,3 а -дібромадамантан та 1,3 е -Дібромадамантан, відповідно:

Одержання адамантану та його алкілпровідних

Єдиним природним продуктом, що містить адамантан та його гомологи, є нафта. Вперше адамантан був отриманий при дослідженні нафти Годонінського родовища (колишня Чехословаччина) у 1933 р. С. Ландою та В. Махачеком. Однак внаслідок низького вмісту адамантану в нафті (воно зазвичай не перевищує 0,001% мас.), отримання його з цієї сировини недоцільно. Кількість адамантану у різних видах нафти залежить від її хімічної природи нафти. Найбільш високий вміст адамантану в нафті нафтенового типу. Навпаки, парафініста нафта містить адамантан у значно менших кількостях. У нафті є і алкільні похідні адамантану, зокрема, 1-метил, 2-метиладамантан і 1-етиладамантан.

Оскільки виділення адамантану з нафти ускладнено його низьким вмістом, розробили методи хімічного синтезу цієї речовини.

Вперше адамантан синтетичним шляхом вдалося отримати у 1941 році швейцарцю Прелогу за наступною схемою:

Проте загальний вихід адамантану становив лише 1,5 %. Були запропоновані покращені варіанти вищенаведеного синтезу, але складність синтезу, а також практична неможливість синтезу заміщених адамантанів обмежує препаративну цінність цього методу.

Промислово придатний метод синтезу адамантану з легко доступної сировини був запропонований і здійснений Шлейєром у 1957.

Метод практично цікавий, оскільки циклопентадієн – цілком доступна речовина (його отримують при крекінгу нафтових фракцій як побічний продукт) і легко димеризується. Залежно від застосовуваного каталізатора виходи адамантану змінюються широкому інтервалі. Як каталізатори можуть застосовуватися різні сильні кислоти Льюїса, такі як AlCl 3 , SbF 5 . Виходи коливаються від 15 до 40%.

Цей метод придатний і для синтетичного отримання різних алкіл заміщених адамантанів:

Характерно, що наявність алкільних груп значно збільшує вихід кінцевих продуктів ізомеризації.

Високий вихід алкіладамантанів отримують при ізомеризації (над галогенідами алюмінію або комплексами на їх основі) трициклічних пергідроароматичних вуглеводнів складу 12-14: пергідроаценафтена, пергідрофлуорену, пергідроантрацену та інших вуглеводнів.

Вихід у останній реакції становить 96%.

Доступність вихідних сполук (відповідні ароматичні вуглеводні у значних кількостях легко виділяються із рідких продуктів коксування кам'яного вугілля), високий вихід кінцевих продуктів ізомеризації роблять цей метод промислово привабливим.

В описаних методах рідкофазної каталітичної ізомеризації застосовуються каталізатори (AlCl 3 , SbF 5), які мають низку істотних недоліків: підвищена корозійна активність, нестабільність, неможливість регенерації, утворення в процесі реакції значних кількостей смоли. Це спричинило дослідження ізомерних перетворень поліциклоалканів з використанням стабільних гетерогенних каталізаторів кислотного типу, одержуваних на основі оксидів металів. Були запропоновані каталізатори на базі оксиду алюмінію, які дозволяють отримувати алкіладамантан з виходами до 70%.

Каталітичні методи ізомеризації поліциклоалканів – ефективні методи отримання вуглеводнів ряду адамантану, багато з них мають препаративне значення, а процес отримання адамантану ізомеризацією гідрованого димеру циклопентадієну реалізується у промисловому масштабі.

Однак у міру підвищення молекулярної маси та збільшення числа циклів у вихідному вуглеводні швидкість перегрупування в адамантаноїдні вуглеводні уповільнюється. У ряді випадків методи ізомеризації не дають бажаного результату. Так, з їх допомогою не можна отримати 2-заміщені алкіл-і ариладамантани, крім того, продукти реакції, як правило, складаються із суміші декількох ізомерів, і потрібно їх розділити, тому широкого розвитку набули синтетичні методи отримання вуглеводнів ряду адамантану, засновані на застосуванні функціональних похідних адамантану як вихідні речовини, а також методи циклізації – побудови структури адамантану, виходячи з аліфатичних моно- та біциклічних сполук. Синтези на основі функціональних похідних широко використовуються для отримання індивідуальних алкіл-, циклоалкіл-, та аріладамантанів. Методи циклізації використовують зазвичай при синтезах поліфункціональних похідних адамантану, вуглеводнів адамантаноїдної будови та їх похідних.

Одним із перших успішних синтезів 1-метиладамантану був багатостадійний синтез на основі 1-бромадамантану (зазвичай адамантильний радикал позначається в схемах реакцій як Ad):

Пізніше було знайдено й інші ефективніші шляхи синтезу 1-метиладамантана.

Метод, наведений нижче, можна розглядати як загальний метод синтезу алкіладамантанів, полізаміщених у вузлових положеннях. Він дозволяє шляхом поступового нарощування вуглеводневого ланцюга отримати алкіладамантан з різною довжиною алкільних груп нормальної будови.

Прямий синтез похідних адамантану, заміщених у місткові положення, утруднений через низьку реакційну здатність місткових атомів вуглецю адамантанового ядра. Для синтезу 2-алкілпохідних адамантану використовують взаємодію реактивів Гриньяра або алкіллітієвих похідних з легко доступним адамантаноном. Так, 2-метиладамантан може бути отриманий за схемою:

Що ж до інших методів отримання адамантанових структур, найбільш поширеними є методи синтезу циклізацією похідних біциклононану. Хоча такі методи багатостадійні, вони дозволяють отримувати похідні адамантану із заступниками, які важко синтезувати іншим шляхом:

Функціоналізація вузлових положень адаманатанового ядра.

Відомо, що насичені вуглеводні, у тому числі і адамантан, характеризуються меншою порівняно з ненасиченими та ароматичними вуглеводнями реакційною здатністю. Це зумовлено граничним характером всіх З-З зв'язків, що утворюються sp 3 -гібридизованими атомами вуглецю. Насичені вуглеводні каркасної будови також містять тільки s-зв'язки, проте такі особливості їхньої будови як наявність декількох третинних атомів вуглецю, що чергуються з метиленовими містками, і об'ємної структури клітини збільшують реакційну здатність цих сполук, особливо в реакціях іонного типу. Відносно висока реакційна здатність адамантану у реакціях іонного типу обумовлена ​​його властивістю утворювати досить стабільний карбокатіон. Утворення адамантильного карбокатіону було зафіксовано, зокрема, при дії п'ятифтористої сурми на 1-фторадамантан:

Адамантильний катіон генерується і з 1-хлор-, оксиадамантанов в суперкислотах (SbF 5) або в «магічній кислоті» (SbF 5 HSO 3 F) в середовищі SO 2 і SO 2 ClF.

Найбільш уживані іонні реакції, що протікають у вузлових положеннях адамантанового ядра:

Адамантан і його похідні зазвичай бромуються молекулярним бромом в рідкій фазі, це іонний процес, що каталізується кислотою Льюїса і нечутливий до ініціаторів радикального типу. Застосування каталізаторів Фріделя – Крафтса дозволяє замістити всі чотири атоми водню у вузлових положеннях адамантанового ядра на бром:

В умовах іонного галогенування процес йде селективно вузловими атомами вуглецю адамантанового ядра.

На відміну від іонного галогенування, вільнорадикальне галогенування самого адамантану та його похідних призводить до суміші продуктів, що складаються з 1- та 2-заміщених похідних.

Для отримання фторпохідних адамантану використовують 1-адамантанол:

Галогензаміщені адамантани широко використовуються для синтезу інших функціонально заміщених адамантанів. Реакційна здатність галогенпохідних адамантану більша, ніж у інших насичених вуглеводнів. Окислення адамантану сірчаною кислотою є важливим препаративним методом, оскільки дозволяє отримувати адамантанон з високим виходом:

У той же час взаємодія адамантану з концентрованою сірчаною кислотою в середовищі трифтороцтового ангідриду дозволяє отримати суміш 1- та 2-адамантанолів, з переважним вмістом першого з них:

Для синтезу карбонових кислот адамантанового ряду найчастіше використовують реакцію карбоксилювання. Кох і Хааф вперше в 1960 році здійснили таким шляхом прямий синтез 1-адамантанкарбонової кислоти. Реакцію проводять у середовищі концентрованої сірчаної кислоти або олеуму, що забезпечує утворення адамантилкатіонів.

Незважаючи на незвичайність структури адамантану, реакції в які він набирає, досить традиційні для органічної хімії. Особливість адамантану проявляється за рахунок або стеричних ефектів, пов'язаних з великим розміром адамантильного радикала, або з можливістю утворення відносно стійкого адамантильного катіону.

Застосування.

Перспективність застосування похідних адамантану визначається набором специфічних властивостей: відносно великий розмір адамантильного радикала (його діаметр становить 5Å), висока ліпофільність (розчинність у неполярних розчинниках), конформаційна жорсткість. Останні дві властивості є особливо важливими при створенні нових лікарських препаратів. Введення адамантильного радикала підвищує, загалом, термічну стабільність речовини та її стійкість до окислення та радіаційного опромінення, що важливо, зокрема, при отриманні полімерів зі специфічними властивостями.

Все це стимулювало широкомасштабний пошук нових лікарських препаратів, полімерних матеріалів, присадок до палив та олій, вибухових речовин, рідких ракетних палив, нерухомих фаз для газорідинної хроматографії на основі похідних адамантану.

Зараз сам адамантан не використовується, але низка його похідних знаходить широке застосування.

Найбільш похідні адамантану застосовують у фармацевтичній практиці.

Так, препарати ремантадин (гідрохлорид 1-(1-адамантил)етиламіну), і адапромін (a-пропіл-1-адамантил-етиламіну гідрохлорид) використовуються як ліки при ефективній профілактиці вірусних інфекцій, а амантадин (гідрохлорид 1-аміноадамтану) і глюкуронід 1-аміноадамантану) ефективні при паркінсонізмі, що породжується різними причинами, зокрема, при нейролептичному та посттравматичному синдромі.

Полімерні аналоги адамантану запатентовані як противірусні сполуки, у тому числі щодо ВІЛ , полімерні аналоги адамантану.

Заміщені аміди адамантанкарбонової кислоти можуть бути снодійними засобами. Введення адамантильного залишку в 2-оксинафтохінон призводить до одержання антималярійних препаратів. Адамантіламіноспирти та їх солі мають виражену психостимулюючу дію і при цьому мало токсичні. Деякі N-(адамант-2-іл)аніліни проявляють нейротропну активність, а біологічна активність N-(адамант-2-іл)гексаметиленіміну проявляється по відношенню до паркінсонічного синдрому.

Алкілпохідні адамантану, зокрема 1,3-диметиладамантан, використовуються як робочі рідини в деяких гідравлічних установках. Доцільність такого їх використання пояснюється високою термічною стабільністю діалкілпохідних, їх низькою токсичністю та великою різницею між критичною температурою та температурою кипіння.

У хімії високомолекулярних сполук запровадження адамантильного заступника дозволило у багатьох випадках покращити експлуатаційні характеристики полімерних матеріалів. Зазвичай, полімери, що містять у своєму складі адамантильний фрагмент, термостійкі та їх температура розм'якшення досить висока. Вони досить стійкі і до гідролізу, окиснення, фотолізу. За цими властивостями адамантансодержащие полімерні матеріали перевершують багато відомих промислових полімерів і можуть знайти застосування в різних галузях техніки як конструкційні, електроізоляційні та інші матеріали.

Володимир Корольков

Камфора відноситься до похідних біциклотептану. Природну камфору отримують з камфорного дерева (Китай, Японія) перегонкою з парою. Рацемічну камфору (3) синтезують з а-пінена (1) через форміат (2) Вона збуджує центральну нервову систему (ЦНС), стимулює дихання та обмінні процеси в міокарді (кардіотонік) Призначають її при серцевій недостатності, отруєння наркотиками та снодійними та для розтирань при ревматизмі Введення атома

брома -положення до кетонної групи різко змінює фармакологічну картину у похідного камфори. Бромкамфора (4), покращуючи серцеву діяльність, набуває седативних властивостей і заспокоює ЦНС. Застосовують її при неврастенії та неврозах серця:

Похідні поліциклічної адамантанової системи запропоновані як антивірусні засоби. 1-Аміно-адамантан (8) (мідантан, амантадин) отримують бромуванням адамантану (5) у присутності міді до 1-бромадамантану (6), який дією формаміду переводять у 1-форміл-амінопохідну (7). Гідроліз останнього у присутності HCI призводить до мідантану (перший синтетичний антигрипозний засіб). Алкілюванням аміноадамантану 1-хлорглюк-уроновой кислотою в присутності основи отримують його глюкуронід (9) (глудантан - лікарська речовина для лікування паркінсонізму та вірусних захворювань очей - кон'юнктивітів):

(Ще одна антифіпозна лікарська речовина - ремантадин (13) - синтезують заміщенням брому в з'єднанні (6) на карбоксильну групу, діючи мурашиною кислотою в олеумі (ця система генерує СО, необхідні для замісного гідроксикарбонілування). Далі за допомогою тион у її хлорангідрид, який

обробляють етоксимагніймалоновим діефіром і перетворюють на ацилпохідне (11). Його без виділення гідролізують до дикислоти, а останню декарбоксилюють і одержують 4-ацетиладамантан (12). З'єднання (12) потім піддають відновного амінування в системі формамід/мурашина кислота, що призводить до ремантадину (13):

трициклічний містковий вуглеводень складу З 10 H 16 , молекула якого складається з трьох циклогексанових кілець; просторове розташування атомів вуглецю в молекулі адамантану те саме, що і в кристалічній решітці алмазу. Відповідно до систематичної номенклатури, адамантан слід називати «трицикло деканом».

Зазвичай адамантан зображують одним із наступних способів:

В органічній хімії існує небагато речовин, які викликали величезний інтерес хіміків усього світу. Серед подібних сполук - структури бензолу, ферроцену, карборану, фулеренів і адамантану, є й інші молекулярні структури, що викликали і викликають інтерес хіміків-органіків. Ймовірно, це багато в чому зумовлено незвичайністю структури самих молекул, особливо високим ступенем їхньої симетрії.

Будова адамантану. Вуглецевий скелет молекули адамантану подібний до структурної одиниці алмазу.

Саме тому назва «адамантан» походить від грецької.

Adamas » Алмаз. Експериментально отримані структурні характеристики адамантану:

Подібна структура зберігається практично у всіх похідних адамантану, що зумовлено високою стійкістю адамантанового каркасу. Адамантан - родоначальник гомологічного ряду сімейства вуглеводнів алмазоподібної будови діамантану, тріамантану і т.д.:

.

На основі хімії адамантану виникла і розвинулася одна з областей сучасної органічної хімії – хімія органічних поліедранів.

Адамантан, незважаючи на невелику молекулярну масу, має незвичайно високу для насичених вуглеводнів температуру плавлення 269° С. Ця аномально висока температура обумовлена ​​високою симетрією жорсткої алмазоподібної молекули адамантану. Разом з тим, відносно слабка міжмолекулярна взаємодія в кристалічній решітці призводить до того, що вуглеводень легко виганяється, частково вже при кімнатній температурі.

На відміну від самого адамантану, його алкілзаміщені плавляться при набагато більш низьких температурах (1-метиладамантан при 103 ° С, а 1-етиладамантан при 58 ° С) внаслідок порушення симетрії молекули і збільшення коливальної і обертальної рухливості її ланок.

Незважаючи на відсутність в адамантані асиметричного атома вуглецю (атома вуглецю, пов'язаного з чотирма різними замісниками, розташованими у вершинах тетраедра), похідні адамантану, що містять чотири різних заступники у вузлових положеннях, оптично активні. Центр молекули таких похідних адамантану виконує роль гіпотетичного асиметричного атома вуглецю.

Наприклад:

.

В даному випадку оптична активність обумовлена ​​виникненням особливого типу асиметрії асиметрії молекулярного тетраедра. Величина оптичного обертання таких сполук невелика і рідко перевищує 1°.

Крім оптичної, для заміщених адамантанів характерна структурна ізомерія, залежно від того, до вузлового або до місткового атома вуглецю приєднаний заступник. Наприклад, можливі 1- і 2-пропіладамантани, відповідно:

Для дизаміщених похідних адамантану з одним містковим заступником просторова орієнтація цього заступника може бути аксіальною ( а) або екваторіальної ( е), в залежності від розташування заступника по відношенню до площини загального для обох заступників циклогексанового кільця (на малюнку виділено жирним) або її можна позначити як цис-і транс-. Наприклад, для 1,3-дибромадамантану, можливі два ізомери: 1,3 а -дібромадамантан та 1,3 е -Дібромадамантан, відповідно:

Одержання адамантану та його алкілпровідних Єдиним природним продуктом, що містить адамантан та його гомологи, є нафта. Вперше адамантан був отриманий при дослідженні нафти Годонінського родовища (колишня Чехословаччина) у 1933 р. С. Ландою та В. Махачеком. Однак внаслідок низького вмісту адамантану в нафті (воно зазвичай не перевищує 0,001% мас.), отримання його з цієї сировини недоцільно. Кількість адамантану у різних видах нафти залежить від її хімічної природи нафти. Найбільш високий вміст адамантану в нафті нафтенового типу. Навпаки, парафініста нафта містить адамантан у значно менших кількостях. У нафті є і алкільні похідні адамантану, зокрема, 1-метил, 2-метиладамантан і 1-етиладамантан.

Оскільки виділення адамантану з нафти ускладнено його низьким вмістом, розробили методи хімічного синтезу цієї речовини.

Вперше адамантан синтетичним шляхом вдалося отримати у 1941 році швейцарцю Прелогу за наступною схемою:


.

Проте загальний вихід адамантану становив лише 1,5 %. Були запропоновані покращені варіанти вищенаведеного синтезу, але складність синтезу, а також практична неможливість синтезу заміщених адамантанів обмежує препаративну цінність цього методу.

Промислово придатний метод синтезу адамантану з легко доступної сировини був запропонований і здійснений Шлейєром в 1957 році.

.

Метод практично цікавий, оскільки циклопентадієн цілком доступна речовина, (його отримують при крекінгу нафтових фракцій як побічний продукт) і легко димеризується. Залежно від застосовуваного каталізатора виходи адамантану змінюються широкому інтервалі. Як каталізатори можуть застосовуватися різні сильні кислоти Льюїса, такі як

AlCl 3 , SbF 5 . Виходи коливаються від 15 до 40%.

Цей метод придатний і для синтетичного отримання різних алкіл заміщених адамантанів:


.

Характерно, що наявність алкільних груп значно збільшує вихід кінцевих продуктів ізомеризації.

Високий вихід алкіладамантанів отримують при ізомеризації (над галогенідами алюмінію або комплексами на їх основі) трициклічних пергідроароматичних вуглеводнів складу З 12 З 14: пергідроаценафтена, пергідрофлуорену, пергідроантрацену та інших вуглеводнів.


Вихід у останній реакції становить 96%.

Доступність вихідних сполук (відповідні ароматичні вуглеводні у значних кількостях легко виділяються із рідких продуктів коксування кам'яного вугілля), високий вихід кінцевих продуктів ізомеризації роблять цей метод промислово привабливим.

В описаних методах рідкофазної каталітичної ізомеризації застосовуються каталізатори (

AlCl 3 , SbF 5), які мають низку істотних недоліків: підвищена корозійна активність, нестабільність, неможливість регенерації, утворення в процесі реакції значних кількостей смоли. Це спричинило дослідження ізомерних перетворень поліциклоалканів з використанням стабільних гетерогенних каталізаторів кислотного типу, одержуваних на основі оксидів металів. Були запропоновані каталізатори на базі оксиду алюмінію, які дозволяють отримувати алкіладамантан з виходами до 70%.

Каталітичні методи ізомеризації поліциклоалканів - ефективні методи отримання вуглеводнів ряду адамантану, багато з них мають препаративне значення, а процес отримання адамантану ізомеризацією гідрованого димеру циклопентадієну реалізується в промисловому масштабі.

Однак у міру підвищення молекулярної маси та збільшення числа циклів у вихідному вуглеводні швидкість перегрупування в адамантаноїдні вуглеводні уповільнюється. У ряді випадків методи ізомеризації не дають бажаного результату. Так, з їх допомогою не можна отримати 2-заміщені алкіл-і ариладамантани, крім того, продукти реакції, як правило, складаються із суміші декількох ізомерів, і потрібно їх розділити, тому широкого розвитку набули синтетичні методи отримання вуглеводнів ряду адамантану, засновані на застосуванні функціональних похідних адамантану як вихідні речовини, а також методи циклізації побудови структури адамантану, виходячи з аліфатичних моно- та біциклічних сполук. Синтези на основі функціональних похідних широко використовуються для отримання індивідуальних алкіл-, циклоалкіл-, та аріладамантанів. Методи циклізації використовують зазвичай при синтезах поліфункціональних похідних адамантану, вуглеводнів адамантаноїдної будови та їх похідних.

Одним з перших успішних синтезів 1-метиладамантану був багатостадійний синтез на основі 1-бромадамантану (зазвичай адамантильний радикал позначається в схемах реакцій як

Ad):
.

Пізніше було знайдено й інші ефективніші шляхи синтезу 1-метиладамантана.

Метод, наведений нижче, можна розглядати як загальний метод синтезу алкіладамантанів, полізаміщених у вузлових положеннях. Він дозволяє шляхом поступового нарощування вуглеводневого ланцюга отримати алкіладамантан з різною довжиною алкільних груп нормальної будови.


Прямий синтез похідних адамантану, заміщених у місткові положення, утруднений через низьку реакційну здатність місткових атомів вуглецю адамантанового ядра. Для синтезу 2-алкілпохідних адамантану використовують взаємодію реактивів Гриньяра або алкіллітієвих похідних з легко доступним адамантаноном. Так, 2-метиладамантан може бути отриманий за схемою:

.

Що ж до інших методів отримання адамантанових структур, найбільш поширеними є методи синтезу циклізацією похідних біциклононану. Хоча такі методи багатостадійні, вони дозволяють отримувати похідні адамантану із заступниками, які важко синтезувати іншим шляхом:

Функціоналізація вузлових положень адаманатанового ядра. Відомо, що насичені вуглеводні, у тому числі і адамантан, характеризуються меншою порівняно з ненасиченими та ароматичними вуглеводнями реакційною здатністю. Це зумовлено граничним характером всіх З-З зв'язків, що утворюються sp 3 -гібридизованими атомами вуглецю. Насичені вуглеводні каркасної будови також містять лише s -зв'язки, проте такі особливості їхньої будови як наявність декількох третинних атомів вуглецю, що чергуються з метиленовими містками, і об'ємної структури клітини збільшують реакційну здатність цих сполук, особливо в реакціях іонного типу. Відносно висока реакційна здатність адамантану у реакціях іонного типу обумовлена ​​його властивістю утворювати досить стабільний карбокатіон. Утворення адамантильного карбокатіону було зафіксовано, зокрема, при дії п'ятифтористої сурми на 1-фторадамантан:.

Адамантильний катіон генерується і з 1-хлор-, оксиадамантанов в суперкислотах (SbF 5) або в «магічній кислоті» (SbF 5 HSO 3 F) в середовищі SO 2 і SO 2 ClF.

Найбільш уживані іонні реакції, що протікають у вузлових положеннях адамантанового ядра:

Адамантан і його похідні зазвичай бромуються молекулярним бромом в рідкій фазі, це іонний процес, що каталізується кислотою Льюїса і нечутливий до ініціаторів радикального типу. Застосування каталізаторів Фріделя

– Крафтса дозволяє замістити всі чотири атоми водню у вузлових положеннях адамантанового ядра на бром:.

В умовах іонного галогенування процес йде селективно вузловими атомами вуглецю адамантанового ядра.

На відміну від іонного галогенування, вільнорадикальне галогенування самого адамантану та його похідних призводить до суміші продуктів, що складаються з 1- та 2-заміщених похідних.

Для отримання фторпохідних адамантану використовують 1-адамантанол:

.

Галогензаміщені адамантани широко використовуються для синтезу інших функціонально заміщених адамантанів. Реакційна здатність галогенпохідних адамантану більша, ніж у інших насичених вуглеводнів. Окислення адамантану сірчаною кислотою є важливим препаративним методом, оскільки дозволяє отримувати адамантанон з високим виходом:

.

У той же час взаємодія адамантану з концентрованою сірчаною кислотою в середовищі трифтороцтового ангідриду дозволяє отримати суміш 1- та 2-адамантанолів, з переважним вмістом першого з них:


.

Для синтезу карбонових кислот адамантанового ряду найчастіше використовують реакцію карбоксилювання. Кох і Хааф вперше в 1960 році здійснили таким шляхом прямий синтез 1-адамантанкарбонової кислоти. Реакцію проводять у середовищі концентрованої сірчаної кислоти або олеуму, що забезпечує утворення адамантилкатіонів.


.

Зручніше отримувати 1-аміноадамантан можна отримувати за одностадійною реакцією Риттера, що полягає у взаємодії самого адамантану або 1-бромадамантану з нітрилом (зазвичай ацетонітрил) у присутності трет-бутилового спирту під дією брому в сірчаній кислоті:

.

Подальший гідроліз аміду, що утворився, призводить до 1-аміноадамантану.

Серед реакцій функціоналізації адамантану є цікавий спосіб активації С-H зв'язку в адамантановому ядрі, запропонований Олою за допомогою хлористого алюмінію в хлористому метилені в присутності трилористого фосфору. В результаті реакції утворюються дихлорфосфорильовані похідні з виходами 40?60%.

Незважаючи на незвичайність структури адамантану, реакції в які він набирає, досить традиційні для органічної хімії. Особливість адамантану проявляється за рахунок або стеричних ефектів, пов'язаних з великим розміром адамантильного радикала, або з можливістю утворення відносно стійкого адамантильного катіону.

Застосування. Перспективність застосування похідних адамантану обумовлюється набором специфічних властивостей: відносно великий розмір адамантильного радикала (діаметр становить 5Å), висока ліпофільність (розчинність у неполярних розчинниках), конформаційна жорсткість. Останні дві властивості є особливо важливими при створенні нових лікарських препаратів. Введення адамантильного радикала підвищує, загалом, термічну стабільність речовини та її стійкість до окислення та радіаційного опромінення, що важливо, зокрема, при отриманні полімерів зі специфічними властивостями.

Все це стимулювало широкомасштабний пошук нових лікарських препаратів, полімерних матеріалів, присадок до палив та олій, вибухових речовин, рідких ракетних палив, нерухомих фаз для газорідинної хроматографії на основі похідних адамантану.

Зараз сам адамантан не використовується, але низка його похідних знаходить широке застосування.

Найбільш похідні адамантану застосовують у фармацевтичній практиці.

Так, препарати ремантадин (гідрохлорид 1-(1-адамантил)етиламіну), і адапромін (

a -пропіл-1-адамантил-етиламіну гідрохлорид) використовуються як ліки при ефективній профілактиці вірусних інфекцій, а амантадин (гідрохлорид 1-аміноадамантану) і глудантан (глюкуронід 1-аміноадамантану) ефективні при паркінсонізмі, що породжується різними причинами. синдром.

Полімерні аналоги адамантану запатентовані як противірусні сполуки, у тому числі щодо ВІЛ , полімерні аналоги адамантану.

Заміщені аміди адамантанкарбонової кислоти можуть бути снодійними засобами. Введення адамантильного залишку в 2-оксинафтохінон призводить до одержання антималярійних препаратів. Адамантіламіноспирти та їх солі мають виражену психостимулюючу дію і при цьому мало токсичні. Деякі

N -(адамант-2-іл)аніліни проявляють нейротропну активність, а біологічна активність N -(адамант-2-іл)гексаметиленіміну проявляється по відношенню до паркінсонічного синдрому.

Алкілпохідні адамантану, зокрема 1,3-диметиладамантан, використовуються як робочі рідини в деяких гідравлічних установках. Доцільність такого їх використання пояснюється високою термічною стабільністю діалкілпохідних, їх низькою токсичністю та великою різницею між критичною температурою та температурою кипіння.

У хімії високомолекулярних сполук запровадження адамантильного заступника дозволило у багатьох випадках покращити експлуатаційні характеристики полімерних матеріалів. Зазвичай, полімери, що містять у своєму складі адамантильний фрагмент, термостійкі та їх температура розм'якшення досить висока. Вони досить стійкі і до гідролізу, окиснення, фотолізу. За цими властивостями адамантансодержащие полімерні матеріали перевершують багато відомих промислових полімерів і можуть знайти застосування в різних галузях техніки як конструкційні, електроізоляційні та інші матеріали.

Володимир Корольков

ЛІТЕРАТУРА Багрій Є.І. Адамантани: Отримання, властивості, застосування. М., Наука, 1989
Морозов І.С., Петров В.І., Сергєєва С.А. Фармакологія адамантанів. Волгоград: Волгоградська мед. академія, 2001