Витаминный препарат для стимуляции эритропоэза. Стимуляторы кроветворения
Методическая разработка
Теоретического занятия
На тему
«Средства, влияющие на систему крови»
дисциплины ОП. 07 Фармакология
специальности 060501 Сестринское дело
«Средства, влияющие на функцию крови»
Болезни системы крови возникают в результате нарушения процессов кроветворения или свертывания крови.
Соответственно, вещества, влияющие на систему крови, делят на две группы:
1) средства, влияющие на кроветворение:
а) средства, влияющие на эритропоэз (образование эритроцитов);
б) средства, влияющие на лейкопоэз (образование лейкоцитов);
2) средства, влияющие на свертывание крови.
Каждая из этих групп делится на вещества стимулирующего и угнетающего типа действия.
Средства, влияющие на эритропоэз.
Образование эритроцитов происходит в костном мозге. Основная их функция (благодаря содержанию гемоглобина) – транспорт кислорода от легких к клеткам организма, а на обратном пути – углекислоты.
1. Средства, стимулирующие эритропоэз.
Недостаток эритроцитов в крови или уменьшение содержания в них гемоглобина называют анемией. Причины могут быть различные: недостаток в организме железа, определенных витаминов, угнетение функции костного мозга, разрушение эритроцитов, кровотечения и т. д.
Различают гипохромные (железодефицитные) и гиперхромные (в результате недостатка в организме витамина В12 и фолиевой кислоты) анемии.
- средства, применяемые при гипохромных анемиях:
Эти анемии связаны с недостатком в организме железа, необходимого для синтеза гемоглобина (количество эритроцитов сохраняется, но уменьшается содержание гемоглобина в них). Причиной чаще всего являются большие потери крови.
Препараты:
а) препараты железа для энтерального применения
Железа сульфат (Ferri sulfas) – капсулы по 0,5 г
представляет собой двухвалентное железо. В чистом виде препарат применяется редко, но он входит в состав комбинированных препаратов: Сорбифер Дурулес, Ферроплекс (входит аскорбиновая кислота), Конферон (содержит вещество, способствующее всасыванию железа), Тардиферон (содержит кислоту аскорбиновую и фермент, повышающий всасывание железа), пролонгированный препарат Ферро-градумент.
В некоторых других препаратах железо сочетается с витаминами и различными биологически активными добавками.
Имеются препараты, в которых железо представлено в виде хлорида (Сироп алоэ с железом), фумарата (Хеферол, Ферретаб), лактата (Гемостимулин).
Препараты железа для приема внутрь (таблетки, капсулы, драже) предупреждают контакт железа с эмалью зубов и ее разрушение.
Некоторые компоненты пищи (танин чая, соли кальция и др.) образуют с железом в просвете ЖКТ трудно всасывающиеся комплексы, поэтому препараты железа следует принимать натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после еды.
Препараты железа применяются длительно до насыщения железом и исчезновения явлений анемии.
Побочные эффекты железа проявляются в виде анорексии, тошноты, рвоты, болей в животе, металлического привкуса во рту, запоров (обусловлены связыванием железа с сероводородом, который является стимулятором моторики кишечника).
Препараты железа противопоказаны при гемолитической анемии, хронических заболеваниях печени и почек, хронических воспалительных заболеваниях. Из-за возможного раздражающего действия на слизистую оболочку ЖКТ препараты железа противопоказаны при язвенной болезни желудка, язвенном колите.
При нарушении всасывания железа из пищеварительного тракта используют препараты для парентерального введения.
б) препараты железа для парентерального применения
Ферковен (Fercoven)
Феррум Лек (Ferrum Lec)- комплексный препарат в ампулах по 2 мл (для внутримышечного введения) и по 5 мл (для внутривенного введения). Препараты применяются в случаях острого дефицита железа в организме, а также при плохой переносимости и нарушении всасывания препаратов железа для энтерального введения. В вену препараты вводят медленно. Внутримышечно вводят через день.
При парентеральном введении препаратов железа могут возникать как местные (спазм вен, флебиты, абсцессы), так и общие реакции (артериальная гипотензия, загрудинные боли, артралгии, боли в мышцах, лихорадка и др.).
- средства, применяемые при гиперхромных анемиях:
К гиперхромным анемиям относят болезнь Аддисона-Бирмера, анемию при глистной инвазии и других заболеваниях. Характеризуется резким падением количества эритроцитов.
Препараты:
Цианокоболамин (Cyanocobolaminum) - Ампулы по 1 мл 0,003%; 0,01%; 0,02%; 0,05% раствора, вводят внутримышечно, подкожно или внутривенно (по 0,1-0,2 мг 1 раз в 2 дня). Из побочных эффектов наблюдаются аллергические реакции, нервное возбуждение, боли в области сердца, тахикардия. Цианокобаламин противопоказан при острой тромбоэмболии, эритроцитозе.
Кислота фолиевая (Acidum folicum) - Таблетки по 0,01 г, внутрь по 0,005 г в сутки. Продолжительность курса лечения 20-30 дней. Возможны аллергические реакции.
2. Средства, угнетающие эритропоэз.
Препараты данной группы назначаются при избыточном образовании эритроцитов (полицитемии). Причиной обычно служат злокачественные опухоли костного мозга. В таких случаях используют противоопухолевые средства.
« Для нормального эритропоэза необходимы ионы железа, витамин В12 и фолиевая кислота, дефицит которых приводит к развитию анемии.
Эритропоэз регулируется эритропоэтином - гормоном, образующимся преимущественно в почках (в антенатальном периоде синтезируется также в печени). При хронических заболеваниях почек из-за сниженной продукции эритропоэтина часто наблюдается развитие анемии.
Железо необходимо для синтеза гемоглобина. Дефицит железа в организме приводит к образованию эритроцитов с малым содержанием гемоглобина (т.с. к развитию микроцитарной гипохромной анемии). При гипохромной анемии, связанной с хронической кровопотерей, беременностью (плод забирает железо у матери), различными заболеваниями кишечника (уменьшается всасывание железа из кишечника), у недоношенных детей (малые запасы железа в организме при рождении) применяют препараты железа (показаны в верхней части рисунка справа).
Основными побочными эффектами перорального применения препаратов железа являются частые желудочно-кишечные расстройства. Лечение железодефицитной анемии продолжают до нормализации уровня гемоглобина в крови, затем в течение нескольких месяцев применяют препараты железа в меньших дозах для восстановления его запасов в депо. Дети высоко чувствительны к токсическому действию железа, ребёнок может погибнуть даже при введении такой небольшой дозы, как 1 г железа сульфата. При передозировке препаратов железа перорально или парентерально вводят дефероксамии (дссферал), который образует с железом хелатные комплексы.
Витамин В|2 и фолиевая кислота необходимы для синтеза в организме ДНК. Дефицит любого из этих витаминов в организме может нарушать эритропоэз (приводить к развитию
мегалобластной анемии). Дефицит витамина Вп в организме вызывает также дегенеративные изменения в центральной нервной системе. Развитие В12-дефицитной анемии связано с нарушением синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (показано в нижней части рисунка), а дегенеративные изменения в центральной нервной системе при дефиците витамина В|2 возникают вследствие накопления в клетках головного мозга метилмало- нил-коэнзима А (показано в верхней части рисунка).
Дефицит витамина В|2 (В|2-дефииитная анемия, пернициозная анемия, анемия Аддисона-Бирмера) в организме наблюдается при нарушении его всасывания в желудочно-кишечном тракте вследствие пониженной (или при отсутствии) секреции внутреннего фактора Касла (например, после резекции желудка), а также при различных заболеваниях тонкого кишечника. При Ві2-дефицитной анемии нарушен синтез ДНК, угнетаются процессы деления клеток, но синтез РНК и белка продолжается, в результате образуются крупные хрупкие эритроциты. При пернициозной анемии витамин Bj2 применяют и качестве средства заместительной терапии пожизненно инъек- ционно (на рисунке слева). Пероральное применение препарата эффекта не дает. Препаратом выбора для проведения заместительной терапии является оксикобаламин, поскольку он дольше сохраняется в крови, так как более прочно связывается с белками плазмы и медленнее выделяется с мочой, чем циано- кобаламин.
Дефицит фолиевой кислоты, который может возникать при беременности (вследствие повышения потребности в фолатах), а также при синдроме малабсорбции (например, при стсатор- рее или спру), приводит к развитию макроцитарной анемии. При фолиеводефицитной анемии используют пероральное введение фолиевой кислоты.
Железо
Абсорбция. Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке и в проксимальном отделе тощей кишки. В норме всасывается только 5-10% принятого с пищей железа (около 0,5-1 мг в день), но при снижении запасов железа в организме абсорбция его возрастает. Абсорбции подвергаются лишь ионы Fe2+ за счёт активного транспорта. В плазме крови железо находится в комплексе с трансферрином, являющимся Р-глобулином. Специального механизма экскреции железа из организма нет - его баланс регулируется только процессами абсорбции.
Препараты железа
Перорально применяют только препараты двухвалентного железа (Fe5+), поскольку соединения трёхвалентного железа (Fe3+) из кишечника практически не всасываются. При железодефицитных состояниях для синтеза гемоглобина требуется 50-100 мг железа ежедневно. Поскольку при пероральном применении препаратов железа абсорбироваться может только около 25% принятой дозы, то для быстрой коррекции недостатка железа в организме его необходимо применять в дозе 200-400 мг вдень. При появлении желудочно-кишечных расстройств (тошнота, боли в животе, понос или запор) возможно снижение дозы железа, однако в этом случае дефицит железа в организме устраняется медленнее.
При невозможности перорального применения препаратов железа их назначают парентерально, однако это обычно не ускоряет повышение уровня гемоглобина в крови.
Фербитол (железа сорбитол) - это комплекс сорбитола, железа и лимонной кислоты. Препарат вводят глубоко внутримышечно, чтобы не вызвать окрашивания кожи (внутривенно фербитол не используют). Парентеральное применение препаратов железа может привести к развитию анафилактической реакции.
Токсичность железа. Острое отравление железом может наблюдаться у детей при приёме большого количества таблеток, содержащих железо. Отравление препаратами железа характеризуется некротическим гастроэнтеритом с болью, рвотой, кровянистым поносом, позднее возможно развитие коматозного состояния. Даже после видимого улучшения состояния при отравлении железом может развиться ацидоз, кома и возможен летальный исход.
Витамин В12
Витамин Ви (внешний фактор Касла) всасывается из кишечника только в комплексе с внутренним фактором Касла (гликопротеином, секретируемым париетальными клетками слизистой оболочки желудка). Всасывание витамина В|2 происходит в дистальном отделе подвздошной кишки при участии высоко специфичной транспортной системы; в крови витамин В12 транспортируется в связи с транскобаламином II (гликопротеином плазмы крови). При пернициозной анемии дефицит внутреннего фактора Касла возникает вследствие продукции аутоантител к самому гликопротеину или к париетальным клеткам желудка (развивается атрофический гастрит). В центре молекулы витамина В!2 находится атом кобальта, который ковалентно связывается с различными лигандами, образуя кобаламины. Активными формами витамина В12 являются метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин.
Метилмалоннл-КоА-мугаза. Этот фермент при участии де- зоксиаденозилкобаламина способствует превращению метил- малонил-коэнзим А в сукцинил-коэнзим А. При отсутствии витамина BJ2 эта реакция не идет, поэтому накапливается ме- тилмалонил-коэнзим А. В результате происходит синтез аномальных жирных кислот, которые встраиваются в мембраны нервных клеток и вызывают нарушения их функции, что ярко проявляется при дефиците витамина В12.
5-метил-тетрагидрофолат-гомоцнстеин метилтрансфераза превращает 5-метил-тетрагидрофсшат и гомоцистеин соответственно в тетрагидрофолат и метионин. Одновременно в этой реакции происходит превращение кобаламина в метилкобаламин. При дефиците витамина В12эта реакция угнетается, в результате не происходит превращение 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты (основного пищевого и эндогенного фолата) в тетрагидрофол иевую кислоту, необходимую для синтеза ДНК. Эта реакция связывает метаболизм фолиевой кислоты и витамина В}2 и объясняет тот факт, что применение фолиевой кислоты в больших дозах при дефиците витамина Вї2 может уменьшить выраженность анемии, но не влияет на дегенеративные изменения в нервной системе.
Фолиевая кислота
Запасы фолатов в организме относительно невелики (5-20 мг), тогда как суточная потребность в них высока, поэтому при нарушении поступления в организм фолиевой кислоты анемия развивается достаточно быстро (в течение 1-6 месяцев). Фолиевая кислота полностью абсорбируется в проксимальном отделе тощей кишки. Фолаты пищи представлены в основном полиглутаматами 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. Полиглутаматы перед всасыванием подвергаются гидролизу с образованием моноглутаматов 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.
Дефицит фолиевой кислоты в организме наиболее часто связан с недостаточным поступлением фолатов с пищей (в отличие от дефицита витамина В!2, связанного с нарушением его абсорбции). Приём контрацептивов, фенитоина, изониазида и других препаратов может снижать всасывание фолиевой кислоты из кишечника и вызывать её недостаточность в организме.
Фолиевая кислота и витамин Bj2 не оказывают токсического действия. Следует отметить, что при В|2-дефицитной анемии нельзя применять только фолиевую кислоту, так как при этом выраженность анемии уменьшается, но усиливаются неврологические нарушения (могут приобрести необратимый характер).
Эритропоэтин
Синтез гемоглобина и выход эритроцитов в кровеносное русло стимулируют гипоксия или кровопотеря. Эти процессы приводят к повышению содержания в крови эритропоэтина (гликопротеина, содержащего 166 аминокислотных остатков). Эритропоэтин связывается с рецепторами на мембранах стволовых клеток-предшественников эритропоэза в красном костном мозге и повышает транскрипцию фермента, участвующего в синтезе гема. Рекомбинантный эритропоэтин (эпоэтин) используют внутривенно или подкожно при анемии, связанной с нарушением выработки эритропоэтина при хронической почечной недостаточности.
Эти препараты используют для лечения анемий.
Анемия - состояние, характеризующееся уменьшением количества эритроцитов (ниже 3,91012/л у женщин и 4,01012/л у мужчин) и/или гемоглобина (ниже 120 г/л) в периферической крови.
Анемии могут развиваться вследствие массивной острой или хронической кро- вопотери (постгеморрагические анемии), при повышенном разрушении эритроцитов в периферической крови (гемолитические анемии); вследствие нарушения кроветворения.
Одним из основных признаков, по которым классифицируются анемии, является цветовой показатель, отражающий степень насыщения эритроцитов гемоглобином. В норме цветовой показатель равен 0,85-1 (насыщение эритроцитов гемоглобином около 100%). В зависимости от величины этого показателя различают гипохромные анемии, при которых дефицит гемоглобина превышает дефицит эритроцитов (цветовой показатель значительно меньше 1) и гипер- хромные анемии, при которых отмечается больший дефицит эритроцитов по сравнению с гемоглобином (цветовой показатель больше 1). Гипохромные анемии характерны прежде всего для железодефицитных состояний, а гипер- хромные анемии развиваются при недостаточности витамина В12 или фолиевой кислоты.
- Препараты, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях
В организме здорового человека содержится 2-5 г железа. Большая часть его (2/3) входит в состав гемоглобина, миоглобина и некоторых ферментов, а 1/3 находится в депо - костном мозге, селезенке, печени.
Всасывание железа происходит преимущественно в верхних отделах тонкого кишечника. В кишечнике взрослого человека из пищи всасывается порядка 1-
- мг железа в сутки, что соответствует физиологическим потребностям. Общая потеря железа составляет порядка 1 мг в сутки.
Транспорт поступившего в кровь железа осуществляется с помощью белка трансферрина, синтезируемого клетками печени и относящегося к (3-глобулинам. Этот транспортный белок доставляет железо к различным тканям.
Основная часть железа используется для биосинтеза гемоглобина в костном мозге, часть железа - для синтеза миоглобина и ферментов, оставшееся железо депонируется в костном мозге, печени, селезенке.
Железо из организма выводится со слущенным эпителием слизистой оболочки ЖКТ (невсосавшаяся часть железа), с желчью, а также почками и потовыми железами. Женщины теряют больше железа, что связано с его потерей во время менструаций, а также потерей с молоком во время лактации.
При железодефицитной гипохромной анемии применяют препараты железа.
а) препараты железа для энтерального применения
Железа закисного сульфат (FeS04-7H20) представляет собой двухвалентное ионизированное железо, которое хорошо всасывается из ЖКТ в кровь. В чистом виде препарат применяется редко, но он входит в состав комбинированных препаратов. В состав препарата Ферроплекс входит аскорбиновая кислота, восстанавливающая окисное железо (Fe3+) в закисное железо (Fe2+). Конферон содержит поверхностно-активное вещество диоктилсульфосукцинат натрия, способствующее всасыванию железа. Тардиферон содержит кислоту аскорбиновую и фермент мукопротеазу, повышающий биодоступность ионов железа. В пролонгированном препарате Ферро-градумент сульфат железа закисного находится в специальной полимерной губкообразной массе (градументе), что обеспечивает постепенное выделение железа и всасывание его в ЖКТ в течение нескольких часов.
В некоторых других препаратах железо сочетается с витаминами и различными биологически активными добавками.
Имеются препараты, в которых железо представлено в виде хлорида (Сироп алоэ с железом), фумарата (Хеферол, Ферретаб), лактата (Гемостимулин).
Препараты железа для приема внутрь (таблетки, капсулы, драже) предупреждают контакт железа с эмалью зубов и ее разрушение.
Некоторые компоненты пищи (танин чая, фосфорная кислота, фитин, соли кальция и др.) образуют с железом в просвете ЖКТ трудно всасывающиеся комплексы, поэтому препараты железа следует принимать натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после еды.
Препараты железа применяются длительно до насыщения депо железа и исчезновения явлений анемии, поэтому необходим контроль за уровнем железа в плазме крови. Побочные эффекты железа проявляются в виде анорексии, тошноты, рвоты, болей в животе, металлического привкуса во рту, запоров (обусловлены связыванием железа с сероводородом, который является стимулятором моторики кишечника).
Препараты железа противопоказаны при гемолитической анемии, хронических заболеваниях печени и почек, хронических воспалительных заболеваниях. Из- за возможного раздражающего действия на слизистую оболочку ЖКТ препараты железа противопоказаны при язвенной болезни желудка, язвенном колите.
При нарушении всасывания железа из пищеварительного тракта используют препараты для парентерального введения.
6) препараты железа для парентерального применения
Феррум Лек - комплекс железа с мальтозой (железа полиизомальтозат) в ампулах по 2 мл (для внутримышечного введения) и железа сахарат в ампулах по 5 мл (для внутривенного введения). Препараты применяются в случаях острого дефицита железа в организме, а также при плохой переносимости и нарушении всасывания препаратов железа для энтерального введения. В вену препараты вводят медленно. Внутримышечно вводят через день.
При парентеральном введении препаратов железа могут возникать как местные (спазм вен, флебиты, абсцессы), так и системные реакции (артериальная гипотензия, загрудинные боли, артралгии, боли в мышцах, лихорадка и др.).
- Препараты, применяемые при гиперхромных анемиях
В результате метаболических превращений витамина В]2 в организме образуется его коферментная форма - метилкобаламин, которая необходима для образования тетрагидрофолиевой кислоты, активной формы фолиевой кислоты.
Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе дезокситимидина, который в виде монофосфата включается в ДНК. Поэтому при недостаточности цианокобалами- на, а также при недостаточности фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК. При нарушении синтеза ДНК в первую очередь страдает костный мозг, в котором идет активный процесс деления клеток. В результате нарушения клеточного деления эритробласты увеличиваются в размерах, превращаясь в мегалобласты, образуются крупные эритроциты с большим содержанием гемоглобина (дефицит эритроцитов преобладает над дефицитом гемоглобина, цветовой показатель больше 1). Развивается мегалобластная анемия.
Кроме того, витамин В12 участвует в синтезе миелина, поэтому при недостаточности витамина В]2 нарушается синтез миелина и возникают неврологические нарушения, связанные с поражением нервной системы (пернициозная анемия). Пернициозная (злокачественная) анемия возникает при нарушении всасывания цианокобаламина из-за отсутствия внутреннего фактора Касла при патологии желудка (атрофический гастрит, опухолевые заболевания и др.). Для устранения неврологической симптоматики при пернициозной анемии эффективен только цианокобаламин.
Цианокобаламин вводят внутримышечно, подкожно или внутривенно при пернициозной анемии (по 0,1-0,2 мг 1 раз в 2 дня). Из побочных эффектов наблюдаются аллергические реакции, нервное возбуждение, боли в области сердца, тахикардия. Цианокобаламин противопоказан при острой тромбоэмболии, эритроцитозе.
При дефиците фолиевой кислоты развивается макроцитарная гиперхромная анемия. Это может быть связано с недостаточным поступлением фолиевой кислоты в организм (недостаточное содержание в рационе, нарушение всасывания при синдроме мальабсорбции и др.), с применением антагонистов фолиевой кислоты (метотрексат, триметоприм, триамтерен, пириметамин и др.), повышенной потребностью ее (беременность) и др. В этих случаях назначают фолиевую кислоту. Кроме того фолиевую кислоту применяют вместе с витамином В12 при пернициозной анемии (при этом фолиевая кислота не может быть использована без цианокобаламина, поскольку она не устраняет неврологическую симптоматику пернициозной анемии, патологические изменения со стороны нервной системы могут даже усилиться).
Фо лиевая кислота назначается внутрь по 0,005 г в сутки. Продолжительность курса лечения 20-30 дней. Возможны аллергические реакции. Подробнее о фолиевой кислоте и витамине В|2 см. в гл. 32 «Витамины».
- Препараты эритропоэтина
В клинической практике используются рекомбинантные препараты эритропоэтина человека, полученные методом генной инженерии - эпоэтин-а (Эп- рекс, Эпоген), эпоэтин-р (Рекормон). Применяются при анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, поражениями костного мозга, хроническими воспалительными заболеваниями, СПИДом, злокачественными опухолями, при анемии у недоношенных детей. Препараты вводят подкожно и внутривенно. Дозируются в МЕ/кг массы тела. Эффект развивается через 1-2 нед, кроветворение нормализуется через 8-12 нед. При применении препаратов возможны боли в грудной клетке, отеки, повышение артериального давления, гипертензивный криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, головокружение, спутанность сознания, судороги), тромбозы.
- Средства, угнетающие эритропоэз
В основе эритремии лежит повышенная пролиферация всех ростков кроветворения, особенно эритроидного ростка, что сопровождается значительным увеличением числа эритроцитов в периферической крови. Радиоактивный 32Р из Na2 Н32Р04 накапливается в костномозговой ткани и нарушает образование эритроцитов. Применение препарата приводит не только к снижению числа эритроцитов, но и тромбоцитов. Препарат вводится внутрь или внутривенно и дозируется в милликюри. Лечение проводят под тщательным гематологическим контролем.
Противопоказаниями являются анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, нарушения функции печени и почек.
ГЛАВА 18 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ
ГЛАВА 18 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ
Препараты, регулирующие кроветворение, подразделяют на следующие группы. Средства, влияющие на эритропоэз
Средства, стимулирующие эритропоэз 1. Применяемые при гипохромной анемии
А. При железодефицитной анемии
а) Препараты железа
Железа закисного сульфат
Феррум Лек Ферковен б) Препараты кобальта Коамид
Б. При анемии, возникающей при некоторых хронических заболеваниях Эпоэтин альфа 2. Применяемые при гиперхромной анемии
Цианокобаламин Кислота фолиевая Средства, угнетающие эритропоэз
Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 Средства, влияющие на лейкопоэз Средства, стимулирующие лейкопоэз Натрия нуклеинат Пентоксил Молграмостим Филграстим
Средства, угнетающие лейкопоэз Новэмбихин Миелосан Меркаптопурин Допан Тиофосфамид и др. (см. главу 32)
18.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ
Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромной анемии, основную роль играют препараты железа.
Основой развития гипохромной анемии является недостаточная продукция гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с нарушением его метаболизма.
Железо содержится в организме в количестве 2-5 г. Основная его часть (2/3) входит в состав гемоглобина. Остальная часть находится в тканевых депо (в костном мозге, печени, селезенке). Железо входит также в состав миоглобина и ряда ферментов.
Из желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо, причем лучше всего в виде двухвалентного иона (схема 18.1). В связи с этим наличие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизированную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из пищеварительного тракта. Всасывание происходит главным образом в тонкой кишке (особенно в двенадцатиперстной кишке) за счет активного транспорта и, возможно, путем диффузии. Содержащийся в слизистой оболочке кишечника белок апоферритин связывает часть всасывающегося железа, образуя с ним комплекс - ферритин. После прохождения кишечного барьера железо в сыворотке крови вступает в связь с β 1 -глобулином - трансферрином. В виде комплекса с трансферрином железо поступает к различным тканям, где вновь высвобождается. В костном мозге оно включается в построение гемоглобина. Что касается тканевых депо, то в них железо находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).
Интенсивность всасывания железа в значительной степени зависит от степени насыщения им белков, участвующих в его транспорте и депонировании (апоферритина слизистой оболочки кишечника, трансферрина плазмы крови, апоферритина тканевых депо).
Схема 18.1. Всасывание, распределение и выведение железа.
Выводится железо пищеварительным трактом (невсосавшаяся часть; с эпителием слизистой оболочки, который подвергается десквамации; с желчью), почками и потовыми железами.
Применяют препараты железа при железодефицитной гипохромной анемии (например, при хронических кровотечениях, нарушениях всасывания железа, при беременности). Внутрь назначают железа закисного сульфат (FeSO 4 7H 2 O).
Принимают этот препарат в таком виде, чтобы избежать контакта железа с полостью рта (например, в капсулах, драже с соответствующим покрытием). Такая необходимость обусловлена тем, что при взаимодействии железа с сероводородом (образуется при кариесе зубов и других заболеваниях полости рта) выделяется сульфид железа, который окрашивает зубы в черный цвет.
Применяют также комбинированные препараты железа, например драже «Ферроплекс» (содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), ферамид (комплексное соединение железа с никотинамидом). Создан также препарат пролонгированного действия ферро-градумет (таблетки, покрытые оболочкой и содержащие железа закисного сульфат в полимерной губкообразной массе - градумете; последняя обеспечивает постепенное всасывание железа).
Препараты железа могут приводить к развитию запора. Объясняется это связыванием сероводорода кишечника, который является физиологическим стимулятором его моторики.
Если всасывание железа из пищеварительного тракта нарушено, используют препараты для парентерального введения, например ферковен (содержит железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов), феррум Лек (комплекс железа с мальтозой для внутримышечного введения и железа сахарат для внутривенного введения) и др. При передозировке ферковена появляются гиперемия кожи лица, шеи, боли в пояснице, ощущение сдавления в области груди. Введение анальгетиков и атропина сульфата устраняет эти явления.
При гипохромной анемии применяют также некоторые препараты кобальта. Одним из них является коамид. По химической структуре представляет собой комплексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты. Кобальт стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемоглобина. Вводят коамид подкожно.
За последние годы арсенал противоанемических средств пополнился человеческим рекомбинантным эритропоэтином, являющимся фактором роста, регулирующим эритропоэз (табл. 18.1). По химической структуре это гликопротеин. В организме эритропоэтин в основном образуется в перитубулярных интерстициальных клетках почек (90%) и в печени (10%). Стимулирует пролиферацию и дифференцировку красных кровяных клеток. Соответствующие препараты выпускаются под названием эпоэтин альфа (эпоген, эпрекс) и эпоэтин бета (рекормон).
Применяют их при анемии, связанной с хронической недостаточностью почек, с ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при анемии у недоношенных детей.
Эффект развивается через 1-2 нед, нормализация кроветворения наступает через 8-12 нед. Если имеется дефицит железа, эпоэтин следует применять с препаратами железа. Вводят препарат внутривенно и подкожно (в пищеварительном тракте он разрушается). t 1/2 ~ 9,3 ч. Переносится хорошо. Из побочных эффектов возможны головная боль, артралгия, гиперкалиемия.
При гиперхромной анемии применяют цианокобаламин и кислоту фолиевую (см. главу 21), участвующие в синтезе нуклеиновых кислот.
Цианокобаламин (витамин В 12) назначают при злокачественной (пернициозной) анемии.
При дефиците цианокобаламина эритропоэз протекает по мегалобластическому типу: эритробласт → гиперхромный мегалобласт → мегалоцит.
Возникновение пернициозной анемии связано с нарушением всасывания цианокобаламина, поскольку у таких больных отсутствует внутренний фактор Касла (по химической структуре - гликопротеин). В обычных условиях он вырабатывается слизистой оболочкой желудка и обеспечивает всасывание цианокобаламина в тонкой кишке.
Цианокобаламин при злокачественной анемии нормализует картину крови, а также устраняет или ослабляет неврологические нарушения и поражения слизистой оболочки языка. Ахлоргидрия желудочного сока сохраняется.
Кислоту фолиевую (витамин В с) назначают при макроцитарной анемии.
При дефиците кислоты фолиевой образуются макроциты: эритробласт - гиперхромный макронормобласт - макроцит.
В организме кислота фолиевая превращается в фолиниевую, которая и обладает физиологической активностью.
Кислоту фолиевую используют при алиментарной и медикаментозной макроцитарной анемии, спру 1 , анемии беременных. Для лечения злокачественной анемии кислоту фолиевую отдельно не назначают, так как она не только не устраняет патологические изменения со стороны нервной системы, но даже усиливает их. Нормализуется лишь картина крови. В связи с этим при злокачественной анемии кислота фолиевая комбинируется с цианокобаламином.
1 Спру - это хроническое заболевание, проявляющееся диареей, глосситом, анемией, общим истощением и гипофункцией эндокринных желез.
Примечание. Структуры цианокобаламина и кислоты фолиевой см. в главе 21.
Средства, угнетающие эритропоэз, используют при полицитемии (эритремии). Одним из таких средств является раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na 2 Н 32 Р0 4). Применение его приводит к снижению числа эритроцитов, тромбоцитов. Вводят препарат внутрь или внутривенно. Дозируют в милликюри (мКи).
18.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ
При лейкопении и агранулоцитозе (при агранулоцитарной ангине, алиментарно-токсической алейкии, при отравлении рядом химических веществ, при лучевой болезни) используют средства, стимулирующие лейкопоэз. С этой целью применяют натрия нуклеинат, пентоксил. Однако они эффективны только при легких формах лейкопений.
Натрия нуклеинат - это натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой из дрожжей. Применяют для стимуляции образования костным мозгом лейкоцитов. Вводят внутрь и внутримышечно.
Пентоксил относится к синтетическим препаратам. По химическому строению он является производным пиримидина. Стимулирует лейкопоэз, ускоряет заживление ран, обладает противовоспалительным эффектом. Принимают его внутрь. Может вызывать диспепсические нарушения. Аналогичными свойствами обладает метилурацил, но в отличие от пентоксила раздражающего действия у него нет.
Иногда используют лейкоген, батилол, этаден и др.
При лейкопениях применяют также факторы роста, регулирующие лейкопоэз. Путем генной инженерии в последнее время удалось создать соответствующие лекарственные препараты (см. табл. 18.1). Одним из них является рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Препарат получил название молграмо-
Таблица 18.1. Сравнительная характеристика колониестимулирующих факторов (факторов роста, регулирующих гемопоэз)
Молграмостим в небольшой степени стимулирует пролиферацию эозинофилов и является кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза.
Применяют его при угнетении лейкопоэза, связанном с химиотерапией опухолей, при миелодиспластическом синдроме, апластической анемии, лейкопении, вызванной различными инфекциями, при пересадке костного мозга, в комплексной терапии СПИДа. Вводят внутривенно.
Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, диарея, гипертермия, кожные высыпания и другие аллергические реакции, мышечно-скелетные боли и пр.
Создан и рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Препарат известен под названием филграстим (нейпоген). Он является гликопротеином. Продуцируется моноцитами, фибробластами и клетками эндотелия. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников гранулоцитов и активность (хемотаксическую и фагоцитарную) зрелых гранулоцитов (нейтрофилов).
Показания к применению филграстима те же, что и для молграмостима. Вводят препарат внутривенно и подкожно.
Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны «костные» боли, иногда аллергические реакции, нарушения функции печени, дизурия.
Средства, угнетающие лейкопоэз, применяют при лейкозах и лимфогранулематозе (см. главу 32).
1 Аналогичным препаратом является сарграмостим (GM-CSF).
Препараты
Фармакология: учебник. - 10-е изд., испр., перераб. и доп. - Харкевич Д. А. 2010. - 752 с.
Средства, влияющие на кроветворение
Лекция 16. лекарственные средства, действующие на кровь
Средства, влияющие на кроветворение.
* Стимуляторы эритропоэза.
* Стимуляторы лейкопоэза.
Средства, влияющие на свертываемость крови.
* Антокоагулянты.
* Коагулянты.
Плазмозаменяющие и дезинтоксикационные растворы.
Литература:
Субботин В.М., Субботина С.Г., Александров И.Д. Современные лекарственные средства в ветеринарии. / Серия “Ветеринария и животноводство”, Ростов-на-Дону: “Феникс” , 2000. - 592 с.
Фармакология / В.Д. Соколов, М.И. Рабинович, Г.И. Горшков и др. Под. ред. В.Д. Соколова. - М. : Колос, 1997. - 543 с.
И.Е. Мозгов. Фармакология. - М. : Агропромиздат, 1985. - 445 с.
Д.К. Червяков, П.Д. Евдокимов, А.С. Вишкер. Лекарственные средства в ветеринарии. - М. : Колос, 1977. - 496 с.
М.И. Рабинович. Практикум по ветеринарной фармакологии и рецептуре. - М. : Агропромиздат, 1988. - 239 с.
5. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. - Москва: “Новая Волна” , 2000 том 1 - 530 с., том 2 - 608 с.
6. Д.А. Харкевич. Фармакология. - М. : Медицина, 1999. - 661 с.
7. В.Н. Жуленко, О.И. Волкова, Б.В. Уша и др. Общая и клиническая ветеринарная рецептура. - М. : Колос, 1998. - 551 с.
8. И.Ф. Кленова, Н.А. Еременко. Ветеринарные препараты в России. Справочник. - Сельхозиздат, 2000. - 543 с.
9. Учебно-методическое пособие для самостоятельной работы студентиов по общей и частной фармакологии / Толкач Н.Г., Арестов И.Г. Голубицкая А.В., Жолнерович З.М. и др. - Витебск, 2000. -37 с.
Современные фармакологические средства и способы их применения: учебно-методическое пособие по частной фармакологии. /Толкач Н.Г., Арестов И.Г., Голубицкая А.В. и др. - Витебск 2001 г.- 64 с.
Кроветворение у животных осуществляется в костном мозге, тимусе, селезенке, печени. Основные процессы это эритропоэз, лейкопоэз и тромбоцитоз.
Конечным результатом эритропоэза является образование эритроцитов. Основной частью эритроцитов является гемоглобин, который является носителем кислорода. В состав гемоглобина входит 2-х валентное железо. При недостатке железа нарушается эритропоэз. Дефицит железа в организме наступает при кровепотерях, при беременности, у растущего молодняка (особенно у поросят при длительном подсосном периоде, в молоке свиноматок железа почти нет). Во всех этих случаях может развиваться гипохромная анемия.
Основой развития гипохромных анемий является недостаточная продукция гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с нарушением его метаболизма.
Железо содержится в организме человека в количестве 2 - 5 г.
Основная часть его (2/3) входит в состав гемоглобина. Остальная часть находится в тканевых депо (в костном мозге, печени, селезенке). Железо входит также в состав миоглобина и ряда ферментов.
Из желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо, причем лучше всего в виде двухвалентного иона. Хлористоводородная кислота (переводит молекулярное железо в ионизированную форму) и аскорбиновая кислота (восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из пищеварительного тракта. Всасывание происходит главным образом в тонком кишечнике (особенно в 12 - перстной кишке) за счет активного транспорта и, возможно, путем диффузии. Содержащийся в слизистой оболочке кишечника белок апоферритин связывает часть всасывающегося железа, образуя с ним комплекс - ферритин. Он всасывается в кровь и в сыворотке крови вступает в связь с b 1 - глобулином - трансферрином, образуется комплекс ферритрансферин.
Ферритрансферин поступает к различным тканям, где взаимодействует с тканевым апоферритином и образует вновь ферритин, который откладывается в депо. В костном мозге железо включается в построение гемоглобина. В тканевых депо железо находится в связанном состоянии (в виде ферритина и гемосидерина).
Интенсивность всасывания железа в значительной степени зависит от степени насыщения им белков, участвующих в его транспорте и депонировании (апоферритина слизистой оболочки кишечника, трансферрина плазмы крови, апоферритина тканевых депо).
При разрушении эритроцитов часть гемоглобина распадается с образованием билирубина и гемосидерина, которые также служат резервной формой железа.
Местно препараты железа по мере увеличения концентрации действуют соответственно вяжуще, раздражающе и прижигающе. Принятые внутрь в небольших концентрациях препараты железа действуют вяжуще и снижают воспалительный процесс, а связываясь с сероводородом - естественным раздражителем рецепторов слизистой оболочки,- ослабляют перистальтику, действуют антимикробно и противобродильно, приводят к развитию запоров. Кроме того, при взаимодействии железа с сероводородом образуется нерастворимый сульфид железа, который оседает на слизистые оболочки кишечника и защищает их от раздражения, способствующего перистальтике. От больших доз железа возмоны рвота, гастроэнтерит, понос.
При острых отравлениях препаратами железа применяют деферроксамин.
Выводится железо пищеварительным трактом (невсосавшаяся часть, с эпителием слизистой оболочки, которая подвергается десквамации, с желчью), почками и потовыми железами.
Применяют препараты железа с целью стимуляции кроветворения при постгеморрагических анемиях: алиментарных и хронических, возникающих на почве хронической потери крови при инвазионных болезнях, заболеваниях желудка и кишечника, почек, мочевого пузыря, геморрагических диатезах; при токсической анемии, лейкозах, миокардозах.
Не следует назначать одновременно с тетрациклином. они ухудшают всасывание антибиотика.
Железо восстановленное
Ferrum reductum.
Мелкий от серого до темно - серого цвета блестящий или матовый порошок. Притягивается магнитом, содержит не менее 99 % железа.
Форма выпуска - порошок, таблетки по 0,2 г, покрытые оболочкой.
Назначают внутрь в пилюлях, болюсах, кашках. Вводят внутрь после кормления 3 раза в день.
Дозы лошадям и крупному рогатому скоту 1 - 5 г; ослам 0,5 - 2 г; мелкому рогатому скоту 0,5 - 1 г; свиньям 0,3 - 0,8 г; собакам 0,1 - 0,3 г; кошкам и птице 0,01 - 0,1 г.
Железа лактат
Зеленовато - белый кристаллический порошок. Плохо растворимый в воде.
Форма выпуска - порошок.
Применяют как и железо восстановленное.
Дозы лошадям и крупному рогатому скоту 1 - 3 г; мелкому рогатому скоту и свиньям 0,3 - 1 г; собакам 0,02 - 0,1 г; курам 0,005 - 0,01 г.
Железа окисного хлорид
Ferri trichloridum.
Желто-бурая кристаллическая масса или куски со слабым запахом хлористого водорода.
Растворим в воде.
Форма выпуска - порошок и водный раствор, содержащий 10 - 10,3 % железа (Ferri trichloridum solutum).
Противомикробное действие выражено сильнее чем у сульфата железа.
Применяют наружно для остановки мелких кровотечений (1 - 6 % раствор) и как прижигающее (10 - 30 % раствор) при раке стрелки, бурной грануляции ран.
Железа закисного сульфат железо сернокислое, железный купорос)
Ferri (II) sulfas.
Призматические прозрачные кристаллы светло- голубовато- зеленоватого цвета или кристаллический бледно-зеленый порошок.
Форма выпуска - порошок.
Оказывает выраженное местное действие в зависимости от концентрации: 0,1 % - вяжущее; 3,5 % - раздражающее, а в больших концентрациях - прижигающее действие.
Действует противомикробно и дезодорирующе.
При введении внутрь раздражает слизистые оболочки желудка и кишечника, усиливает секрецию.
После всасывания стимулирует эритропоэз, улучшает обмен веществ.
Для профилактики и лечения анемии у подсосных поросят по достижении ими 3 - 5 дневного возраста соски свиноматок перед сосанием опрыскивают 0,25 % раствором или раствором, содержащим 0,25 % железа сульфата и 0,1 % меди сульфата.
Железа закисного карбонат с сахаром
Ferri carbonas saccharatus.
Аморфный зеленовато-серый порошок сладкого, слабовяжущего вкуса, нерастворимый в воде.
Форма выпуска - порошок.
Дозы (на животное) лошадям и крупному рогатому скоту 2 - 5 г; ослам 1 - 3 г; мелкому рогатому скоту и свиньям 0,5 - 1 г; собакам 0,05 - 0,2 г; кошкам и птице 0,02 - 0,1 г.
Железо-аскорбиновая кислота
Acidum Ferroascorbinicum.
Комплексное соединение железа и аскорбиновой кислоты.
Черно-фиолетовый порошок с металлическим отливом.
Форма выпуска - порошок и таблетки по 0,5 г.
Применяют при гипохромных анемиях и при гиповитаминозе С.
Доза внутрь поросятам по 0,002 - 0,01 г/кг.
Ферковен
Fercovenum. Прозрачная жидкость красноватого цвета, сладкого вкуса.
Раствор для внутривенного введения, содержащий сахарат железа, глюконат кобальта и раствор углеводов.
В 1 мл содержится 0,02 г железа и 0,00009 г (0,09 мг) кобальта.
Форма выпуска - в ампулах и герметически закрытых флаконах по 5 мл.
Применяют при гипохромных анемиях.
Вводят внутривенно собакам в дозах по 2 - 5 мл 1 раз в день, когда требуется быстро пополнить в организме количество железа. Кобальт способствует стимуляции эритропоэза. Противопоказан при заболеваниях печени.
Железодекстрановые препараты - комплексные соединения гидроокиси железа и низкомолекулярного декстрана. Декстран - полисахарид бактериального происхождения, синтезируемый из сахарозы при помощи бактерий. После частичной деполимеризации декстран с молекулярным весом 40000 - 80000 применяется в качестве заменителя плазмы.
После введения железодекстранов в мышцы всасывание происходит в основном в течение 1 - 3 дней, однако следы этих препаратов в мышцах остаются еще 4 - 14 дней. Из лимфатических сосудов железодекстраны быстро переходят в кровяное русло, откуда поступают в ретикулоэндотелиальные клетки, где и происходит отделение железа от декстрана. Декстран выводится в основном с мочой, но часть его может превращаться в глюкозу.
Освободившееся железо поступает в кровь, где соединяется с трансферрином и разносится по всему организму, оказывая специфическое действие.
Ферроглюкин
Ферроглюкин - коллоидная жидкость красно-бурого цвета, содержащая в 1 мл 50 мг (5 5% раствор) или 75 мг (7,5 % раствор) трехвалентного железа.
Форма выпуска - во флаконах по 10; 100 и 200 мл.
Применяют для профилактики и лечения алиментарной анемии поросят. Вводят внутримышечно в области бедра и за ухом.
Для профилактики поросятам в 3 - 7 -дневном возрасте вводят однократно в дозах по 1,5 - 2 мл 5 % раствора или 1 - 1,5 мл 7,5 % раствора. При необходимости через 6 - 10 дней вводят повторно в тех же дозах. Для лечения вводят в дозе 150 мг железа на 1 кг веса поросенка, 15 - 20 мг - теленку и жеребенку; свиноматкам - 10 мл за 15 - 20 дней до опороса;ягнятам - 3 - 4 мл на 5 - 6 день жизни; телятам и жеребятам - 5 - 8 мл на 3 - 4 день жизни.
Ферродекс
Форма выпуска - раствор в ампулах по 2 и 10 мл.
Внутримышечно поросятам 2; телятам, жеребятам 5 - 10 ; собакам, пушным зверям, кошкам, кроликам 1 - 3 мл.
С профилактической целью поросятам вводят 1 раз через 4 - 5 суток после рождения, а телятам 1 - 3 раза с интервалом 7 - 10 суток.
Декстрофер - 100
Железодекстрановый комплекс (в 1 мл - 95 - 100 мг трехвалентного железа).
Применяют с проофилактической и лечебной целью.
Форма выпуска - флаконы 100 мл.
Вводят внутримышечно с профилактической целью поросятам на 2 - 3 сутки, телятам на 7 -10 сутки; с лечебной целью (дважды) с интервалом в 7 суток в дозах (мл): поросятам - 1,5; телятам 5 - 10; ягнятам, козлятам 2 - 3 мл.
Биофер
Комплексный препарат содержащий ферроглюкин - 75 и экстракт алоэ жидкий. Стерильная красно-бурая жидкость в ампулах по 2 мл. Содержит 37-38 мг железа в 1 мл и биологического вещества алоэ (аминокислоты, микроэлементы и др.). Назначают поросятам.
ДИФ-3
Смесь железодекстрана с поливиниловым спиртом и иодом. В 1 мл - 52-56 мг железа и 5-6 мг иода.
Жидкость коричневого цвета.
Форма выпуска - флаконы по 100, 200, 400 мл.
Назначают поросятам, телятам, свиноматкам супоросным и подсосным.
Применяют также Ферро - 200; Феррумлек; Гематопан; ДИФ - 3; микроанемин, гемостимулин.
