Včasná diagnostika rakoviny prostaty. Prevencia rakoviny prostaty Imunoprevencia rakoviny prostaty

Pri analýze akútnych, morfologicky nerozlíšiteľných hemoblastóz pomocou imunofenotypizácie je možné identifikovať akútne erytro-, myelo- a lymfoblastické leukémie, ktoré sa líšia prognózou a liečebným režimom. Táto metóda tiež umožňuje rozlíšiť medzi B- a T-lymfocytárnymi leukémiami, ktoré sú v rôznych štádiách diferenciácie.

Imunofenotypizácia tak poskytla neoceniteľný materiál pre analýzu patogenézy hematologických malignít a zároveň vstúpila do kliniky ako nevyhnutná a dnes už rutinná súčasť diagnostiky a klasifikácie hematologických novotvarov. Takmer vyčerpávajúca úplnosť poznatkov v oblasti imunofenotypizácie leukémie je spôsobená najmä metódou Hybrid², pomocou ktorej sa konštruujú najpresnejšie antigénne mapy povrchu krvotvorných buniek. Celá moderná klasifikácia diferenciačných antigénov tohto typu je založená na monoklonálnych protilátkach.

V prípade leukémie hovoríme o diferenciačných antigénoch bunkovej membrány, ktoré sa nevylučujú do krvi, ale boli to práve nádory tejto skupiny, ktoré poskytli prvý príklad sérologický marker najvyššia špecifickosť. Toto monoklonálne imunoglobulíny(mIg) a Proteín Bence Jones(BBD) sú monoklonálne ľahké reťazce (ml) imunoglobulínov, ktoré produkujú plazmocytómy a uvoľňujú ich do krvi. Pretože nádory, vrátane plazmocytómov, sú monoklonálne, ich monoklonálny produkt (mIg) sa výrazne líši od vysoko heterogénnych imunoglobulínov normálneho krvného séra a slúži ako vynikajúci marker týchto nádorov. Okrem toho dynamika mIg v krvi a BBD v moči pacientov predtým A prebieha liečba sa javí ako vysoko citlivý indikátor perzistencie reziduálneho klonu a predklinický marker relapsu nádoru.

Plazmocytóm, podobne ako jeho predchodca, plazmatická bunka, je aktívnym producentom mIg a BBD. Ale aj B-bunkové lymfómy, najmä tie príbuzné na chronické B-bunkové leukémie, tvoria malé množstvá mIg a BBD, ktoré môžu byť detekované špeciálnymi vysoko citlivými reakciami a použité na imunodiagnostiku a monitorovanie týchto nádorov.

Dlhé roky sa zdalo, že sérologické markery plazmatických buniek nemajú medzi inými nádormi analógy. Detekcia alfa fetoproteín(AFP) pri rakovine pečene u zvierat a ľudí znamenali začiatok objavu množstva sérologických markerov solídnych nádorov (tabuľka 1). AFP teda indikoval predtým neznámy typ diferenciačných antigénov - onkofetal, t.j. tkanivovo špecifické antigény, normálne charakteristické len pre embryonálne obdobie, ale vyskytujúce sa v nádoroch. Následne bola otvorená AFP karcinoembryonálny antigén(CEA) nádorov hrubého čreva a konečníka, ktorý sa dostáva do krvi a slúži ako marker črevných novotvarov. CEA sa na klinike najčastejšie používa na posúdenie účinnosti operácie a na včasnú detekciu relapsov (mesiace pred ich klinickou manifestáciou). To dáva čas (tzv. lead time), kedy je možné operáciu zopakovať alebo začať chemoterapiu. Po karcinoembryonálnom antigéne nasledoval mukoproteínový antigén (CA 125), tvorený nádormi vaječníkov a tiež vstupujúci do krvi. Sérologický marker si získal osobitnú popularitu rakovina prostaty(PSA), využívaný nielen na diferenciálnu diagnostiku a monitorovanie, ale aj na detekciu klinicky nemých nádorov. Okrem uvedených antigénov, ktorých povaha a pôvod sú známe, ako aj dôvody ich výskytu v niektorých nádoroch, existuje v súčasnosti množstvo antigénov nádorov pankreasu, prsníka a pľúc, ktoré sa v súčasnosti skúmajú.

Zásadný význam má problematika včasnej diagnostiky nádorov pomocou sérologických markerov. To však nezávisí ani tak od markera, ako skôr od prítomnosti vysoko rizikovej skupiny pre daný nádor. Ak takéto skupiny existujú, skríning s použitím sérologických markerov poskytuje dobré výsledky (tabuľka 2). Napríklad prieskum medzi čínskou populáciou v oblasti Šanghaja na alfa-fetoproteín, ako aj chronických nosičov vírusu hepatitídy B medzi aljašskými Eskimákmi, odhalil pacientov s rakovinou pečene bez klinických príznakov a v operatívnom štádiu. Odporúča sa tiež systematicky testovať pacientov s cirhózou pečene na α-fetoproteín. Najväčšou skupinou s vysokým rizikom rakoviny prostaty sú muži nad 50 rokov. Tu použitie sérologického markera umožňuje odhaliť najskoršie štádiá ochorenia. Do tejto skupiny patria aj pacienti po operácii alebo pacienti po chemoterapii. V tomto prípade je potrebné identifikovať reziduálny klon ochorenia a klinicky nemé relapsy. Všetky tieto markery spravidla poskytujú čas na včasný zásah chirurga alebo chemoterapiu.

Moderné testovacie systémy pre nádorové markery vyrábajú popredné farmaceutické spoločnosti, ktoré tvoria pevnú oblasť farmaceutického priemyslu. Nádorová imunodiagnostika je zároveň otvorená hľadaniu nových markerov a vývoju nových metód na ich stanovenie.

Medzi modernými metódami liečby malígnych nádorov, ktoré sa aktívne študujú a vyvíjajú, je najsľubnejšia imunoterapia.

Imunitný systém je schopný rozpoznať a zabiť autológne nádorové bunky. Tento predpoklad je vytvorený na základe dostupných správ o prípadoch spontánnej remisie rôznych nádorov. Zistilo sa, že tieto nádory sú infiltrované leukocytmi, väčšinou T bunkami. Okrem toho existuje priamy vzťah medzi imunosupresiou a zvýšeným výskytom určitých malígnych nádorov, ako sú lymfómy spôsobené vírusom Epstein-Barrovej, Kaposiho sarkóm a rakovina krčka maternice. Na druhej strane rôznorodosť nádorov a ich nevyhnutná progresia bez liečby ukazuje na nedostatočnú účinnosť tohto prirodzeného obranného systému proti malígnym novotvarom, ako aj na ich schopnosť vyhnúť sa dohľadu imunitného systému. Hlavným cieľom imunoterapie rakoviny je teda zvýšenie účinnosti imunitnej odpovede na zhubné nádory.

V posledných rokoch zaznamenal záujem o tento problém ďalší vzostup. A to najmä vďaka vstupu na trh protirakovinového vakcínového lieku Sipuleucel-T (Provenge), ktorý je určený na liečbu hormonálne rezistentného karcinómu prostaty (HRPC). Napriek úspechu radikálnej liečby tohto ochorenia sa u tretiny pacientov s rakovinou prostaty diagnostikovanou v ranom štádiu, ktorí podstúpili štandardnú liečbu, stále vyvinú metastázy.

Hlavnými štádiami protinádorovej imunitnej odpovede sú diferenciácia T lymfocytov, ich aktivácia po prezentácii antigénu bunkami prezentujúcimi antigén (APC) (dendritické bunky (DC) a makrofágy), proliferácia lymfocytov a cytotoxický účinok zameraný na cieľové bunky. Inými slovami, pokiaľ ide o protinádorovú aktivitu, imunitná odpoveď je proces, v ktorom systém T-buniek rozpoznáva a ničí novo vznikajúce karcinogénne bunky skôr, ako sa rozmnožia a stanú sa nádorom. Smer a závažnosť imunitnej odpovede závisí od aktivity a interakcie cytotoxických T buniek (CTL), prirodzených zabíjačských buniek, makrofágov a DC, ako aj od cytokínového prostredia (interleukíny, interferóny, tumor nekrotizujúci faktor a iné zápalové kofaktory ). Bunky zapojené do odolávania nádorovému procesu vylučujú interferón, ktorý potláča delenie nádorových buniek a stimuluje delenie imunitných buniek. Tento mechanizmus zároveň niekedy zlyhá a nádorové bunky nemusí imunitný systém rozpoznať. Predpokladá sa, že nádorové bunky nemusia exprimovať svoje definujúce antigény, alebo môžu byť obklopené protilátkami blokujúcimi odpoveď T-buniek alebo imunitnými bunkami získanými z nádoru. Je zrejmé, že mechanizmy zamerané na prevenciu autoreaktivity lymfocytov chránia aj nádorové bunky pred pôsobením imunitných faktorov.

Podstata diferenciácie akéhokoľvek lymfocytu spočíva v expresii receptora na rozpoznávanie antigénu a potrebných ďalších obslužných molekúl. Tieto molekuly, membránové aj vylučované (cytokíny), zabezpečujú interakciu T lymfocytov s inými bunkami tela. Receptor rozpoznávania antigénu T-lymfocytov (TCR (T-cell receptor)) je kódovaný génmi z nadrodiny imunoglobulínov a je heterodimérom – pozostáva z dvoch rovnakých polypeptidových reťazcov. Opakované preskupenie a expresia génov a-reťazca s rovnakým p-reťazcom v rovnakom tymocyte ponecháva možnosť, že jedna bunka môže niesť viac ako jeden variant TCR. Počas dozrievania sa na membráne tymocytov exprimuje jedna molekula: CD4 alebo CD8. Tymocyty, ktorých TCR má afinitu k molekulám MHC-I, exprimujú koreceptor CD8 a na periférii budú mať tieto T lymfocyty CD8+ alebo CTL „pas“ charakteristický pre celý svoj život. Tymocyty s TCR s afinitou k MHC-II exprimujú CD4 koreceptor a na periférii budú takéto T lymfocyty CD4+ alebo regulačné T bunky (pomocné T bunky). Zrelé T-lymfocyty migrujú do T-zón periférnych lymfatických orgánov.

Aktivácia lymfocytov v periférnych lymfoidných tkanivách je biochemická reakcia iniciovaná vonkajšími signálmi vo vnútri bunky, ktorá vedie k aktivácii transkripcie určitých génov, čo následne vedie k proliferácii a diferenciácii lymfocytov. K aktivácii T-lymfocytu antigénom dochádza kombinovanou interakciou niektorých molekúl na povrchu T-lymfocytov s komplementárnymi molekulami na povrchu APC bunky, čím vzniká medzibunkové rozhranie. Rozhranie medzi T-lymfocytom a APC na strane T-lymfocytov pozostáva z TCR, CD4 alebo CD8, CD28, CD40L, CD45 a na strane APC: „peptidový komplex - MHC-I alebo II“, B-7.1 a B-7.2, CD40, CD80.

Tabuľka 1. Porovnanie rôznych typov imunoterapie rakoviny prostaty

Membránové molekuly MHC-I sú exprimované na povrchu všetkých jadrových buniek tela a MHC II je exprimovaný len na niektorých typoch buniek - na DC, B-lymfocytoch, monocytoch/makrofágoch a vaskulárnom endoteli. Molekuly MHC-I prezentujú intracelulárne syntetizované peptidové antigény T lymfocytom na rozpoznanie. Z hľadiska ochrany pred infekciami tento mechanizmus funguje predovšetkým vo vzťahu k vírusovým a bakteriálnym intracelulárnym infekciám. Preto sú CD8+ T lymfocyty „navrhnuté“ predovšetkým na poskytovanie antivírusovej ochrany, keďže iba CD8+ T lymfocyty rozpoznávajú peptidové antigény. V neprítomnosti infekcie tvoria molekuly MHC-I a MHC-II komplexy s endogénnymi peptidmi. T lymfocyty sú schopné viazať iba komplexy molekúl MHC s peptidmi a samotný antigén je absorbovaný, spracovaný a exprimovaný APC na jeho povrchu. Zároveň, ak po naviazaní na receptor špecifického antigénu T bunka nedostane kostimulačný signál „B-7 - CD28“ z APC, potom sa lymfocyt neaktivuje a prejde do stav anergie, v ktorom je odolný voči akejkoľvek stimulácii. Tento mechanizmus zabezpečuje toleranciu T lymfocytov k telesným tkanivám. V inom scenári vykoná T-lymfocyt niekoľko cyklov proliferácie, po ktorých sa exprimujú CD25 a CTLA-4 (charakteristické pre T-supresor, CD25+), ktorý sa viaže na CD86 DC, čím bráni aktivácii CTL. Tento mechanizmus zabraňuje rozvoju hyperimunitnej reakcie.

Hlavným cieľom imunoterapie rakoviny je teda aktivácia lymfocytov špecifických pre deštrukciu rakovinových buniek, pre ktoré sa pokúšajú prezentovať im antigény nádorových buniek rôznymi spôsobmi. Najmä imunoterapiu rakoviny prostaty možno rozdeliť do dvoch hlavných oblastí: pasívnu a aktívnu imunoterapiu.

Pasívna imunoterapia je podávanie aktivovaných zložiek efektorového imunitného systému pacientom s rakovinou, ako je podávanie protilátok špecifických pre rakovinu, zabíjačských buniek aktivovaných lymfokínom a lymfocytov infiltrujúcich nádorové tkanivo. Tento prístup sa zvyčajne kombinuje s podávaním cytokínov, ktoré posilňujú imunitnú funkciu, ako je interleukín-2 (IL-2) alebo interferón-y.

Druhý prístup, aktívna imunoterapia, zahŕňa očkovanie pacientov prostriedkami, ktoré stimulujú aktiváciu nádorovo špecifických T buniek, hlavnej efektorovej zložky imunitného systému. Skoré štúdie na túto tému používali ožiarené nádorové vzorky alebo bunky získané od pacienta (autológne) alebo od iných pacientov (alogénne) na „očkovanie“ pacientov s rakovinou v nádeji, že vyvolajú terapeutickú imunitnú odpoveď. Charakterizácia nádorových antigénov umožňuje identifikovať jasné ciele pre útok T buniek.

Ideálne ciele pre imunoterapiu špecifickú pre rakovinu sú antigény exprimované nádorovými bunkami (antigény špecifické pre rakovinu), ale nie normálnymi bunkami. Antigény sú často definované ako produkty mutantných onkogénov alebo tumorom potlačených génov (napr. mutantné ras alebo p53 peptidy). Avšak väčšina nádorových antigénov je v malých množstvách exprimovaná normálnymi bunkami. Tieto antigény možno klasifikovať na tkanivovo špecifické a všeobecné nádorové antigény.

V prípade rakoviny prostaty (PCa) je v súčasnosti známych niekoľko antigénov špecifických pre rakovinu, ktoré možno použiť na imunoterapiu. Ide o PSA, prostatickú fosfatázu a prostatický špecifický membránový antigén (PSMA). Súčasne je známe množstvo antigénov spoločných pre nádory, napríklad MUC-1, glykoproteín vylučovaný žľazovými orgánmi, ako sú mliečne žľazy, vaječníky, črevá a prostata. V malígnych nádorových bunkách je MUC-1 spojený s mucínom, ktorý je nadmerne exprimovaný na celom bunkovom povrchu. Klinické skúšky peptidovej vakcíny mucínu-1 sa uskutočnili v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center v New Yorku. Do tejto štúdie bolo zahrnutých dvadsať pacientov s biochemickým relapsom po predchádzajúcej liečbe. Všetci pacienti vykazovali odpoveď vo forme sekrécie IgM a IgG po troch imunizáciách. Vysoké titre peptidu MUC-1 sa udržiavali viac ako 46 týždňov a u niektorých pacientov bol zaznamenaný pokles hladín PSA.

V skorých štúdiách rekombinantnej PSA vakcíny (PROSTVAC) podávanej intradermálne bol zaznamenaný pokles hladín PSA a tvorba anti-PSA protilátok in vitro stimuláciou APC antigénom pomocou troch NCA-A2-obmedzených peptidov získaných presunom aminokyselín v sekvenovaná aminokyselinová sekvencia PSA, ktorá viedla k stimulácii protinádorových CTL. Correale P. odhalil výskyt PSA-špecifickej CTL aktivity na rôznych HLA-A2- a HLA-AZ-obmedzených epitopoch pri použití oligopeptidov, z ktorých dva spôsobili peptidovo špecifickú cytotoxickú imunitnú odpoveď u pacientov s rakovinou prostaty. Použitie rekombinantnej vírusovej vakcíny, ktoré viedlo k expresii rV-PSA u 33 mužov so zvýšenými hladinami PSA po cytoredukčnej terapii, stimulovalo PSA špecifickú odpoveď a predĺžilo čas do progresie ochorenia.

Najlepšie výsledky sa však dosiahli po použití imunitných prípravkov („vakcín“) obsahujúcich DC prezentujúce PSA. Najšpecifickejšie peptidy PSA obsahujúce kanonický segment viažuci HLA-A2 boli vybrané na základe ich schopnosti stabilizovať expresiu mutantnej bunkovej línie T2 nesúcej antigén HLA-A2, medzi ne patrí PSA141 (PSA-1 FLTPKKLQCV), 31 PSA146 ( P-2 KLQCVDLHV) 32 a PSA154 (PSA-3 VISNDVCAQV) 31. Tieto peptidy sú tiež schopné aktivovať CTL, ktoré potláčajú PSA-exprimujúce nádorové bunky. Vakcína pozostávajúca zo zrelých DC a PSCA14, PAP299, PSMA4 a PSA154 bola podaná 6 pacientom s HRPCa. Traja z nich, ktorí dostali šesť dávok vakcíny, mali dlhší čas zdvojnásobenia koncentrácie PSA, hoci imunitná odpoveď in vitro nebola špecifická pre peptid PSA154. Mierne odlišná vakcína pozostávajúca zo zrelých DC s PSMA 14 a troch PSA peptidov (PSA-1, PSA-2, PSA-3) bola použitá u 12 pacientov s HRPCa. Imunologický monitoring preukázal prítomnosť kožnej reakcie vo forme hypersenzitivity oneskoreného typu (DHT) u jedného pacienta pri použití jedného z troch PSA peptidov, bola však zaznamenaná veľmi slabá tvorba lymfocytov špecifických pre podané PSA-1-3 peptidy. . Stabilizácia ochorenia bola pozorovaná u 6 pacientov, jeden dosiahol úplnú remisiu a regresiu retrovezikálnej lymfatickej uzliny, napriek zvýšeniu hladín PSA. Niektoré vysvetlenia a objasnenia výsledkov tejto štúdie možno získať z inej práce, ktorá používala peptid PSA-2146 s rekombinantným GM-CSF alebo intravenóznu injekciu nezrelých DC s injekciou PSA peptidu. Závažná reakcia HCT bola pozorovaná u viac ako 50 % pacientov používajúcich obe vakcíny. T bunky u 4 z 5 pacientov preukázali PSA-špecifickú cytotoxickú aktivitu. V reakcii s pozitívnym kontrolným peptidom FluM-1 sa preukázal výrazný imunogénny potenciál PSA peptidov, ktorý bol hodnotený úrovňou sekrécie cytokínov T bunkami, obidva získané z biopsie kože v mieste HCT, a PSA peptidu špecifickými T bunkami získanými od toho istého pacienta. Pri pozorovaní špecifickej odpovede, ktorá sa prejaví po 14 týždňoch a neskôr, sa predpokladá, že existuje súvislosť medzi podaním vakcíny a odpoveďou HCT. Závažnosť HCT ako parametra imunologickej odpovede bola hodnotená u 12 pacientov s HR PCa subkutánnym podaním IFN-γ a následnou injekciou zrelých DC stimulovaných peptidmi PSA-1, PSA-2 alebo PSA-3. . Na začiatku štúdie malo 9 pacientov metastatické lézie lymfatických uzlín a 6 malo kostné metastázy. Po očkovaní mal 1 pacient čiastočnú odpoveď vo forme 50% regresie metastáz v lymfatických uzlinách, 4 pacienti mali stabilné ochorenie, 1 pacient nemal žiadnu odpoveď na liečbu a 6 malo progresiu ochorenia. Pokles/stabilizácia hladín PSA sa zistila u 6 pacientov. Je dôležité, aby všetci pacienti s preukázanou klinickou alebo biochemickou odpoveďou, ako aj dlhým časom prežitia, mali naraz výraznú odpoveď vo forme HCT. Záverom možno povedať, že PSA alebo PSA peptidové vakcíny vykazujú významné, ale epizodické klinické účinky.

Prostatická kyslá fosfatáza (PAP) je prísne špecifický proteín pre prostatu. PAP je exprimovaný viac ako 95 % buniek prostaty. Je tiež exprimovaný v kostných metastázach PCa. Zvyšujúce sa hladiny PAP sú spojené s výrazne kratším predpokladaným časom prežitia, zatiaľ čo klesajúce hladiny korelujú s odpoveďou na liečbu. V štúdii fázy I rekombinantnej PAP ako vakcíny malo 6 z 21 pacientov s PCa odpoveď T-buniek a klinickú stabilizáciu predtým progresívneho ochorenia. V nedávnej štúdii fázy I/II tá istá DNA vakcína u 22 pacientov s biochemickým relapsom ochorenia vyvolala ťažko zistiteľnú bunkovú odpoveď špecifickú pre PAP, ale významne zvýšila čas zdvojnásobenia koncentrácií PSA.

PSCA (prostatický špecifický kmeňový antigén) je povrchový antigén patriaci do nadrodiny Ly-6/Th-1, jeho najbližším analógom je kmeňový antigén 2 (SCA-2), ktorý je povrchovým markerom zrelých T-buniek. PSSA sa exprimuje v žalúdku, pažeráku, močovom mechúre a prostate. Vakcína pozostávajúca z nonapeptidov PSCA14, PAP299, PSMA4 a PSA154 sa skúmala u 6 pacientov s HRPCa. Tri z nich vykazovali zvýšenie času zdvojnásobenia PSA a priama imunitná odpoveď bola pozorovaná in vitro proti bunkám obsahujúcim PSCA14 a proti PSSA-pozitívnym LNCaP bunkám. V inej štúdii bola vakcína pozostávajúca zo zrelých DC s PSCA14 podaná 6 pacientom s chemorezistentným HRPCa. Stabilizácia ochorenia bola pozorovaná u 6 pacientov, jeden mal úplnú remisiu. Všetky mali zvýšenie PSCAH-špecifických CTL.

PTH-rp je faktor, ktorý sa viaže na receptory na osteoblastoch a spôsobuje tvorbu kostí. Jeho expresia je zvýšená v PCa a iných epiteliálnych novotvaroch a predpokladá sa, že sa podieľa na vývoji kostných metastáz. Preto môže byť sľubným imunoterapeutickým cieľom pre mužov trpiacich PCa a kostnými metastázami. Štyri HLA-A2 epitopy indukujú nádorovo špecifické CTL reakcie in vitro a dva z nich in vivo.

Jedným z úspechov moderného použitia protirakovinových vakcín je použitie autológnych APC ako adjuvancií na prezentáciu nádorových antigénov T bunkám pacienta. APC sú členmi hepatopoetickej rodiny, ktoré majú jedinečné schopnosti prezentovať antigény T bunkám. DC sú typom APC, ktoré účinne prezentujú antigén, a nedávno sa začali používať ako vehikulum na dodávanie antigénu pri liečbe určitých nádorov, ako je melanóm a folikulárny B lymfóm.

DC používajúce mRNA úspešne prešli predklinickými skúškami na zvieratách. V klinickej štúdii pacientov s metastatickým karcinómom prostaty (n = 20) sa vakcinácia podávala každé tri alebo šesť týždňov intradermálne a bolo to 1 x 107 DC obsahujúcich mRNA telomerázovej reverznej transkriptázy (hTERT) s alebo bez lyzozomálneho membránového proteínu-1 ( LAMP) mRNA. Vakcína bola schopná vyvolať expanziu hTERT-špecifických CTL u 19 z 20 pacientov. Vakcíny boli dobre tolerované. Vakcíny vyvolali reakcie CD8+ a CD4+ T-buniek, avšak pacienti, ktorí dostávali DC obsahujúce hTERT LAMP, mali väčšiu hTERT-špecifickú odpoveď CD4+ T-buniek ako pacienti, ktorí dostávali samotný hTERT (p=0,004). Okrem toho CTL izolované od pacientov dostávajúcich LAMP a vakcínu hTERT potláčali nádorové bunky presnejšie ako CTL izolované od pacientov dostávajúcich samotný hTERT. Päť zo šiestich pacientov malo prechodnú absenciu cirkulujúcich nádorových buniek exprimujúcich PSA. Okrem toho sa u 5 pacientov, ktorí dostali 6 cyklov terapie, zaznamenalo krátkodobé zlepšenie času zdvojnásobenia PSA.

Iné vakcíny vyvolali podobné imunitné reakcie bez dosiahnutia klinicky významných výsledkov. Štúdia fázy I sa uskutočnila s použitím autológnych DC transfekovaných vírusovými vektormi nesúcimi PSA mRNA u 13 pacientov. Pacienti dostali tri rôzne dávky: 1, 3 alebo 5 x 107 DC intravenózne (tri cykly, každé dva týždne) s pridaním 1 x 107 DC podaných subkutánne. Nebola pozorovaná žiadna toxicita závislá od dávky a u všetkých pacientov boli indukované T bunky špecifické pre PSA. V tejto malej štúdii došlo k významnému zníženiu hladín PSA rádovo u 6 zo 7 reagujúcich pacientov.

V inej štúdii sa pacientom podávali autológne DC s rekombinantným PSA (dendritofág-rPSA). V sérii deviatich injekcií (tri týždne, tri každé dva týždne, tri každý mesiac) dostalo 24 pacientov od 1,31 x 108 do 6,5 x 108 buniek. U žiadneho pacienta nedošlo k 50 % poklesu hladín PSA, ale prechodný pokles PSA o 6 až 39 % bol pozorovaný u 11 pacientov. U 6 pacientov sa po 6 mesiacoch nezistili žiadne cirkulujúce nádorové bunky.

Niekoľko štúdií hodnotilo účinnosť pridávania proteínov do DC/APC ex vivo. Niektoré štúdie z konca 90. rokov ukázali zaujímavé klinické výsledky s použitím prostatického špecifického membránového antigénu (PSMA). V klinickom skúšaní fázy II sa pacientom s metastatickým karcinómom prostaty (n = 28) podával PSMA peptid od 2,1 x 107 do 4,23 x 107 DC. Traja pacienti s metastatickým karcinómom mali čiastočnú odpoveď na liečbu v podobe poklesu hladiny PSA, pričom u dvoch z nich došlo k zníženiu kostných prejavov ochorenia. V inej štúdii malo 19 zo 62 pacientov (31 %) tiež klinicky významnú odpoveď (na základe hladiny PSA a kostného skenu). Ďalšia štúdia použila zrelé DC prezentujúce PSMA4 na liečbu pacientov s HRPCa. 4 z 8 pacientov mali PSMA4-dependentnú CTL odpoveď a prechodný pokles hladín PSA. Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia fázy III (ClinicalTrials.gov:NCT00043212, NCT00005992) vakcíny na báze DC s PSMA (DCVax, Northwest Biotherapeutics, USA) u pacientov s HRPC, ktorá sa začala v roku 2005, bolo dokončené.

Ďalšou vakcínou je Sipuleucel-T (APC8015, Provenge®; Dendreon, USA) pozostávajúca z autológnych APC s rekombinantným fúznym proteínom prostatickej kyslej fosfatázy (PAP) (PA2024). PA2024 je rekombinantný proteín pozostávajúci z ľudského PAP, ku ktorému je cez C-koniec na T-koniec pripojený GM-CSF (granulocyte growth factor), ktorý zabezpečuje penetráciu proteínu do DC. V kombinovanej fáze I/II (n = 12/19) mali traja pacienti 50% alebo väčšie zníženie hladín PSA a ďalší traja pacienti mali 25-49% zníženie hladín PSA.Táto vakcína vykazovala nízku toxicitu. Nové PAP-špecifické T bunky boli detegované u 10 z 26 pacientov. Okrem toho pacienti so silnou imunitnou odpoveďou na PAP mali tendenciu mať menej prípadov progresie ochorenia. U 20 pacientov s významnou imunitnou odpoveďou bol medián času do progresie 34 týždňov v porovnaní s 13 týždňami u 11 pacientov, ktorí nemali imunitnú odpoveď (p< 0,027). В другом исследовании Sipuleucel-T у пациентов с метастатическим раком (n = 21) был отмечен один полный ответ на лечение.

U tohto pacienta sa hladina PSA znížila z 221 ng/ml na nedetegovateľné hodnoty a zostala na tejto úrovni 4 roky. Okrem toho pacient vykazoval úplnú regresiu metastatických lézií retroperitoneálnych a panvových lymfatických uzlín. U dvoch pacientov došlo k prechodnému poklesu hladín PSA o 25 – 50 %. Randomizovaná kontrolovaná štúdia fázy III (NCT00065442, NCT01133704, NCT00005947, NCT00849290) so 127 pacientmi s HRPC ukázala, že čas do progresie v liečebnej skupine sa významne nelíšil od skupiny s placebom (11,7 oproti 10,005 mesiaca, p = 0,05 mesiaca). Celkové prežívanie v skupine s očkovacou látkou však bolo výrazne dlhšie v porovnaní s placebom.Ukázalo sa tiež, že trojročné prežívanie v skupine s očkovaním bolo 31,7 %, zatiaľ čo v skupine s placebom to bolo 23,0 %.

Zistilo sa signifikantné zníženie rizika úmrtia – do 3 rokov bolo o 22 % vyššie v skupine s imunoterapiou oproti skupine s placebom. V skupine s aktívnou terapiou sa dosiahla výhoda mediánu prežitia 4,1 mesiaca. v porovnaní s placebom (25,8 oproti 21,7 mesiaca, p = 0,03). miera prežitia v skupinách.

Imunoterapia s použitím rôznych typov vakcín je teda sľubnou metódou, ktorá určite zaujme svoje miesto v liečbe rakoviny prostaty. Na druhej strane je potrebný veľký počet štúdií na určenie účinnosti rôznych vakcín, ako aj hľadanie nových prístupov, molekúl špecifických pre rakovinu a adjuvans, ktoré by stimulovali produkciu nádorovo špecifickej imunitnej odpovede u ľudí. telo.

Kľúčové slová: rakovina prostaty, vakcína proti rakovine prostaty, protinádorová vakcinácia, PSA, MUC-1, PROSTVAC, PAP, PSCA, dendritofág-rPSA, PSMA, APC8015, Provenge®; Dendreon.

Kľúčové slová: rakovina prostaty, očkovanie proti rakovine prostaty, protinádorová vakcína, PSA, MUC-1, PROSTVAC, PAP, PSCA, dendritofag-rPSA, PSMA, APC8015, Provenge®; Dendreon.

Literatúra

1. Kantoff P.W., Higano C.S., Shore N.D., Berger E.R., Small E.J., Penson D.F., Redfern C.H., Ferrari A.C., Dreicer R., Sims R.B., Xu Y., Frohlich M.W., Schellhammer P.F.; Výskumníci štúdie VPLYV. Imunoterapia Sipuleucel-T pre rakovinu prostaty rezistentnú na kastráciu // N. Engl. J. Med., 2010, roč. 363, č. 5. S. 411-422.
2. Jones G.W., Mettlin C., Murphy G.P., Guinan P., Herr H.W., Hussey D.H., Chmiel J.S., Fremgen A.M., Clive R.E., Zuber-Ocwieja K.E. Vzory starostlivosti o karcinóm prostaty, výsledky národného prieskumu z rokov 1984 a 1990 // J. Am. Zb. Surg. 1995. Vol. 180, č. 5. S. 545-554.
3. Hanks G.E., Krall J.M., Hanlon A.L., Asbell S.O., Pilepich M.V., Owen J.B. Vzory starostlivosti a štúdie RTOG pri rakovine prostaty: dlhodobé prežitie, pozorovania miery rizika a možnosti liečby // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. Vol. 28, č. 1. S. 39-45.
4. Middleton R.G., Smith J.A.Jr., Melzer R.B., Hamilton P.E. Prežívanie pacientov a miera lokálnej recidívy po radikálnej prostatektómii pre karcinóm prostaty // J. Urol. 1986. Vol. 136, č. 2. P. 422424.
5. Walsh P.C., Partin A.W., Epstein J.I. Kontrola rakoviny a kvalita života po anatomickej radikálnej retropubickej prostatektómii. Výsledky po 10 rokoch // J. Urol. 1994. Vol. 152, č. 5, Pt 2. P 1831-1836.
6. Mitropoulos D., Kooi S., Rodriguez-Villanueva J., Platsoucas C.D. Charakterizácia čerstvých (nekultivovaných) lymfocytov inflitrujúcich nádor (TIL) a T-bunkových línií odvodených od TIL od pacientov s karcinómom obličkových buniek //Clin. Exp. Immunol. 1994. Vol. 97, č. 2. P 321-327.
7. Melder R.J., Whiteside T.L., Vujanovic N.L., Hiserodt J.C., Herberman R.B. Nový prístup ku generovaniu protinádorových efektorov pre adoptívnu imunoterapiu pomocou ľudských adherentných zabíjačských buniek aktivovaných lymfokínom. // Cancer Res. 1988. Vol. 48, č. 12. str. 3461-3469.
8. Topalian S.L., Solomon D., Avis F.P., Chang A.E., Freerksen D.L., Linehan WM., Lotze M.T., Robertson C.N., Seipp C.A., Simon P. Imunoterapia pacientov s pokročilou rakovinou pomocou tumor-infiltrujúcich lymfocytov a rekombinantného interleukínu-2 pilotná štúdia // J. Clin. Oncol. 1988. Vol. 6, č. 5. S. 839-853.
9. Slovin S.F., Kelly W.K., Scher H.I. Imunologické prístupy k liečbe rakoviny prostaty // Sem. Urol. Oncol. 1998. Vol. 16. S. 53-59.
10. Sanda M.G., Ayyagari S.R., Jaffee E.M., Epstein J.I., Clift S.L., Cohen L.K., Dranoff G., Pardoll D.M., Mulligan R.C., Simons J.W. Ukážka racionálnej stratégie génovej terapie rakoviny prostaty u človeka //J Urol. 1994. Vol. 151, č. 3. S. 622-628.
11. Xue B.H., Zhang Y., Sosman J.A., Peace D.J. Indukcia ľudských cytotoxických T lymfocytov špecifických pre prostatický špecifický antigén // Prostata. 1997. Vol. 30. S. 73-78.
12. Perambakam S., Xue B.H., Sosman J.A., Peace D.J. Indukcia Tc2 buniek so špecifickosťou pre prostatický špecifický antigén od pacientov s hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty // Cancer Immunol Immunother. 2002. Vol. 51. S. 263-270.
13. Terasawa H., Tsang K.Y., Gulley J., Arlen P., Schlom J. Identifikácia a charakterizácia ľudského agonistického cytotoxického T lymfocytového epitopu ľudského antigénu špecifického pre prostatu // Clin Cancer Res. 2002. Vol. 8. S. 41-53.
14. Heiser A., ​​​​Coleman D., Dannull J., Yancey D., Maurice M.A., Lallas C.D., Dahm P., Niedzwiecki D., Gilboa E., Vieweg J. Autológne dendritické bunky transfekované prostatickým špecifickým antigénom RNA stimulujú CTL reakcie proti metastatickým nádorom prostaty.// J Clin Invest. 2002. Vol. 109, č. 3. str. 409-417.
15. Correale P, Walmsley K., Zaremba S., Zhu M., Schlom J., Tsang K.Y. Generovanie ľudských cytolytických T lymfocytových línií namierených proti prostatickému špecifickému antigénu (PSA) s použitím PSA oligoepitopového peptidu // J Immunol. 1998. Vol. 161, č. 6. str. 3186-3194.
16. Harada M., Kobayashi K., Matsueda S., Nakagawa M., Noguchi M., Itoh K. Epitopy odvodené od antigénu špecifického pre prostatu schopné vyvolať bunkové a humorálne reakcie u pacientov s rakovinou prostaty HLA-A24+ // Prostata. 2003. Zv. 57. S. 152-159.
17. Eder J.P., Kantoff P.W., Roper K., Xu G.X., Bubley G.J., Boyden J., Gritz L., Mazzara G., Oh W.K., Arlen P., Tsang K.Y., Panicali D., Schlom J., Kufe D.W. Štúdia fázy I s rekombinantným vírusom vakcínie exprimujúcim prostatický špecifický antigén pri pokročilom karcinóme prostaty // Clin Cancer Res. 2000. Vol. 6, č. 5. str. 1632-1638.
18. Corman J.M., Sercarz E.E., Nanda N.K.. Rozpoznanie prostatických špecifických antigénových peptidových determinantov ľudskými CD4 a CD8 T bunkami // Clin Exp Immunol. 1998. Vol.114. S. 166-172.
19. Thomas-Kaskel A.K., Zeiser R., Jochim R., Robbel C., Schultze-Seemann W, Waller C.F., Veelken H. Očkovanie pacientov s pokročilou rakovinou prostaty dendritickými bunkami s PSCA a PSA peptidom indukuje reakcie DTH, ktoré korelujú s lepšími celkové prežitie // Int J Cancer. 2006. Zv. 119, č. 10. str. 2428-2434.
20. Perambakam S., Hallmeyer S., Reddy S., Mahmud N., Bressler L., DeChristopher P., Mahmud D., Nunez R., Sosman J.A., Peace D.J. Indukcia špecifickej imunity T buniek u pacientov s rakovinou prostaty očkovaním peptidom PSA146-154 // Cancer Immunol Immunother. 2006. Zv. 55, č. 9. str. 1033-1042.
21. Hildenbrand B., Sauer B., Kalis O., Stoll C., Freudenberg M.A., Niedermann G., Giesler J.M., Juttner E., Peters J.H., Haring B., Leo R., Unger C., Azemar M. Imunoterapia pacienti s hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty vopred liečení interferongamom a očkovaní dendritickými bunkami naloženými autológnym PSA-peptidom - pilotná štúdia // Prostata. 2007. Zv. 67, č. 5. P.500-508.
22. Schellhammer P.F., Hershberg R.M. Imunoterapia s autológnymi antigén prezentujúcimi bunkami na liečbu androgénne nezávislého karcinómu prostaty // World J Urol. 2005. Zv. 23. S.47-49.
23. Gutman E.B., Sproul E.E., Gutman A.B. Význam zvýšenej aktivity fosfatázy v kosti v mieste osteoblastických metastáz sekundárne k karcinómu prostaty // Am J Cancer. 1936. Zv. 28. S. 485.
24. Gutman A.B., Gutman E.B. „Kyslá“ fosfatáza vyskytujúca sa v sére pacientov s metastázujúcim karcinómom prostaty //J Clin Invest. 1938. Zv. 17. str. 473-478.
25. Fong L., Brockstedt D., Benike C., Breen J.K., Strang G., Ruegg C.L., Engleman E.G.. Vakcinácia xenoantigénom na báze dendritických buniek na imunoterapiu rakoviny prostaty // J Immunol. 2001. Zv. 167, č. 12. P.7150-7156.
26. McNeel D.G., Dunphy E.J., Davies J.G., Frye T.P., Johnson L.E., Staab M.J., Horvath D.L., Straus J., Alberti D., Marnocha R., Liu G., Eickhoff J.C., Wilding G. Bezpečnosť a imunologická účinnosť DNA vakcína kódujúca prostatickú kyslú fosfatázu u pacientov v štádiu D0 rakoviny prostaty //J. Clin Oncol. 2009. Zv. 27, č. 25. str. 4047-4054.
27. Guise T.A. Proteínové a kostné metastázy súvisiace s parathormónom.// Rakovina. 1997. Vol. 80. S. 1572-1580.
28. Francini G., Scardino A., Kosmatopoulos K., Lemonnier F.A., Campoccia G., Sabatino M., Pozzessere D., Petrioli R., Lozzi L., Neri P., Fanetti G., Cusi M.G., Correale P. High -afinitné HLA-A(*) 02.01 peptidy z proteínu súvisiaceho s parathormónom vytvárajú in vitro a in vivo protinádorovú CTL odpoveď bez autoimunitných vedľajších účinkov // J Immunol. 2002. Vol. 169, č. 9. str. 4840-4849.
29. Yao A., Harada M., Matsueda S., Ishihara Y., Shomura H., Takao Y., Noguchi M., Matsuoka K., Hara I., Kamidono S., Itoh K. Nové epitopové peptidy odvodené z parathormónu -príbuzný proteín, ktorý má schopnosť indukovať cytotoxické T lymfocyty reaktívne na rakovinu prostaty u HLA-A2+ pacientov s rakovinou prostaty // Prostata. 2005. Vol. 62, č. 3. S. 233-242.
30. Tjoa B.A., Murphy G.P. Vývoj vakcíny proti rakovine prostaty založenej na dendritických bunkách // Immunol Lett. 2000. Vol. 74, č. 1. P 87-93.
31. Boczkowski D., Nair S.K., Snyder D., Gilboa E. Dendritické bunky pulzované RNA sú silné bunky prezentujúce antigén in vitro a in vivo // J Exp Med. 1996. Vol. 184, č. 2. str. 465-472.
32. Su Z., Dannull J., Yang B.K., Dahm P, Coleman D., Yancey D., Sichi S., Niedzwiecki D., Boczkowski D., Gilboa E., Vieweg J. Dendritické bunky transfekované telomerázou mRNA stimulujú antigén špecifický CD8+ a odpovede CD4+ T buniek u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty // J Immunol. 2005. Zv. 174, č. 6. P 3798-3807.
33. Barrou B., Benoit G., Ouldkaci M., Cussenot O., Salcedo M., Agrawal S., Massicard S., Bercovici N., Ericson M.L., Thiounn N. Očkovanie pacientov s prostatektomizovanou rakovinou prostaty pri biochemickom relapse s autológnym dendritické bunky pulzované rekombinantným ľudským PSA // Cancer Immunol Immunother. 2004. Zv. 53, č. 5. str. 453-460.
34. Murphy G.P., Tjoa B.A., Simmons S.J., Rogers M.K., Kenny G.M., Jarisch J. Infúzie s vyššou dávkou a menej časté dendritické bunky s peptidmi PSMA u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty refraktérnym na hormóny // Prostata. 2000. Vol. 43, č. 1. S. 59-62.
35. Tjoa B.A., Simmons S.J., Elgamal A., Rogers M., Ragde H., Kenny G.M., Troychak M.J., Boynton A.L., Murphy G.P. Následné vyhodnotenie štúdie očkovacej látky proti rakovine prostaty fázy II // Prostata. 1999. Vol. 40, č. 2. S. 125-129.
36. Fuessel S., Meye A., Schmitz M., Zastrow S., Linne C., Richter K., Lobel B., Hakenberg O.W, Hoelig K., Rieber E.P., Wirth M.P. Očkovanie pacientov s hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty peptidom dendritické bunky nabité kokteilom: výsledky klinickej štúdie fázy I // Prostata. 2006. Zv. 66, č. 8. S. 811-812.
37. Vakcína proti rakovine prostaty-Northwest Bioterapeutiká: CaPVax, DC1/HRPC, DCVax-Prostata // BioDrugs. 2002. Vol. 16, č. 3. str. 226-227.
38. Small E.J., Fratesi P., Reese D.M., Strang G., Laus R., Peshwa M.V., Valone F.H. Imunoterapia hormonálne refraktérnej rakoviny prostaty s dendritickými bunkami nabitými antigénom // J Clin Oncol. 2000. Vol. 18, č. 23. str. 3894-3903.
39. Burch P.A., Croghan G.A., Gastineau D.A., Jones L.A., Kaur J.S., Kylstra J.W., Richardson R.L., Valone F.H., Vuk-Pavlovic S. Imunoterapia (APC8015, Provenge®) zameraná na prostatickú trvanlivú remisiu kyseliny prostatickej a prostatickej prostatickej indukcie môže indukovať rakovina: Skúška fázy 2 // Prostata. 2004. Zv. 60, č. 3. S. 197-204.
40. Small E.J., Schellhammer P.F., Higano C.S., Redfern C.H., Nemunaitis J.J., Valone F.H., Verjee S.S., Jones L.A., Hershberg R.M. Placebom kontrolovaná štúdia fázy III imunologickej liečby sipuleucelom-T (APC8015) u pacientov s metastatickým, asymptomatickým hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty // J Clin Oncol. 2006. Zv. 24, č. 19. P 3089-3094.
41. Higano C.S., Schellhammer P.F., Small E.J., Burch P.A., Nemunaitis J., Yuh L., Provost N., Frohlich M.W. Integrované údaje z 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií fázy 3 aktívnej bunkovej imunoterapie sipuleucelom-T pri pokročilom karcinóme prostaty // Rakovina. 2009. Zv. 115, č. 16. P 3670-3679.

Výskyt rakoviny je pomerne vysoký, ale prečo väčšina ľudí stále žije svoj život bez rakoviny? Niektorí povedia, že to ovplyvňuje životné prostredie, ekologická situácia a iné faktory a budú mať čiastočne pravdu. Nie každý, kto žije v približne rovnakých podmienkach, však ochorie. Iní odpovedia, že to ovplyvňuje dedičnosť. A to je len tak čiastočne pravda. Mutantné rakovinové gény sa dedia v priemere v 5 % prípadov rakoviny (od maximálne 1 do 10 %).

Čo je imunoterapia pri rakovine prostaty?

Veda zistila, že každý deň sa v tele vytvoria tisíce buniek, z ktorých môže vzniknúť rakovinový nádor. Ale všetky sú zničené bunkami imunitného systému a až keď je oslabený a neplní plne svoje funkcie, začína sa atypický rast buniek. Táto teória platí pre všetky typy nádorov, vrátane. Zistilo sa, že u mužov, ktorí vedú zdravý životný štýl a majú silný imunitný systém, sa rakovina prostaty rozvinie 3x menej často. Preto pri liečbe rakoviny moderná onkológia aktívne používa lieky, ktoré zvyšujú všeobecnú a protirakovinovú imunitu.

Podľa štatistík imunoterapia rakoviny prostaty zvyšuje účinnosť komplexnej liečby o 30-60%. Je dostupný v zahraničných a moderných domácich klinikách.

Aké sú možnosti a výhody imunoterapie pri rakovine prostaty?

Vedci zistili, že hlavnú úlohu pri tvorbe protirakovinovej imunity zohrávajú T bunky lymfatického systému, ktoré sú schopné rozpoznať atypické bunky a „špecializovať sa“ na jednotlivé typy buniek. Keď ich telo produkuje nedostatočne, vyvinuli sa technológie na ich produkciu v tele (in vivo) a v laboratóriu (in vitro), a to aktiváciou produkcie oslabených antigénov nádoru alebo jeho metastáz. V dôsledku toho sa získalo množstvo liekov - vakcín používaných na prevenciu a liečbu rakoviny prostaty.

Imunoterapia rakoviny sa delí na 2 typy:

• aktívna imunoterapia;
• pasívna imunoterapia.

Aktívna imunoterapia spočíva v účinku nádorového antigénu na imunitný systém organizmu a v jeho reakcii na produkciu protirakovinových T buniek. Takéto lieky sa nazývajú vakcíny a používajú sa na prevenciu a liečbu.

Pasívna imunoterapia - ide o výrobu takýchto buniek z krvi v laboratórnych podmienkach - v skúmavke. Pripravené imunitné telá sa podávajú pacientovi s rakovinou na jej liečbu.

Imunoterapia sa používa v kombinácii s inými metódami - chirurgia, rádioterapia, chemoterapia. Charakteristickým rysom tejto metódy je schopnosť T-lymfocytov po zavedení do tela vyhľadávať rakovinové bunky, čo je veľmi dôležité v prítomnosti metastáz, ktoré nie je možné vždy odhaliť a ovplyvniť inými metódami.

Dôležitou výhodou imunoterapie rakoviny prostaty je bezpečnosť metódy. Kým chemoterapia do určitej miery ovplyvňuje aj zdravé tkanivo, protirakovinové bunky pôsobia cielene bez poškodenia zdravých buniek.

Aké lieky sa používajú na imunoterapiu rakoviny prostaty?

Všetky moderné imunitné lieky používané pri liečbe rakoviny prostaty sú rozdelené do 2 hlavných skupín:

• liečivé (terapeutické) vakcíny;
• imunomodulátory.

Terapeutické vakcíny

Ide o biologické produkty na vytvorenie aktívnej protirakovinovej imunity v tele zavedením antigénu získaného z nádoru.

Vakcína Provenge, ktorú v roku 2010 vytvorila farmaceutická spoločnosť Dendreon Corporation (USA), sa v urologickej onkologickej praxi osvedčila už niekoľko rokov. Podľa analýzy klinických výsledkov výrazne zvyšuje účinnosť liečby a zvyšuje prežívanie pacientov aj s metastatickými formami rakoviny o 5-7 mesiacov. Vakcína bola patentovaná v mnohých civilizovaných krajinách a je predmetom neustáleho zdokonaľovania a zdokonaľovania.

Vakcína RESAN, vyvinutá a vyrobená v Bielorusku, obsahuje viac ako 40 druhov simulátorov nádorových antigénov a pomáha stimulovať imunitnú odpoveď pri liečbe rôznych typov rakoviny, vrátane rakoviny prostaty. Už po 1,5-2 mesiacoch sa zaznamená pokles nádoru a zníženie hladiny PSA na normálnu hodnotu.

Vakcína GVAX od Aduro Biotech (USA) je vyrobená na báze preprogramovaných rakovinových buniek, ktoré nútia imunitný systém vytvárať protilátky. Overená účinnosť v kombinácii s antiandrogénnou terapiou.

Imunomodulátory

Zástupcom tejto skupiny je liek Ipilimumab, ktorý sa vyrába aj v USA a používa sa od roku 2011. Jeho mechanizmom účinku je stimulácia imunitnej odpovede, a to cytotoxických T-lymfocytov. A hoci bol liek pôvodne odporúčaný na liečbu melanómu, dnes úspešne prechádza klinickými skúškami pri liečbe pokročilého a hormonálne rezistentného karcinómu prostaty.

Imunoterapia rakoviny prostaty v Rusku

Vo svete onkológie sa neustále hľadajú nové účinné a zároveň netoxické spôsoby liečby rakoviny prostaty a iných orgánov. Inovácie zaujímajú osobitné miesto technológie založené na špeciálnych typoch deaktivovaných vírusov, ktoré zohrávajú úlohu vektora, smerujúceho imunitnú odpoveď na rakovinové bunky. Dnes sa všetky tieto metódy imunoterapie úspešne používajú v súkromných onkologických centrách v Rusku.

Predstaviteľmi takýchto vakcín, ktoré sa už úspešne používajú pri liečbe rakoviny prostaty, sú Prostvac-VF, vyrábané spoločnosťami Bavarian Nordic (Dánsko) a ProstAtac. Zistilo sa, že tieto vakcíny výrazne predlžujú dĺžku života pacientov s rakovinou prostaty.

Imunitné protirakovinové lieky (vakcíny) patria medzi desať najväčších objavov v onkológii za posledné roky, sú skutočným prelomom v liečbe rôznych druhov rakoviny a dnes sú už dostupné v moderných onkologických centrách v Moskve.

Liečba rakoviny prostaty imunoterapiou v centre EMC

Náklady na imunoterapiu rakoviny prostaty v Moskve

Náklady na imunoterapiu rakoviny prostaty závisia od načasovania liečby, ceny vakcíny alebo imunomodulátora stanovenej výrobcom, dávkovania liekov, ako aj potreby použitia ďalších liečebných metód.

Klinika EMC má najlepšie lieky na imunoterapiu, schválené medzinárodnými organizáciami a aktívne používané na popredných svetových klinikách.

Vyplňte kontaktný formulár na tejto stránke, získajte urgentnú bezplatnú konzultáciu s lekárom a rozhodnite sa o možnosti liečby imunoterapiou.

Ako funguje imunoterapia?

Imunoterapia rakoviny prostaty je sľubným inovatívnym smerom, ktorý je stále v štádiu experimentálnych štúdií.

Primárnou liečbou imunitnej terapie rakoviny prostaty je samotný imunitný systém pacienta. Sama o sebe nedokáže dostatočne pôsobiť proti nádorovému procesu: zhubné bunky dokážu pred imunitným systémom skrývať svoj škodlivý potenciál, a preto sa beztrestne šíria po celom tele.

Podstatou imunitnej terapie je posilniť imunitný systém alebo ho naučiť rozpoznávať rakovinové bunky, aby sa naštartoval proces ich ničenia.

Druhy imunoterapie

Imunoterapiu rakoviny prostaty možno rozdeliť do dvoch hlavných oblastí: pasívna a aktívna imunoterapia.

O pasívna imunoterapia využívajú sa aktivované zložky imunitného systému – napríklad protilátky. Podporujú fungovanie imunitného systému tým, že sa selektívne viažu na nádorové bunky a vyvolávajú v bunke rôzne reakcie.

Aktívna imunoterapia možno porovnať s očkovanie. Ale v prípade imunoterapie rakoviny nehovoríme o preventívnom, ale liečebnom očkovaní. Pri aktívnom očkovaní sa pacientovi podávajú látky, ktoré vyvolávajú ochrannú reakciu organizmu. V ideálnom prípade by reakcia imunitného systému mala viesť ak nie k zničeniu rakovinových buniek, tak k výraznému spomaleniu rastu nádoru.

Zároveň rozlišujú špecifická a nešpecifická imunitná terapia: pri nešpecifickej stimulácii sa celkovo aktivuje imunitný systém, pri špecifickej stimulácii sa aktivujú len určité zložky pre cielený boj proti rakovinovým bunkám prostaty. Napríklad zavedením nádorových antigénov, ktoré spôsobujú ochrannú reakciu, sa stimuluje tvorba protilátok (ako pri vakcíne proti chrípke). Ale boj proti nádorom vakcinačnou metódou je komplikovaný tým, že zhubné nádory v pokročilom štádiu menia svoj antigén a vyhýbajú sa imunitnej odpovedi.

Nádorové vakcíny proti rakovine prostaty je možné získať rôznymi spôsobmi: môžu byť vyrobené z rakovinových buniek pacienta, z nádorových buniek iných pacientov, špeciálnych ochranných buniek tela pacienta, z proteínov podobných nádorovým antigénom, vírusov nabitých nádorovým antigénom, z vírusov nabitých nádorovým antigénom. atď.

Aké lieky sa používajú?

V súčasnosti prebiehajú v Nemecku a ďalších krajinách po celom svete klinické skúšky na testovanie rôznych liekov na imunoterapiu rakoviny prostaty.

Keďže ide o úplne nový smer v liečbe rakoviny prostaty, zatiaľ existuje len jeden liek – Sipuleucel-T(Provenge®) - prešiel všetkými štádiami klinických skúšok a používa sa v klinickej praxi (stav 2016).

Tento očkovací produkt bol v Európe dostupný v septembri 2013 pre pacientov s hormonálne refraktérnym metastatickým karcinómom prostaty bez alebo len s miernymi príznakmi a bez indikácie na chemoterapiu. V máji 2015 bolo schválenie lieku pre európsky trh výrobcom z neznámeho dôvodu stiahnuté. Ale tento liek neurobil veľký prelom - podľa štúdií užívanie lieku predlžuje život pacientov v priemere o 4-5 mesiacov. Pre porovnanie, použitie chemoterapie u pacientov s rakovinou prostaty môže predĺžiť život o 10-17 mesiacov.

Skúmali sa aj účinky iného lieku na imunitu - ipilimumab- na rakovinové bunky prostaty. Ide o liek z triedy monoklonálnych protilátok. U pacientov s hormonálne refraktérnym karcinómom prostaty sa nezistil žiadny významný prínos pre prežitie.

Výskum lieku pokračuje Prostvac-VF. Ide o geneticky vyrobenú vakcínu na báze vírusu pravých kiahní. Obsahuje PSA a tri stimulujúce molekuly.

V Nemecku sa v roku 2016 klinicky testuje ďalšia látka na imunoterapiu rakoviny prostaty - RNA-aktívny liek CV9104. Aktivuje imunitný systém, aby napadol určité proteíny, ktoré sa nachádzajú takmer výlučne na povrchu buniek rakoviny prostaty.

Aká účinná je imunitná terapia?

Zatiaľ žiadne z imunitných liekov testovaných v liečbe rakoviny prostaty neprekonalo účinok súčasných metód liečby karcinómu prostaty. Pravdepodobne jedného dňa budú vedci schopní urobiť revolúciu a budú existovať lieky, ktoré dokážu vyliečiť neskoré štádiá rakoviny prostaty.

Imunitný systém hrá dôležitú úlohu pri udržiavaní homeostázy počas vývoja malígnych novotvarov. Vznik nádorovo špecifických a s nádorom asociovaných antigénov a schopnosť organizmu reagovať na produkciu týchto cudzorodých látok imunologickými reakciami tvoria základ imunologického „dozoru“ alebo kontroly. V súvislosti s rozvinutou hypotézou protinádorovej imunitnej obrany organizmu a rozšírením predstáv o imunologických procesoch v posledných rokoch vzrástol záujem o imunoterapiu malígnych novotvarov. Už dlho existujú protichodné informácie o vzťahu medzi prostatou a imunitným systémom. To bolo do značnej miery vysvetlené myšlienkou, že nemá lymfatické cievy, a preto predstavuje „imunologicky privilegovaný orgán“. Nedostatok imunitnej kontroly nad procesmi vyskytujúcimi sa v prostatickej žľaze vysvetľuje vysoký výskyt latentnej rakoviny prostaty. V 80. rokoch tohto storočia práca R. Ablina dokázala úlohu imunitného systému v patogenéze rakoviny prostaty. V semennej tekutine bol identifikovaný imunosupresívny faktor, ktorý, keď je vystavený tkanivu prostaty, stimuluje malígny rast a určuje vysoký výskyt rakoviny prostaty. V tom istom čase sa objavili presvedčivé dôkazy o existencii fungujúceho systému lymfatických ciev v prostate. Imunologické vlastnosti prostatickej žľazy sú potvrdené povahou zápalových procesov, ktoré sa v nej vyvíjajú, v patogenéze ktorých zohrávajú úlohu protilátky spermií, ktoré presakujú do parenchýmu žľazy a spôsobujú lymfocytárnu infiltráciu tkaniva.

Pozoruhodným príkladom imunologickej precitlivenosti prostatickej žľazy na toxické látky vstupujúce do extravazátu prostatickej tekutiny je rozvoj granulomatóznej prostatitídy.

Na vzniku rakoviny prostaty sa podieľajú bunkové a humorálne imunitné mechanizmy. Hodnotenie stavu rôznych častí imunitného mechanizmu u pacientov s rakovinou prostaty je založené na širokej škále imunologických štúdií. Bunková imunita u pacientov s rakovinou prostaty sa hodnotí na základe stanovenia absolútneho počtu leukocytov a lymfocytov v krvi, stanovením T-rozetových buniek a reakcií z precitlivenosti oneskoreného typu. Na vykonanie posledného testu sa široko používajú intradermálne testy so zavedením tuberkulínu, dinitrochlórbenzénu alebo fytohemaglutinínu, ktoré pri interakcii s proteínmi stratum corneum kože vyvolávajú kožnú alergickú reakciu po 48 - 72 hodinách. stvrdnutie kože pokrýva pole rovnajúce sa polovici oblasti aplikácie dinitrochlórbenzénu, potom sa reakcia považuje za pozitívnu. Hodnotenie tejto reakcie u pacientov s rakovinou prostaty naznačuje významnú frekvenciu depresie, najmä pri rozšírenom nádorovom procese.

Humorálne faktory imunitného mechanizmu rakoviny prostaty sú determinované obsahom imunoglobulínov (A, M, G) a komplementu C"Z v krvi. Analýza zmien obsahu imunoglobulínov v krvnej plazme sa používa na posúdenie imunitného reaktivita organizmu len v kombinácii s inými indikátormi imunitného stavu.Na posúdenie protinádorovej bunkovej imunity u pacientov s rakovinou prostaty sa používa vysoko špecifický test inhibície adhézie leukocytov (LAI test).Leukocyty získané z krvi pacientov s prostatou rakovina, po inkubácii in vitro s extraktmi tkaniva nádoru prostaty, strácajú svoju adhezívnu schopnosť v dôsledku väzby na nádorové antigény Pomocou tohto testu bolo možné preukázať, že mnohí pacienti s rakovinou prostaty nemajú žiadnu alebo len slabo exprimovanú protinádorovú imunitnú reaktivitu.

Mechanizmus protinádorovej ochrany úzko súvisí s funkciou efektorových buniek lymfoidného typu nazývaných zabíjačské bunky. Majú silný protinádorový účinok. Aktivácia zabíjačských buniek vedie k zníženiu rastu nádoru a frekvencie metastáz. Stimulácia týchto buniek môže zabrániť hematogénnemu alebo lymfogénnemu šíreniu nádorových embólií z primárneho nádoru a metastáz.

Uskutočniteľnosť imunologických štúdií u pacientov s rakovinou prostaty je určená možnosťou imunokorektívnej terapie. Indikácie pre imunoterapiu sú určené výsledkami imunologických štúdií. Stanovenie imunitného „štádia“ rakoviny prostaty je založené na analýze širokého spektra ukazovateľov nešpecifickej a špecifickej (protinádorovej) imunokompetencie, ktorá umožňuje rozhodnúť o taktike liečby. BCG a kryochirurgia sú najpoužívanejšie v imunoterapii rakoviny prostaty. Klinické skúsenosti s použitím transuretrálnej kryochirurgie pri liečbe diseminovaného karcinómu prostaty s obštrukciou v cerviko-uretrálnom segmente ukázali, že spolu s obnovením priechodu moču sa pozoruje regresia metastáz v pľúcach a kostiach a zníženie bolesti . Zvýšenie obsahu γ-globulínov u pacientov s rakovinou prostaty po kryodeštrukcii nádoru slúži ako indikátor zvýšenia imunologickej reakcie organizmu s aktiváciou faktorov blokujúcich rast rakoviny a cytotoxických protilátok. Kryodeštrukcia, v závislosti od stavu imunokompetencie v tele pacienta s rakovinou prostaty, môže poskytnúť inú povahu imunitnej odpovede zameranej na stimuláciu alebo potlačenie rastu nádoru. V tomto ohľade existuje potreba použiť modulátory imunologickej reaktivity na zvýšenie imunitných reakcií zameraných na potlačenie rastu nádoru. Dodatočná liečba BCG na kryodeštrukciu tkaniva rakoviny prostaty je racionálna.

BCG vakcinácia sa vzťahuje na nešpecifickú metódu imunoterapie rakoviny prostaty, ktorá dopĺňa endokrinnú, chemoterapiu a radiačnú terapiu. BCG vakcína sa podáva intradermálne na vonkajší povrch ramena každé 4 mesiace. Racionálne je aj intradermálne podanie vakcíny do oblasti vnútorného povrchu strednej tretiny stehna, čím sa dosiahne stimulácia panvových lymfatických uzlín regionálne k prostatickej žľaze, ktoré sa aktívne podieľajú na mechanizme protinádorovej ochrany. . Pokusy o intraprostatické podanie BCG sú plné rizika vzniku prostatických-rektálnych fistúl a nekrózy tkaniva prostaty. Adjuvantná imunoterapia BCG vakcínou výrazne zvyšuje dĺžku života pacientov s diseminovaným karcinómom prostaty, znižuje výskyt interkurentných infekcií a komplikácií spojených s hormonálnou liečbou a zvyšuje citlivosť nádoru na ňu.

V posledných rokoch boli naznačené možnosti použitia interferónu ako antimetastatického činidla v komplexnej terapii malígnych novotvarov. Ľudský interferón je skupina sekrečných glykoproteínov produkovaných bunkami ľudského tela po vhodnej stimulácii. Interferón má silnú biologickú aktivitu, ktorá zahŕňa nielen antivírusové, ale aj antiproliferatívne a imunoregulačné vlastnosti, čo je cenné pri liečbe pacientov s rakovinou. Klasifikácia a nomenklatúra interferónov je založená na vlastnostiach ich antigenicity, bunkovej povahy a chemickej štruktúry. Interferón a („leukocytový interferón“) je produkovaný B-lymfocytmi, lymfoblastmi, lymfocytmi a makrofágmi v reakcii na vystavenie vírusom, cudzím telesám a B-mitogénom. Interferón P („fibroblastický interferón“) sa tvorí, keď sú fibroblasty alebo epitelové bunky stimulované prirodzenou alebo syntetickou RNA. Interferón γ („imunitný interferón“) je produkovaný T lymfocytmi senzibilizáciou T mitogénov alebo cudzích antigénov. Interferón má vlastnosť modulovať imunitné reakcie, inhibuje bunkovú proliferáciu normálnych a malígnych buniek a mení bunkovú makromolekulárnu reaktivitu. Aktivita interferónu zahŕňa zvýšenú fagocytózu makrofágov a aktiváciu zabíjačských buniek. Farmakokinetika a farmakologické vlastnosti interferónu boli stanovené, jeho bezpečnosť pri intravenóznom alebo intramuskulárnom podaní 3-krát týždenne v dávkach 10 - 30 miliónov IU prirodzeného interferónu a alebo P. Vedľajší účinok interferónu závisí od dávky (horúčka, zimnica bolesť hlavy, únava, strata chuti do jedla, leukopénia, prechodné zvýšenie aminotransferáz v krvi). Vedľajší účinok lieku neohrozuje život pacienta a po ukončení liečby interferónom rýchlo zmizne. Interferón sa rýchlo uvoľňuje z krvi a jeho katabolizmus prebieha v pečeni a obličkách; je zničený v lyzozómoch renálnych tubulárnych buniek po reabsorpcii z glomerulárneho filtrátu, a preto sa nevylučuje močom. Doteraz sa zhromaždili klinické skúsenosti s použitím interferónu a pri liečbe rakoviny prsníka, rakoviny obličiek, myelómu a papilárnych nádorov močového mechúra. Spolu s tým sa uskutočnili štúdie o možnosti použitia interferónu (3 v liečbe metastatického karcinómu prostaty. Liečených bolo 16 pacientok s diseminovaným karcinómom prostaty s rozvinutou hormonálnou rezistenciou tumoru po predchádzajúcej estrogénovej terapii. Liečebný režim zahŕňal intravenózne podávanie interferónu v dávke 6 miliónov IU 3-krát týždenne počas 12 týždňov. Horúčka a triaška boli pozorované u 10 zo 16 pacientov, stredne závažná leukopénia - u 4 pacientov. Stabilizácia ochorenia v priebehu 6,3 mesiaca bola pozorovaná u 3 pacientov a progresia ochorenia bola pozorovaná u 13 zo 16 pacientov. Monoterapia interferónom pri diseminovanom karcinóme prostaty sa zdá byť neúčinná. Interferón vykazuje priaznivejší účinok pri liečbe rakoviny prostaty, keď sa používa ako adjuvantná terapia s chemoterapiou alebo rádioterapiou. Klinická účinnosť sa zvyšuje, keď sa používa s liekmi, ktoré narúšajú bunkový cyklus, čím sa zvyšuje populácia nádorových buniek, ktoré sú v pokojnom stave. Interferón a chemoterapeutické lieky vykazujú synergiu vo svojich účinkoch na rôzne intracelulárne mediátory. Radiačné poškodenie malígneho nádoru sa výrazne zvyšuje pod vplyvom interferónu. Účinnosť interferónu pri použití pri rakovine prostaty si vyžaduje ďalší výskum.