Rana dijagnoza raka prostate. Prevencija raka prostate Imunoprevencija raka prostate

Pri analizi akutnih, morfološki nerazlučivih hemoblastoza pomoću imunofenotipizacije moguće je identificirati akutne eritro-, mijelo- i limfoblastične leukemije, koje se razlikuju po prognozi i režimima liječenja. Ova metoda također omogućuje razlikovanje B- i T-limfocitnih leukemija koje su u različitim stupnjevima diferencijacije.

Time je imunofenotipizacija dala neprocjenjiv materijal za analizu patogeneze hematoloških zloćudnih bolesti, a ujedno je ušla u kliniku kao nužna i danas već rutinska komponenta u dijagnostici i klasifikaciji hematoloških neoplazmi. Gotovo iscrpna cjelovitost znanja u području imunofenotipizacije leukemije uglavnom je posljedica metode hibrid², uz pomoć kojih se konstruiraju najtočnije antigene karte površine hematopoetskih stanica. Cijela moderna klasifikacija diferencijacijskih antigena ove vrste temelji se na monoklonskim protutijelima.

U slučaju leukemije, riječ je o diferencijacijskim antigenima stanične membrane koji se ne izlučuju u krv, no upravo su tumori ove skupine dali prvi primjer serološki marker najviša specifičnost. Ovaj monoklonski imunoglobulini(mIg) i Bence Jones protein(BBD) su monoklonski laki lanci (mL) imunoglobulina koji stvaraju plazmocitome i oslobađaju ih u krv. Budući da su tumori, uključujući i plazmocitome, monoklonski, njihov monoklonski produkt (mIg) značajno se razlikuje od visoko heterogenih imunoglobulina normalnog krvnog seruma i služi kao izvrstan marker ovih tumora. Osim toga, dinamika mIg u krvi i BBD u urinu bolesnika prije I u nastajanjuČini se da je liječenje vrlo osjetljiv pokazatelj rezidualne perzistencije klona i pretklinički marker relapsa tumora.

Plazmacitom, kao i njegov prethodnik, plazma stanica, aktivni je proizvođač mIg i BBD. Ali i B-stanični limfomi, posebno oni srodni do kroničnih B-staničnih leukemija tvore male količine mIg i BBD, koje se mogu detektirati posebnim visokoosjetljivim reakcijama i koristiti za imunodijagnostiku i praćenje ovih tumora.

Dugi niz godina činilo se da serološki markeri plazma stanica nemaju analoga među ostalim tumorima. Otkrivanje alfa fetoprotein(AFP) u životinjskom i ljudskom raku jetre označio je početak otkrića niza seroloških markera solidnih tumora (Tablica 1). Dakle, AFP je ukazao na prethodno nepoznatu vrstu diferencijacijskih antigena - onkofetalni, tj. tkivno specifični antigeni, inače karakteristični samo za embrionalno razdoblje, ali se pojavljuju u tumorima. Nakon što je otvoren AFP karcinoembrionalni antigen(CEA) tumora debelog crijeva i rektuma, koji ulazi u krv i služi kao marker intestinalnih neoplazmi. CEA se najčešće koristi u klinici za procjenu učinkovitosti kirurškog zahvata i za rano otkrivanje relapsa (mjesecima prije njihove kliničke manifestacije). To daje vrijeme (tzv. vrijeme početka) kada se operacija može ponoviti ili započeti kemoterapija. Nakon karcinoembrionalnog antigena slijedi mukoproteinski antigen (CA 125), koji nastaje tumorima jajnika i također ulazi u krv. Posebnu popularnost stekao je serološki marker rak prostate(PSA), koji se koristi ne samo za diferencijalnu dijagnozu i praćenje, već i za detekciju klinički tihih tumora. Osim navedenih antigena, čija je priroda i porijeklo poznata, kao i razlozi njihove pojave u pojedinim tumorima, postoji niz antigena tumora gušterače, dojke i pluća koji se trenutno proučavaju.

Pitanje rane dijagnoze tumora pomoću seroloških markera od temeljne je važnosti. Međutim, to ne ovisi toliko o markeru koliko o prisutnosti visokorizične skupine za dati tumor. Tamo gdje postoje takve skupine, probir korištenjem seroloških markera daje dobre rezultate (Tablica 2). Na primjer, ispitivanje kineske populacije u području Šangaja na alfa-fetoprotein, kao i kroničnih nositelja virusa hepatitisa B među Aljaskim Eskimima, otkrilo je pacijente s rakom jetre bez kliničkih simptoma iu operabilnom stadiju. Također je preporučljivo sustavno testirati bolesnike s cirozom jetre na α-fetoprotein. Najveća skupina s visokim rizikom od raka prostate su muškarci stariji od 50 godina. Ovdje korištenje serološkog markera omogućuje otkrivanje najranijih stadija bolesti. U ovu skupinu također spadaju oni koji su bili podvrgnuti operaciji ili su pacijenti nakon kemoterapije. U tom slučaju potrebno je identificirati rezidualni klon bolesti i klinički tihe recidive. Svi ovi markeri u pravilu daju vrijeme za pravovremenu intervenciju kirurga ili kemoterapiju.

Suvremene testne sustave za tumorske markere proizvode vodeće farmaceutske tvrtke koje čine solidno područje farmaceutske industrije. Istodobno, imunodijagnostika raka otvorena je za traženje novih markera i razvoj novih metoda za njihovo određivanje.

Među suvremenim metodama liječenja malignih tumora koje se aktivno proučavaju i razvijaju, najviše obećava imunoterapija.

Imunološki sustav je u stanju prepoznati i ubiti autologne tumorske stanice. Ova pretpostavka je napravljena na temelju dostupnih izvješća o slučajevima spontane remisije različitih tumora. Uočeno je da su ti tumori infiltrirani leukocitima, uglavnom T stanicama. Štoviše, postoji izravan odnos između imunosupresije i povećanja incidencije određenih malignih tumora, kao što su limfomi uzrokovani Epstein-Barr virusom, Kaposijev sarkom i rak vrata maternice. S druge strane, raznolikost tumora i njihovo neizbježno napredovanje bez liječenja ukazuje na nedovoljnu učinkovitost ovog prirodnog obrambenog sustava protiv zloćudnih novotvorina, kao i na njihovu sposobnost da izbjegnu nadzoru imunološkog sustava. Stoga je glavni cilj imunoterapije raka pojačati učinkovitost imunološkog odgovora na maligne tumore.

Posljednjih godina interes za ovaj problem doživio je novi porast. Posebno je to posljedica ulaska na tržište cjepiva protiv raka Sipuleucel-T (Provenge) koje je namijenjeno liječenju hormonski rezistentnog karcinoma prostate (HRPC). Unatoč uspjehu radikalnih tretmana za ovu bolest, trećina pacijenata s rakom prostate dijagnosticiranim u ranom stadiju koji su primili standardni tretman još uvijek razvija metastaze.

Glavne faze antitumorskog imunološkog odgovora su diferencijacija limfocita T, njihova aktivacija nakon prezentacije antigena od strane antigen prezentirajućih stanica (APC) (dendritičke stanice (DC) i makrofagi), proliferacija limfocita i citotoksični učinak usmjeren prema ciljnim stanicama. Drugim riječima, s obzirom na antitumorsko djelovanje, imunološki odgovor je proces u kojem T-stanični sustav prepoznaje i uništava novonastale kancerogene stanice prije nego što se umnože i postanu tumor. Smjer i jačina imunološkog odgovora ovisi o aktivnosti i interakciji citotoksičnih T stanica (CTL), prirodnih stanica ubojica, makrofaga i DC, kao i o okruženju citokina (interleukini, interferoni, čimbenik tumorske nekroze i drugi upalni kofaktori). ). Stanice koje sudjeluju u otporu tumorskom procesu izlučuju interferon koji suzbija diobu tumorskih stanica i potiče diobu imunoloških stanica. U isto vrijeme, ovaj mehanizam ponekad zakaže, a tumorske stanice možda neće biti prepoznate od strane imunološkog sustava. Vjeruje se da tumorske stanice možda neće eksprimirati svoje definirajuće antigene ili mogu biti okružene protutijelima koja blokiraju odgovor T-stanica ili imunološkim stanicama koje regrutira tumor. Očito je da mehanizmi usmjereni na sprječavanje autoreaktivnosti limfocita također štite tumorske stanice od djelovanja imunoloških čimbenika.

Bit diferencijacije bilo kojeg limfocita leži u ekspresiji receptora za prepoznavanje antigena i potrebnih dodatnih uslužnih molekula. Ove molekule, membranske i izlučene (citokini), osiguravaju interakciju T limfocita s drugim stanicama tijela. Receptor za prepoznavanje antigena T-limfocita (TCR (T-cell receptor)) kodiran je genima iz superobitelji imunoglobulina i heterodimer je – sastoji se od dva jednaka polipeptidna lanca. Ponovljeno preuređivanje i ekspresija gena α-lanca s istim β-lancem u istom timocitu ostavlja mogućnost da jedna stanica nosi više od jedne TCR varijante. Tijekom sazrijevanja dolazi do ekspresije jedne molekule na membrani timocita: CD4 ili CD8. Timociti čiji TCR ima afinitet prema molekulama MHC-I eksprimiraju koreceptor CD8, a na periferiji će ti limfociti T imati CD8+ ili CTL “putovnicu” karakterističnu cijeli život. Timociti s TCR s afinitetom za MHC-II izražavaju CD4 koreceptor, a na periferiji će takvi T limfociti biti CD4+ ili regulatorne T stanice (T pomoćne stanice). Zreli T-limfociti migriraju u T-zone perifernih limfoidnih organa.

Aktivacija limfocita u perifernim limfoidnim tkivima je biokemijska reakcija koju pokreću vanjski signali unutar stanice, a koja dovodi do aktivacije transkripcije određenih gena, što zauzvrat dovodi do proliferacije i diferencijacije limfocita. Aktivacija T-limfocita antigenom događa se kroz kombiniranu interakciju nekih molekula na površini T-limfocita s komplementarnim na površini APC stanice, osiguravajući međustanično sučelje. Međusklop između T-limfocita i APC na strani T-limfocita sastoji se od TCR, CD4 ili CD8, CD28, CD40L, CD45, a na strani APC: “peptidni kompleks - MHC-I ili II”, B-7.1 i B-7.2, CD40, CD80.

Tablica 1. Usporedba različitih vrsta imunoterapija za rak prostate

Membranske molekule MHC-I eksprimiraju se na površini svih stanica s jezgrom u tijelu, a MHC II se eksprimiraju samo na nekim tipovima stanica - na DC, B-limfocitima, monocitima/makrofagima i vaskularnom endotelu. Molekule MHC-I prezentiraju intracelularno sintetizirane peptidne antigene T limfocitima radi prepoznavanja. U smislu zaštite od infekcija, ovaj mehanizam djeluje prvenstveno u odnosu na virusne i bakterijske intracelularne infekcije. Stoga su CD8+ T limfociti “dizajnirani” prvenstveno da pruže antivirusnu zaštitu, budući da samo CD8+ T limfociti prepoznaju peptidne antigene. U nedostatku infekcije, molekule MHC-I i MHC-II stvaraju komplekse s endogenim peptidima. Limfociti T mogu vezati samo komplekse MHC molekula s peptidima, a sam antigen apsorbiraju, obrađuju i eksprimiraju APC-i na njegovoj površini. Istodobno, ako nakon vezanja na receptor specifičnog antigena T stanica ne primi kostimulacijski signal "B-7 - CD28" iz APC-a, tada se limfocit neće aktivirati i otići će u stanje anergije, u kojem je otporan na bilo kakvu stimulaciju. Ovaj mehanizam osigurava toleranciju T limfocita na tjelesna tkiva. U drugom scenariju, T-limfocit izvodi nekoliko ciklusa proliferacije, nakon čega dolazi do ekspresije CD25 i CTLA-4 (karakteristike T-supresora, CD25+), koji se veže na CD86 DC, sprječavajući aktivaciju CTL. Ovaj mehanizam sprječava razvoj hiperimune reakcije.

Dakle, glavni cilj imunoterapije raka je aktivacija limfocita specifičnih za uništavanje stanica raka, za što im se na različite načine nastoje prezentirati antigeni tumorskih stanica. Konkretno, imunoterapija raka prostate može se podijeliti u dva glavna područja: pasivnu i aktivnu imunoterapiju.

Pasivna imunoterapija je davanje aktiviranih komponenti efektorskog imunološkog sustava pacijentima s rakom, kao što je davanje antitijela specifičnih za rak, stanica ubojica aktiviranih limfokinom i limfocita koji infiltriraju tumorsko tkivo. Ovaj pristup se obično kombinira s davanjem citokina koji poboljšavaju imunološku funkciju, kao što je interleukin-2 (IL-2) ili interferon-γ.

Drugi pristup, aktivna imunoterapija, uključuje cijepljenje bolesnika sredstvima koja stimuliraju aktivaciju T stanica specifičnih za tumor, glavne efektorske komponente imunološkog sustava. Rane studije o ovoj temi koristile su ozračene uzorke tumora ili stanice dobivene od pacijenta (autologne) ili od drugih pacijenata (alogene) za "cijepljenje" pacijenata oboljelih od raka u nadi da će generirati terapeutski imunološki odgovor. Karakterizacija tumorskih antigena omogućuje identificiranje jasnih ciljeva za napad T stanica.

Idealne mete za imunoterapiju specifičnu za rak su antigeni koje eksprimiraju tumorske stanice (antigeni specifični za rak), ali ne i normalne stanice. Antigeni se često definiraju kao proizvodi mutantnih onkogena ili gena potisnutih tumorom (npr. mutirani ras ili p53 peptidi). Međutim, većinu tumorskih antigena normalne stanice izražavaju u malim količinama. Ti se antigeni mogu klasificirati u tkivno specifične i opće tumorske antigene.

Za rak prostate (PCa) trenutno je poznato nekoliko antigena specifičnih za rak koji se mogu koristiti za imunoterapiju. To su PSA, prostatična fosfataza i prostata specifični membranski antigen (PSMA). Istodobno, poznat je niz antigena zajedničkih tumorima, na primjer, MUC-1, glikoprotein koji luče žlijezdani organi kao što su mliječne žlijezde, jajnici, crijeva i prostata. U stanicama malignog tumora, MUC-1 je povezan s mucinom, koji je prekomjerno izražen na površini stanice. Klinička ispitivanja peptidnog cjepiva mucin-1 provedena su u Centru za rak Memorial Sloan-Kettering u New Yorku. Dvadeset bolesnika s biokemijskim relapsom nakon prethodnog liječenja bilo je uključeno u ovu studiju. Svi su pacijenti nakon tri imunizacije pokazali odgovor u obliku izlučivanja IgM i IgG. Visoki titri peptida MUC-1 održavani su više od 46 tjedana, a kod nekih je pacijenata zabilježen pad razine PSA.

U ranim studijama rekombinantnog PSA cjepiva (PROSTVAC) primijenjenog intradermalno, uočeno je smanjenje razine PSA i stvaranje anti-PSA protutijela in vitro antigenskom stimulacijom APC-a s tri NCA-A2-restriktirana peptida dobivena premještanjem aminokiselina u sekvencirane aminokiselinske sekvence PSA, što je dovelo do stimulacije antitumorskih CTL. Correale P. otkrio je pojavu PSA-specifične CTL aktivnosti na različitim HLA-A2 - i HLA-AZ-restriktiranim epitopima pri korištenju oligopeptida, od kojih su dva uzrokovala peptid-specifičan citotoksični imunološki odgovor kod pacijenata s rakom prostate. Korištenje rekombinantnog virusnog cjepiva koje je rezultiralo ekspresijom rV-PSA u 33 muškarca s povišenim razinama PSA nakon citoreduktivne terapije stimuliralo je odgovor specifičan za PSA i produžilo vrijeme do progresije bolesti.

Ipak, najbolji rezultati dobiveni su nakon primjene imunoloških pripravaka („cjepiva“) koji sadrže DC koji predstavlja PSA. Najspecifičniji PSA peptidi koji sadrže kanonski HLA-A2-vezujući segment odabrani su na temelju njihove sposobnosti da stabiliziraju ekspresiju mutantne T2 stanične linije koja nosi HLA-A2 antigen, a to uključuje PSA141 (PSA-1 FLTPKKLQCV), 31 PSA146 ( P-2 KLQCVDLHV) 32 i PSA154 (PSA-3 VISNDVCAQV) 31. Ovi peptidi su također sposobni aktivirati CTL koji potiskuju tumorske stanice koje eksprimiraju PSA. Cjepivo koje se sastoji od zrelih DC i PSCA14, PAP299, PSMA4 i PSA154 primijenjeno je na 6 bolesnika s HRPCa. Troje od njih, koji su primili šest doza cjepiva, imalo je duže vrijeme udvostručenja koncentracije PSA, iako in vitro imunološki odgovor nije bio specifičan za peptid PSA154. Nešto drugačije cjepivo koje se sastoji od zrelih DC s PSMA 14 i tri PSA peptida (PSA-1, PSA-2, PSA-3) korišteno je kod 12 bolesnika s HRPCa. Imunološkim praćenjem kod jednog bolesnika pri primjeni jednog od tri PSA peptida utvrđena je kožna reakcija u obliku preosjetljivosti odgođenog tipa (DHT), ali je zabilježeno vrlo slabo stvaranje limfocita specifičnih za primijenjene PSA-1-3 peptide. . Stabilizacija bolesti uočena je kod 6 pacijenata, jedan je postigao potpunu remisiju i regresiju retrovezikalnog limfnog čvora, unatoč porastu razine PSA. Neka objašnjenja i pojašnjenja rezultata ove studije mogu se dobiti iz drugih radova koji su koristili peptid PSA-2 146 s rekombinantnim GM-CSF ili intravenoznu injekciju nezrelih DC s ubrizganim PSA peptidom. Teška HCT reakcija primijećena je u više od 50% pacijenata koji su koristili oba cjepiva. T stanice u 4 od 5 pacijenata pokazale su citotoksičnu aktivnost specifičnu za PSA. U reakciji s pozitivnim kontrolnim peptidom FluM-1 dokazan je izraženi imunogeni potencijal PSA peptida koji je procijenjen razinom izlučivanja citokina iz T stanica, kako dobivenih biopsijom kože na mjestu HCT, tako i PSA peptida specifičnim T stanicama dobivenim od istog pacijenta. S promatranjem specifičnog odgovora koji postaje očigledan nakon 14 tjedana i kasnije, sugerirano je da postoji povezanost između primjene cjepiva i HCT odgovora. Ozbiljnost HCT-a kao parametra imunološkog odgovora procijenjena je u 12 bolesnika s HR PCa supkutanom primjenom IFN-γ i naknadnom injekcijom zrelih DC stimuliranih peptidima PSA-1, PSA-2 ili PSA-3. . Na početku istraživanja 9 bolesnika imalo je metastatske lezije limfnih čvorova, a 6 metastaze na kostima. Nakon cijepljenja 1 bolesnik je imao djelomični odgovor u vidu 50% regresije metastaza u limfnim čvorovima, 4 bolesnika imala je stabilnu bolest, 1 bolesnik nije imao odgovor na liječenje, a 6 je imalo progresiju bolesti. Smanjenje/stabilizacija razine PSA otkrivena je kod 6 bolesnika. Važno je da su svi bolesnici s utvrđenim kliničkim ili biokemijskim odgovorom, kao i dugim preživljenjem, u jednom trenutku imali izražen odgovor u obliku HCT-a. Zaključno, PSA ili PSA peptidna cjepiva pokazuju značajne, ali epizodne kliničke učinke.

Prostatična kisela fosfataza (PAP) je striktno specifičan protein za prostatu. PAP izražava više od 95% stanica prostate. Također se izražava u koštanim metastazama PCa. Povećanje razine PAP-a povezano je sa značajno kraćim predviđenim vremenom preživljavanja, dok smanjenje razine korelira s odgovorom na terapiju. U fazi I studije rekombinantnog PAP-a kao cjepiva, 6 od 21 pacijenta s PCa imalo je T-stanični odgovor i kliničku stabilizaciju prethodno progresivne bolesti. U nedavnoj studiji faze I/II, isto DNA cjepivo u 22 pacijenta s biokemijskim relapsom bolesti izazvalo je teško detektirani stanični odgovor specifičan za PAP, ali je značajno povećalo vrijeme udvostručenja koncentracija PSA.

PSCA (antigen matičnih stanica specifičnih za prostatu) površinski je antigen koji pripada superobitelji Ly-6/Th-1, a njegov najbliži analog je antigen matičnih stanica 2 (SCA-2), koji je površinski marker zrelih T-stanica. PSSA se izražava u želucu, jednjaku, mjehuru i prostati. Cjepivo koje se sastoji od nonapeptida PSCA14, PAP299, PSMA4 i PSA154 ispitivano je na 6 bolesnika s HRPCa. Tri od njih su pokazala povećanje vremena udvostručenja PSA i uočen je izravni imunološki odgovor in vitro protiv stanica koje sadrže PSCA14 i protiv PSSA-pozitivnih LNCaP stanica. U drugoj studiji, cjepivo koje se sastoji od zrelih DC s PSCA14 primijenjeno je na 6 pacijenata s HRPCa rezistentnim na kemoterapiju. Stabilizacija bolesti opažena je kod 6 pacijenata, jedan je imao potpunu remisiju. Svi su imali povećanje CTL-ova specifičnih za PSCAH.

PTH-rp je faktor koji se veže na receptore na osteoblastima i uzrokuje stvaranje kosti. Njegova ekspresija je povećana u PCa i drugim epitelnim neoplazmama i smatra se da je uključena u razvoj koštanih metastaza. Stoga bi mogao biti obećavajući imunoterapijski cilj za muškarce koji pate od PCa i koštanih metastaza. Četiri HLA-A2 epitopa induciraju tumor-specifične CTL odgovore in vitro, a dva od njih in vivo.

Jedno od dostignuća suvremene primjene antitumorskih cjepiva je korištenje autolognih APC kao adjuvansa za prezentaciju tumorskih antigena T stanicama bolesnika. APC su članovi hepatopoetske obitelji koji imaju jedinstvenu sposobnost prezentiranja antigena T stanicama. DC su vrsta APC-a koji učinkovito predstavljaju antigen, a nedavno su se počeli koristiti kao sredstvo za isporuku antigena u liječenju određenih tumora kao što su melanom i folikularni B limfom.

DC-ovi koji koriste mRNA uspješno su prošli predklinička ispitivanja na životinjama. U kliničkoj studiji pacijenata s metastatskim rakom prostate (n = 20), cijepljenje je davano svaka tri ili šest tjedana intradermalno i bilo je 1 x 107 DC koji su sadržavali mRNA telomeraze reverzne transkriptaze (hTERT) sa ili bez membranskog proteina-1 povezanog s lizosomom ( LAMP) mRNA. Cjepivo je uspjelo inducirati širenje hTERT-specifičnih CTL kod 19 od 20 pacijenata. Cjepiva su se dobro podnosila. Cjepiva su izazvala CD8+ i CD4+ T-stanične odgovore, međutim, pacijenti koji su primali DCs koji su sadržavali hTERT LAMP imali su veći hTERT-specifični CD4+ T-stanični odgovor nego pacijenti koji su primali samo hTERT (p=0,004). Štoviše, CTL izolirani od pacijenata koji su primali LAMP i hTERT cjepivo točnije su suprimirali tumorske stanice nego CTL izolirani od pacijenata koji su primali samo hTERT. Pet od šest pacijenata imalo je prolaznu odsutnost cirkulirajućih tumorskih stanica koje eksprimiraju PSA. Uz to, kratkotrajno poboljšanje vremena udvostručenja PSA zabilježeno je kod 5 pacijenata koji su primili 6 ciklusa terapije.

Druga su cjepiva proizvela slične imunološke reakcije bez postizanja klinički značajnih rezultata. Studija faze I provedena je korištenjem autolognih DC-a transficiranih virusnim vektorima koji nose PSA mRNA u 13 pacijenata. Pacijenti su primili tri različite doze: 1, 3 ili 5 x 107 DC intravenski (tri ciklusa, svaka dva tjedna) uz dodatak 1 x 107 DC primijenjen supkutano. Nije primijećena toksičnost ovisna o dozi, a T-stanice specifične za PSA inducirane su kod svih pacijenata. U ovoj maloj studiji, došlo je do značajnog smanjenja razine PSA za red veličine u 6 od 7 pacijenata koji su odgovorili.

U drugoj studiji pacijentima su primijenjeni autologni DC s rekombinantnim PSA (dendritophage-rPSA). U seriji od devet injekcija (tri tjedna, tri svaka dva tjedna, tri svaki mjesec), 24 pacijenta su primila od 1,31 * 108 do 6,5 * 108 stanica. Nijedan pacijent nije doživio pad razine PSA od 50%, ali prolazni padovi PSA od 6 do 39% primijećeni su u 11 pacijenata. U 6 bolesnika nakon 6 mjeseci nisu otkrivene cirkulirajuće tumorske stanice.

Nekoliko je studija procijenilo učinkovitost dodavanja proteina DC/APC ex vivo. Neke studije u kasnim 90-ima pokazale su zanimljive kliničke rezultate s uporabom prostate-specifičnog membranskog antigena (PSMA). U kliničkom ispitivanju faze II, pacijentima s metastatskim rakom prostate (n = 28) primijenjeno je od 2,1*107 do 4,23*107 DC s PSMA peptidom. Troje pacijenata s metastatskim rakom imalo je djelomični odgovor na liječenje u obliku smanjenja razine PSA, dok je dvoje imalo smanjenje koštanih manifestacija bolesti. U drugoj studiji, 19 od 62 pacijenta (31%) također je imalo klinički značajan odgovor (na temelju razine PSA i skeniranja kostiju). Druga studija koristila je zrele DC-e koji predstavljaju PSMA4 za liječenje pacijenata s HRPCa. 4 od 8 pacijenata imalo je CTL odgovor ovisan o PSMA4 i prolazno smanjenje razine PSA. Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze III (ClinicalTrials.gov:NCT00043212, NCT00005992) cjepiva temeljenog na DC sa PSMA (DCVax, Northwest Biotherapeutics, SAD) u bolesnika s HRPC-om, koje je započelo 2005. je dovršen.

Drugo cjepivo je Sipuleucel-T (APC8015, Provenge®; Dendreon, SAD) koje se sastoji od autolognih APC-ova s ​​rekombinantnom fuzijom proteina prostatične kisele fosfataze (PAP) (PA2024). PA2024 je rekombinantni protein koji se sastoji od humanog PAP-a na koji je GM-CSF (faktor rasta granulocita) vezan preko C-kraja do T-kraja, što osigurava prodor proteina u DC. U kombiniranoj fazi I/II (n = 12/19), tri pacijenta su imala smanjenje razine PSA za 50% ili više, a druga tri pacijenta su imala smanjenje razine PSA za 25-49%.Ovo cjepivo pokazalo je nisku toksičnost. Nove PAP-specifične T stanice otkrivene su u 10 od 26 pacijenata. Štoviše, pacijenti sa snažnim imunološkim odgovorom na PAP imali su manje slučajeva progresije bolesti. U 20 bolesnika sa značajnim imunološkim odgovorom, medijan vremena do progresije bio je 34 tjedna, u usporedbi s 13 tjedana u 11 pacijenata koji nisu imali imunološki odgovor (p< 0,027). В другом исследовании Sipuleucel-T у пациентов с метастатическим раком (n = 21) был отмечен один полный ответ на лечение.

Kod ovog pacijenta razina PSA se smanjila s 221 ng/ml na nemjerljive vrijednosti i na toj se razini zadržala 4 godine. Štoviše, pacijent je pokazao potpunu regresiju metastatskih lezija retroperitonealnih i zdjeličnih limfnih čvorova. Dva pacijenta doživjela su prolazno smanjenje razine PSA od 25-50%. Randomizirano kontrolirano ispitivanje faze III (NCT00065442, NCT01133704, NCT00005947, NCT00849290) na 127 bolesnika s HRPC pokazalo je da se vrijeme do progresije u liječenoj skupini nije značajno razlikovalo od placebo skupine (11,7 naspram 10,0 mjeseci, p = 0,052). Međutim, ukupno preživljenje u skupini cijepljenoj bilo je značajno dulje u usporedbi s placebom.Također se pokazalo da je stopa 3-godišnjeg preživljenja u skupini cijepljenoj 31,7%, dok je u skupini cijepljenoj 23,0%.

Uočeno je značajno smanjenje rizika od smrti - unutar 3 godine bio je 22% veći u skupini koja je primala imunoterapiju u odnosu na placebo skupinu. U skupini koja je primala aktivnu terapiju dobivena je prednost medijana preživljenja od 4,1 mjesec. u usporedbi s placebom (25,8 naspram 21,7 mjeseci, p = 0,03). stopa preživljavanja u skupinama.

Stoga je imunoterapija raznim vrstama cjepiva perspektivna metoda koja će sigurno zauzeti svoje mjesto u liječenju raka prostate. S druge strane, potreban je velik broj studija kako bi se utvrdila učinkovitost različitih cjepiva, kao i potraga za novim pristupima, molekulama specifičnim za rak i adjuvansima koji bi stimulirali stvaranje tumorski specifičnog imunološkog odgovora kod ljudi. tijelo.

Ključne riječi: rak prostate, cjepivo protiv raka prostate, antitumorsko cijepljenje, PSA, MUC-1, PROSTVAC, PAP, PSCA, dendritophage-rPSA, PSMA, APC8015, Provenge®; Dendreon.

Ključne riječi: rak prostate, cijepljenje protiv raka prostate, antitumorsko cjepivo, PSA, MUC-1, PROSTVAC, PAP, PSCA, dendritofag-rPSA, PSMA, APC8015, Provenge®; Dendreon.

Književnost

1. Kantoff P.W., Higano C.S., Shore N.D., Berger E.R., Small E.J., Penson D.F., Redfern C.H., Ferrari A.C., Dreicer R., Sims R.B., Xu Y., Frohlich M.W., Schellhammer P.F.; Istraživači studije IMPACT. Sipuleucel-T imunoterapija za rak prostate otporan na kastraciju // N. Engl. J. Med., 2010., sv. 363, broj 5. Str. 411-422.
2. Jones G.W., Mettlin C., Murphy G.P., Guinan P., Herr H.W., Hussey D.H., Chmiel J.S., Fremgen A.M., Clive R.E., Zuber-Ocwieja K.E. Obrasci liječenja karcinoma prostate; rezultati nacionalnog istraživanja 1984. i 1990. // J. Am. Coll. Surg. 1995. Vol. 180, broj 5. Str. 545-554.
3. Hanks G.E., Krall J.M., Hanlon A.L., Asbell S.O., Pilepich M.V., Owen J.B. Obrasci skrbi i RTOG studije raka prostate: dugoročno preživljavanje, opažanja stope rizika i mogućnosti izlječenja // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. Vol.28, br. 1. Str. 39-45.
4. Middleton R.G., Smith J.A.Jr., Melzer R.B., Hamilton P.E. Preživljenje bolesnika i stopa lokalnih recidiva nakon radikalne prostatektomije karcinoma prostate // J. Urol. 1986. Vol. 136, br. 2. str. 422424.
5. Walsh P.C., Partin A.W., Epstein J.I. Kontrola raka i kvaliteta života nakon anatomske radikalne retropubične prostatektomije. Rezultati nakon 10 godina // J. Urol. 1994.Vol. 152, br. 5, Pt 2. P 1831-1836.
6. Mitropoulos D., Kooi S., Rodriguez-Villanueva J., Platsoucas C.D. Karakterizacija svježih (nekultiviranih) limfocita koji inflitiraju tumor (TIL) i T staničnih linija izvedenih iz TIL-a pacijenata s karcinomom bubrežnih stanica // Clin. Exp. Immunol. 1994. Vol. 97, br. 2. P 321-327.
7. Melder R.J., Whiteside T.L., Vujanović N.L., Hiserodt J.C., Herberman R.B. Novi pristup stvaranju antitumorskih efektora za adoptivnu imunoterapiju korištenjem ljudskih adherentnih stanica ubojica aktiviranih limfokinom. // Cancer Res. 1988. Vol. 48, br. 12. Str. 3461-3469.
8. Topalian S.L., Solomon D., Avis F.P., Chang A.E., Freerksen D.L., Linehan WM., Lotze M.T., Robertson C.N., Seipp C.A., Simon P. Imunoterapija pacijenata s uznapredovalim rakom korištenjem limfocita koji infiltriraju tumor i rekombinantnog interleukina-2: a pilot studija // J. Clin. Oncol. 1988. Vol.6, No. 5. P. 839-853.
9. Slovin S.F., Kelly W.K., Scher H.I. Imunološki pristupi liječenju raka prostate // Sem. Urol. Oncol. 1998. Vol. 16. Str. 53-59.
10. Sanda M.G., Ayyagari S.R., Jaffee E.M., Epstein J.I., Clift S.L., Cohen L.K., Dranoff G., Pardoll D.M., Mulligan R.C., Simons J.W. Demonstracija racionalne strategije za gensku terapiju raka prostate kod ljudi //J Urol. 1994. Vol.151, br. 3. P. 622-628.
11. Xue B.H., Zhang Y., Sosman J.A., Peace D.J. Indukcija ljudskih citotoksičnih T limfocita specifičnih za prostatespecifični antigen // Prostata. 1997. Vol. 30. Str. 73-78.
12. Perambakam S., Xue B.H., Sosman J.A., Peace D.J. Indukcija Tc2 stanica sa specifičnošću za antigen specifičan za prostatu kod bolesnika s hormonerefraktornim rakom prostate // Cancer Immunol Immunother. 2002. Vol. 51. Str. 263-270.
13. Terasawa H., Tsang K.Y., Gulley J., Arlen P., Schlom J. Identifikacija i karakterizacija humanog agonista citotoksičnog T limfocitnog epitopa humanog antigena specifičnog za prostatu // Clin Cancer Res. 2002. Vol. 8. Str. 41-53.
14. Heiser A., ​​​​Coleman D., Dannull J., Yancey D., Maurice M.A., Lallas C.D., Dahm P., Niedzwiecki D., Gilboa E., Vieweg J. Autologne dendritične stanice transficirane prostata-specifičnim antigenom RNA stimuliraju CTL odgovori protiv metastatskih tumora prostate.// J Clin Invest. 2002. Vol. 109, broj 3. Str. 409-417.
15. Correale P, Walmsley K., Zaremba S., Zhu M., Schlom J., Tsang K.Y. Stvaranje humanih citolitičkih T limfocitnih linija usmjerenih protiv prostata-specifičnog antigena (PSA) korištenjem PSA oligoepitopnog peptida // J Immunol. 1998. Vol. 161, br. 6. Str. 3186-3194.
16. Harada M., Kobayashi K., Matsueda S., Nakagawa M., Noguchi M., Itoh K. Epitopi izvedeni iz antigena specifični za prostatu sposobni inducirati stanične i humoralne odgovore u HLA-A24+ bolesnika s rakom prostate // Prostata. 2003. Vol. 57. Str. 152-159.
17. Eder J.P., Kantoff P.W., Roper K., Xu G.X., Bubley G.J., Boyden J., Gritz L., Mazzara G., Oh W.K., Arlen P., Tsang K.Y., Panicali D., Schlom J., Kufe D.W. Ispitivanje faze I rekombinantnog virusa vakcinije koji eksprimira antigen specifičan za prostatu kod uznapredovalog raka prostate // Clin Cancer Res. 2000. Vol. 6, br. 5. Str. 1632-1638.
18. Corman J.M., Sercarz E.E., Nanda N.K.. Prepoznavanje prostataspecifičnih antigenskih peptidnih determinanti ljudskim CD4 i CD8 T stanicama // Clin Exp Immunol. 1998. Vol.114. Str. 166-172.
19. Thomas-Kaskel A.K., Zeiser R., Jochim R., Robbel C., Schultze-Seemann W, Waller C.F., Veelken H. Cijepljenje bolesnika s uznapredovalim rakom prostate s PSCA i PSA dendritskim stanicama opterećenim peptidima izaziva DTH odgovore koji koreliraju s superiornim ukupno preživljenje // Int J Cancer. 2006. Vol. 119, br. 10. Str. 2428-2434.
20. Perambakam S., Hallmeyer S., Reddy S., Mahmud N., Bressler L., DeChristopher P., Mahmud D., Nunez R., Sosman J.A., Peace D.J. Indukcija specifičnog T-staničnog imuniteta u bolesnika s rakom prostate cijepljenjem s PSA146-154 peptidom // Cancer Immunol Immunother. 2006. Vol. 55, br. 9. Str. 1033-1042.
21. Hildenbrand B., Sauer B., Kalis O., Stoll C., Freudenberg M.A., Niedermann G., Giesler J.M., Juttner E., Peters J.H., Haring B., Leo R., Unger C., Azemar M. Imunoterapija pacijenti s karcinomom prostate otpornim na hormone prethodno liječeni interferongamom i cijepljeni autolognim dendritskim stanicama opterećenim PSA-peptidom - pilot studija // Prostate. 2007. Vol. 67, broj 5. Str.500-508.
22. Schellhammer P.F., Hershberg R.M. Imunoterapija autolognim stanicama koje prezentiraju antigen za liječenje raka prostate neovisnog o androgenima // World J Urol. 2005. Vol. 23. Str.47-49.
23. Gutman E.B., Sproul E.E., Gutman A.B. Značaj povećane aktivnosti fosfataze kosti na mjestu osteoblastičnih metastaza koje su posljedica karcinoma prostate // Am J Cancer. 1936. sv. 28. Str. 485.
24. Gutman A.B., Gutman E.B. "Kisela" fosfataza koja se pojavljuje u serumu pacijenata s metastazirajućim karcinomom prostate //J Clin Invest. 1938. sv. 17. Str. 473-478.
25. Fong L., Brockstedt D., Benike C., Breen J.K., Strang G., Ruegg C.L., Engleman E.G.. Cijepljenje ksenoantigenom na bazi dendritičkih stanica za imunoterapiju raka prostate // J Immunol. 2001. Vol. 167, br. 12. P.7150-7156.
26. McNeel D.G., Dunphy E.J., Davies J.G., Frye T.P., Johnson L.E., Staab M.J., Horvath D.L., Straus J., Alberti D., Marnocha R., Liu G., Eickhoff J.C., Wilding G. Sigurnost i imunološka učinkovitost DNA cjepivo koje kodira prostatičnu kiselu fosfatazu u pacijenata sa stadijem D0 raka prostate //J. Clin Oncol. 2009. Vol. 27, br. 25. Str. 4047-4054.
27. Guise T.A. Protein i metastaze u kostima povezani s paratiroidnim hormonom.// Rak. 1997. Vol. 80. Str. 1572-1580.
28. Francini G., Scardino A., Kosmatopoulos K., Lemonnier F.A., Campoccia G., Sabatino M., Pozzessere D., Petrioli R., Lozzi L., Neri P., Fanetti G., Cusi M.G., Correale P. High -afinitetni HLA-A(*) 02.01 peptidi iz proteina povezanog s paratiroidnim hormonom stvaraju in vitro i in vivo antitumorski CTL odgovor bez autoimunih nuspojava // J Immunol. 2002. Vol. 169, br. 9. Str. 4840-4849.
29. Yao A., Harada M., Matsueda S., Ishihara Y., Shomura H., Takao Y., Noguchi M., Matsuoka K., Hara I., Kamidono S., Itoh K. Novi epitopski peptidi izvedeni iz paratiroidnog hormona -srodan protein koji ima sposobnost induciranja citotoksičnih T limfocita reaktivnih na rak prostate u HLA-A2+ bolesnika s rakom prostate // Prostata. 2005. Vol.62, br. 3. Str. 233-242.
30. Tjoa B.A., Murphy G.P. Razvoj cjepiva protiv raka prostate na bazi dendritičnih stanica // Immunol Lett. 2000. Vol.74, br. 1. P 87-93.
31. Boczkowski D., Nair S.K., Snyder D., Gilboa E. Dendritičke stanice pulsirane RNA su moćne stanice koje prezentiraju antigen in vitro i in vivo // J Exp Med. 1996. Vol. 184, broj 2. Str. 465-472.
32. Su Z., Dannull J., Yang B.K., Dahm P, Coleman D., Yancey D., Sichi S., Niedzwiecki D., Boczkowski D., Gilboa E., Vieweg J. Telomerase mRNA-transficirane dendritične stanice stimuliraju antigenspecifične CD8+ i odgovori CD4+ T stanica u bolesnika s metastatskim rakom prostate // J Immunol. 2005. Vol. 174, br. 6. P 3798-3807.
33. Barrou B., Benoit G., Ouldkaci M., Cussenot O., Salcedo M., Agrawal S., Massicard S., Bercovici N., Ericson M.L., Thiounn N. Cijepljenje prostatektomiranih pacijenata s rakom prostate u biokemijskom relapsu, s autolognim dendritične stanice pulsirane rekombinantnim ljudskim PSA // Cancer Immunol Immunother. 2004. Vol. 53, broj 5. Str. 453-460.
34. Murphy G.P., Tjoa B.A., Simmons S.J., Rogers M.K., Kenny G.M., Jarisch J. Veće doze i manje učestale infuzije dendritičnih stanica s PSMA peptidima u bolesnika s metastatskim karcinomom prostate otpornim na hormone // Prostate. 2000. Vol. 43, broj 1. Str. 59-62.
35. Tjoa B.A., Simmons S.J., Elgamal A., Rogers M., Ragde H., Kenny G.M., Troychak M.J., Boynton A.L., Murphy G.P. Naknadna procjena faze II ispitivanja cjepiva protiv raka prostate // Prostata. 1999. Vol. 40, broj 2. Str. 125-129.
36. Fuessel S., Meye A., Schmitz M., Zastrow S., Linne C., Richter K., Lobel B., Hakenberg O.W, Hoelig K., Rieber E.P., Wirth M.P. Cijepljenje pacijenata s rakom prostate otpornih na hormone peptidom dendritične stanice pune koktela: rezultati kliničkog ispitivanja faze I // Prostata. 2006. Vol. 66, broj 8. Str. 811-812.
37. Cjepivo protiv raka prostate-Northwest Biotherapeutics: CaPVax, DC1/HRPC, DCVax-Prostata // BioDrugs. 2002. Vol. 16, broj 3. Str. 226-227.
38. Small E.J., Fratesi P., Reese D.M., Strang G., Laus R., Peshwa M.V., Valone F.H. Imunoterapija raka prostate otpornog na hormone dendritskim stanicama opterećenim antigenom // J Clin Oncol. 2000. Vol. 18, br. 23. Str. 3894-3903.
39. Burch P.A., Croghan G.A., Gastineau D.A., Jones L.A., Kaur J.S., Kylstra J.W., Richardson R.L., Valone F.H., Vuk-Pavlović S. Imunoterapija (APC8015, Provenge®) usmjerena na fosfatazu prostate kiseline može inducirati dugotrajnu remisiju metastatske prostate neovisne o androgenu rak: ispitivanje faze 2 // Prostata. 2004. Vol. 60, broj 3. Str. 197-204.
40. Small E.J., Schellhammer P.F., Higano C.S., Redfern C.H., Nemunaitis J.J., Valone F.H., Verjee S.S., Jones L.A., Hershberg R.M. Placebom kontrolirano ispitivanje faze III imunološke terapije sipuleucelom-T (APC8015) u bolesnika s metastatskim, asimptomatskim hormonski otpornim rakom prostate // J Clin Oncol. 2006. Vol. 24, br. 19. P 3089-3094.
41. Higano C.S., Schellhammer P.F., Small E.J., Burch P.A., Nemunaitis J., Yuh L., Provost N., Frohlich M.W. Integrirani podaci iz 2 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 aktivne stanične imunoterapije sipuleucelom-T kod uznapredovalog raka prostate // Rak. 2009. Vol. 115, br. 16. P 3670-3679.

Učestalost raka je prilično visoka, ali zašto većina ljudi još uvijek živi svoj život bez raka? Neki će reći da na to utječu okoliš, ekološka situacija i drugi čimbenici, i djelomično će biti u pravu. No, ne obolijevaju svi koji žive u približno istim uvjetima. Drugi će odgovoriti da na to utječe nasljeđe. I to je samo dijelom točno. Mutantni geni raka nasljeđuju se u prosjeku u 5% slučajeva raka (od najviše 1 do 10%).

Što je imunoterapija za rak prostate?

Znanost je utvrdila da se svaki dan u tijelu stvaraju tisuće stanica koje mogu izazvati tumor tumora. Ali sve njih uništavaju stanice imunološkog sustava, a tek kada je oslabljen i ne obavlja u potpunosti svoje funkcije, počinje atipični rast stanica. Ova se teorija odnosi na sve vrste tumora, uključujući. Utvrđeno je da muškarci koji vode zdrav način života i imaju jak imunološki sustav obolijevaju od raka prostate 3 puta rjeđe. Stoga, u liječenju raka, moderna onkologija aktivno koristi lijekove koji povećavaju opći i antikancerogeni imunitet.

Prema statistikama, imunoterapija raka prostate povećava učinkovitost složenog liječenja za 30-60%. Dostupan je u stranim i modernim domaćim klinikama.

Koje su mogućnosti i prednosti imunoterapije raka prostate?

Znanstvenici su otkrili da glavnu ulogu u formiranju imuniteta protiv raka imaju T-stanice limfnog sustava koje su sposobne prepoznati atipične stanice i "specijalizirati" se za svaku vrstu stanice. Kada ih tijelo proizvodi nedovoljno, razvijene su tehnologije za njihovu proizvodnju u tijelu (in vivo) iu laboratoriju (in vitro), aktiviranjem proizvodnje oslabljenih antigena tumora ili njegovih metastaza. Kao rezultat toga, dobiven je niz lijekova - cjepiva koja se koriste i za prevenciju i za liječenje raka prostate.

Imunoterapija raka dijeli se na 2 vrste:

• aktivna imunoterapija;
• pasivna imunoterapija.

Aktivna imunoterapija sastoji se u učinku tumorskog antigena na tjelesni imunološki sustav i u njegovoj odgovornoj proizvodnji T-stanica protiv raka. Takvi se lijekovi nazivaju cjepivima i koriste se za prevenciju i liječenje.

Pasivna imunoterapija - to je proizvodnja takvih stanica iz krvi u laboratorijskim uvjetima - u epruveti. Gotova imunološka tijela daju se pacijentu s rakom za njegovo liječenje.

Imunoterapija se koristi u kombinaciji s drugim metodama - kirurgija, radioterapija, kemoterapija. Značajka ove metode je sposobnost T-limfocita, kada se unesu u tijelo, da traže stanice raka, što je vrlo važno u prisutnosti metastaza, koje se ne mogu uvijek otkriti i utjecati drugim metodama.

Važna prednost imunoterapije raka prostate je sigurnost metode. Dok kemoterapija u određenoj mjeri utječe i na zdravo tkivo, stanice protiv raka imaju ciljani učinak bez oštećenja zdravih stanica.

Koji se lijekovi koriste za imunoterapiju raka prostate?

Svi moderni imunološki lijekovi koji se koriste u liječenju raka prostate podijeljeni su u 2 glavne skupine:

• ljekovita (terapeutska) cjepiva;
• imunomodulatori.

Terapijska cjepiva

To su biološki proizvodi za stvaranje aktivnog antikancerogenog imuniteta u tijelu unošenjem antigena dobivenog iz tumora.

Cjepivo Provenge, stvoreno 2010. godine od strane farmaceutske tvrtke Dendreon Corporation (SAD), već se nekoliko godina dobro pokazalo u praksi urološke onkologije. Prema analizi kliničkih rezultata, značajno povećava učinkovitost liječenja i povećava stopu preživljenja pacijenata čak i s metastatskim oblicima raka za 5-7 mjeseci. Cjepivo je patentirano u nizu civiliziranih zemalja i predmet je stalnog usavršavanja i usavršavanja.

Cjepivo RESAN, razvijeno i proizvedeno u Bjelorusiji, sadrži više od 40 vrsta simulatora tumorskog antigena i pomaže u stimulaciji imunološkog odgovora u liječenju različitih vrsta raka, uključujući rak prostate. Već nakon 1,5-2 mjeseca primjećuje se smanjenje tumora i smanjenje razine PSA na normalu.

GVAX cjepivo tvrtke Aduro Biotech (SAD) napravljeno je na bazi reprogramiranih stanica raka koje tjeraju imunološki sustav na proizvodnju antitijela. Dokazana učinkovitost u kombinaciji s antiandrogenom terapijom.

Imunomodulatori

Predstavnik ove skupine je lijek Ipilimumab koji se također proizvodi u SAD-u, a koristi se od 2011. Njegov mehanizam djelovanja je stimulacija imunološkog odgovora, odnosno citotoksičnih T-limfocita. Iako je lijek prvotno preporučen za liječenje melanoma, danas se uspješno klinički testira u liječenju uznapredovalog i hormonski rezistentnog raka prostate.

Imunoterapija raka prostate u Rusiji

U svijetu onkologije postoji stalna potraga za novim učinkovitim, a istovremeno netoksičnim tretmanima raka prostate i drugih organa. Inovativnost zauzima posebno mjesto tehnologije temeljene na posebnim vrstama deaktiviranih virusa koji igraju vektorsku ulogu, usmjeravajući imunološki odgovor na stanice raka. Danas se sve ove metode imunoterapije uspješno koriste u privatnim onkološkim centrima u Rusiji.

Predstavnici takvih cjepiva, koja se već uspješno koriste u liječenju raka prostate, su Prostvac-VF, proizvođača Bavarian Nordic (Danska) i ProstAtac. Utvrđeno je da ova cjepiva značajno produljuju životni vijek pacijenata oboljelih od raka prostate.

Imunološki lijekovi protiv raka (cjepiva) među deset su najvećih otkrića u onkologiji posljednjih godina, pravi su pomak u liječenju raznih vrsta raka, a danas su već dostupni u modernim onkološkim centrima u Moskvi.

Liječenje raka prostate imunoterapijom u EMC centru

Troškovi imunoterapije za rak prostate u Moskvi

Trošak imunoterapije za rak prostate ovisi o vremenu liječenja, cijeni cjepiva ili imunomodulatora koje je odredio proizvođač, doziranju lijekova, kao io potrebi korištenja dodatnih metoda liječenja.

Klinika EMC ima najbolje lijekove za imunoterapiju, odobrene od međunarodnih organizacija i aktivno se koriste u vodećim svjetskim klinikama.

Ispunite kontakt formu na ovim stranicama, dogovorite se za hitan besplatni pregled liječnika i odlučite se o mogućnosti imunoterapijskog liječenja.

Kako djeluje imunoterapija?

Imunoterapija raka prostate je obećavajući inovativni smjer, koji je još uvijek u fazi eksperimentalnog istraživanja.

Primarni tretman za imunološku terapiju raka prostate je sam imunološki sustav pacijenta. Sam se ne može dovoljno suprotstaviti tumorskom procesu: maligne stanice mogu sakriti svoj štetni potencijal od imunološkog sustava i stoga se nekažnjeno šire cijelim tijelom.

Bit imunološke terapije je ojačati imunološki sustav ili ga naučiti da prepozna stanice raka kako bi pokrenuo proces njihovog uništavanja.

Vrste imunoterapije

Imunoterapija raka prostate može se podijeliti u dva glavna područja: pasivna i aktivna imunoterapija.

Na pasivna imunoterapija koriste se aktivirane komponente imunološkog sustava – npr. antitijela. Podržavaju rad imunološkog sustava tako što se selektivno vežu za tumorske stanice i izazivaju različite reakcije u stanici.

Aktivna imunoterapija može se usporediti s cijepljenje. No u slučaju imunoterapije raka ne govorimo o preventivnom, već terapijskom cijepljenju. Aktivnim cijepljenjem bolesniku se daju tvari koje izazivaju zaštitnu reakciju organizma. U idealnom slučaju, odgovor imunološkog sustava trebao bi dovesti, ako ne do uništenja stanica raka, onda do značajnog usporavanja rasta tumora.

Pritom razlikuju specifična i nespecifična imunološka terapija: nespecifičnom stimulacijom aktivira se općenito imunološki sustav, specifičnom stimulacijom aktiviraju se samo određene komponente za ciljanu borbu protiv stanica raka prostate. Primjerice, uvođenjem tumorskih antigena koji izazivaju zaštitnu reakciju potiče se stvaranje protutijela (kao kod cjepiva protiv gripe). Ali borba protiv tumora metodom cijepljenja komplicirana je činjenicom da maligni tumori u uznapredovalom stadiju mijenjaju svoj antigen i izbjegavaju imunološki odgovor.

Tumorska cjepiva za rak prostate mogu se dobiti na razne načine: mogu se napraviti od stanica raka pacijenta, od tumorskih stanica drugih pacijenata, posebnih zaštitnih stanica organizma bolesnika, od proteina sličnih tumorskim antigenima, virusa nabijenih tumorskim antigenom, od proteina sličnih tumorskim antigenima. itd.

Koji se lijekovi koriste?

Trenutačno su u tijeku klinička ispitivanja u Njemačkoj i drugim zemljama diljem svijeta za ispitivanje različitih lijekova za imunološku terapiju raka prostate.

Budući da je ovo potpuno novi smjer u liječenju raka prostate, za sada postoji samo jedan lijek - Sipuleucel-T(Provenge®) - prošao je sve faze kliničkih ispitivanja i koristi se u kliničkoj praksi (od 2016.).

Ovo cjepivo postalo je dostupno u Europi u rujnu 2013. za pacijente s hormonski otpornim metastatskim rakom prostate bez ili s blagim simptomima i bez indikacija za kemoterapiju. U svibnju 2015. proizvođač je iz nepoznatog razloga povukao odobrenje lijeka za europsko tržište. Ali ovaj lijek nije napravio veliki proboj - prema studijama, korištenje lijeka produljuje život pacijenata u prosjeku za 4-5 mjeseci. Usporedbe radi, primjena kemoterapije kod bolesnika s rakom prostate može produžiti život za 10-17 mjeseci.

Proučavani su i učinci još jednog lijeka za imunitet - ipilimumab- na stanice raka prostate. Ovo je lijek iz klase monoklonskih antitijela. Nije pronađena značajna korist u preživljenju pacijenata s rakom prostate otpornim na hormone.

Istraživanje lijeka je u tijeku Prostvac-VF. Ovo je genetski proizvedeno cjepivo temeljeno na virusu malih boginja. Sadrži PSA i tri stimulirajuće molekule.

U Njemačkoj se 2016. godine klinički testira još jedna tvar za imunoterapiju raka prostate - RNA-aktivni lijek CV9104. Aktivira imunološki sustav da napadne određene proteine ​​koji se nalaze gotovo isključivo na površini stanica raka prostate.

Koliko je učinkovita imunološka terapija?

Do sada niti jedan od imunoloških lijekova ispitanih u liječenju raka prostate nije nadmašio učinak dosadašnjih metoda liječenja karcinoma prostate. Vjerojatno će jednog dana znanstvenici moći napraviti revoluciju i postojat će lijekovi koji mogu izliječiti kasne faze raka prostate.

Imunološki sustav igra važnu ulogu u održavanju homeostaze tijekom razvoja malignih neoplazmi. Pojava tumor-specifičnih i tumor-povezanih antigena i sposobnost tijela da odgovori na proizvodnju tih stranih tvari imunološkim reakcijama čine osnovu imunološkog “nadzora” ili kontrole. U vezi s razvijenom hipotezom o antitumorskoj imunološkoj obrani organizma i širenjem ideja o imunološkim procesima, posljednjih je godina porastao interes za imunološku terapiju malignih neoplazmi. Dugo postoje proturječne informacije o odnosu između prostate i imunološkog sustava. To se uglavnom objašnjava idejom da mu nedostaju limfne žile i stoga predstavlja "imunološki privilegiran organ". Nedostatak imunološke kontrole nad procesima koji se odvijaju u prostati objasnio je visoku učestalost latentnog raka prostate. Osamdesetih godina ovog stoljeća radom R. Ablina dokazana je uloga imunološkog sustava u patogenezi raka prostate. U sjemenoj tekućini identificiran je imunosupresivni čimbenik koji, kada je izložen tkivu prostate, potiče maligni rast i određuje visoku učestalost raka prostate. U isto vrijeme pojavili su se uvjerljivi dokazi o postojanju funkcionirajućeg sustava limfnih žila u prostati. Imunološka svojstva prostate potvrđena su prirodom upalnih procesa koji se u njoj razvijaju, u čijoj patogenezi igraju ulogu protutijela sperme, koja, propuštajući se u parenhim žlijezde, uzrokuje limfocitnu infiltraciju tkiva.

Upečatljiv primjer imunološke preosjetljivosti prostate na toksične tvari koje ulaze u ekstravazat prostate je razvoj granulomatoznog prostatitisa.

Stanični i humoralni imunološki mehanizmi uključeni su u nastanak raka prostate. Procjena stanja različitih dijelova imunološkog mehanizma u bolesnika s karcinomom prostate temelji se na širokom spektru imunoloških studija. Stanična imunost u bolesnika s karcinomom prostate procjenjuje se na temelju određivanja apsolutnog broja leukocita i limfocita u krvi, određivanja T-rozete stanica i reakcija odgođene preosjetljivosti. Za provođenje posljednjeg testa naširoko se koriste intradermalni testovi s uvođenjem tuberkulina, dinitroklorobenzena ili fitohemaglutinina, koji u interakciji s proteinima stratum corneuma kože izazivaju kožnu alergijsku reakciju nakon 48 - 72 sata. otvrdnuće kože pokriva polje jednako polovici površine primjene dinitroklorobenzena, tada se reakcija smatra pozitivnom. Procjena ove reakcije u bolesnika s rakom prostate ukazuje na značajnu učestalost depresije, osobito s raširenim tumorskim procesom.

Humoralni čimbenici imunološkog mehanizma raka prostate određeni su sadržajem imunoglobulina (A, M, G) i komplementa C"Z u krvi. Analizom promjena u sadržaju imunoglobulina u krvnoj plazmi procjenjuje se imunološki reaktivnost organizma samo u kombinaciji s drugim pokazateljima imunološkog stanja Za procjenu antitumorske stanične imunosti u bolesnika s rakom prostate koristi se visoko specifičan test inhibicije adhezije leukocita (LAI test).Leukociti dobiveni iz krvi bolesnika s prostatom raka, nakon inkubacije in vitro s ekstraktima tumorskog tkiva prostate, gube adhezivnu sposobnost zbog vezanja na tumorske antigene Korištenjem ovog testa bilo je moguće pokazati da mnogi pacijenti s rakom prostate nemaju nikakvu ili slabo izraženu antitumorsku imunološku reaktivnost.

Mehanizam antitumorske zaštite usko je povezan s funkcijom efektorskih stanica limfoidnog tipa koje se nazivaju stanice ubojice. Imaju snažno antitumorsko djelovanje. Aktivacija stanica ubojica dovodi do smanjenja rasta tumora i učestalosti metastaza. Stimulacija ovih stanica može spriječiti hematogeno ili limfogeno širenje tumorskih embolija iz primarnog tumora i metastatskih mjesta.

Izvedivost imunoloških studija u bolesnika s rakom prostate određena je mogućnošću imunokorektivne terapije. Indikacije za imunoterapiju određuju se rezultatima imunoloških studija. Određivanje imunološke "faze" raka prostate temelji se na analizi širokog spektra pokazatelja nespecifične i specifične (antitumorske) imunokompetencije, što omogućuje odlučivanje o taktici liječenja. BCG i kriokirurgija najčešće se koriste u imunoterapiji raka prostate. Kliničko iskustvo s primjenom transuretralne kriokirurgije u liječenju diseminiranog karcinoma prostate s opstrukcijom u cerviko-uretralnom segmentu pokazalo je da se uz uspostavu prolaza urina uočava regresija metastaza u plućima i kostima te smanjenje boli. . Povećanje sadržaja γ-globulina u bolesnika s rakom prostate nakon kriodestrukcije tumora služi kao pokazatelj povećanja imunološke reakcije tijela s aktivacijom čimbenika koji blokiraju rast raka i citotoksičnih protutijela. Kriodestrukcija, ovisno o stanju imunokompetencije u tijelu pacijenta s rakom prostate, može dati različitu prirodu imunološkog odgovora usmjerenog na poticanje ili suzbijanje rasta tumora. U tom smislu, postoji potreba za korištenjem modulatora imunološke reaktivnosti za poboljšanje imunoloških odgovora usmjerenih na suzbijanje rasta tumora. Dodatno liječenje BCG-om za kriodestrukciju tkiva raka prostate je racionalno.

BCG cijepljenje odnosi se na nespecifičnu metodu imunoterapije raka prostate, koja nadopunjuje endokrinu, kemoterapiju i terapiju zračenjem. BCG cjepivo se primjenjuje intradermalno na vanjsku površinu ramena svaka 4 mjeseca. Također je racionalno cjepivo primijeniti intradermalno u područje unutarnje površine srednje trećine bedra, čime se postiže stimulacija zdjeličnih limfnih čvorova regionalno u odnosu na prostatu, koji su aktivno uključeni u mehanizam antitumorske zaštite. . Pokušaji intraprostatske primjene BCG-a prepuni su rizika od razvoja prostatno-rektalnih fistula i nekroze tkiva prostate. Adjuvantna imunoterapija BCG cjepivom značajno produljuje životni vijek bolesnika s diseminiranim karcinomom prostate, smanjuje učestalost interkurentnih infekcija i komplikacija povezanih s hormonskom terapijom te povećava osjetljivost tumora na nju.

Posljednjih godina ukazale su se mogućnosti korištenja interferona kao antimetastatskog sredstva u kompleksnoj terapiji malignih neoplazmi. Humani interferon je skupina sekretornih glikoproteina koje proizvode stanice ljudskog tijela nakon odgovarajuće stimulacije. Interferon ima snažnu biološku aktivnost, uključujući ne samo antivirusna, već i antiproliferativna i imunoregulacijska svojstva, što je dragocjeno za liječenje pacijenata oboljelih od raka. Klasifikacija i nomenklatura interferona temelji se na svojstvima njihove antigenosti, stanične prirode i kemijske strukture. Interferon a ("leukocitni interferon") proizvode B-limfociti, limfoblasti, limfociti i makrofagi kao odgovor na izloženost virusima, stranim tijelima i B-mitogenima. Interferon P ("fibroblastični interferon") nastaje kada su fibroblasti ili epitelne stanice stimulirane prirodnom ili sintetskom RNA. Interferon γ ("imuni interferon") proizvode T limfociti senzibilizacijom T mitogena ili stranih antigena. Interferon ima svojstvo moduliranja imunoloških reakcija, inhibira staničnu proliferaciju normalnih i malignih stanica i mijenja staničnu makromolekularnu reaktivnost. Aktivnost interferona uključuje povećanu fagocitozu makrofaga i aktivaciju stanica ubojica. Utvrđena je farmakokinetika i farmakološka svojstva interferona, njegova sigurnost pri primjeni intravenozno ili intramuskularno 3 puta tjedno u dozama od 10 - 30 milijuna IU prirodnog interferona a ili P. Nuspojave interferona ovise o dozi (groznica, zimica). , glavobolja, umor, gubitak apetita, leukopenija, prolazno povećanje aminotransferaza u krvi). Nuspojava lijeka ne ugrožava život pacijenta i brzo nestaje nakon prestanka liječenja interferonom. Interferon se brzo oslobađa iz krvi, a njegov katabolizam se događa u jetri i bubrezima; uništava se u lizosomima stanica bubrežnih tubula nakon reapsorpcije iz glomerularnog filtrata i stoga se ne izlučuje u urinu. Do danas je prikupljeno kliničko iskustvo u uporabi interferona a u liječenju raka dojke, raka bubrega, mijeloma i papilarnih tumora mokraćnog mjehura. Uz to su provedene studije o mogućnosti primjene interferona (3 u liječenju metastatskog karcinoma prostate. Liječeno je 16 bolesnica s diseminiranim karcinomom prostate s razvijenom hormonskom rezistencijom tumora nakon prethodne estrogenske terapije. Režim liječenja uključivao je intravensku primjenu interferona u dozi od 6 milijuna IU 3 puta tjedno tijekom 12 tjedana. Vrućica i zimica zabilježeni su u 10 od 16 pacijenata, umjerena leukopenija - u 4 bolesnika. Stabilizacija bolesti tijekom 6,3 mjeseca uočena je u 3 bolesnika, a progresija bolesti uočena je u 13 od 16 bolesnika. Čini se da je monoterapija interferonom za diseminirani rak prostate neučinkovita. Interferon pokazuje povoljniji učinak u liječenju raka prostate kada se koristi kao pomoćna terapija uz kemoterapiju ili terapiju zračenjem. Klinička učinkovitost se povećava kada se koristi s lijekovima koji ometaju staničnu kruženje, čime se povećava populacija tumorskih stanica koje su u stanju mirovanja. Interferon i kemoterapijski lijekovi pokazuju sinergiju u svojim učincima na različite intracelularne medijatore. Oštećenje malignog tumora zračenjem značajno se povećava pod utjecajem interferona. Učinkovitost interferona kada se koristi kod raka prostate zahtijeva daljnja istraživanja.