Монобактамы антибиотики. Карбапенемы и их свойства

Это новый класс антибиотиков, полученный из культур Ps.acidophiliaиChromobacteriumviolaceum. В отличие от всех прочих-лактамов эти антибиотики имеют простое, несопряженное-лактамное кольцо. Механизм их действия точно такой же как и у всех других-лактамов. Действуют бактерицидно. Это препараты узкого спектра, активные главным образом в отношении грам-отрицательной флоры.

Азтреонам. Препарат хорошо проникает во все ткани и органы, в малом количестве поступает в ЦНС, дыхательные пути и молочные железы. Элиминируется почками, поэтому у лиц с ХПН необходимо корректировать дозу.

Спектр действия. Влияет преимущественно на грам-отрицательные бактерии: кишечную группу бактерий, гемофильные палочки, нейссерии, моракселлы, синегнойную палочку и протея, энтеробактера. По силе действия напоминает аминогликозиды.

Показания. Как альтернатива аминогликозидам из-за меньшей токсичности при следующих формах патологии: 1) сепсис, перитонит, вызванные грам-отрицательной флорой; 2) инфекции мочевыводящих путей и мягких тканей.

Дозирование: 1,0-2,0 г 3 раза в сутки внутримышечно и внутривенно. При синегнойной инфекции возможно введение до 12,0 г/сут.

Нежелательные эффекты: 1) диспепсические явления – тошнота, диарея; 2) флебиты в месте введения; 3) крайне редко аллергические явления (но препарат может применяться у лиц с сенсибилизацией к другим -лактамам); 4) гематотоксическое действие (гипопротромбинемия); 5) повышение активности трансаминаз печени; 6) единичные случаи псевдомембранозного колита.

ФВ: флаконы 0,5 и 1,0

Перспективы развития лактамных антибиотиков.

Улучшение и совершенствование лактамных антибиотиков проводится по нескольким направлениям. Синтезированы катехин-имитирующие монобактамы (пиразмонам, на рисунке слева), которые способны быстро и эффективно проникать внутрь бактериальных клеток, благодаря структурному сходству с жизненноважными для бактерий катехтновыми соединениями. В конце 80-х годов началось активное изучение «нетрадиционных» лактамных антибиотиков: 1) -лактамных антибиотиков (Ly193-239, лактивицина, на рисунке в центре); 2)-лактамов-ингибиторов элластазы человека (цефалоспориновые эфиры, на рисунке справа); 3)-лактамы фунгицидного действия (клавамы, на рисунке внизу).

Препарат не всасывается из ЖКТ, применяется только в виде медленных внутривенных капельных инфузий (в течение 1 часа). Хорошо проникает во все ткани и органы (в том числе и через плаценту, вызывая пороки развития у плода), за исключением ЦНС. Главный путь экскреции – почки.

Спектр действия узкий.

активен в отношении грам-положительных кокков (стрепто- и стафилококков, энтерококков, пневмококков);

активен в отношении Cl.difficile, возбудителя псевдомембранозного колита; листерий, коринебактерий;

влияет на актиномицеты;

единственный (!) из всех антибиотиков активен в отношении метициллин-резистентных стафилококков (МРС).

Показания: 1) сепсис и БСЭ, обусловленный метициллин-резистентным стафилококком, а также другие заболевания, обусловленные этими возбудителями; 2) нозокомиальные инфекции у лиц с центральными венозными катетерами, эндопротезами, сосудистыми шунтами; 3) псевдомембранозный колит (в этом случае применяют оральное введение препарата).

Дозирование. Ванкомицин – относительно высокотоксичный антибиотик, его назначение требует строгого контроля. Обычно вводят по 0,5-1,0 каждые 8 часов в/в, очень медленно. При лечении псевдомембранозного колита назначают по 0,125-0,5 г 4 раза в день орально.

Нежелательные эффекты: 1)синдром «красного человека» – при быстром внутривенном введении ванкомицин вызывает выделение гистамина из тучных клеток, это сопровождается приливом крови к лицу, шее, зудом, гипотензией. Для профилактики этого эффекта, ванкомицин вводят крайне медленно, иногда предварительно назначают Н 1 -гистаминоблокаторы; 2) нефротоксическое действие (интерстициальный нефрит); 3) ототоксичность (вызывает глухоту на высокочастотные тоны); 4) гематотоксичность – тромбоцитопения и агранулоцитоз; 5) флебиты в местах введения; 6) крайне редко вызывает аллергические реакции.

Противопоказания: Iтриместр беременности (поскольку отсутствуют достоверные данные о влиянии на эмбрион), грудное вскармливание (поступление ванкомицина с грудным молоком может вызвать тяжелые изменения микрофлоры кишечника у новорожденного).

ФВ: порошок во флаконах 0,5; 1,0; 5,0 и 10,0 для приготовления раствора; оральные порошки 0,125 и 0,25

Единственный представитель группы монобактамов (моноциклические β-лактамы сульфаминовой кислоты) АЗТРЕОНАМ продуцируется Chromobacterium violaceum . Он нарушает синтез клеточной стенки, что сопровождается появлением филаментозных удлиненных бактерий и бактерицидным эффектом.

Спектр противомикробного действия азтреонама близок к спектру аминогликозидов. Азтреонам вызывает эрадикацию гонококков, кишечных бактерий (кишечная палочка, энтеробактер, клебсиеллы, протей, серрации, цитробактер), гемофильной и синегнойной палочек, к нему резистентны грамположительные микроорганизмы и анаэробы. Азтреонам инактивируется β-лактамазами грамположительных бактерий расширенного спектра, но устойчив к β-лактамазам грамотрицательной микрофлоры.

Препарат равномерно распределяется в организме, проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко. 60 – 75% дозы выводится неизмененном виде почками, незначительная часть превращается в печени в неактивный метаболит.

Азтреонам используют как препарат резерва для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Инъекции этого антибиотика показаны:

При обострении хронического бронхита, внебольничной и госпитальной пневмонии;

Интраабдоминальной и гинекологической инфекциях;

Инфекциях мочевыводящих путей;

Инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов;

Сепсисе.

Побочные эффекты азтреонама – боль в животе, тошнота, рвота, диарея, флебит, боль и отечность в месте внутримышечной инъекции. Азтреонам реже других β-лактамов вызывает аллергические реакции (возможны перекрестная аллергия с цефтазидимом).

Азтреонам противопоказан при гиперчувствительности, беременности и новорожденным детям. На время терапии прекращают грудное вскармливание. У пациентов с почечной недостаточностью и циррозом печени дозу антибиотика снижают.

Макролиды

Макролидные антибиотики имеют значение как малотоксичные средства для приема внутрь при инфекциях, вызыванных грамположительными бактериями и внутриклеточными микроорганизмами. Макролиды оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, хорошо проникают в ткани, эффективны в малых дозах.

Первый препарат группы антибиотиков-макроликдов – эритромицин был выделен в 1952 г. McGuire из культуральной жидкости грибка Streptomyces erythreus , обитающего в почве Филлипинского архипелага. Вслед за эритромицином появился олеандомицин (в настоящее время не используется), спустя 2 года был открыт спирамицин. В современной клинической практике нашли применение около 20 антибиотиков-макролидов. В основе их химической структуре лежит 14, 15, 16-членное макроциклическое лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько дезоксисахаров.

Важной особенностью антибиотиков-макролидов является способность действовать на бактерии, устойчивые к пенициллину. Поэтому их относят к группе антибиотиков резерва.

Различают три поколения макролидов:

I поколение: эритромицин, олеандомицин.

II поколение: спирамицин, рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, диритромицин.

III поколение: азитромицин (сумамед).

В основу их деления положен спектр действия, фармакокинетические характеристики и нежелательные эффекты.

Механизм действия. Эти антибиотики ингибируют синтез белка микробной клетки (угнетают фермент пептидтрансферазу). Препараты этой группы малотоксичны, довольно стойкие и удобные для лечебного применения, так как назначаются не только внутрь, но и парентерально.

Азтреонам -- бактерицидный моноциклический -лактамный антибиотик с высокой устойчивостью к действию -лактамаз грамотрицательных бактерий (разрушается -лактамазами стафилококков). Может использоваться после антибиотиков аминогликозидов, имеющих подобный спектр действия. Наиболее активен в отношении бактерий семейства Епterobactericeae, умеренно активен в отношении Р. аеruginosа, слабо активен в отношении Асinetobacter sрр., В. сеpacia. Не действует на грамположительные микроорганизмы, анаэробы, S. maltophilia.

В отличие от многих цефалоспоринов и имипенема не стимулирует выработку -лактамаз микроорганизмами. При приеме внутрь не всасывается.

Фармакокинетика монобактамов

Азтреонам применяется только парентерально. После в/в введения в дозе 0,5; 1 и 2 г максимальные концнтрации в крови составляют 58; 125 и 242 мг/л. Связь с белками плазмы 60 %.

Хорошо проникает в различные биологические жидкости, органы и ткани. Не метаболизируется, выводится преимущественно почками (55-74%), Т 1/2 составляет 1,5 - 2 ч, практически не изменяется при циррозе печени; при почечной недостаточности Т 1/2 увеличивается до 6 - 8 ч, что определяет необходимость коррекции дозы азтреонама.

Из монобактамов, или моноциклических β-лактамов, в клинической практике применяется один антибиотик - азтреонам . Он имеет узкий спектр антибактериальной активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной грамотрицательной флорой.

Механизм действия

Азтреонам обладает бактерицидным эффектом, который связан с нарушением образования клеточной стенки бактерий.

Спектр активности

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам , продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами стафилококков, бактероидов и БЛРС .

Клиническое значение имеет активность азтреонама в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli , энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa , в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам , уреидопенициллинам и цефалоспоринам .

Азтреонам не действует на ацинетобактер, S.maltophilia , B.cepacia , грамположительные кокки и анаэробы.

Фармакокинетика

Азтреонам применяется только парентерально. Распределяется во многих тканях и средах организма. Проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, через плаценту и проникает в грудное молоко. Очень незначительно метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно почками, на 60-75% в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек и печени составляет 1,5-2 ч, при циррозе печени может увеличиваться до 2,5-3,5 ч, при почечной недостаточности - до 6-8 ч. При проведении гемодиализа концентрация азтреонама в крови понижается на 25-60%.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Печень: желтуха, гепатит.

ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница.

Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других β-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок.

Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

Показания

Азтреонам является препаратом резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями:

Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с АМП , активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин , цефалоспорины , линкозамиды , ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).

Противопоказания

Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе.

Предупреждения

Аллергия. Следует соблюдать осторожность у пациентов с аллергией немедленного типа (крапивница, анафилактический шок) на другие β-лактамы. Перекрестная аллергия на пенициллины нехарактерна, однако описаны случаи перекрестной аллергии на цефтазидим .

Нарушение функции печени. При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении может потребоваться уменьшение дозы препарата на 20-25%.

Изменения лабораторных показателей. Во время лечения возможно транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса.

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуется применять азтреонам в сочетании с карбапенемами ввиду возможного антагонизма. Не следует смешивать азтреонам в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

Информация для пациентов

Во время лечения информировать врача об изменении самочувствия или появлении новых симптомов.

Таблица. Препараты группы монобактамов.
Основные характеристики и особенности применения

* При нормальной функции почек и печени