Синдром гиперинсулинизма. Гиперинсулинизм: причины возникновения, симптомы, лечение

Гиперинсулинемия - патологическое состояние, при котором регистрируют повышение уровня инсулина в крови. Это может быть обусловлено дефектами рецепторов, образованием аномального инсулина, нарушением транспорта глюкозы. Для выявления заболевания используют гормональные исследования, УЗИ, КТ, МРТ. Лечение направлено на нормализацию массы тела с помощью физических упражнений, диеты, приема медикаментов.

Причины возникновения

Выделяют четыре основные причины, которые ведут к гиперинсулинемии:

1. Образование аномального инсулина.
2. Снижение количества или чувствительности инсулиновых рецепторов.
3. Нарушение переноса молекул глюкозы.
4. Нарушение передачи сигналов в системе клеток (не работает рецептор GLUT4 и глюкоза не может войти в клетку).

Предрасполагающие факторы

Вероятность повышения уровня инсулина возрастает у людей:

• С наследственной предрасположенностью. Выявлено, что люди имеющие антигены HLA, чаще подвержены гиперинсулинемии. Также высока вероятность заболеть, если у близких родственников выявлен сахарный диабет.
• С нарушением центральной регуляции голода и насыщения.
• Женского пола.
• С низкой физической активностью.
• С наличием вредных привычек (курение, употребление алкоголя).
• Пожилого возраста.
• С ожирением. Жировая ткань является самостоятельным эндокринным органом. Она синтезирует различные активные вещества и является хранилищем гормонов. Наличие избыточных жировых отложений приводит к невосприимчивости их к воздействию инсулина. Из-за этого повышается его выработка.
• С наличием атеросклероза . Приводит к ишемической болезни сердца, поражению головного мозга, заболеваниям сосудов нижних конечностей.
• В период менопаузы.
• При синдроме поликистозных яичников.
• С артериальной гипертензией.
• Постоянно принимающие гормоны, тиазидные диуретики, бета-блокаторы.

Все вышеперечисленные факторы влияют на передачу сигналов в клетках. Остальные три причины повышения уровня инсулина встречаются редко.

Возможные последствия

• Сахарный диабет.
• Ожирение.
• Гипогликемическая кома.
• Возрастает риск поражения сердца и сосудов.

Симптомы

На начальных стадиях гиперинсулинемия никак не проявляется. В дальнейшем могут появиться такие жалобы:

• отложение жира на животе и верхней половине тела;
• повышение артериального давления;
• жажда;
• боль в мышцах;
• головокружение;
• рассеянность;
• слабость, вялость.

Гиперсекреция инсулина может быть связана с генетическим синдромом или редким заболеваниям. Тогда появляются такие симптомы: нарушение зрения, потемнение и сухость кожи , появление растяжек на животе и бедрах, запор, боли в костях.

Диагностика

Так как болезнь отражается на всех системах организма и связана с многими болезнями (сердца, сосудов), проводится комплексное обследование. Оно включает:

• Определения уровня гормонов – инсулина, кортизола, тиреотропного, пролактина, АКТГ, альдостерона, ренина.
• Суточный мониторинг артериального давления.
• Определение индекса массы тела и отношения окружности талии к бедрам.
• Общий анализ мочи для определения микроальбуминурии.
• УЗИ поджелудочной железы, печени, почек.
• Биохимическое исследование крови – общий холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности, уровень глюкозы натощак и с нагрузкой.
• КТ, МРТ гипофиза и надпочечников для исключения синдрома Иценко-Кушинга.

Гиперинсулинемия требует консультации не только эндокринолога, но и кардиолога, диетолога, психотерапевта.

Методы лечения

Основным компонентом лечения является диета. Она направлена на снижение избыточной массы тела. В зависимости от типа труда (умственный или физический), калорийность пищи снижают в несколько раз. Уменьшают содержание углеводов в рационе. Их заменяют на фрукты и овощи. Увеличивают физическую активность в течение дня. Прием пищи должен происходить через каждые 4 часа небольшими порциями.

Увеличение физической активности рекомендуют проводить за счет ходьбы, плаванья, аэробики, йоги. Статические силовые нагрузки могут ухудшить состояние и привести к гипертоническому кризу. Интенсивность тренировок должна нарастать постепенно. Помните, что только соблюдение диеты и занятия физкультурой могут привести к улучшению.

Существуют особенности лечения гиперинсулинемии в детском возрасте. Так как растущий организм требует питательные вещества для роста, диета не является такой строгой. В рацион обязательно включают поливитаминные комплексы и микроэлементы (кальций, железо).

В комплекс лечения входят лекарственные препараты для длительного приема:

• Гипогликемические средства при повышении уровня глюкозы (бигуаниды, тиазолидины).
• Антигипертензивные, которые нормализуют артериальное давление и снижают риск осложнений (инфаркта, инсульта). Рекомендованные группы препаратов: ингибиторы АПФ, сартаны, антагонисты кальция. Цель лечения является снижение систолического давления ниже 130 мм.рт.ст, а диастолического – ниже 80 мм.рт.ст.
• Снижающие уровень холестерина – статины, фибраты.
• Препараты, уменьшающие аппетит – ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы ферментов желудочно-кишечного тракта, которые расщепляют жиры.
• Метаболические – альфа-липоевая кислота, которая улучшает утилизацию глюкозы и выводит избыточный холестерин.

Профилактика

Предотвратить развитие болезни можно, придерживаясь простых рекомендаций: не злоупотреблять жирными и сладкими продуктами, есть достаточное количество зеленых овощей, фруктов, ходить не менее 30 минут в день, бороться с вредными привычками.

В заключение нужно сказать, что гиперинсулинемия является важным фактором риска сахарного диабета, инсульта, инфаркта. Выявление этой патологии требует полного обследования для выявления причины и подбора адекватного лечения. Берегите здоровье!

Многие заболевания, протекающие в хронической форме, часто предшествует возникновению сахарного диабета.

Например, гиперинсулинемия у детей и у взрослых людей выявляется в редких случаях, но указывает на чрезмерную выработку гормона, способного спровоцировать понижение уровня сахара, кислородное голодание и дисфункцию всех внутренних систем. Отсутствие лечебных мероприятий, направленных на подавление производства инсулина, может привести к развитию неконтролируемого диабета.

Причины патологии

Гиперинсулинизм в медицинской терминологии считается клиническим синдромом, возникновение которого происходит на фоне чрезмерного роста уровня инсулина.

В таком состоянии в организме наблюдается падение значения содержащейся в крови глюкозы. Недостаток сахара способен спровоцировать кислородное голодание мозга, следствием которого могут стать нарушения функционирования отделов нервной системы.

Гиперинсулизм в некоторых случаях протекает без особых клинических проявлений, но чаще всего заболевание приводит к тяжелой интоксикации.

Формы заболевания:

1. Врожденный гиперинсулинизм . В его основе лежит генетическая предрасположенность. Заболевание развивается на фоне протекающих в поджелудочной железе патологических процессов, препятствующих нормальному продуцированию гормонов.
2. Вторичный гиперинсулинизм . Эта форма прогрессирует вследствие других заболеваний, которые вызвали чрезмерную секрецию гормона. Функциональный гиперинсулинизм имеет проявления, сочетающиеся с нарушениями в углеводном обмене и выявленные при внезапном росте концентрации гликемии в кровотоке.

Основные факторы, способные вызвать рост уровня гормона:

• производство клетками непригодного инсулина с отличным от нормы составом, который не воспринимается организмом;
• нарушение резистентности, вследствие чего возникает неконтролируемая выработка гормона;
• отклонения в транспортировке глюкозы по кровотоку;
• избыточный вес;
• атеросклероз;
• наследственная предрасположенность;
• анорексия, имеющая нейрогенную природу и связанную с навязчивой мыслью о лишней массе тела;
• онкологические процессы в брюшной полости;
• несбалансированное и несвоевременное питание;
• злоупотребление сладостями, приводящее к росту гликемии, а, следовательно, и повышенной секреции гормона;
• патологии печени;
• бесконтрольная инсулинотерапия или чрезмерный прием препаратов для понижения концентрации глюкозы, что приводит к появлению медикаментозной ;
• эндокринные патологии;
• недостаточное количество ферментных веществ, принимающих участие в процессах обмена.

Причины гиперинсулинизма могут длительное время никак себя не проявлять, но при этом губительно сказываются на работе всего организма.

Группы риска

Развитию гиперинсулинемии чаще всего подвержены следующие группы людей:

• женщины, у которых выявлен поликистоз яичников;
• люди, имеющие генетическую наследственность к этому заболеванию;
• пациенты с нарушениями в работе нервной системы;
• женщины, находящиеся в преддверии менопаузы;
• пожилые люди;
• пациенты, ведущие малоактивный образ жизни;
• женщины и мужчины, получающие гормональную терапию или препараты из группы бета-блокаторов.

Симптомы гиперинсулинизма

Заболевание способствует резкому набору массы тела, поэтому большинство диет оказываются неэффективными. Жировые отложения у женщин образуются в зоне талии, а также брюшной полости. Это вызвано большим депо инсулина, хранящегося в форме специфического жира (триглицерида).

Проявления гиперинсулинизма во многом схожи с признаками, развивающимися на фоне гипогликемии. Начало приступа характеризуется повышением аппетита, слабостью, потливостью, тахикардией и ощущением голода.

Впоследствии присоединяется паническое состояние, при котором отмечается присутствие страха, тревоги, дрожи в конечностях и раздражительности. Затем возникают дезориентация на местности, онемение в конечностях, возможно появление судорог. Отсутствие лечения может привести к потере сознания и коме.

Степени болезни:

1. Легкая. Она характеризуется отсутствием каких-либо признаков в периоды между приступами, но при этом продолжает органически поражать кору головного мозга. Пациент отмечает ухудшение состояния не менее 1 раза на протяжении календарного месяца. Для купирования приступа достаточно применить соответствующие лекарственные препараты или употребить сладкую пищу.
2. Средняя. Частота возникновения приступов – несколько раз в месяц. Человек может потерять сознание в этот момент или впасть в кому.
3. Тяжелая. Такая степень болезни сопровождается необратимыми поражениями головного мозга. Приступы часто возникают и практически всегда приводят к потере сознания.

Проявления гиперинсулизма практически не отличаются у детей и взрослых людей. Особенностью течения болезни у маленьких пациентов является развитие приступов на фоне более низких показателей гликемии, а также высокая частота их повторения. Результатом постоянных обострений и регулярного купирования такого состояния препаратами становится нарушение психического здоровья у детей.

Чем опасно заболевание?

Любая патология может привести к осложнениям, если своевременно не предпринимать никаких действий. Гиперинсулинемия не является исключением, поэтому также сопровождается опасными последствиями. Заболевание протекает в острой и хронической формах. Пассивное течение приводит к притуплению мозговой деятельности, негативно влияет на психосоматическое состояние.

Основные осложнения:

• нарушения в функционировании систем и внутренних органов;
• развитие диабета;
• ожирение;
• кома;
• отклонения в работе сердечно-сосудистой системы;
• энцефалопатия;
• паркинсонизм

Гиперинсулинемия, возникшая в детском возрасте, отрицательно сказывается на развитии ребенка.

Диагностика

Выявить болезнь часто бывает сложно из-за отсутствия специфических симптомов.

При обнаружении ухудшения самочувствия требуется консультация врача, который сможет определить источник такого состояния с помощью следующих диагностических исследований:

• анализ на гормоны, вырабатываемые гипофизом и поджелудочной железой;
• МРТ гипофиза, чтобы исключить онкологию;
• УЗИ брюшной полости;
• измерение давления;
• проверка уровня гликемии.

Постановка диагноза осуществляется на основе анализа полученных результатов обследования и жалоб пациента.

Лечение болезни

Терапия зависит от особенностей течения болезни, поэтому отличается в периоды обострения и ремиссии. Для купирования приступов требуется применение препаратов, а в остальное время достаточно соблюдать диету и проводить лечение основной патологии (диабета).

Помощь при обострении:

• съесть углевод или выпить сладкую воду, чай;
• струйно ввести раствор глюкозы, чтобы стабилизировать состояние (максимальное количество – 100 мл/1 раз);
• при наступлении комы нужно выполнить внутривенное введение глюкозы;
• при отсутствии улучшений следует сделать инъекцию адреналина или же глюкагона;
• применить транквилизаторы при судорогах.

Больные, находящиеся в тяжелом состоянии, должны быть доставлены в стационар и проходить лечение под наблюдением врачей. При органическом поражении железы может потребоваться резекция органа и проведение хирургического вмешательства.

Диета при гиперинсулинемии подбирается с учетом тяжести течения заболевания. Частые и сложно поддающиеся купированию приступы предусматривают присутствие повышенного количества углеводов в ежедневном рационе (до 450 г). Потребление жиров и белковой пищи при этом должно сохраняться в пределах нормы.

При нормальном течении болезни максимальное количество углеводов, поступивших с пищей за сутки, не должно превышать 150 г. Сладости, кондитерские изделия, алкоголь должны быть исключены из рациона.

Видео от эксперта:

Для сокращения проявлений гиперинсулинемии важно постоянно держать под контролем течение диабета и следовать основным рекомендациям:

• дробно и сбалансировано питаться;
• постоянно проверять уровень гликемии, корректировать ее при необходимости;
• соблюдать нужный питьевой режим;
• вести здоровый и активный образ жизни.

Если же чрезмерное производство инсулина стало следствием конкретного заболевания, то основная профилактика развития приступов сводится к лечению патологии, выступающей в роли основной причины их появления.

Гиперинсулинемия – явление патологического характера, которое по сути является увеличением количества инсулина в составе крови. Причины могут быть связаны с различными нарушениями, происходящими в организме, но результат один – скачок пептидного гормона, который вырабатывает поджелудочная железа. Что известно о гиперинсулинемии и как можно избежать подобного явления?

Почему развивается заболевание?

Специалисты выделяют следующие причины, которые приводят к возникновению патологии:

• поджелудочная железа начинает вырабатывать чрезмерное количество инсулина;
• чувствительность инсулиновых рецепторов снижается – возникает инсулинорезистентность;
• процесс переноса глюкозных молекул нарушается;
• происходят сбои при передаче сигналов в клеточной системе (определенные рецепторы не работают, поэтому у глюкозы нет возможности проникать в клетки).

Кроме этого, есть ряд предрасполагающих к гиперинсулинемии факторов.

Риски повышаются у следующих пациентов:

• обладающих наследственной предрасположенностью и имеющих родственников, страдающих сахарным диабетом;
• при нарушении центра регулирования таких чувств, как голод и насыщение;
• чаще диагностируется у женщин, особенно страдающих гормональными нарушениями, если поставлен диагноз синдром поликистозных яичников, а также при гестационном диабете;
• у людей, которые не проявляют физическую активность;
• при наличии пагубных привычек;
• у людей пожилого возраста;
• на фоне ожирения – излишняя жировая ткань приводит к тому, что рецепторы утрачивают восприимчивость к действию инсулина, и его синтез снижается;
• у пациентов, страдающих атеросклерозом;
• во время климактерического периода;
• при артериальной гипертензии;
• на фоне лечения гормональными препаратами, тиазидными диуретиками, бета-блокаторами.

Воздействие вредных веществ также негативно отражается на работе эндокринной системы

Подобные явления негативно отражаются на передаче сигналов в клетки. Резкое повышение инсулина может привести к развитию сахарного диабета, ожирению, гипогликемической коме. Кроме того, возникают риски нарушений в работе сердечно-сосудистой системы.

Как проявляется заболевание?

Симптомы при начальном развитии болезни отсутствуют, но после возникают явные признаки патологического нарушения:

• появление жировых отложений в области живота и верхней части туловища;
• приступы гипертонии;
• ощущение жажды;
• боли в мышечных тканях;
• головокружение;
• нарушение концентрации внимания;
• дрожь и озноб.

При гиперинсулинемии человек становится слабым, вялым, быстро устает

Если увеличение инсулина возникает из-за генетического синдрома или редкого заболевания, тогда проявляются и другие симптомы:

• нарушается зрение;
• кожные покровы темнеют, возникает сухость;
• на коже живота и бедер образуются заметные растяжки;
• больного беспокоит затрудненная дефекация;
• беспокоит болезненность в костях.

Гиперинсулинемия – серьезное состояние, которое требует обязательной врачебной консультации.

Особенности диагностирования заболевания

Высокий уровень инсулина в крови влияет на различные системы организма и связан с разными заболеваниями, поэтому рекомендована комплексная диагностика.

Таблица № 1. Диагностические мероприятия для выявления гиперинсулинемии

Как лечится заболевание?

В общем-то, как при сахарном диабете, на первом месте в терапии этого заболевания находится диета, направленная на избавление от лишних килограммов – не красоты ради, а больше для здоровья.

В основе питания лежит уменьшение калорийности употребляемой пищи

При составлении рациона учитывается несколько факторов:

• каким видом работы занимается пациент (умственным или физически трудом);
• занимается или нет спортом;
• вес на время обращения к специалисту и др.

Прием пищи сделать дробным – кушать 4-6 раз в день маленькими порциями.

При недостаточных физических нагрузках их следует увеличить, это сделает лечение более эффективным. Однако здесь существуют некоторые нюансы – статистическая силовая нагрузка может негативно отразиться на состоянии больного и стать причиной гипертонического криза. Поэтому при гиперинсулинемии лучше выбирать другие занятия.

Для людей, страдающих резкими повышениями глюкозы в крови, больше подходит йога, пилатес, плавание, аэробика, аквааэробика и т.п

Коррекция питания и правильно подобранные тренировки, которые основаны на постепенном возрастании нагрузки, являются залогом улучшения состояния пациента.

Кроме того, лечение также может включать прием медикаментозных средств.

Таблица № 2. Препараты, назначаемые при гиперинсулинемии, и их действие

Профилактические меры

Гиперинсулинемия – одно из тех заболеваний, которые, в большинстве случаев, можно предотвратить, если придерживаться простых правил:

• не употреблять чрезмерно жирную и сладкую пищу;
• включить в рацион побольше овощей и фруктов зеленого цвета;
• обеспечивать себя достаточными нагрузками – минимум ходить ежедневно в течение получаса;
• отказаться от пагубных привычек, негативно отражающихся на состоянии здоровья.

Данное заболевание является высоким фактором риска развития более серьезных болезней и состояний – сахарных диабетов, инсультов, инфарктов. Поэтому желательно выявлять недуг как можно раньше и своевременно лечить его.

Гиперинсулинизм

Гиперинсулинизмом называют приступы гипогликемии, вызванные абсолютным или относительным повышением уровня инсулина. Заболевают им во взрослом возрасте – 26-55 лет. Обычно это люди, имевшие предрасположенность к сахарному диабету.

Диагностируют заболевание путем проведения анализов на уровень глюкозы в крови, С-пептида и иммунореактивного инсулина. Во время приступа человек ощущает резкий голод, начинает потеть, возникает слабость. После этого появляется тремор, быстрое сердцебиение, бледность и некоторое психическое возбуждение.

Подробно о симптомах и лечении гиперинсулинизма читайте в нижеследующих материалах, которые я нашел по этой теме.

Гиперинсулинизм – заболевание, характеризующееся приступами гипогликемии, обусловленными абсолютным или относительным повышением уровня инсулина.

Причины

Различают первичный (абсолютный, панкреатический) гиперинсулинизм, вызванный аденомой, раком или гиперплазией островков Лангерганса, и вторичный (относительный, внепанкреатический), связанный с поражением нервной системы или недостаточной продукцией контринсулярных гормонов.

Развивается чаще в возрасте 35-60 лет и нередко в семьях, предрасположенных к заболеванию диабетом. Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой. Злокачественная опухоль встречается реже. Гиперплазия островков с явлениями наблюдается при начальном ожирении и на ранней стадии сахарного диабета.

Симптомы

Клинические симптомы обусловлены гипогликемическим состоянием. Гипогликемическая болезнь (инсулинома) характеризуется триадой Уиппла :

• возникновение приступов спонтанной гипогликемии натощак, после мышечной работы или через 2-3 ч после еды;
• падением содержания сахара в крови во время приступа ниже 1,7-1,9 ммоль/л;
• прекращением (купированием) приступа гипогликемии возникают обычно внезапно.

Они проявляются резкой слабостью, сердцебиением, головной болью, потливостью, чувством сильного голода, иногда возбуждением. В более тяжелых случаях возбуждение может сменяться потерей сознания с развитием комы.

При хронической гипогликемии отмечаются:

Осложнением гипогликемических состояний является развитие комы (в тяжелых случаях).

Диагностика

Для диагностики проводят определение уровня сахара в крови, иммунореактивного инсулина и С-пептида (натощак и на фоне пробы с голоданием и глюкозотолерантного теста). Для топической диагностики используют ангиографию поджелудочной железы, ультразвуковое исследование, компьютерную томографию, ретроградную панкреатодуоденографию.

Лечение

Лечение инсулином оперативное. При внепанкреатических гипогликемиях лечению подлежит в первую очередь основное заболевание. Рекомендуется частое, дробное, богатое углеводами питание (не менее 5-6 раз в день). Во время приступов гипогликемии углеводы можно давать внутрь или при необходимости вводить их внутривенно (40-100 мл 40%-ного раствора глюкозы).

Источник: http://medicina.ua/diagnosdiseases/diseases/2825/6182/

Гиперинсулинизм

Гиперинсулинизм характеризуется снижением уровня сахара в крови в результате абсолютного или относительного увеличения секреции инсулина. Болезнь проявляется чаще всего в возрасте от 40 до 50 лет. У больных появляются чувство голода, апатия, головокружения, головные боли, сонливость, тахикардия, дрожание конечностей и всего тела, расширение периферических сосудов, потливость, психические нарушения.

Приступ гипогликемии развивается в связи с интенсивной физической нагрузкой или продолжительным голоданием. При этом вышеописанные явления усугубляются, преобладают изменения нервной системы, вялость, судороги, состояние глубокой сонливости и, наконец, коматозное состояние, которое может повести к гибели, если вовремя не ввести больному глюкозу в вену. При этом гликемия понижается до 60-20 и менее мг% сахара.

Нередко больных наблюдают и лечат психиатры. Для заболевания характерна триада Уайпла. При заболевании повышается вес больных вследствие постоянного приема пищи.

Различают органический и функциональный гиперинсулинизм. Наиболее частой причиной гиперинсулинизма является доброкачественная аденома островкового аппарата. Опухоль может развиваться вне поджелудочной железы. Реже встречается рак островков Лангерганса. Гиперплазия инсулярного аппарата может сопровождаться повышением секреции инсулина.

В то же время может наблюдаться гиперинсулинизм без каких-нибудь органических поражений поджелудочной железы. Такая форма получила название функционального гиперинсулинизма. Она, вероятно, развивается вследствие того, что избыточное употребление углеводов раздражает блуждающий нерв и усиливает секрецию инсулина.

Гиперинсулинизм может развиваться также при некоторых заболеваниях центральной нервной системы, при функциональной недостаточности печени, хронической недостаточности надпочечников, продолжительном малоуглеводистом питании, в случаях потерь углеводов, при , панкреатитах и т. д.

Для различения органической и функциональной форм заболевания Повторно определяют гликемию в течение суток наряду с сахарной нагрузкой и пробами на инсулин и адреналин. Органический гиперинсулинизм обусловлен внезапной и неадекватной продукцией инсулина, которая не компенсируется регулирующими гипогликемическими механизмами.

Внимание!

Функциональный гиперинсулинизм вызывается развитием относительного гиперинсулинизма в связи с недостаточным подвозом глюкозы или нарушениями нейроэндокринной гипогликемизирующей системы. Он нередко наблюдается в клинике различных заболеваний с нарушениями углеводного обмена.

Нарушение регулирующих углеводный обмен систем может быть выявлено и в связи с внезапным поступлением глюкозы в кровоток, как например при гипогликемических приступах у лиц, перенесших резекцию желудка.

В основе развития гипогликемии при гиперинсулинизме лежат симптомы со стороны центральной нервной системы. В патогенезе этих признаков играют роль понижение гликемии, токсическое действие больших количеств инсулина, ишемия мозга и гидремия.

Диагноз гиперинсулинизма на почве опухоли островкового аппарата опирается на следующие данные. В анамнезе больных имеются указания на приступы с усиленным потоотделением, дрожанием и потерей сознания. Можно найти связь между приемами пищи и возникновением приступов, которые начинаются обычно до завтрака или спустя 3-4 часа после приема пищи.

Уровень сахара крови натощак обычно равен 70-80 мг%, а во время приступа снижается до 40-20 мг%. Под влиянием приема углеводистой пищи приступ быстро прекращается. В межприступном периоде можно спровоцировать приступ введением декстрозы.

Гиперинсулинизм на почве опухоли следует отличать от гипопитуитаризма, при котором аппетит отсутствует, больные худеют, основной обмен ниже 20%, снижается артериальное давление, понижается выделение 17-кетостероидов.

При аддисоновой болезни в отличие от гиперинсулинизма отмечается похудание, меланодермия, адинамия, снижение выделения 17-кетостероидов и 11-гидрооксистероидов, проба Торна после введения адреналина или адренокортикотропного гормона отрицательная.

Самопроизвольные гипогликемии иногда наступают и при гипотиреозах, однако характерные признаки гипотиреоза - слизистый отек, апатия, понижение основного обмена и накопления радиоактивного йода в щитовидной железе, повышение холестерина крови - отсутствуют при гиперинсулинизме.

При болезни Гирке теряется способность мобилизовать гликоген из печени. Диагноз можно поставить на основании увеличения печени, понижения сахарной кривой, отсутствия повышения уровня сахара и калия крови после введения адреналина. При нарушениях гипоталамической области отмечаются ожирение, понижение половой функции, расстройства водно-солевого обмена.

Диагноз функционального гиперинсулинизма ставится путем исключения. В отличие от гиперинсулинизма опухолевого происхождения приступы функционального гиперинсулинизма возникают нерегулярно, почти никогда они не возникают до завтрака. Голодание в течение суток иногда даже не вызывает гипогликемического приступа. Приступы иногда возникают в связи с психическими переживаниями.

Профилактика функционального гиперинсулинизма заключается в предотвращении вызывающих его основных заболеваний, профилактика опухолевого гиперинсулинизма не известна.

Лечение этиопатогенетическое. Рекомендуется также прием сбалансированной в отношении углеводов и белков пищи, а также введение кортизона, адренокортикотропного гормона. Необходимо избегать физических перегрузок и психических травм, назначаются бромиды и легкие седативные средства. Применение барбитуратов; которые понижают сахар крови, не рекомендуется.

При органическом гиперинсулинизме следует удалять опухоль, вызывающую развитие синдрома. Перед операцией создают резерв углеводов путем назначения пищи, содержащей большое количество углеводов и белков. За день до операции и утром перед операцией вводят в мышцы по 100 мг кортизона. Во время операции налаживают капельное вливание 50%-ного раствора глюкозы, содержащего 100 мг гидрокортизона.

Консервативное лечение при органическом гиперинсулинизме малоэффективно. При диффузном аденоматозе и аденокарциномах с метастазами применяют аллоксан из расчета 30-50 мг на 1 кг веса тела больного. Аллоксан готовят в виде 50%-ного раствора, приготавливаемого в момент внутривенного вливания. На курс лечения применяют 30-50 г препарата.

При функциональном гиперинсулинизме применяют адренокортикотропный гормон по 40 ЕД в сутки, кортизон первый день - по 100 мг 4 раза в день, второй - по 50 мг 4 раза в день, затем по 50 мг в сутки в 4 приема в течение 1-2 месяцев.

При гипогликемии гипофизарного характера также применяют АКТГ и кортизон. Рекомендуется диета, содержащая до 400 г углеводов. Жиры оказывают угнетающее действие на продукцию инсулина, что нужно принимать во внимание при составлении диеты.

Лечение гипогликемических кризов заключается в срочном введении в вену 20-40 мл 40%-ного раствора глюкозы. Если больной не потерял сознания, ему следует давать внутрь каждые 10 минут 10 г сахара до исчезновения острых симптомов. При частых кризах 2-3 раза в сутки вводят эфедрин.

Источник: http://www.medical-enc.ru/4/giperinsulinizm.shtml

Современное лечение гиперинсулинизма

Гиперинсулинизм – эндогенная гиперпродукция инсулина и повышение его содержания в крови. Этим термином объединены различные синдромы, протекающие с гипогликемическим симптомокомплексом.

Этиология

Целесообразно различать две формы гиперинсулинизма – органический и функциональный. Органический гиперинсулинизм вызывается инсулинпродуцирующими опухолями островков ПЖ. Функциональный гиперинсулинизм возникает под действием различных алиментарных раздражителей и сопровождается развитием гипогликемии через определенное время после приема пищи.

При этом следует иметь в виду, что гипогликемия может наблюдаться при патологических состояниях, нередко характеризующихся повышенной чувствительностью тканей к инсулину или недостаточностью контринсулярных гормонов.

Гипогликемия осложняет течение некоторых эндокринных заболеваний (пангипогаггуитаризм, аддисонова болезнь, гипотиреоз, тиреотоксикоз и др.), а также ряда соматических болезней (цирроз печени, ХГ, жировая дистрофия печени, ХПН).

Патогенез

Основным патогенетическим звеном в развитии заболевания является повышенная секреция инсулина, вызывающая возникновение гипогликемических приступов. Симптомы гипогликемии обусловлены нарушением энергетического гомеостаза. Наиболее чувствительны к снижению концентрации глюкозы в крови центральная и вегетативная нервные системы.

Нарушение энергетических процессов с развитием клинических симптомов вследствие недостаточного поступления глюкозы обычно наступает при падении ее концентрации в крови ниже 2,5 ммоль/л.

Клинические проявления

Глубокая гипогликемия обусловливает развитие патологических реакций ЦНС, вегетативной нервной и эндокринной систем, которые находят реализацию в многогранных нарушениях функций систем и органов. Преобладающую роль играют нервно психические расстройства и коматозные состояния.

Внимание!

К энергетическому голоданию наиболее чувствительны филогенетически молодые отделы головного мозга и, следовательно, прежде всего,наступает нарушение высших корковых функций. Уже при снижении концентрации глюкозы в крови до нижней границы нормы могут появляться нарушения интеллектуальной и поведенческой сферы: снижение способности к концентрации внимания и ухудшение памяти, раздражительность и психическое беспокойство, сонливость и апатия, головная боль и головокружение.

Появление тех или иных симптомов и их выраженность в определенной степени зависят от характерологических особенностей человека, конституциональной организации ЦНС.
На ранней стадии гипогликемического синдрома могут иметь место и другие симптомы, связанные с нарушением вегетативной нервной системы; чувство голода, пустоты в желудке, снижение остроты зрения, озноб, ощущение внутренней дрожи.

Появляются психопатологические реакции и неврологические нарушения: оглушенность и дезориентация напоминают , отмечается тремор рук, парестезия губ, диплопия, анизокория, усиленное потоотделение, гиперемия или бледность кожи, повышение сухожильных рефлексов, мышечное подергивание.

При дальнейшем углублении гипогликемии наступает потеря сознания, развиваются судороги (тонические и клонические, тризм), наступает угнетение сухожильных рефлексов, появляются симптомы орального автоматизма, с поверхностным дыханием, гипотермией, мышечной атонией, отсутствием реакции зрачков на свет. Длительность приступов различна. Она варьирует от нескольких минут до многих часов.

Больные могут самостоятельно выйти из приступа гипогликемии благодаря подключению компенсаторных эндогенных контринсулярных механизмов, основным из которых является повышение продукции катехоламинов, приводящих к усилению гликогенолиза в печени и мышцах и, в свою очередь, к компенсаторной гипергликемии. Нередко больные сами чувствуют приближение приступа и принимают сахар или другую богатую углеводами пишу.

Из-за необходимости частого приема больших количеств углеводистой пищи больные быстро полнеют и нередко страдают ожирением. Повторные приступы гипогликемии и большая длительность заболевания могут привести к тяжелым нервно психическим расстройствам. Такие больные до установления диагноза инсулиномы нередко лечатся у психиатров.

Диагностика

Наступление гипогликемии подтверждается определением низкой концентрации глюкозы в крови. Снижение ее наиболее отчетливо проявляется утром натощак или по время приступа. При повторных измерениях нередко удается зафиксировать падение концентрации глюкозы ниже 2,5 ммоль/л.

Важную роль играют функциональные пробы. Проба с голоданием относится к тестам, используемым для дифференциальной диагностики между органическим и функциональным гипер инсулинизмом. Развитие гипогликемического состояния со снижением содержания глюкозы менее 1,65 ммоль/л обычно указывает на наличие инсулиномы.

Во время проведения пробы больному разрешается пить воду или чай без сахара. Продолжительность голодания нередко ограничивается 18-24 ч. Исследование секреции проинсулина, в сочетании с определением уровней иммунореактивного инсулина, С-пептида и глюкозы в крови, является полезным при проведении дифференциальной диагностики органического гиперинсулинизма с гипогликемиями, связанными с приемом .

Из дооперационных методов диагностики основными являются четыре: селективная артериография и чрескожная чреспеченочная катетеризация воротной вены печени с забором проб, а также УЗИ и КТ.
КТ позволяет выявить опухоль в ПЖ лишь тогда, когда она достигает большой величины. Инсулиномы же обычно имеют небольшие размеры (меньше 2-3 см).

Лечение

После операции, устраняющей гиперинсулинизм, отмечается транзиторная гипергликемия, нередко требующая медикаментозной коррекции. Она сохраняется первые 2 нед. Нормализация показателей дневных ко лебаний сахара происходит на 3-й неделе после операции.

Наиболее частыми осложнениями в раннем послеоперационном периоде бывают острый панкреатит и панкреатические свищи (панкреатит – практически у всех больных, свищи – почти у половины оперированных). Существующие меры профилактики этих осложнений недостаточно эффективны, а лечение их нередко бывает трудным и длительным.

Источник: http://ruslekar.com/publ/sovremennye_metody_diagnostiki_i_lechenija_nekotorykh_zabolevanij/giperinsulizm/5-1-0-245

Гиперинсулинизм и его причины

Гиперинсулинизм - патологическое состояние, связанное с абсолютным или относительным избытком инсулина, вызывающим гипогликемию и ряд других нарушений, в значительной мере определяемых гипогликемией.

Понятие гиперинсулинизма отражает только избыточный инсулинный эффект в организме, который может быть проявлением ряда заболеваний. Следует различать первичный гиперинсулинизм, вызванный аденомой, раком или гиперплазией В-клеток островков поджелудочной железы, приводящими к повышению инкреции инсулина (абсолютный гиперинсулинизм), и вторичный, связанный с недостаточностью коры надпочечников, передней доли гипофиза, поражением центральной нервной системы и рядом других факторов, вызывающих повышение эффекта инсулина (относительный гиперинсулинизм).

В диагнозе заболевания должно быть отражено основное заболевание и наличие гиперинсулинизма как одного из его проявлений, определяющего ряд клинических особенностей заболевания.

Причины

Имеются общие особенности патогенеза различных форм гиперинсулинизма, определяющиеся избытком эффекта инсулина, общностью метаболических изменений и изменений функций различных органов. Мозг получает почти всю энергию из углеводов, главным образом глюкозы.

Поэтому в тех случаях, когда содержание глюкозы в крови падает, вступают в действие компенсаторные механизмы, обеспечивающие возвращение сахара крови к нормальному уровню, главным образом через усиление гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, но частично и за счет подавления действия инсулина на некоторые периферические ткани.

Гипогликемия является стимулом к компенсаторному повышению секреции ряда гормонов, имеющих значение в ее устранении - гормона роста, глюкокортикоидов, глюкагона, адреналина. Для функции мозга непосредственное значение имеет не концентрация глюкозы в крови, омывающей мозг, а поступление глюкозы в клетки мозга.

Симптомы, аналогичные тяжелому гипогликемическому состоянию, можно получить экспериментально при введении животному деоксиглюкозы, которая блокирует поступление глюкозы в клетки, несмотря на развитие гипергликемии.

Внимание!

Поскольку при нарушении поступления глюкозы в мозг последний страдает от гипоксии, всякие повреждения и нарушения функционального состояния мозга, повышающие потребность в энергии, утяжеляют гипогликемию и повышают тот уровень, при котором развиваются ее симптомы. Кроме того, чем моложе филогенетически отдел мозга, тем больше требуется ему кислорода и тем он чувствительнее к гипоксии.

Согласно имеющимся данным, при артериовенозной разнице по кислороду в 6,8 об. % развиваются корковые симптомы - сонливость, потливость, гипотония и тремор. Затем нарушаются функции диэнцефальной области, в результате чего теряется сознание, появляются судорожные движения, клонические спазмы мышц, беспокойство и симптомы раздражения симпатической нервной системы (тахикардия, эритема, расширение зрачков, пот).

При падении артериовенозной разницы по кислороду до 2,6 об.% развиваются симптомы нарушений мезэнцефальной и премиэнцефальной области - тонические спазмы, спазмы разгибателей, положительный симптом Бабинского. Наконец, в самых тяжелых случаях, при падении артериовенозной разницы до 1,8 об. %, поражаются функции самых древних подкорковых образований и развиваются глубокая кома, арефлексия, гипотермия, брадикардия, поверхностное дыхание.

Тяжелая затянувшаяся гипогликемия связана с глубокой гипоксией ткани мозга и может приводить к органическим ее изменениям различной обратимости, а в особенно тяжелых случаях - к необратимым изменениям с развитием некроза. Изредка может наблюдаться и дегенерация периферических нервов.

Симптомы гипогликемии связаны или с первичным поражением центральной нервной системы или с компенсаторным включением регулирующих механизмов, как, например, повышение продукции катехоламинов, кортизола и ряда других. В динамике течения гипогликемии могут развиться вторичные изменения со стороны ряда внутренних органов - сердечно-сосудистой системы, печени и др.

Наиболее частой причиной гиперинсулинизма является повышение инкреции эндогенного инсулина. Эти нарушения могут быть функциональными или органическими. Гипогликемия, связанная с функциональными изменениями, наступает обычно через 3-5 ч после углеводной нагрузки и может наблюдаться при ранней стадии сахарного диабета. Как указывалось в соответствующем разделе, в этой стадии диабета реакция инсулярного аппарата на нагрузку глюкозой замедлена, но резко выражена, и повышение инсулина крови отмечается поздно.

Другая форма функционального гиперинсулинизма наблюдается у лиц, перенесших резекцию желудка. У них пища очень быстро попадает в тонкий кишечник. Всосавшиеся углеводы вызывают сильное раздражение инсулярного аппарата, который реагирует на них адекватно.

Функциональный гиперинсулинизм развивается у некоторых больных неврозом. Возможно, он является следствием повышенной стимуляции В-клеток островков, осуществляемой, вероятно, через раздражение правого блуждающего нерва в результате центральных нарушений регуляции. Такое состояние можно назвать также реактивной гипогликемией.

Во всех указанных случаях имеет место гиперинсулинизм, но он вызван не органическими, а функциональными механизмами. Наиболее частой причиной гиперинсулинизма, и особенно тяжелых его форм, являются гормонально активные опухоли, исходящие из В-клеток островков, так называемые инсуломы.

Гипогликемии могут вызываться не только абсолютным, но и относительным гиперинсулинизмом, не связанным с какой-либо патологией инсулярного аппарата. Гипогликемия может возникать при голодании (например, при нервной анорексии, при стенозе привратника), высокой потере организмом питательных веществ (например, при выраженной ренальной гликозурии, тяжелых поносах, редко при лактации), очень быстрой утилизации углеводов (тяжелая работа, холод, лихорадка), некоторых врожденных нарушениях обмена (галактоземия).

Тяжелые поражения печени (рак, токсические поражения, острый и хронический гепатит и др.) могут сопровождаться снижением гликогенолиза и тем самым вести к гипогликемии. При этом гипогликемия обычно наблюдается натощак, но после углеводной нагрузки сахар крови резко повышается, и этот подъем является довольно стойким ввиду того, что печень имеет пониженную способность откладывать гликоген.

Гипогликемия бывает нередко и при различных формах гликогенозов детей. Следует указать, что гипогликемия, вызываемая у детей при врожденной непереносимости лейцина, вызвана усилением секреции эндогенного инсулина под влиянием этой аминокислоты.

Наклонность к проявлению гипогликемии имеется при недостаточности передней доли гипофиза и коры надпочечников, при которых также имеется повышенная чувствительность к инсулину в результате недостаточной компенсаторной реакции на гипогликемию.

Описаны тяжелые гипогликемические состояния с резким снижением гликемии, судорогами и потерей сознания при больших опухолях - ретроперитонеальных саркомах и фибросаркомах, раке поджелудочной железы, печени, почек, коры надпочечников. Такой эффект опухоли объясняется повышением в ней метаболизма с усилением поглощения глюкозы из крови. В отдельных случаях из ткани опухоли получены вещества с инсулиноподобными свойствами.

Источник: http://www.vip-doctors.ru/pancreas/giperinsul_reasons.php

Гиперинсулинизм: что это и как лечить?

Гиперинсулинизм (Гипогликемическая болезнь) – эндокринное заболевание, характеризующееся приступами значительного снижения содержания сахара в крови (гипогликемией). При этом понижается не только уровень сахара, но и наблюдается сниженная переработка тканями головного мозга глюкозы.

Данные процессы происходят по причине относительного или абсолютного увеличения уровня инсулина. В большинстве случаев, данное заболевание развивается в возрастном промежутке от 25 до 60 лет и зачастую имеет наследственный характер

Причины возникновения

Гиперинсулинизм различают:

1. Первичный (панкреатический, абсолютный), который вызывается гиперплазией островков Лангерганса, аденомой или раком
2. Вторичный (внепанкреатический, относительный), связанный с недостаточной продукцией контринсулярных гормонов или с поражениями нервной системы

Причинами возникновения могут стать:

• Значительное увеличение численности бета – клеток, располагающихся в области поджелудочной железы
• Новообразования определенных областей инсулиномы
• Заболевания и нарушения центральной нервной системы
• Недостаточная выработка контринсулярных гормонов (адреналина, глюкагона, кортизола)
• Развивающиеся из соединительной ткани новообразования, которые активно перерабатывают глюкозу
• Развивающиеся вне поджелудочной железы новообразования, вырабатывающие вещества аналогичные инсулину

Гиперинсулинизм является причиной расстройства адекватного функционирования центральной нервной системы.

Симптомы

Приступы гиперинсулинизма в большинстве случаев проявляются после длительного голодания, или утром на голодный желудок. К развитию функционального гиперинсулинизма приводит длительное углеводное голодание. Также причинами развития данного заболевания могут быть психические и эмоциональные переживания и потрясения и физическое перенапряжение. У женщин на начальном этапе развития болезни клинические признаки могут наблюдаться только в периоды перед менструациями.

Приступ начинается с ощущения слабости и сильного голода, человек начинает обильно потеть. Возникает тревожное ощущение и тахикардия, в ногах и руках появляется дрожь, кожа лица заметно бледнеет. В теле возникают ощущения онемения и покалывания, появляется двоение в глазах. По причине крайне возбужденной психики, человек способен совершать немотивированные поступки.

Вследствие расстройства иннервации речевого аппарата нарушается речь, развивается дезориентация в пространстве. Если приступ гиперинсулизма вовремя не купировать, человек падает в обморок и бьется в судорогах, по своим проявлениям очень схожих на припадок эпилепсии. Возможно наступление инсулиновой комы.

В межприступовых интервалах наблюдаются нарушения работы ЦНС: угнетенность, безразличие, расстройства чувствительности, потеря работоспособности, онемение и покалывание конечностей, психическая неустойчивость, ухудшение памяти. Из – за необходимости регулярно достаточно часто принимать пищу, у пациентов начинают появляться различные степени ожирения

Лечение

Инсулиномы, а также опухоли других органов, провоцирующие развитие гипогликемии лечат только оперативно. При гиперинсулинизме функционального характера показан прием кортикостероидов и дробное питание с ограниченным содержанием углеводов. Гипогликемические приступы купируют введением внутривенно 40 – 60 мл 40% р-ра глюкозы.

Врожденный гиперинсулинизм

М.А. МЕЛИКЯН Congenital hyperinsulinism

НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) - одна из основных причин развития персистирующих гипогликемических состояний в детском возрасте. Биохимически ВГИ характеризуется неадекватной гиперсекрецией инсулина в-клетками поджелудочной железы. ВГИ является гетерогенным заболеванием в отношении как клинических проявлений и морфологических форм, так и молекулярно-генетических дефектов, лежащих в его основе. В настоящей статье изложены современные взгляды на основные механизмы развития ВГИ, представлена клиническая характеристика заболевания, предложены международные протоколы обследования и лечения детей, страдающих данной патологией.

Ключевые слова: врожденный гиперинсулинизм, незидиобластоз, гипогликемический синдром, АТФ-зависимые калиевые каналы.

Congenital hyperinsulinism (CHI) is one of the main causes underlying the development of persistent hypoglycemic conditions in children. Biochemically, CHI is characterized by inadequate insulin secretion from pancreatic в-cells. CHI is a heterogeneous pathology in terms of clinical manifestations, morphological features, and molecular-genetic defects contributing to its development. The present paper is focused on the current views of CHI pathogenesis; the clinical characteristic of the disease is given and the internationally accepted protocols for the examination and treatment of children with congenital hyperinsulinism are described.

Key words: congenital hyperinsulinism, nesidioblastosis, hypoglycemic syndrome, ATP-dependent-potassium channels.

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) - наследственное заболевание, характеризующееся неадекватной гиперсекрецией инсулина р-клетками поджелудочной железы, что приводит к развитию персистирующих гипогликемических состояний. В литературе описаны 8 генов, участвующих в развитии ВГИ. От 40 до 60% случаев ВГИ связаны с дефектами генов КСШ11 и АВСС8, кодирующих белки, которые участвуют в работе АТФ-зависимых калиевых каналов р-клеток поджелудочной железы. Около 15-20% связаны с активирующими мутациями в генах GCK и GLUD1, участвующих в регуляции внутриклеточного метаболизма глюкозы. В литературе также имеются единичные описания случаев ВГИ, связанных с дефектами генов HADH, НОТ4а, INSR, иСР2. В 30-40% всех случаев ВГИ не удается выявить молекулярно-генетических дефектов в указанных генах.

Распространенность ВГИ варьирует от 1:30 000 до 1:50 000 новорожденных, а в популяциях с высоким уровнем близкородственных браков достигает 1:2500 новорожденных .

ВГИ был впервые описан как «идиопатиче-ская гипогликемия детского возраста» ученым I. MacQuarrie в 1954 г. В дальнейшем ВГИ обозначали такими терминами, как, например, «лейцин-чувствительная гипогликемия», «синдром дисрегуляции р-клеток», «персистирующие гипе-ринсулинемические гипогликемии младенческого возраста». Длительное время для определения ВГИ

использовался термин «незидиобластоз» . Этот термин был введен Г. Лейдло еще в 1938 г.

Незидиобластоз - тотальная трансформация протокового эпителия поджелудочной железы в р-клетки, продуцирующие инсулин. К настоящему времени доказано, что подобная морфологическая картина является нормальной в младенческом возрасте и не служит причиной гиперинсулинизма .

Морфологически ВГИ разделяют на 3 основные формы: диффузную, при которой поражены все р-клетки поджелудочной железы, фокальную, если очаг поражения ограничен небольшим участком гиперплазированных клеток, содержащих крупные ядра, и атипичную .

Истинной причиной гиперсекреции инсулина при ВГИ является чаще всего неадекватная работа АТФ-зависимых К-каналов р-клеток поджелудочной железы, что обусловлено молекулярно-генети-ческими дефектами генов КСШ11 и АВСС8 .

Этиология и патогенез. Нормальная секреция инсулина р-клетками поджелудочной железы является следствием повышения уровня внутриклеточной АТФ. Увеличение соотношения АТФ/АДФ приводит к закрытию АТФ-зависимых К-каналов, последующей деполяризации мембраны, открытию вольтажзависимых кальциевых каналов и входа Са2+ в клетку, стимулирующего выброс инсулина. Достаточный подъем АТФ достигается последовательным каскадом реакций окисления глюкозы (рис. 1).

© М.А. Меликян,2010

e-mail: [email protected]

Рис. 1. Механизм секреции инсулина Р-клеткой поджелудочной железы.

При поступлении в клетку глюкоза фосфорилируется до активного метаболита глюкозо-6-фосфата. Данная реакция происходит при активации фермента глюкокиназы. Лейцин также служит одним из основных стимуляторов секреции инсулина. Он является специфичным активатором фермента глутаматдегидрогеназы, катализирующей реакцию превращения глутамата в а-кетоглутарат. Глюкоза и лейцин активируют внутриклеточный цикл Кребса, в результате которого синтезируется АТФ. Увеличение соотношения АТФ/АДФ ингибирует работу АТФ-зависимых калиевых каналов, что влечет за собой деполяризацию мембраны и открытие вольтажзависимых кальциевых каналов. Вход интерстициального Са2+ в клетку стимулирует выброс инсулина.

При снижении уровня глюкозы в крови ее внутриклеточный метаболизм тормозится, что изменяет (уменьшает) соотношение АТФ/ АДФ и приводит к открытию калиевых каналов и закрытию кальциевых каналов, тем самым блокируя секрецию инсулина.

Нарушения функции АТФ-зависимых К-кана-лов, а также дефекты регуляции внутриклеточного метаболизма глюкозы могут приводить к развитию гиперинсулинемических гипогликемических состояний. Наиболее частой причиной ВГИ являются инактивирующие мутации генов KCNJ11 и ABCC8 .

АТФ-зависимые калиевые каналы р-клеток представляют собой октамерные структуры, внутренние отделы которых представлены 4 субъединицами белка Kir6.2, кодируемого геном KCNJ11, а наружные - 4 субъединицами белка SUR1, кодируемого геном ABCC8. Данные каналы способны изменять степень поляризации мембраны клетки. Функциональная активность каналов регулируется уровнем внутриклеточных адениновых нуклеотидов. Инактивирующие мутации генов KCNJ11 и ABCC8 приводят к закрытию данных каналов, что влечет за собой избыточное поступление Са2+ в клетку и гиперсекрецию инсулина .

Описаны как аутосомно-рецессивные, так и аутосомно-доминантные мутации указанных генов. К настоящему моменту выявлено более 150 мутаций в гене ABCC8 и 25 мутаций в гене KCNJ11 .

ВГИ, связанный с рецессивными мутациями генов KCNJ11 и ABCC8, характеризуется тяжелым течением, ранним дебютом гипогликемии и, как правило, не поддается консервативной терапии.

Доминантно наследуемые формы протекают мягче, манифестируют позже и в большинстве случаев чувствительны к терапии диазоксидом .

Помимо нарушений работы АТФ-зависимых калиевых каналов р-клеток причинами развития ВГИ могут служить нарушения работы ферментов, участвующих во внутриклеточном метаболизме глюкозы. К ним относятся глюкокиназа, глутаматдеги-дрогеназа и 3-гидрокси-ацилКоА-дегидрогеназа.

Глюкокиназа - один из важных регуляторных факторов секреции инсулина. Данный фермент катализирует реакцию фосфорилирования глюкозы в ее активный метаболит - глюкозо-6-фосфат. Активирующие доминантные мутации гена GCK приводят к увеличению экспрессии фермента, что влечет за собой гиперсекрецию инсулина . Данная форма ВГИ характеризуется вариабельностью клинической картины. Описано бессимптомное течение. Некоторые мутации проявляют себя лишь гипогли-кемическими состояниями после приема пищи при сохранении нормального уровня глюкозы крови натощак. Существуют также описания тяжелых, резистентных к терапии, форм .

Митохондриальный фермент глутаматдеги-дрогеназа (кодируется геном ОЬиБ1) катализирует реакцию превращения глутамина в а-кетоглутарат и аммоний. Мутации гена ОЬиБ1 ослабляют чувствительность фермента к лейцину, который явля-

ется его специфичным ингибитором, что приводит к повышению активности фермента и избыточной продукции АТФ за счет активирующего влияния лейцина и аммония на реакции цикла Кребса . Отмечается повышение уровня аммиака крови. Эта форма ВГИ также носит название гипераммо-ниемийной лейцинчувствительной гипогликемии. Мутации в гене ОЬиБ1 наследуются по аутосомно-доминантному типу. Гипогликемические состояния при дефектах глутаматдегидрогеназы купируются низкопротеиновой диетой, хорошо поддаются терапии диазоксидом .

Другой редкой причиной рецессивно наследуемого ВГИ являются дефекты гена НАБН, кодирующего фермент 3-гидрокси-ацилКоА-дегидрогеназу. Данный фермент катализирует предпоследнюю реакцию в процессе р-окисления короткоцепочечных жирных кислот, в результате которой образуется 3-кето-ацилКоА. Инактивирующие мутации гена НАДНприводят к гиперпродукции инсулина и избыточному накоплению продуктов кетогенеза. Механизм гиперинсулинизма при этих мутациях остается неясным. Это единственная форма гиперинсулине-мической гипогликемии, протекающая с кетозом. Характерно повышение уровня 3-гидроксибутирил-карнитина в крови и 3-гидроксиглутарата в моче. Как правило, течение мягкое и отмечается хороший терапевтический эффект от диазоксида .

Фокальные формы ВГИ формируются в случае соматического снижения гомозиготности унаследованной от отца мутации в генах АВСС8 и КСЫЛ1 и специфической потери материнской аллели в регионе импринтинга на 11р 15. При этом происходит изменение экспрессии импринтинговых генов в регионе 11р 15.5: снижается экспрессия генов Н19 и Р57К1Р2, являющихся супрессорами опухолевого роста, и увеличивается экспрессия гена, кодирующего инсулиноподобный фактор роста 2-го типа (IGF2), являющийся мощным фактором пролиферации клеток. Подобное сочетание нарушений им-

принтинга с наследованием мутации в генах КСШ11 или АВСС8 приводят к развитию фокального адено-матоза ткани поджелудочной железы . Данные формы заболевания составляют около 40% всех случаев ВГИ . По своим клиническим проявлениям фокальный ВГИ не отличается от диффузного. При своевременной постановке молекулярно-генетического диагноза и визуализации образования возможно хирургическое лечение в виде селективной резекции фокуса, что приводит к полному выздоровлению . Основные генетические формы ВГИ представлены в табл. 1.

Клиническая картина. ВГИ, как правило, манифестирует в неонатальный период, однако возможен и более поздний дебют, вплоть до 3-летнего возраста. Чем раньше проявляется заболевание, тем тяжелее оно протекает . Гипогликемические состояния при ВГИ обычно носят тяжелый характер и быстро приводят к развитию судорог и потере сознания. Описаны и мягкие формы, протекающие почти бессимптомно, проявляющиеся лишь гиподинамией и сниженным аппетитом. В связи с избыточной продукцией инсулина еще во внутриутробном периоде дети с ВГИ, как правило, рождаются крупными. При рождении часто выявляется макросомия, кардиомиопатия, гепатомегалия . У матерей может отмечаться избыточная прибавка массы тела во время беременности. Для поддержания нормогликемии детям с ВГИ требуются крайне высокие дозы глюкозы. Потребность во внутривенной инфузии раствора глюкозы может достигать 20 мг/кг/мин .

Диагностика. Основными критериями диагноза ВГИ служит определение уровня инсулина в плазме (более 2,0 ед/л) в момент гипогликемии (глюкоза крови <2,4 ммоль/л у детей старше 1 года и <2,2 ммоль/л у детей до года) . Кроме того, критериями, подтверждающими диагноз ВГИ, являются гипокетотический характер гипогликемий (отсутствие кетоновых тел в моче, низкий уровень 3-ги-

Таблица 1. Формы врожденного гиперинсулинизма в зависимости от молекулярно-генетической причины

Ген Хромосомная Белок Тип наследования Фенотип

локализация

КСШ11 11р15.1 Юг6.2 Аутосомно-рецессивный Тяжелые гипогликемии, резистентные к терапии.

АВСС8 SUR1 Аутосомно-доминантный Наследование отцовской мутации с потерей гетерозиготности Дебют в первые дни жизни Гипогликемии средней степени тяжести. Возможен эффект от консервативной терапии Фокальные формы. Степень тяжести гипогликемии может варьировать

ОСК 7р15-13 Глюкокиназа Аутосомно-доминантный Клиника вариабельна. Может встречаться изолированная постпрандиальная гипогликемия

оьит 10а23.3 Глутаматдегидро-геназа Аутосомно-доминантный Мягкое течение. Повышен уровень аммиака крови. Хороший эффект от консервативной терапии и на фоне низкопротеиновой диеты

НАБН 4д22-26 3-Гидрокси- ацилКоА-дегидрогеназа Аутосомно-рецессивный Мягкое течение. Протекает с кетозом. Чувствительна к консервативной терапии

дроксибутирата в крови), выраженный гиперглике-мический ответ на введение глюкагона (повышение уровня глюкозы крови более чем на 1,7 ммоль/л), высокий или нормальный уровень С-пептида на фоне гипогликемии, потребность в высоких дозах глюкозы (> 8 мг/кг/мин), низкие уровни аминокислот (валина, лейцина) и нормальные - контринсу-лярных гормонов (соматотропный гормон, корти-зол, глюкагон) в крови . Стоит отметить, что у многих пациентов с ВГИ отсутствует выраженный подъем уровня кортизола и глюкагона в ответ на гипогликемию. Данное обстоятельство связано с незрелостью гормональной системы контррегуляции, а также с ее истощением, вызванным персистирую-щим гипогликемическими состояниями . Детям с поздним дебютом заболевания показано проведение УЗИ и мультиспиральной компьютерной томографии поджелудочной железы с целью исключения объемного образования (инсулиномы). Всем пациентам с диагнозом ВГИ рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования генов КСШ11 и АВСС8 . При наличии дефектов генов, характерных для фокальных форм, показано проведение позитронно-эмиссионной томографии с 18 -флюорин-л- 3,4-дигидроксифенилаланином (ПЭТ с 18-Ф-допой) .

Дифференциальная диагностика. ВГИ необходимо дифференцировать от других форм гипогликемии, таких как врожденные дефекты р-окисления жирных кислот; синдромальные формы гиперин-сулинизма (синдром Беквита-Видемана, синдром Сотоса, синдром Ашера и др.), от врожденных заболеваний гликозилирования и инсулинпродуцирую-щими опухолями поджелудочной железы, дефицита контринсулярных гормонов, гликогеновых болезней печени, дефектов кетогенеза и глюконеогенеза. Помимо этого, не стоит забывать про транзиторные формы неонатального гиперинсулинизма, связанные с диабетической фетопатией, задержкой внутриутробного развития и перинатальной асфиксией . Схемы дифференциальной диагностики основных форм гипогликемического синдрома представлены в табл. 2.

Лечение. Основной целью лечения ВГИ является поддержание стойкой нормогликемии (3,5-6,0 ммоль/л). Даже единичные эпизоды гипогликеми-ческих состояний в первые месяцы жизни могут быть чреваты тяжелыми неврологическими осложнениями. В связи с высокой потребностью в глюкозе пациентам с ВГИ рекомендована постановка центрального катетера, дающая возможность введения больших объемов концентрированного раствора.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика основных форм гипогликемического синдрома у детей

Гипогликемические состояния

Заболевание

Кетотические

Некетотические

Идиопатическая кетотическая гипогликемия

Дефицит контринсулярных гормонов (врожденный гипопитуитаризм, изолированный дефицит СТГ, первичная/вторичная надпочечни-ковая недостаточность) Гликогенозы 0, I, III, VI, IX типов

Дефекты глюконеогенеза (дефицит фосфо-энилпируваткарбоксиназы, дефицит фруктозо-1-6-бисфосфатазы) Врожденный гиперинсулинизм

Инсулинпродуцирующие опухоли

Дефекты р-окисления жирных кислот

Синдром Бэквита-Видемана

Врожденные заболевания гликозилирования типов!а, Ь

Возраст старше года, низкая масса тела при рождении, гипогликемии на фоне длительного голодания, инфекций, физических нагрузок. Снижение аланина в крови Задержка роста, гипогликемии на фоне стресса, инфекций, гипертермии. Низкие показатели ИФР-1/кортизола. Отставание костного возраста

Увеличение размеров печени, повышение уровня лактата, АлАТ, АсАТ, отсутствие гипергликемической реакции на введение глюкагона

Повышение уровня лактата, триглицеридов, холестерина, мочевой кислоты. Адекватная реакция на глюкагон

Потребность в высоких дозах глюкозы, ранний возраст, ма-кросомия при рождении

Возраст старше 8 лет, УЗИ-/МСКТ-признаки объемного образования поджелудочной железы

Сопутствующие кардиомиопатии. Изменения соотношения аминокислот по данным ТМС

Транзиторные гипогликемии, макросомия при рождении, гемигиперплазия, пупочные грыжи, характерная борозда на мочках ушей, фетальные опухоли, повышение уровня

Характерные стигмы дисэмбриогенеза (инвертированные соски, микроцефалия, остеодисплазия), задержка физического развития, диарея, рвоты, повышение уровня АлАТ, АсАТ, протеинурия_

Примечание. СТГ - соматотропный гормон; МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография; ИФР-1 - инсулинопо-добный фактор роста 1-го типа; АлАТ - аланинаминотрансфераза; АсАТ - аспартатаминотрансфераза; ТМС - тандемная масс-спектрометрия.

Рекомендовано дробное кормление обогащенными углеводами продуктами. Некоторым пациентам требуется постановка желудочного зонда для адекватного питания . Блок кетогенеза, вызванный гиперсекрецией инсулина, лишает детей с ВГИ альтернативных ресурсов энергии для головного мозга, что крайне быстро приводит к развитию судорог и в отсутствие адекватного лечения к формированию автономной эпилепсии. По последним международным рекомендациям , пациентам с ВГИ показано поддерживать уровень глюкозы в крови не ниже 3,8-4,0 ммоль/л. Среди лекарственных препаратов, применяемых для лечения гиперинсулинемических гипогликемических состояний, препаратом выбора является диазоксид . Диазоксид - агонист АТФ-зависимых К-каналов р-клеток поджелудочной железы. Механизм его действия заключается в активации работы самих каналов. Эффективность терапии варьирует в зависимости от молекулярно-генетических дефектов. Большинство пациентов с рецессивно наследуемыми мутациями генов ^ШП и ABCC8, а также некоторыми мутациями гена GCK, резистентны к данному лечению . Для потенцирования действия диазоксида в некоторых случаях возможно присоединение хлортиа-зида. Нифедипин, являясь блокатором кальциевых каналов, имеет супрессорный эффект на секрецию инсулина. Его эффективность в лечении ВГИ крайне низкая, существуют лишь единичные описания его успешной монотерапии . Соматостатин, являясь аналогом одноименного гормона, активирует специфичные рецепторы, расположенные в ткани поджелудочной железы, что подавляет секрецию инсулина. Данный препарат эффективен в сочетании с дробным режимом кормления. В редких случаях возможно использование пролонгированных

форм, когда инъекция выполняется 1 раз в месяц . Глюкагон применяется в острых ситуациях для купирования гипогликемии. Его длительное использование возможно лишь в виде постоянной подкожной инфузии. Высокие дозы глюкагона (>20 мкг/кг/ч) вызывают обратную реакцию - выброс инсулина . В табл. 3 приведены основные лекарственные препараты для лечения ВГИ.

Хирургическое лечение ВГИ. В случае резистентности к указанным методам лечения и сохранения гипогликемического состояния, пациентам с ВГИ рекомендовано хирургическое лечение . При диффузных формах проводится субтотальная па-креатэктомия, когда удаляется 95-98% ткани поджелудочной железы. Данная операция является крайне ивалидизирующей, так как в 40-50% случаев приводит к развитию инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД) . Подобное хирургическое вмешательство показано лишь при тяжелых, резистентных ко всем видам консервативного лечения формах ВГИ. При фокальных формах выполняется селективная резекция фокуса, результатом которой является полное выздоровление . Для дифференциальной диагностики диффузных и фокальных форм используют скрининг на молекулярно-генетические дефекты генов ^ШП и ABCC8 . В случае генетической верификации фокального ВГИ, для визуализации образования, используется ПЭТ с 18^-допой . Использование других методов визуализации, таких как ультразвуковое исследование, магниторезонанс-ная томография, мультиспиральная компьютерная томография, ПЭТ с фторглюкозой, неинформативно при данной патологии . Ранее для локализации фокуса проводилась селективная кальцийстимулиро-ванная ангиография сосудов поджелудочной железы, однако, учитывая инвазивность данной процедуры,

Таблица 3. Препараты для лечения гипогликемических состояний при врожденном гиперинсулинизме

Препарат Способ, кратность приема Доза Механизм действия Побочные эффекты

Диазоксид Перорально 3-4 раза в сутки 5- -20 мг/кг/сут Агонист АТФ- Часто: гипертрихоз, за-

зависимых К-каналов держка жидкости.

Редко: гиперурикемия, эо-

зинофилия, лейкопения,

гипотония

Хлортиазид (приме- Перорально 2 раза в сутки 7- 10 мг/кг/сут Активирует работу Гипонатриемия, гипокали-

няется в комбинации АТФ-зависимых емия

с диазоксидом) К-каналов. Потенциру-

ет эффект диазоксида

Нифедипин Перорально 3 раза в сутки 0,25 -2,5 мг/кг/сут Блокатор кальциевых Гипотония (редко)

Глюкагон Методом постоянной подкож- 1- -20 мкг/кг/ч Активирует гликогено- Тошнота, рвота. Редко: па-

ной инфузии (в помах) лиз и глюконеогенез радоксальный подъем ин-

Соматостатин Подкожно 3-4 раза в сутки. 5- 25 мкг/кг/сут Активация рецепторов Анорексия, тошнота, рво-

Постоянная подкожная инфу- к соматостатину 5-го та, метеоризм, диарея, хо-

зия. типа; ингибирует по- лелитиаз, подавление се-

Внутривенная инфузия ступление Са2+ в клетку, креции СТГ, ТТГ, АКТГ,

снижает активность глюкагона, задержка роста,

ацетилхолинов тахифилаксия

Примечание. СТГ - соматотропный гормон; ТТГ - тиреотропный гормон; АКТГ - адренокортикотропный гормон.

Рис. 2. Протокол лечения и наблюдения за пациентами с ВГИ .

а также большую частоту осложнений, в настоящий момент, ее практически не используют в мире . Международный протокол ведения пациентов с ВГИ представлен на рис. 2.

Отдаленные наблюдения. У большинства пациентов с ВГИ, тяжесть течения и частота эпизодов гипогликемии резко снижаются с увеличением возраста. Описано множество случаев спонтанного выздоровления. В случае консервативного лечения в среднем к 3-4 годам жизни среднесуточная доза диазоксида снижается до минимальной терапевтической (5 мг/кг/сут). В литературе имеются данные, свидетельствующие о развитии с возрастом сахарного диабета у неоперированных пациентов с ВГИ . Среди детей, перенесших субтотальную панкреатэктомию, около 40% имеют ИЗСД, до 60% не нуждаются в инсулинотерапии, 2-5% требуют лечения диазоксидом для поддержания нормогли-кемии . По данным разных авторов , задержка психомоторного развития отмечается у 30-40% всех пациентов с ВГИ. В 15-20% случаев выявлено

формирование автономной эпилепсии, при которой требуется терапия противосудорожными препаратами. Степень тяжести неврологических осложнений напрямую зависит от возраста манифестации заболевания, а также от своевременности и адекватности проводимой терапии.

В данном обзоре литературы были рассмотрены основные молекулярно-генетические предпосылки развития ВГИ, представлены современные взгляды на наличие взаимосвязей генотипа и фенотипа. На основании международного опыта предложены современные протоколы диагностики, лечения и наблюдения за детьми, страдающими ВГИ. Своевременная постановка диагноза, выбор адекватного лечения и динамический контроль позволяют минимизировать неврологические осложнения ги-погликемических состояний. Несмотря на прорыв в понимании этиологии и патогенеза ВГИ, в 50% случаев молекулярно-генетический диагноз остается неясным, что требует дальнейших исследований в этой области.

ЛИТЕРАТУРА

1. James C., Kapoor R.R., Ismail D. et al. The genetic basis of congenital hyperinsulinism. J Med Genet 2009;46:289-299.

2. Otonkoski T., Ammala C., Huopio H. et al. A point mutation inactivating the sulfonylurea receptor causes the severe form of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy in Finland. Diabetes 1999;48:408-415.

3. De Leon D.D., Stanley C.A. Mechanisms of disease: advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in neonates. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:57-68.

4. McQuarrie I. Idiopathic spontaneously occurring hypoglycemia in infants: clinical significance of problem and treatment. AMA Am J Dis Child 1954;87:399-428.

5. Rahier J., Guiot Y., Sempoux C. Persistent hyperinsulinaemic hypo-glycaemia of infancy: a heterogeneous syndrome unrelated to nesidioblastosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;82:F108-F112.

6. Kapoor R.R., Flanagan S.E., James C. et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2009;94:450-457.

7. Kapoor R.R., James C., Hussain K. Advances in the diagnosis and management of hyperinsulinemic hypoglycemia. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2009;5:2:101-112.

8. Thomas P., Ye Y., Lightner E. Mutation of the pancreatic islet inward rectifier Kir6.2 also leads to familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Hum Mol Genet 1996;5:1809- 1812.

9. Thomas P.M., Cote G.J., Wohllk N. et al. Mutations in the sulfonylurea receptor gene in familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Science 1995;268:426-429.

10. Nestorowicz A., Inagaki N., Gonoi T. et al. A nonsense mutation in the inward rectifier potassium channel gene, Kir6.2, is associated with familial hyperinsulinism. Diabetes 1997;46:1743-1748.

11. Dunne M.J., Kane C., Shepherd R.M. et al. Familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy and mutations in the sulfonylurea receptor. N Engl J Med 1997;336:703-706.

12. Flanagan S.E., Clauin S., Bellanne-Chantelot C. et al. Update of mutations in the genes encoding the pancreatic beta-cell K(ATP) channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and sulfonylurea receptor 1 (ABCC8) in diabetes mellitus and hyperinsulinism. Hum Mutat 2009;30:170-180.

13. Pinney S.E., MacMullen C., Becker S. et al. Clinical characteristics and biochemical mechanisms of congenital hyperinsulinism associated with dominant KATP channel mutations. J Clin Inv 2008;118:2877-2886.

14. Zelent D., Najafi H., Odili S. et al. Glucokinase and glucose homeostasis: proven concepts and new ideas. Biochem Soc Trans 2005;33:306-310.

15. Christesen H.B., Brusgaard K., Beck Nielsen H., Brock Jacobsen B. Non-insulinoma persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia caused by an activating glucokinase mutation: hypoglycaemia un-awareness and attacks. Clin Endocrinol (Oxford) 2008;68:1011.

16. Fahien L.A., MacDonald M.J., Kmiotek E.H. et al. Regulation of insulin release by factors that also modify glutamate dehydroge-nase. J Biol Chem 1980;263:13610-13614.

17. Weinzimer S.A., Stanley C.A., Berry G.T. et al. A syndrome of congenital hyperinsulinism and hyperammonemia. J Pediat 1997;130:661-664.

18. Zammarchi E., Filippi L., Novembre E., Donati M.A. Biochemical evaluation of a patient with a familial form of leucine-sensitive

hypoglycemia and concomitant hyperammonemia. Metabolism 1996;45:957-960.

19. Clayton P. T., Eaton S, Aynsley-Green A. et al. Hyperinsulinism in short-chain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency reveals the importance of beta-oxidation in insulin secretion. J Clin Inv 2001;108:457-465.

20. Hussain K, Clayton P.T., Krywawych S. et al. Hyperinsulinism of infancy associated with a novel splice site mutation in the S CHAD gene. J Pediat 2005;146:706-708.

21. Ryan F., Devaney D, Joyce C. et al. Hyperinsulinism: molecular aetiology of focal disease. Arch Dis Child 1998;79:445-447.

22. Damaj L, le Lorch M, Verkarre V. et al. Chromosome 11p15 Paternal Isodisomy in Focal Forms of Neonatal Hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4941-4947.

23. Palladino A.A., Bennett M.J., Stanley C.A. Hyperinsulinism in infancy and childhood: when an insulin level is not always enough. Ann Biol Clin (Paris) 2009;67:3:245-254.

24. Wolfsdorf J.I., Weinstein D.A. Hypoglycemia in Children, Pediatric. 5th Edition. Endocrinology 2007;1:291-327.

25. Hussain K., Hindmarsh P., Aynsley-Green A. Neonates with symptomatic hyperinsulinemic hypoglycemia generate inappropriately low serum cortisol counterregulatory hormonal responses. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:9:4342-4347.

26. Hussain K, Adzick N.S., Stanley C.A. et al. The diagnosis of ectopic focal hyperinsulinism of infancy with [ 18 F]-dopa positron emission tomography. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2839- 2842.

27. Hussain K., Blankenstein O., De Lonlay P., Christesen H.T. Hyper-insulinaemic hypoglycaemia: biochemical basis and the importance of maintaining normoglycaemia during management. Arch Dis Child 2007;92:568-570.

28. Aynsley-Green A., Hussain K, Hall J. et al. Practical management of hyperinsulinism in infancy. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2000;82:98-107.

29. Glaser B., Landau H, Smilovici A., Nesher R. Persistent hyperin-sulinaemic hypoglycaemia of infancy: long-term treatment with the somatostatin analogue Sandostatin. Clin Endocrinol (Oxford) 1989;31:71-80.

30. Moens K., Berger V., Ahn J.M. et al. Assessment of the role of interstitial glucagon in the acute glucose secretory responsiveness of in situ pancreatic beta-cells. Diabetes 2002;51:669-675.

31. Greene S.A., Aynsley-Green A., Soltesz G., Baum J.D. Management of secondary diabetes mellitus after pancreatectomy in infancy. Arch Dis Child 1984;59:356-359.

32. De Vroede M., Bax N.M., Brusgaard K. et al. Laparoscopic diagnosis and cure of hyperinsulinism in two cases of focal adenomatous hyperplasia in infancy. Pediatrics 2004;114:e520-e522.

33. Gussinyer M., Clemente M., Cebrián R. et al. Glucose intolerance and diabetes are observed in the long-term follow-up of nonpancreatectomized patients with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy due to mutations in the ABCC8 gene. Diabetes Care 2008;31:6:1257-1259.

34. Mercimek-Mahmutoglu S., Rami B., Feucht M. et al. Long-term follow-up of patients with congenital hyperinsulinism in Austria. J Pediatr Endocrinol Metab 2008;21:6:523-532.

35. Mazor-Aronovitch K., Gillis D., LobelD. et al. Long-term neurode-velopmental outcome in conservatively treated congenital hyper-insulinism. Eur J Endocrinol 2007;157:4:491-497.