약물의 등가 복용량은 얼마입니까? 제네릭 의약품의 치료적 동등성 및 생물학적 동등성

제네릭 의약품은 다음 요건을 충족해야 합니다.

• · 원래 의약품과 동일한 용량 및 제형으로 동일한 활성 성분을 함유해야 합니다.
• · 원래 의약품과 함량이 동일해야 합니다.
• · 원래 약물과 동일한 사용 적응증을 가지고 있어야 합니다.
• · 오리지널 약물과 생물학적으로 동등해야 합니다(즉, 경구 투여 후 동일한 양의 약물이 오리지널 약물과 동일한 혈액 내 농도를 가져야 함).

제조 기술의 차이 및/또는 보조 성분 및 충전제의 존재로 인해 약물이 생물학적 의미에서 동등하지 않은 경우, 해당 약물의 치료 효과도 다를 수 있습니다(비동등성). 따라서 여러 회사의 의약품을 비교할 때 약리학적 특성의 주요 개념은 생물학적 동등성, 의약품 동등성 및 대체성, 치료적 동등성의 개념입니다.

약학적으로 동등한 약물 - 동일한 활성 물질을 동일한 양으로 함유하고 동일하거나 유사한 표준의 요구 사항을 충족하는 동일한 제형의 제제. 미국에서 약학적으로 동등한 약물이란 동일한 투여 형태에 동일한 활성 성분을 함유하고, 동일한 투여 경로를 가지며, 활성 물질의 강도나 농도가 동일한 약물을 말합니다.

제약 대체 의약품 - 동일한 의약 물질을 함유하고 있지만 이 물질의 화학적 형태(이 물질의 염, 에스테르 또는 복합체가 다름), 투여 형태 또는 작용 강도가 다른 약물.

생물학적 동등성 의약품 - 같은 용량을 같은 방식으로 투여했을 때 신체의 혈액과 조직에 같은 농도의 활성 물질을 주는 약물.

EU에서는 두 의약품이 약학적으로 동등하거나 대체적이며 동일한 몰 용량으로 투여한 후 생체 이용률(흡수 속도 및 정도)이 효과와 안전성이 본질적으로 동일한 정도로 유사한 경우 생물학적 동등성으로 간주됩니다.

미국에서는 생물학적 동등성 약물을 유사한 실험 조건에서 연구했을 때 생물학적 이용 가능성이 비슷한 약학적으로 동등하거나 대체 약물로 정의됩니다.

생물학적 동등성이란 오리지널 의약품과 생물학적으로 동등한 제네릭 의약품이 동일한 약력학적 효과, 동일한 약물치료 효과 및 안전성을 제공한다는 의미입니다.

제네릭 의약품의 품질과 오리지널 의약품과의 적합성을 확인하기 위해서는 생물학적 동등성 연구가 필요합니다.

생물학적 동등성 약물은 치료학적으로 동등하도록 의도되었습니다.

치료적으로 동등한 약물 - 동일한 유효성분 또는 원료의약품을 함유하고 있으며, 임상시험 결과에 따라 동일한 유효성과 안전성을 갖는 의약품. 치료적 동등성을 결정할 때, 연구 중인 약물은 효과와 안전성이 이미 확립되어 일반적으로 인정되는 약물과 비교됩니다.

약물은 약학적으로 동등한 경우에만 치료학적으로 동등한 것으로 간주될 수 있습니다. 이 경우 환자에게 투여했을 때 동일한 임상효과와 안전성을 기대할 수 있다.

생물학적 이용가능성의 개념은 생물학적 동등성의 개념과 밀접한 관련이 있습니다.

생체 이용률 - 혈관 외 투여 경로를 통해 전신 순환계로 들어가는 약물의 일부.

혈관 내 투여 시 약물은 혈류로 완전히 들어가고 생체 이용률은 100%입니다. 다른 투여 경로(근육 내 및 피하 포함)를 사용하면 약물이 여러 생물학적 세포막(위 점막, 간, 근육 등)을 통과해야 하고 그 중 일부만 도달하기 때문에 생체 이용률이 거의 100%에 도달하지 않습니다. 전신 혈류. 약의 효과는 이 부분의 크기에 따라 크게 달라집니다.

생체 이용률에 영향을 미치는 요인:

• · 약물 투여 경로;
• · 환자 신체의 개별적인 특성;
• · 위장관, 심혈관계, 간, 신장의 상태;
• · 생물약제학적 요인(제형, 부형제의 구성, 의약품 생산 기술의 특징).

동일한 원료의약품을 함유하고 있지만 다른 제약회사에서 생산된 약물이라도 생체 이용률은 크게 다를 수 있습니다. 생체 이용률의 차이로 인해 치료 효능이 달라지고 부작용의 발생률과 심각도도 달라집니다.

계획:

1. 소개

약국의 새로운 방향으로서의 바이오제약학 출현을 위한 전제조건.

화학적, 생물학적, 치료적 등가물의 개념.

의약 물질의 생물학적 및 약학적 이용 가능성, 결정 방법.

다양한 투여 형태의 약물의 생물학적 이용 가능성에 대한 제약 요인 및 영향:

의약물질의 단순한 화학적 변형;

의약 및 보조물질의 물리적 상태

부형제;

제형;

기술적 과정.

1. 소개

1.1. 바이오제약- 물리 화학적 특성, 제형, 제조 기술 및 기타 요인에 따라 약물의 생물학적 효과를 연구하는 과학적 방향.

약학의 새로운 방향으로서 바이오약학은 20세기 후반 화학, 생물학, 생화학, 의학 등 관련 과학의 교차점에서 나타났습니다. 바이오제약이라는 용어는 1961년 처음 소개됐다. 바이오제약의 창시자는 미국 과학자 레비(Levy)와 와그너(Wagner)로 꼽힌다. 20세기 중반은 항생제, 술폰아미드, 항고혈압제, 마취제 등 매우 효과적인 약물이 의료 현장에 도입된 것이 특징입니다. 스테로이드 호르몬. 기준을 완벽하게 충족하는 이들 의약품을 사용했을 때, 의약품의 '치료적 비동등성' 현상이 발견됐다.

바이오의약품 관점에서 "비동등성"이라는 용어는 무엇을 의미합니까?

1.2. 화학적, 생물학적, 치료학적 등가물이 있습니다.

화학적 등가물은 동일한 의약 물질을 동일한 복용량, 동일한 제형으로 함유하고 규제 문서 요구 사항을 완전히 충족하지만 다른 방식으로 제조되는 의약품입니다.

생물학적 등가물- 생체 유체의 약물 함량에 따라 결정되는 약물의 동일한 흡수 (흡수) 정도를 제공하는 화학적 등가물.

치료적 동등물- 동일한 질병에 대해 동일한 치료 효과를 제공하는 생물학적 등가물.

이러한 개념은 나중에 공식화되었습니다.

2. 치료적 동등성의 결정- 매우 어려운 작업입니다. 따라서 실제로는 약물의 생물학적 동등성이 결정되는 경우가 더 많습니다. 약물의 생물학적 동등성의 척도는 생체이용률(BA)입니다. (Tentsova A.I., 약물의 투여 형태 및 치료 효과. M., Medicine, 1974, p. 69).

BD는 전신 순환에 도달하는 약물의 상대적 양과 이 과정이 발생하는 속도로 정의됩니다. 물질의 상대적 양은 다음과 같습니다. BD의 정도는 비교에 의해 결정됩니다 연구하다제형 및 기준.이 경우 표준 및 연구용 제형의 동일한 용량이 사용됩니다. SBD는 %로 표시됩니다.

여기서 A는 투여 후 체내에 흡수된 의약물질의 양이다. 기준 제형; B - 투여 후 체내에 흡수되는 의약 물질의 양 연구하다복용 형태.

구별하다 순수한 BD는 정맥 투여용 용액이 결정을 위한 표준 제형으로 사용됩니다. 이 투여 방법을 사용하면 약물의 전체 용량이 전신 순환계로 들어갑니다.

실제로는 더 자주 결정됩니다. 상대적인 DB. 이 경우 표준은 이 투여 방법에 잘 흡수되는 제형, 예를 들어 경구용 제형(정제, 과립제)의 경우 용액 또는 현탁액입니다. 직장 투여 형태(좌약)를 위한 미세입자 형태의 용액 또는 현탁액.

BD는 살아있는 유기체에서 결정됩니다. 실험에서 « ~에생체 내», - 전임상 시험 중 동물 대상, 임상 시험 중 인간 지원자 대상. BD를 결정하는 방법에는 약력학 및 약동학이라는 두 가지 그룹이 있습니다.

약력학- 원료의약품으로 인한 효과 측정이나 원료의약품이나 그 활성 대사산물에 대한 생화학적 반응을 기반으로 합니다. 예를 들어, 약물 투여 후 동공의 반응, 심박수 변화, 통증 변화 또는 생화학적 매개변수가 기록됩니다.

더 객관적이고 덜 복잡함 약동학시간 경과에 따른 혈액 내 약물 농도 또는 소변 내 약물 대사물을 측정하는 방법입니다.

BD를 결정하는 약동학 방법에서는 약물 투여 후 일정 시간 동안 혈액, 소변 및 기타 생물학적 체액의 순차적 샘플링을 수행하고 민감한 분석 방법을 사용하여 샘플에서 약물 물질의 농도를 결정합니다.

보다 간단한 방법이 개발되었습니다. « ~에시험관» (체외), 이는 제형으로부터 약물의 방출 속도 및 정도에 의해 BD를 간접적으로 결정하는 것을 가능하게 하거나, "체외"에서 약물의 흡수를 시뮬레이션하는 방법을 가능하게 합니다.

"시험관 내" 방법의 경우 BD라는 용어는 다음이라는 용어로 대체됩니다. "의약품 가용성"(FD).

의약품 가용성을 결정하기 위해 많은 방법과 도구가 제안되었습니다.

정적 용해 조건이 있고 혼합 수단을 사용하는 단일 챔버 장치(예: 정제, 과립, 당의정, 고체 함량 캡슐)에서 약물의 약학적 가용성을 확인하려면 장치를 사용하여 "용출" 테스트를 사용하세요. "회전 바구니"와"패들 믹서"(OFS “해산” 참조),

연질 제형의 약물의 약학적 이용 가능성을 평가하기 위해 제형에서 약물의 확산을 기반으로 하는 방법이 사용됩니다.

투석 방법(막을 통한);

다양한 매체로 직접 확산시키는 방법: 한천, 콜라겐 젤.

3.5.1. 기본 개념

생물학적 이용가능성의 개념과 밀접하게 관련된 것은 생물학적 동등성의 개념입니다. 두 약물이 동일한 용량 및 동일한 제형으로 투여된 후 원료의약품의 동일한 생체 이용률을 제공하는 경우 생물학적으로 동등한 것으로 간주됩니다.

WHO(1994, 1996) 및 EU(1992) 규정에 따르면 생물학적 동등성 약물의 약동학 매개변수 차이는 20%를 초과해서는 안 됩니다.

현재 생물학적 동등성 연구는 제네릭의약품의 생물의학적 품질관리의 주요 유형이다. 생물학적 동등성 판정 방법을 도입하면 임상시험보다 더 적은 양의 일차 정보와 더 짧은 시간 내에 비교 의약품의 품질, 유효성, 안전성에 대해 정보에 입각한 결론을 내릴 수 있습니다.

현재 WHO(1996), EU(1992), 러시아 연방(1995, 2000)의 생물학적 동등성 연구에 대한 규정이 있습니다. 그들은 생물학적 동등성 연구를 수행하는 주요 근거를 제시했습니다. 이러한 연구는 생물학적 동등성이 부족할 위험이 있거나 해당 약물의 약물치료 효과 및 임상적 안전성이 감소할 위험이 있는 경우 수행되어야 합니다.

예를 들어, 보장된 치료 효과가 요구되는 질환의 치료를 위한 약물은 반드시 평가되어야 합니다. 치료 범위가 작은 약물; 70% 미만의 흡수 감소 또는 높은 제거율(79% 초과)로 인해 약동학이 복잡해지는 약물; 불만족스러운 물리화학적 특성(낮은 용해도, 불안정성, 다형성)을 갖는 약물; 생체이용률 문제에 대한 문서화된 증거가 있는 약물.

생물학적 동등성 연구(약동학적 동등성)는 결코 약학적 동등성 시험(약전 시험으로 평가되는 약물의 질적 및 양적 구성 측면에서 제네릭 의약품의 동등성)에 대한 대안으로 간주되어서는 안 됩니다. 왜냐하면 약학적 동등성이 약동학적 동등성을 보장하지 않기 때문입니다. 동시에 생물학적 동등성 연구에서는 오리지널 의약품과 생물학적으로 동등한 제네릭 의약품이 약물치료와 동일한 효과와 안전성을 제공하는, 즉 치료학적 동등성을 제공한다고 제시합니다.

생물학적 동등성 평가는 비교 약물에서 원료의약품의 상대적 생체이용률을 연구한 결과를 바탕으로 이루어집니다. 본질적으로 생물학적 동등성 연구는 특별한 유형의 약동학 연구입니다. 우선, 생물학적 동등성 연구는 연구 대상이 사람을 대상으로 하는 임상시험이라는 점을 강조해야 한다. 따라서 이러한 연구에는 다른 모든 임상 시험과 동일한 공식 요구 사항 및 규정이 적용됩니다. 다양한 프로필의 전문가(임상약리학자, 임상의, 생화학자, 분석화학자)로 구성된 팀이 생물학적 동등성을 결정하기 위한 연구를 계획하고 수행해야 합니다. 생물학적 동등성 연구는 제시된 데이터의 품질을 보장하고 연구 대상자의 권리, 건강 및 복지를 보호하기 위해 우수 임상 관리 기준(GLP) 원칙을 완전히 준수하여 수행되어야 합니다.

동물을 대상으로 한 생물학적 동등성 연구는 널리 받아들여지지 않으며 거의 ​​사용되지 않습니다. 이는 전임상 연구 단계나 수의학에 사용되는 약물을 연구하는 경우에만 사용됩니다. 원칙적으로, 이 경우 "생물학적 동등성"이라는 용어는 "약동학적 동등성"이라는 용어로 대체됩니다.

항균제의 동등성을 판단할 때에는 시험관법(in vitro)을 이용하는 것도 가능하나, 이 경우 생물학적 동등성이라는 용어는 사용하지 않는 것이 바람직하다.

현재 우크라이나는 충분한 재료 및 기술 기반을 보유하고 있으며, 약동학적 매개변수를 결정하기 위해 매우 효과적인 방법을 사용하고 있으며, 생물학적 동등성 연구 분야의 전문가 교육을 통해 제네릭 의약품의 유효성 및 안전성을 평가하는 시급한 문제를 해결할 수 있습니다. 국내 및 해외 생산.

3.5.2. 연구 목적

생물학적 동등성

생물학적 동등성 연구의 대상은 혈관 외 투여(경구, 설하 등)를 위한 제네릭 의약품입니다. 단, 이러한 약물의 효과는 전신 순환계에서 약물의 출현에 의해 매개됩니다. 비교 의약품으로는 해당 오리지널 의약품이나 의학적 용도가 널리 알려진 유사품(바람직하게는 오리지널 의약품 저자의 허가를 받아 생산된 의약품)을 사용해야 합니다.

어떤 경우에는 동등성 확인이 필요하지 않습니다. 예를 들어, 주사액, 외용액, 점안액 등 용액 형태의 승인된 전신 제제의 의약품 유사체의 경우입니다.

생체이용률 개념이 적용되지 않는 약물(비전신성 약물 - 외용제, 안과용, 질용 등)의 경우 비교 임상 또는 약력학 연구를 수행하는 것이 좋습니다.

3.5.3. 주제 조건

생물학적 동등성을 연구할 때

생물학적 이용 가능성 매개변수가 개인의 해부학적, 생리학적 특성에 의해 크게 영향을 받을 수 있다는 사실을 고려할 때, 생물학적 동등성 연구에서 연구되는 집단은 가능한 한 동질적이어야 합니다. 얻은 데이터의 확산을 줄이기 위해 건강한 지원자를 대상으로 약물 실험이 수행됩니다. 18세부터 55세까지 남녀노소 누구나 지원 가능합니다. 피험자의 체중은 특정 성별에 대한 연령 생리적 표준의 20%를 초과해서는 안 됩니다. 대상자는 비흡연자인 것이 바람직하다. 연구를 시작하기 전에 철저한 병력 조사를 수행하고 표준 실험실 테스트를 사용하여 피험자를 검사하여 제거 기관(간, 신장) 및 심혈관계의 기능 장애가 있는 사람을 제외해야 합니다. 테스트 전과 도중에 특별한 건강 검진을 실시할 수 있으며, 그 필요성은 연구 대상 약물의 약리학적 특성에 따라 결정됩니다.

어떤 경우에는 건강한 지원자 대신 특정 질병을 앓고 있는 환자가 연구 그룹에 포함됩니다. 이러한 상황은 연구 중인 약물에 알려진 부작용이 있고 지원자의 건강이 심각하게 해를 입을 수 있는 경우(예: 종양학, HIV 감염 치료에 사용되는 약물 연구 등) 발생할 수 있습니다.

생물학적동등성시험에 필요한 최소 피험자 수는 12명입니다. 위 기준을 충족하는 자원봉사자 은행은 후보자의 기타 연구 및 기부 참여를 고려하여 구성됩니다. 다른 연구 참여와 기증 사이의 최소 간격은 3개월입니다. 모든 지원자는 특별한 "사전 동의"에 문서화된 테스트의 목적과 절차에 대해 알려야 합니다.

연구의 계획과 수행은 연구 대상 약물의 약동학 및 약력학에 대한 지식을 바탕으로 이루어져야 합니다.

시험 시작 2주 전에 자원봉사자를 초대하여 기억 상실증을 다시 수집합니다. 대화 이전 기간에 자원봉사자가 연구 결과에 영향을 미칠 수 있는 질병을 앓은 경우, 그는 피험자 그룹에 포함되지 않습니다.

연구를 준비하는 동안 연구를 중단한 지원자의 예상치 못한 교체에 대비해 백업도 선택됩니다. 백업 횟수는 자원봉사자 수의 25%입니다.

모든 주제에 대해 다음과 같은 표준 조건을 만들어야 합니다.

> 음식 및 수분 섭취 방식(연구 전 1일 및 연구 기간 전체에 대한 표준 식이요법)

> 연구에 참여하기 전 2일 동안 다른 약물 복용을 완전히 배제합니다.

예상 약물 및 약동학 연구 중;

> 알코올, 카페인, 약물, 농축 주스의 사용을 피합니다.

> 표준 모터 모드 및 일상.

자원 봉사자의 건강 상태, 정권 준수,

영양 구성, 혈액 샘플의 올바른 선택 및 처리는 임상 연구원에 의해 제어됩니다.

생물학적 동등성 연구는 여러 용량으로 등록이 선언된 경우에도 특정 제형의 특정 제네릭 의약품의 단일 용량(가급적 가장 높은 용량)을 사용하여 수행됩니다. 지속성 제제의 경우에는 용량별로 생물학적 동등성을 별도로 확인해야 한다. 생물학적 동등성에 대한 평가는 약물의 단일 투여 및 반복(과정) 사용에서 얻은 데이터를 기반으로 할 수 있습니다. 후자의 경우, 피험자는 항정 상태에 도달할 때까지 동일한 투여 간격(약물의 의학적 사용 지침에 따라)으로 동일한 단일 용량으로 약물을 투여받아야 합니다.

생물학적 동등성 연구 설계의 특징은 각 피험자가 연구 약물과 비교 약물을 모두 투여받는다는 것입니다. 자원자를 그룹으로 선택할 때 자원자를 무작위로 분배하는 교차 방법이 선호됩니다.

시험약과 대조약의 복용 사이의 시간 간격은 약물의 체내 순환 기간에 따라 다르며 반감기가 최소 6회(T 1/2) 이상이어야 합니다. 자원자는 첫 번째 복용이 끝난 후 시간을 보냅니다. 집에서 두 번째 수업이 시작되기 전의 학습 기간이지만 확립된 제도의 이 기간을 준수해야 합니다.

3.5.4. 연구 중 혈액 샘플 선택

생물학적 동등성

생물학적 동등성 연구에서 약물 농도를 결정해야 하는 생체재료는 혈장, 혈청 또는 전성분입니다.

피. 약동학 연구에서와 마찬가지로 샘플링 계획은 약물 농도-시간 곡선의 모양에 따라 결정됩니다. 모양이 복잡할수록 샘플을 더 자주 채취해야 합니다. 샘플링 시간은 약동학 곡선의 각 단편에 대해 여러 지점(초기 농도 증가 단계에 대해 최소 2개, 농도 감소 단계에 대해 최소 5개)이 얻어지도록 해야 합니다. 약물 농도의 총 관찰 기간은 반감기의 4배 이상이어야 합니다.

혈액 샘플을 채취할 때 다음 조건을 엄격히 준수해야 합니다.

> 특수 팔방 카테터를 통해 척골 정맥에서 혈액을 채취합니다.

> 혈액의 첫 번째 부분(초기, 즉 약물 복용 전)은 카테터를 팔뚝 정맥에 설치한 후 5~10분 후에 아침에 공복에 채취합니다.

> 후속 샘플링 시기는 연구 프로그램에 부합하며 연구 대상 약물의 약동학에 따라 달라집니다.

> 혈액 샘플에는 주의 깊게 라벨이 붙어 있습니다(주제 코드, 샘플 번호 및 약물 이름).

> 혈액 샘플링과 처리 사이의 시간 간격은 5분을 초과해서는 안 됩니다.

> 혈장 또는 혈청 샘플은 -20 °C를 초과하지 않는 온도에서 보관해야 합니다.

> 첫 번째 식사는 약물 복용 후 4시간 이내에 허용됩니다.

> 설정된 시간 내에 혈액 샘플링 가능성을 배제하는 예상치 못한 상황이 발생하면 이 대상에 대한 작업은 계속되지만 암호화된 튜브는 비어 있는 상태로 유지됩니다.

3.5.5. 생물학적 동등성을 연구할 때 혈액 샘플 내 약물 농도를 결정하는 방법

혈장, 혈청 또는 전혈 내 약물 농도를 결정하기 위해 다양한 방법(물리화학적, 면역학적, 미생물학적 등)을 사용할 수 있으며, 이는 약동학 연구의 선택된 조건에서 약물 농도를 자신있게 모니터링할 수 있는 기능을 제공합니다. 특정 기간과 선택성, 정확성, 재현성에 대한 일반적인 요구 사항을 충족합니다.

약물의 전전신 제거로 인해 해당 약물이 변하지 않은 상태로 혈액에서 검출되지 않고(또는) 생물학적 활성(전구약물)이 없는 경우 생물학적 활성 대사물질의 농도를 결정해야 하며, 전구약물.

3.5.6. 약동학적 분석

데이터. 생물학적 동등성 평가

약물 또는 그 주요 생물학적 활성 대사산물(연구된 약물이 전구약물인 경우)의 생체 이용률 평가는 약물에 대한 "농도 C - 시간 t" 곡선 분석에서 얻은 약동학적 매개변수 값의 비교를 기반으로 합니다. 연구 중인 약물과 참고 약물.

농도-시간 곡선 아래 영역의 개별 값 - AUC(약물 농도 관찰 기간 내 - AUQ 및 0에서 °° 범위 내 - AUCL), 최대 농도 C max 및 fmax를 달성하는 데 걸리는 시간은 연구 대상 약물 각각에 대해 각 피험자에 대해 설정된 "농도 - 시간" 데이터에 따라 계산되어야 합니다. 매개변수 A11C g, C max 및 t max 값은 모델 방법(수학적 모델을 사용하여 "약물 농도 - 시간" 데이터를 설명함)과 비모델 방법(측정된 것 중 가장 큰 방법)을 통해 추정할 수 있습니다. 농도 값 - C max 및 관찰된 최대치의 해당 시간 - imax). AUC* 값은 일반 또는 로그 사다리꼴 방법을 사용하여 계산됩니다. AUCL 값은 다음 공식에 의해 결정됩니다: AUCL = AUC t + C t /K el 여기서 C t 및 K e1은 각각 마지막 샘플의 약물 농도와 제거 상수의 계산된 값입니다. C t 및 Ke i를 계산하기 위해 약동학 곡선의 최종(일지수) 섹션은 선형 회귀 방법을 사용하여 비선형 회귀 분석 또는 In C - t 좌표의 직선 방정식을 사용하여 설명됩니다.

추적 기간이 충분하면 AUC t > > 80% AUCoo일 때 AUC* 값을 사용하여 연구 약물의 완전한 흡수를 평가해야 하며, AUCj 약동학 데이터의 후속 분석에는 개별 비율 AUC 계산이 포함됩니다. 임의의 제형에 대한 t 또는 AUC(각각 f 및 f - 상대적인 흡수 정도의 추정치) 및 C max(/"), 흡수 속도의 특성으로서 C max /AUC* 또는 C max /AUCoo 비율 - 일반 형태와 장기간 지속되는 형태의 경우 - 적분 평균 농도 C ss = AUC t /t와 관련된 C max 값과 최소 농도 C min 값 사이의 차이입니다. 여기서 t는 관찰 기간입니다. 약물 물질의 농도.

생물학적 동등성 평가는 AUCf 또는 AUC^ 매개변수와 C max에 따라 수행됩니다. - 모든 제형의 경우 매개변수 C max /AUC f 또는 C raax /AUCoo에 따라 - 기존 제제의 경우 매개변수(C)에 따라 수행됩니다. max - C min) / C ss - 장기간 지속되는 형태의 경우.

연구 약물에 대한 연구 약물에 대한 나열된 약동학 매개변수(Cmax 제외) 각각의 대수적으로 변환된 값의 개별 비율에 대해 계산된 기하 평균에 대한 90% 신뢰 구간이 생물학적으로 동등한 것으로 간주됩니다. 대조 약물은 0.80...1.25 이내입니다. C의 경우 해당 한계는 0.70...1.43입니다. 위 신뢰 구간의 한계는 약동학 매개변수 값을 대수 변환한 후 두 가지 단측 테스트(바람직하게는 Schuirmann의 방법)를 사용하여 계산됩니다.

AUC* 또는 AUCoo 매개변수의 경우 명명된 신뢰 구간이 설정된 한계를 벗어나면 해당 약물은 생물학적 동등성이 없는 것으로 간주됩니다.

의약 물질의 투여 경로를 통해 우리는 생물학적 동등성이라는 개념의 정의에 접근할 수 있습니다. 전신 효과가 있는 약물에 대해서만 결정하는 것이 합리적입니다. 생물학적 동등성의 문제는 제네릭의약품의 출현과 밀접한 관련이 있다. 많은 국가의 의약품 시장 분석에서 알 수 있듯이 매출의 상당 부분은 오리지널 제품이 아니라 더 저렴한 사본이나 유사품(소위 제네릭 형태 또는 제네릭)입니다. 미국에서는 제네릭 의약품이 의약품 판매의 12% 이상을 차지하고 있으며, 서유럽 국가에서는 이 수치가 30~60%, 러시아에서는 최대 90%에 달합니다83.
제네릭 의약품 생산을 규제하는 최초의 법률 중 하나는 미국에서 1938년에 채택된 법률입니다53. 이 용어에 대한 최초의 현대적 정의는 1986년 프랑스에서 제안되었습니다. 제네릭은 "혁신적인 약물을 보호하는 특허 만료 후에도 생산 및 판매가 가능한 오리지널 약물의 복사본"으로 이해되었습니다84. 나중에 설명이 도입되었습니다. "원래 제품과 실질적으로 유사하고 동일한 제형으로 제공되며 활성 성분의 질적, 양적 구성 및 생물학적 동등성을 갖는 특정 제조업체의 의약품"85.
그러나 어떤 경우에는 이러한 요건이 두 약물의 치료적 동등성을 결정하는 데 충분하지 않을 수 있다는 것이 명백합니다.
"제네릭" 개념의 일반적인 정의 중 하나는 불완전한 서류(등록 문서 세트)를 기반으로 등록된 의약품이라는 것입니다. 즉, 세계 실무에서 대부분의 경우 제네릭은 클리닉에서 테스트되지 않습니다. 최근에는 '복제약의 성분과 제형이 오리지널과 매우 유사하다면 치료효과도 유사해야 한다'는 가정하에 사용허가가 이루어졌다. 그러나 시간이 지남에 따라 제네릭 의약품과 혁신적인 유사 의약품의 치료적 동등성을 확인하는 것과 관련된 요구 사항이 더욱 엄격해졌습니다. 임상평가를 거친 의약품. 다음과 같은 유형의 동등성이 구별됩니다.

• 제약 - 원래 약물의 구성 및 투여 형태를 제네릭 약물로 완벽하게 재생산합니다. 더욱이, 약학적으로 동등한 약물은 생물학적 이용 가능성이 다를 수 있습니다. 치료 효과.
• 약동학(생물학적 동등성) - 약동학 매개변수의 유사성.

• 치료 - 약물요법에서 제네릭 약물의 효과와 안전성은 원래 약물과 유사합니다.

• 유명 제약회사가 생산하는 오리지널 의약품은 GMP(Good Medical Practices) 요건에 따라 제조됩니다. 그들은 일반적으로 광범위한 임상 시험을 거쳤습니다. 제네릭 의약품의 경우 GMP 요구 사항을 준수하기가 어려울 수 있으며 이러한 의약품에 대한 임상 시험은 거의 없습니다.
• 제네릭 의약품의 원자재 비용은 생산비의 약 50%에 달하며, 이로 인해 부도덕한 제조업체는 보다 저렴한(및 품질이 낮은) 원자재를 찾게 될 수 있습니다. 제네릭 의약품 생산 시 추가 재료비는 고품질 원료 제조업체와의 지리적 거리와 관련될 수 있습니다.
• 제네릭 의약품을 만들 때 부형제의 원래 구성을 보존해야 하지만 항상 알려져 있지는 않습니다. 제네릭 의약품의 부형제 사용은 세계보건기구(WHO)87, 88의 권고사항에 따라 규제됩니다.

• 품질;
• 능률;
• 안전.

최대 농도에 도달하는 시간이나 약물 제거 속도를 고려하지 않기 때문에 제제가 충분하지 않습니다. WHO는 보다 엄격한 정의를 내렸습니다. "두 의약품이 약학적으로 동일하고 동일한 몰 용량으로 투여한 후 생물학적 이용 가능성 매개변수(이용률 및 정도)가 효과가 비슷할 경우 생물학적 동등성이 있습니다. 실질적으로 동일할 것으로 예상된다.” 유사한 요구 사항이 FDA에 의해 부과되며, 약동학 곡선에서 직접 비모델 방법을 사용하여 생물학적 동등성을 테스트합니다(그림 1.31). 다음 매개변수가 고려됩니다95:

• AUC0-t는 약리학적 약물을 투여한 순간부터 시간 t까지의 약동학 곡선 아래 면적이며;
• AUC0-™ - 약리학적 약물을 투여한 순간부터 그 시점까지의 약동학 곡선하 면적

• 최대 농도 St의 값,^ 및 달성 시간 T^^;
• 약동학 곡선 아래 면적의 비율로 계산된 생체 이용률(그림 1.9 참조).

쌀. 1.31. 오리지널 약물(1)과 제네릭(2)에 대한 생물학적 동등성(a) 및 비생물학적 동등성(b) 약동학 곡선의 예
위의 요건에 따라 다음과 같이 약리학적 약물의 섭취량뿐만 아니라 배설량도 고려됩니다.
FDA의 생물학적 동등성 지침은 연구 설계에 큰 중점을 두고 있습니다. 설계는 이중 맹검, 쌍별 비교 AB/BA 교차 설계로 수행됩니다. 약물의 단일 주사 효과와 장기 치료 효과가 모두 연구되고 있습니다.
다양한 출처에서 구할 수 있는 유사한 약물(소위 다중 소스 약물)의 상호 호환성을 결정하기 위한 WHO 지침에서는 생물학적 동등성이 치료적 동등성을 확인하는 데 가장 자주 사용된다고 명시하고 있습니다. 동시에 다른 접근법도 가능합니다.

예. 특히 여기에는 약력학 특성(예: 약리학적 특성, 예: 동공 확장, 심박수 또는 혈압 변화)의 비교 결정, 제한된 비교 임상 시험, 시험관 내 시험(예: 제형의 용해도 결정)이 포함될 수 있습니다. 여러 지점에서 확립된 용해도 프로파일의 형태를 포함하여 용해 시험). 그러나 시험관 내 및 생체 내에서 얻은 결과의 일관성은 물에 대한 약물의 용해도에 의해 덜 결정되고 소장 벽을 통한 투과성에 의해 결정됩니다(표 1.22). 투과성이 좋은 물질의 "최적 표준"이 연구되었습니다(표 1.23).
표 1.22. 활성 물질이 즉시 방출되는 약물에 대한 시험관 내 및 생체 내 실험에서 바이오의약품 매개변수의 상관관계

표 1.23. 종결

침투성

프로판올롤

내부표준

테오필린

클래스 IV(표 1.22)

모든 화학적(예: 불순물 프로필), 의약품(예: 안정성) 및 제조 특성이 선택한 참조 표준과 일치하는 경우 치료학적 동등성에 대한 구체적인 증거는 필요하지 않습니다. 즉, 기술적 지표의 적합성 자체가 치료적 동등성을 보장한다고 믿어집니다.
치료 가치가 입증된 것으로 간주되는 약물과의 비교 테스트에 대해 이야기하고 있습니다. 이와 관련하여 대조약, 그렇지 않으면 표준 또는 WHO 용어로 "비교약물"을 선택하는 것에 대한 의문이 제기됩니다. 제네릭 의약품의 생물학적 동등성에 대한 비교는 오리지널 제품과 이루어져야 한다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있습니다. 그러나 문제는 오랫동안 출시된 의약품의 경우 어느 브랜드가 세계 시장에 먼저 진출했는지 판단하기 어려울 수 있다는 점이다. 어떤 경우에는 혁신적인 약물이 알려져 있지만 생산이 중단되어 해당 샘플을 비교 시험에 효과적으로 사용할 수 없습니다. 이러한 상황에는 여러 가지 이유가 있을 수 있습니다: 특허 판매 또는 교환, 제약 회사의 합병, 시장 부문 분할에 대한 회사 간의 비공식 합의 등.
이를 고려하여 표준 선택에 대한 대체 접근 방식이 널리 사용됩니다. 그들은 종종 (세계가 아닌) 모든 국가에서 처음으로 등록된 특정 시리즈의 약물이나 의사와 환자들 사이에서 가장 널리 인정받은 유사품(소위 시장 리더)에 초점을 맞춥니다. ). 이 접근 방식을 사용하면 국가마다 표준 선택이 다를 수 있다는 것이 분명합니다. 또한 특정 국가에서 최초로 등록된 의약품과 시장 선두주자 모두 제네릭일 수 있습니다. 이런 상황은 특히 구 사회주의 국가에서 전형적이다. 이러한 경우, 새로운 제네릭 등록은 사본에서 복사하는 것과 유사하며, 알려진 바와 같이 원본과 점점 더 유사한 텍스트나 그림이 나타납니다. 이러한 고려 사항을 바탕으로 WHO 내에서는 생물학적 동등성을 결정하기 위한 "최적 표준"으로 사용할 수 있는 오리지널 제품을 식별하기 위해 많은 작업이 수행되었습니다61,96.
1999년에 거의 300개 항목을 포함하는 비교 목록의 첫 번째 버전이 WHO 전문 위원회 회의에서 논의되었으며, WHO 전문가 위원회의 승인을 받고 필요한 설명이 포함되었습니다.

최종 문서의 텍스트에 추가 사항. 목록은 양이 거의 동일한 두 부분으로 나뉩니다. 그 중 첫 번째(목록 A*)에는 권장되는 비교기가 포함되어 있습니다. 두 번째 부분(목록 B)은 참조 "브랜드"를 찾을 수 없는 약물(예: 디곡신, 레세르핀, 페노바르비탈 정제 및 동등성에 대한 특별한 증거가 필요하지 않은 약물)을 포함하는 나머지 부분입니다( 파라세타몰, 클로로퀸 등). 비교 목록(예: 목록 A)은 WHO 게시판에 게시되었습니다68.
목록의 두 번째 부분(목록 B)은 전문위원회 보고서의 부록으로 표시됩니다. 이 분야에서 WHO 권장 사항을 사용하는 과정에서 목록의 두 번째 부분(목록 B)이 첫 번째 부분보다 덜 중요한 역할을 한다는 점을 강조해야 합니다. 이는 목록 선택에 대한 의사 결정 다이어그램에서 볼 수 있습니다. 참고 약물.

생물학적 동등성의 문제는 제네릭의약품의 출현과 밀접한 관련이 있다. 제네릭 의약품과 오리지널 의약품을 비교하기 위해 약동학적 동등성 또는 생물학적 동등성을 연구합니다.
이 연구에는 비교 약물의 체내 흡수, 분포 및 배설 과정을 반영하는 여러 매개변수의 결정이 포함됩니다.

1. 약동학 곡선 아래 면적의 값;
2. 그들의 관계;
3. 약물의 최대 농도 값과 이에 도달하는 시간.

• 유독하고 강력한 약물의 약국 목록과 아무 관련이 없습니다.

제네릭의약품의 치료동등성 및 이를 입증하는 방법.

N.P.Kutishenko1, S.Yu.Martsevich1,2, I.V.Vashurina1
1FGU GNITS PM 러시아 보건사회개발부, 모스크바
2모스크바 주립 의과대학 증거 기반 의학부. I.M.세체노바

복제약(복제약, 제네릭)의 효과와 안전성 문제는 과학자, 의사, 대중을 계속해서 걱정하고 있습니다. 이는 과학 회의 및 심포지엄에서 지속적으로 다루어지며 미디어에서는 때로는 수천 명의 환자가 참여하는 특수 과학 연구에 전념합니다. 예를 들어 ORIGINAL 연구(환자의 Indapamide Generics에서 Arifon Retard로 전환하는 효과 평가) 동맥 고혈압). 그리고 이 문제의 과학적 부분은 오래 전에 수많은 연구에서 대부분 해결되었으며 실제적인 부분은 아래에서 논의될 여러 규제 문서에 반영되어 있음에도 불구하고 이 모든 것입니다. 외국 과학 문헌에는 오리지널 약물과 제네릭의 비교 평가에 관한 출판물이 극히 드물지만 최근에는 그러한 출판물이 훨씬 더 많이 있다는 것이 특징입니다.

물론, 일부 제네릭의 효과와 안전성과 관련하여 특정 불확실성이 남아 있지만, 우리 의견으로는 이는 주로 현대 개념에 따라 제네릭 의약품의 치료적 동등성을 보장하는 데 필요한 조건을 충족하는 데 문제가 있음을 반영합니다.

이 출판물의 목적은 제네릭 의약품의 치료적 동등성을 평가하기 위한 기본 원칙을 정확하게 상기시키는 것입니다.

제네릭(재생산의약품)이란?

이상하게 보일 수도 있지만 "일반"이라는 개념에 대한 단일한 정의는 아직 없습니다. WHO(세계보건기구), FDA(식품의약국), EMEA(유럽의약청), 여러 국가의 보건부에서는 재생의약품에 대한 정의와 제네릭 의약품이 오리지널 의약품과 치료학적으로 동등하다고 간주될 수 있는 기준. 일반적으로 이러한 기준은 일치하지만 유효성과 안전성 측면에서 제네릭과 오리지널 약물의 적합성을 입증하기 위해 치료 동등성 연구 수행의 중요성과 필요성을 평가하는 데는 일정한 차이가 있습니다.

의심의 여지 없이 오늘날 제네릭 의약품의 동등성을 평가하기 위한 가장 명확하고 사려 깊으며 과학적 기반을 갖춘 시스템은 미국에 존재하며 이는 FDA 문서에 반영되어 있습니다. FDA가 정의한 바와 같이, 치료적 동등성은 의약품 동등성 및 생물학적 동등성 연구를 통해 확립됩니다. 동등성에 대한 의심이 없으면 해당 의약품에는 문자 "A"로 시작하는 적절한 코드가 할당됩니다. 이는 또한 해당 의약품이 가능한 대조 의약품(즉, 대조 의약품)으로 간주될 수 있음을 의미합니다. 생물학적 동등성 데이터가 약학적으로 동등한 약물의 치료적 동등성에 관한 잠재적인 의심을 배제하지 않거나 생물학적 동등성 연구가 수행되지 않은 경우(예: 국소 약물의 경우), 치료적 동등성 평가 코드는 문자 "B"로 시작됩니다. 이 코딩 시스템에 따른 대부분의 제네릭 의약품은 일반적으로 "AB"로 코드화됩니다. 이는 약물 간의 차이가 잠재적으로 가능하지만 적절하게 수행된 시험관 및/또는 생체 내 연구 결과에 의해 동등성이 뒷받침된다는 의미입니다. 오리지널 약물과 제네릭 약물의 치료적 동등성을 확인하는 특별한 임상시험은 기대되지 않는다는 점에 유의해야 합니다.

WHO는 오리지널 약물과 제네릭(다원본 의약품)의 치료적 동등성을 다소 다르게 정의합니다. WHO 요구 사항에 따르면, 두 의약품이 약학적으로 동등하거나 약학적으로 대체되는 경우 치료적으로 동등한 것으로 간주되며, 동일한 몰 용량으로 투여한 후 효능 및 안전성 측면에서 동일한 투여 경로에 대해 효과가 정확히 동일합니다. 그리고 같은 표시입니다. 이는 약동학, 약력학, 임상 또는 시험관 연구와 같은 적절한 생물학적 동등성 연구를 통해 입증되어야 합니다.

EMEA(유럽의약청)의 관점에서 볼 때, 생물학적 동등성 연구는 기본적인 약동학적 매개변수 측면에서 제네릭 의약품과 오리지널 의약품 간의 유사성을 입증하는 것뿐만 아니라 필요합니다. 이러한 연구는 오리지널 약물에 대해 얻은 효과와 안전성에 대한 데이터를 제네릭 의약품으로 이전할 수 있는 실질적인 기회를 제공하는 반면, 치료적 동등성 연구는 기대되지 않습니다(생물학적 약물 제외).

러시아 연방법 "의약품 유통에 관한"에는 제네릭 의약품의 개념이 도입되어 있지만 다른 국가의 문서와 다소 상충됩니다. 2010년 4월 12일자 러시아 연방법 N 61-FZ에 따라 "제네릭 의약품(제네릭 포함)에 대한 검사 절차를 수행할 때 의약품의 임상 시험 중에 획득하고 전문 인쇄 간행물에 게시된 정보는 다음과 같습니다. 생물학적 동등성 및/또는 치료적 동등성 연구 결과가 포함된 문서도 포함됩니다. 약물의 치료적 동등성에 대한 연구에 관해 이야기한다면, 이 용어는 특정 제형의 약물의 동일한 특성과 동일한 안전성 지표의 존재를 확인하기 위해 수행되는 일종의 임상 시험을 의미합니다. 약물의 유효성, 사용시 임상효과는 동일합니다.

치료적 동등성 확인 문제와 관련하여 FDA 규정과 일부 모순되는 부분이 있으며, 그러한 임상시험의 수행 절차와 결과 평가 기준을 정의한 문서가 없습니다. 치료적 동등성을 결정하기 위해 오랜 세월에 걸쳐 검증된 FDA 규칙을 적용하려면 다음 5가지 조건이 충족되어야 합니다. 1) 약물은 효과적이고 안전한 것으로 인정되어야 하며, 2) 활성 성분의 양의 일관성을 포함하여 약학적으로 동등해야 합니다. , 순도, 품질, 신원, 3) 연구에 참여하는 최소 24-36명의 지원자로 생물학적 동등성 표준을 충족합니다. 4) 라벨이 올바르게 표시되어 있으며, 마찬가지로 중요한 것은 5) GMP(우수제조관리기준) 요구 사항에 따라 제조되었습니다.

치료적 동등성 연구의 중요성

그러나 제네릭 의약품 등록 시 생물학적 동등성 지표의 중요성에도 불구하고 동등성을 입증하기 위한 임상시험 결과는 여전히 어느 정도 중요합니다. 이는 생물학적 기원의 의약품 유사체(소위 바이오시밀러 또는 바이오제네릭)에 더 많이 적용됩니다. 이들에게 치료동등성 연구는 등록 조건 중 하나이다. 가까운 미래에는 수많은 독창적인 생물학적 제품(저분자량 헤파린 포함)에 대한 특허가 만료됨에 따라 이러한 약물이 제약 시장에 점점 더 많이 등장하게 될 것입니다. 이와 관련하여 일부 제네릭 회사는 바이오시밀러 생산을 위한 화학 구조와 기술이 기존 화학 의약품보다 훨씬 더 복잡하다는 사실에도 불구하고 바이오시밀러 생산을 개발하기 시작했습니다. 바이오시밀러는 복잡한 3차원 공간 구조를 가지고 있기 때문에 생물학적 체액 내 정량적 함량을 정확하게 특성화하기가 매우 어렵기 때문에 이러한 의약품에 대한 기존의 생물학적 동등성 연구는 명백히 불충분하다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있습니다. 이로 인해 규제 당국은 바이오시밀러 제조업체에게 전임상(독성학, 약동학, 약력학) 및 임상 연구(약물 효능 및 안전성 데이터에 대한 전체 보고)와 면역원성 데이터를 모두 수행하도록 요구하고 있습니다. 생물학적 의약품에는 호르몬, 사이토카인, 혈액응고인자, 단일클론항체, 효소, 백신, 세포 및 조직을 기반으로 생성된 약물 등이 포함됩니다.

"일반 교체"

오리지널 약물과 제네릭 또는 서로 다른 제네릭 간의 치료 효과 차이는 원칙적으로 다수의 국제 문서에서 허용된다는 점에 유의해야 합니다. 오래전부터 '제네릭 대체제'라는 용어가 등장했는데, 이는 의사가 처방한 것과 상품명은 다르지만 활성 성분의 화학적 조성과 복용량은 동일한 약품을 조제하는 것을 의미합니다. 세계 의학 총회(World Medical Assembly) 문서에서는 화학적 조성, 생물학적 작용 또는 치료 효과가 완전히 동일하지 않은 약물을 조제할 때 환자가 부적절한 효과를 경험할 수 있다고 경고합니다. 이상반응이 있거나 치료효과가 불충분한 경우. 이 문서는 정부 관리 서비스가 의사에게 동일하거나 다른 제조업체가 생산한 의약품의 화학적, 생물학적 및 치료학적 동일성 정도를 알려야 하며, 의약품 제조 기업에 존재하는 품질 관리 서비스가 지속적인 모니터링을 해야 한다는 사실에 특별한 주의를 기울입니다. 화학적 및 생물학적 특성 표준에 대한 제품 의약품의 적합성.

제네릭을 모니터링하는 확립된 방법에도 불구하고 효율성이나 안전성 측면에서, 때로는 두 가지 측면 모두에서 오리지널 의약품과 명확하게 일치하지 않는 제품이 시장에 출시되는 경우가 종종 있는 이유에 대한 의문이 제기됩니다. 불행히도 이러한 상황은 우리나라에서 매우 일반적입니다. 이 질문에 대한 최종 답은 아직 없지만, 가장 중요한 것은 위에서 언급한 제네릭의 전임상 평가 원칙을 위반하는 것이라고 생각합니다. 러시아에서는 우리나라에서 생산되는 대부분의 의약품 생산에서 GMP 표준이 아직 준수되지 않는다는 것이 잘 알려져 있습니다. (모든 러시아 의약품 제조업체의 GMP 품질 표준으로의 전환은 2014년 1월까지만 이루어져야 한다고 믿어집니다.) , 그리고 이것만으로도 품질이 좋지 않은 제네릭을 구입해야 하는 타당한 이유가 됩니다.

제네릭 의약품을 선택할 때 의사가 고려해야 할 사항은 무엇입니까?

더 간단한 질문도 제기됩니다. 특히 이 치료법이 장기간 지속되고 그 질이 환자의 운명을 결정할 수 있는 경우(예: 심혈관 합병증의 2차 예방)에서 의사가 약물을 선택할 때 무엇을 해야 합니까? - 위험 심장 환자. 한편으로는 경제적 타당성뿐만 아니라 모든 규제 문서로 인해 의사가 제네릭을 먼저 사용하도록 강요합니다(등록된 경우). 반면, 잘 설계된 다수의 임상 연구(비대조 연구는 포함되지 않음)에서는 모든 제네릭이 완전한 사본은 아니라는 점을 나타냅니다. 이러한 사실은 제약 회사에서 교묘하게 사용되어 모든 제네릭 의약품은 열등한 약물이며, 이를 사용함으로써 의사는 고의로 덜 효과적인 치료법을 처방하고 있다고 주장합니다.

위에 언급된 사실을 인식한 대부분의 러시아 전문가들은 이미 등록되어 있고 병원에서 가장 자주 처방되는 제네릭과의 치료적 동등성을 연구하기 위해 직접적인 비교 연구를 수행하는 것이 필요하다고 결론지었습니다. PM 과학 연구 센터는 러시아에서 제네릭을 사용하여 수행된 임상 대조 무작위 시험 등록을 만들려고 시도했습니다.

따라서 한편으로는 오리지널 약물의 완전한 사본인 제네릭의 생성이 절대적으로 가능하다는 점을 의심할 이유가 없습니다. 그러나 제네릭 의약품의 개발 및 생산 과정에서 특정 편차가 발생하면 품질에 영향을 미칠 수 있습니다. 이상적으로는 이러한 편차가 전체 전임상 제어 시스템에 의해 기록되어야 하지만 실제로는 분명히 이 시스템이 항상 엄격하게 준수되는 것은 아니며 이로 인해 불완전하게 동등한 제네릭이 출현하게 됩니다. 이러한 경우 제네릭 의약품의 품질을 확인할 수 있는 유일한 방법은 치료적 동등성을 연구하기 위해 체계적으로 잘 계획된 비교 임상시험을 실시하는 것입니다. 그러한 연구의 결과는 또한 경제적 효율성과 접근성의 관점에서 개입의 합리성에 대한 질문에 보다 정확하게 대답하는 것을 가능하게 할 것입니다.

서지

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