Озельтамивир (Oseltamyvir) - инструкция по применению, описание, фармакологическое действие, показания к применению, дозировка и способ применения, противопоказания, побочные действия. Лекарственный справочник гэотар

Код CAS

Характеристика

Производное аминоциклогексенкарбоновой кислоты.

Осельтамивира фосфат — белое кристаллическое вещество. Молекулярная масса 410,40.

Фармакология

Фармакологическое действие- противовирусное.

Осельтамивир — пролекарство, при пероральном приеме подвергается гидролизу и превращается в активную форму — осельтамивира карбоксилат. Механизм действия осельтамивира карбоксилата связан с ингибированием нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. Нейраминидаза — поверхностный гликопротеин вируса гриппа, является одним из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. Известно 9 антигенных подтипов нейраминидазы вируса гриппа типа А — N1, N2 и т.д., которые, наряду с 16 антигенными подтипами гемагглютинина — H1, H2 и т.д., определяют разные штаммы одного типа вируса. В человеческой популяции одновременно циркулирует несколько штаммов вируса гриппа типа А с гемагглютинином 1-5 и нейраминидазой 1 и 2, основными из которых являются H3N2 и H1N1.

При ингибировании нейраминидазы нарушается способность вирусных частиц проникать внутрь клетки, а также выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме.

Противовирусная активность осельтамивира карбоксилата in vitro оценивалась на культурах клеток с использованием лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гриппа. Показано, что концентрации осельтамивира карбоксилата, необходимые для ингибирования вируса гриппа, очень вариабельны и зависят от метода, используемого для тестирования, и тестируемого вируса. Значения IC 50 и IC 90 (концентрации, необходимые для ингибирования активности фермента на 50 и 90%) лежат в диапазоне от 0,0008 до >35 мкМ и от 0,004 до >100 мкМ соответственно (1 мкМ=0,284 мкг/мл). Взаимосвязь между противовирусной активностью in vitro в культуре клеток и ингибированием репликации вируса у человека не установлена.

Резистентность. Изоляты вируса гриппа типа А со сниженной чувствительностью к осельтамивира карбоксилату были подвергнуты пассажу in vitro, в присутствии увеличивающихся концентраций осельтамивира карбоксилата. Генетический анализ этих изолятов показал, что снижение чувствительности к осельтамивира карбоксилату связано с мутациями, приводящими к изменениям аминокислот как вирусной нейраминидазы, так и гемагглютинина. Мутациями, которые приводили к резистентности in vitro, были I222T и H274Y нейраминидазы N1 вируса гриппа типа А и I222T и R292K нейраминидазы N2 вируса гриппа типа А. Для нейраминидазы N9 вируса гриппа типа А у птиц были типичны мутации E119V, R292K и R305Q; для гемагглютинина вируса гриппа А H3N2 — мутации А28Т и R124М, для гемагглютинина реассортантного вируса человека/птиц H1N9 — мутация Н154Q (реассортация — построение генома дочернего вируса из геномов разных родителей, в данном случае вируса птичьего гриппа и вируса гриппа человека).

Изучение резистентности в клинических исследованиях (заражение естественным путем) у инфицированных вирусом гриппа пациентов показало, что в 1,3% (4/301) клинических изолятов, полученных по окончании лечения от взрослых и подростков, и 8,6% (9/105) — от детей 1-12 лет, были выявлены разновидности со сниженной чувствительностью нейраминидазы вируса к осельтамивира карбоксилату in vitro. Мутациями вируса гриппа А, приводившими к снижению чувствительности, были H274Y в нейраминидазе N1 и E119V и R292K в нейраминидазе N2. Для полной характеристики риска возникновения резистентности к осельтамивира фосфату при клиническом использовании информации недостаточно.

При постконтактном и сезонном профилактическом применении осельтамивира фосфата определение резистентности было ограничено вследствие низкой суммарной частоты возникновения вирусной инфекции.

Перекрестная резистентность. Наблюдалась перекрестная резистентность между занамивир-резистентными мутантными штаммами и осельтамивир-резистентными мутантными штаммами гриппа in vitro, частоту которой установить не удалось.

Иммунный ответ. Исследований взаимодействия с противогриппозной вакциной не проводили. В исследованиях с естественным и экспериментальным заражением гриппом лечение осельтамивира фосфатом не влияло на обычный процесс антителообразования в ответ на инфекцию.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительные исследования по оценке канцерогенного действия осельтамивира пока не завершены. Однако 26-недельное исследование кожной канцерогенности осельтамивира карбоксилата у FVB/Tg.AC трансгенных мышей показало отрицательные результаты. Животные получали 40, 140, 400 или 780 мг/кг/сут в двух разделенных дозах. Наивысшая доза отражала максимально возможную дозу, исходя из растворимости вещества в соответствующем растворителе. Контроль (тетрадеканоилфорбол-13 ацетат, 2,5 мг на дозу 3 раза в неделю) давал положительный результат (индуцировал канцерогенез).

Не выявлено мутагенных свойств осельтамивира в тесте Эймса, тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах человека с/без метаболической активации, в микроядерном тесте на мышах. Позитивный результат получен в тесте клеточных трансформаций на SHE (Syrian Hamster Embryo) клетках. Осельтамивира карбоксилат не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса, тесте на клетках лимфомы мышей L5178Y с/без метаболической активации; в тесте на SHE клетках результат был негативным.

В исследовании репродуктивности у крыс самкам крыс вводили осельтамивира фосфат в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания, в период спаривания и до 6-го дня беременности; самцы крыс получали осельтамивир в течение 4 нед до спаривания, в период спаривания и в течение 2 нед после спаривания. Указаний на влияние любой из изученных доз на фертильность, спаривание, раннее эмбриональное развитие получено не было. Наивысшая доза была примерно в 100 раз выше системной экспозиции у человека (AUC 0-24 ч) осельтамивира карбоксилата.

Токсикология у животных

В двухнедельном исследовании введение 7-дневным крысятам осельтамивира фосфата в однократной дозе 1000 мг/кг приводило к смерти, обусловленной необычно высокой экспозицией пролекарства. Однако у 14-дневных крысят при дозах 2000 мг/кг не отмечалось летальных исходов, либо других существенных неблагоприятных эффектов. В последующих исследованиях было показано, что у 7-дневных умерших крысят концентрации пролекарства в мозге были примерно в 1500 раз выше таковых в мозге взрослых крыс, которые получали внутрь ту же дозу 1000 мг/кг и у которых уровень активного метаболита был примерно в 3 раза выше. Плазменные уровни пролекарства были в 10 раз выше у 7-дневных крысят по сравнению со взрослыми животными. Эти наблюдения позволяют предполагать, что концентрации осельтамивира в мозге крыс снижаются с увеличением возраста и, наиболее вероятно, отражают стадию формирования ГЭБ. При дозе 500 мг/кг/сут у 7-дневных и 21-дневных крысят неблагоприятных эффектов не наблюдалось; при этой дозе экспозиция пролекарства была примерно в 800 раз выше рассчитанной для годовалого ребенка.

Фармакокинетика

Осельтамивир быстро абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь осельтамивира фосфата и экстенсивно конвертируется в осельтамивира карбоксилат, преимущественно под действием печеночных эстераз. По крайней мере 75% принятой дозы попадает в системный кровоток в виде осельтамивира карбоксилата, менее 5% — в неизмененном виде. После многократного приема внутрь 75 мг осельтамивира фосфата в виде капсул 2 раза в день (n=20) средние значения C max осельтамивира и осельтамивира карбоксилата составляли 65,2 и 348 нг/мл, AUC 0-12 ч — 112 и 2719 нг·ч/мл соответственно. Плазменные концентрации осельтамивира карбоксилата пропорциональны дозе при применении до 500 мг дважды в день. Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на C max осельтамивира карбоксилата (551 нг/мл — при приеме натощак, 441 нг/мл — при приеме после еды) и AUC (6218 и 6069 нг·ч/мл соответственно).

Объем распределения осельтамивира карбоксилата после в/в введения 24 добровольцам варьировал в диапазоне от 23 до 26 л. Связывание осельтамивира с белками плазмы среднее (42%), осельтамивира карбоксилата — очень низкое (<3%).

In vitro исследования продемонстрировали, что ни осельтамивир, ни осельтамивира карбоксилат не являются субстратами или ингибиторами для полифункциональных оксидаз цитохрома Р450.

Более 90% абсорбировавшегося осельтамивира превращается в осельтамивира карбоксилат; при приеме внутрьT 1/2 из плазмы для осельтамивира — 1-3 ч. Осельтамивира карбоксилат в дальнейшем не метаболизируется и выводится почками (более 99%); T 1/2 из плазмы для осельтамивира карбоксилата — 6-10 ч. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что свидетельствует о выведении путем канальцевой секреции, в дополнение к клубочковой фильтрации. Менее 20% принятой внутрь радиоактивной дозы элиминируется с фекалиями.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Нарушение функции почек. При назначении осельтамивира фосфата по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациентам с различной степенью нарушения функции почек показано, что экспозиция (AUC) активного метаболита обратно пропорциональна снижению функции почек.

Детский возраст. Фармакокинетику осельтамивира и осельтамивира карбоксилата изучали при однократном приеме у детей в возрасте от 5 до 16 дет (n=18) и у небольшого числа пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (n=5), включенных в клинические испытания. У детей младшего возраста выведение как пролекарства, так и его активного метаболита было более быстрым, чем у взрослых пациентов, что приводило к более низким значениям AUC при той же дозе (в мг/кг). Кажущийся общий клиренс осельтамивира карбоксилата снижался линейно с увеличением возраста (до 12 лет). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет сходна с таковой взрослых пациентов.

Пожилой возраст. У пациентов 65-78 лет AUC осельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии была на 25-35% больше по сравнению с более молодыми пациентами взрослого возраста при назначении аналогичных доз осельтамивира. Значения T 1/2 у пожилых пациентов были сравнимы с наблюдавшимися у молодых пациентов. С учетом экспозиции вещества (AUC) и переносимости у пациентов пожилого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике не требуется.

Клинические исследования

Лечение гриппа

В двух плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследованиях III фазы принимали участие 1355 пациентов, которые начинали получать осельтамивира фосфат в течение срока до 40 ч после появления симптомов. В эти исследования были включены пациенты с температурой тела >37,8 °C, имеющие как минимум один респираторный симптом (кашель, ринит, боль в горле) и один общесоматический симптом (миалгия, озноб/потливость, недомогание, слабость, головная боль) в период циркуляции вируса гриппа среди населения. Из 1355 пациентов 849 (63%) имели подтвержденный диагноз гриппа. Из этих 849 пациентов 95% страдали гриппом типа А, 3% гриппом типа В и 2% гриппом неидентифицированного типа. Возраст пациентов — от 18 до 65 лет, средний возраст — 34 года, 52% мужчины, 90% принадлежали к европеоидной расе, 31% — курящие). Во время исследования пациенты оценивали степень тяжести основных симптомов гриппа как «симптом отсутствует», «слабо выражен», «средне выражен», «ярко выражен». Первичным критерием эффективности было время до разрешения симптомов гриппа, которое рассчитывали как время от начала лечения до облегчения всех симптомов гриппа (заложенность носа, боль в горле, кашель; тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), т.е. когда все симптомы оценивались как слабо выраженные или отсутствующие.

В обоих исследованиях у инфицированных вирусом гриппа пациентов при приеме осельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов достоверно снижалась на 1,3 дня в сравнении с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов (мужчины, женщины) и не увеличивалась при повышении дозы (150 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней).

Исследования у пациентов пожилого возраста

Три двойных слепых плацебо-контролируемых исследования у пациентов ≥65 лет были проведены на протяжении трех последовательных сезонов. Из 741 пациента 476 (65%) были инфицированы вирусом гриппа, из них 95% — вирусом гриппа типа А, 5% — вирусом гриппа типа В. Объединенный анализ показал, что при приеме осельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов снижалась на 1 день (статистически недостоверно).

Педиатрические исследования

Эффективность осельтамивира фосфата была показана в двойном слепом плацебо-контролируемом испытании среди детей в возрасте от 1 года до 12 лет (средний возраст 5 лет), у которых наблюдалась лихорадка (температура тела >37,8 °C), сопровождавшаяся одним из респираторных симптомов (кашель или острый ринит). Исследование проводилось в период циркуляции вируса гриппа среди населения. В этом исследовании из 698 пациентов 452 (65%) были инфицированы вирусом гриппа (50% — мужского пола, 68% принадлежали к европеоидной расе). Из этих 452 пациентов 67% были инфицированы вирусом гриппа типа А и 33% — гриппа типа В.

Первичным критерием эффективности в этом исследовании была продолжительность заболевания, которую определяли как период времени, в течение которого выполнялись 4 условия: уменьшение кашля, насморка, разрешение лихорадки, возвращение к нормальному самочувствию и обычной активности. Лечение осельтамивира фосфатом в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки ежедневно, начатое в первые 48 ч после возникновения симптомов, значимо снижало продолжительность заболевания на 1,5 дня по сравнению с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов.

Профилактика гриппа

Исследования с участием взрослых пациентов

Эффективность осельтамивира фосфата для профилактики гриппа была продемонстрирована в трех исследованиях сезонной профилактики гриппа и в исследовании постконтактной профилактики в семьях. Параметром первичной эффективности во всех исследованиях была частота возникновения лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа — температура в полости рта ≥37,2 °C, наличие по крайней мере одного респираторного симптома (кашель, боль в горле, заложенность носа) и как минимум одного общесоматического симптома (тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), зарегистрированных в течение 24 ч, плюс либо вирус-положительная проба, либо четырехкратное повышение титра вирусных антител.

Объединенный анализ двух исследований сезонной профилактики гриппа у здоровых невакцинированных взрослых (возраст 13-65 лет) показал, что применение осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней во время эпидемии гриппа в популяции снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 4,8% (25/519) в группе плацебо до 1,2% (6/520) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.

Применение осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней для сезонной профилактики гриппа у пожилых пациентов (проживающих в домах престарелых) снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 4,4% (12/272) в группе плацебо до 0,4% (1/276) в группе, получавшей осельтамивира фосфат. Около 80% пациентов в этом исследовании были вакцинированы, у 14% были хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, у 43% — заболевания сердца.

Исследование постконтактной профилактики в семьях (возраст испытуемых ≥13 лет) показало, что прием осельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начатый в период 48 ч с момента возникновения симптомов и продолжающийся в течение 7 дней, снижал частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 12% (24/200) в группе плацебо до 1% (2/205) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.

Педиатрические исследования

Эффективность осельтамивира фосфата для профилактики гриппа была продемонстрирована в рандомизированном открытом исследовании постконтактной профилактики в семьях среди детей от 1 года до 12 лет. Параметром первичной эффективности в этом исследовании была частота возникновения лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа в семьях — температура в полости рта ≥37,8 °C, в сочетании с кашлем и/или острым ринитом в течение 48 ч, а также — либо вирус-положительной пробой, либо четырехкратным повышением титра вирусных антител. Применение осельтамивира фосфата в виде суспензии в дозе от 30 до 60 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 10 дней приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 17% (18/106) в группе плацебо до 3% (3/95) в группе, получавшей осельтамивира фосфат.

Применение

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года. Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом. Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Противопоказания

Гиперчувствительность, почечная недостаточность.

Ограничения к применению

Выраженные нарушения функции печени (безопасность применения и фармакокинетика у данной категории больных не оценивались).

Детский возраст до 1 года (эффективность и безопасность применения не определены). Осельтамивира фосфат не показан ни для лечения, ни для профилактики гриппа у детей младше 1 года, т.к. существует неясность в отношении времени формирования ГЭБ у человека, и неизвестно клиническое значение данных, полученных на животных, для младенцев (см. «Фармакология». Токсикология у животных).

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили).

Эффекты на эмбрио/фетальное развитие у животных оценивали при введении крысам внутрь в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут и кроликам в дозах 50, 150 и 500 мг/кг/сут. Относительные экспозиции при этих дозах были выше экспозиции у человека в 2, 13 и 100 раз (крысы) и в 4, 8 и 50 раз (кролики) соответственно. В исследовании у крыс минимальная токсичность для материнского организма наблюдалась при дозе 1500 мг/кг/сут и не отмечалась при дозах 50 и 250 мг/кг/сут. В исследовании у кроликов токсичность для материнского организма была выраженной при дозе 500 мг/кг/сут, незначительной — при дозе 150 мг/кг/сут и отсутствовала при дозе 50 мг/кг/сут. У крыс и кроликов было отмечено дозозависимое повышение частоты незначительных нарушений скелета у потомства, подвергшегося воздействию лекарства.

Неизвестно, экскретируются ли осельтамивир и осельтамивира карбоксилат в грудное молоко женщин. Осельтамивир и осельтамивира карбоксилат экскретируются в молоко лактирующих крыс.

Побочные действия

Общее количество пациентов, которые участвовали в контролируемых клинических испытаниях III фазы и получали осельтамивира фосфат для лечения гриппа — 1171 человек. Побочными эффектами, наиболее часто отмечавшимися в этих исследованиях, были тошнота и рвота. Эти эффекты в большинстве случаев были слабо или умеренно выраженными и обычно возникали в первые 2 дня приема. Менее 1% пациентов преждевременно выбыли из клинических испытаний в связи с возникновением тошноты и рвоты.

Нежелательные эффекты, которые отмечались с частотой ≥1% у 1440 пациентов, получавших плацебо или осельтамивира фосфат по 75 мг 2 раза в сутки, при проведении клинических испытаний III фазы у взрослых при лечении гриппа (заражение естественным путем) представлены в таблице 1. Среди 1440 пациентов было 945 взрослых молодого возраста без сопутствующих заболеваний и 495 пациентов группы риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). Наиболее часто в числовом отношении у пациентов, получавших осельтамивира фосфат, по сравнению с плацебо, отмечались тошнота, рвота, бронхит, инсомния, вертиго (см. табл. 1).

Таблица 1

Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении и профилактике вирусного гриппа у взрослых

Дополнительными побочными эффектами, встречавшимися с частотой <1% у пациентов, получавших осельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.

Общее количество пациентов, которые участвовали в профилактических исследованиях осельтамивира фосфата III фазы, — 3434 человека (подростки, здоровые взрослые, люди пожилого возраста), из них 1480 взрослых, которые получали осельтамивира фосфат в рекомендованной дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 6 нед. Спектр побочных эффектов был очень похож с наблюдавшимся в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием ЛС (см. табл. 1). Не было обнаружено клинически значимых различий в профиле безопасности у 942 пожилых пациентов, получавших осельтамивира фосфат или плацебо, в сравнении с пациентами молодого возраста.

В клинических исследованиях осельтамивира фосфата III фазы участвовало 1032 ребенка в возрасте от 1 года до 12 лет (включая 698 детей от 1 года до 12 лет без сопутствующей патологии и 334 ребенка-астматика в возрасте 6-12 лет); 515 детей получали для лечения осельтамивира фосфат в виде суспензии для приема внутрь.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >1% детей при лечении осельтамивира фосфатом, представлены в таблице 2. Самым частым нежелательным эффектом была рвота. Другие побочные явления, фиксировавшиеся более часто у педиатрических пациентов, получавших осельтамивира фосфат, включали абдоминальную боль, носовое кровотечение, расстройства слуха, конъюнктивит. Эти эффекты в большинстве случаев встречались единожды и исчезали, несмотря на продолжение лечения; в подавляющем большинстве случаев это не влекло за собой отмену терапии.

Таблица 2

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении гриппа у детей

Профиль нежелательных явлений у подростков был, в целом, таким же, как у взрослых больных и у детей в возрасте от 1 года до 12 лет.

В постмаркетинговых исследованиях осельтамивира фосфата отмечался ряд нежелательных эффектов.

Общие: отечность лица или языка, аллергия, анафилактические/анафилактоидные реакции.

Дерматологические: дерматит, сыпь, экзема, крапивница, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. «Меры предосторожности»).

Желудочно-кишечные: гепатит, отклонение от нормальных значений при тестировании функции печени, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический колит.

Сердечные: аритмия.

Неврологические: судороги.

Метаболические: ухудшение течения диабета.

Психиатрические: делирий, включая изменение уровня сознания; спутанность сознания, аномальное поведение, бред, галлюцинации, ажитация, тревога, кошмары (см. «Меры предосторожности»).

Поскольку сообщения об этих эффектах отличались в популяции неизвестной численности, невозможно установить достоверно частоту их возникновения и причинную связь с воздействием осельтамивира фосфата.

Взаимодействие

Информация, полученная в фармакологических и фармакокинетических исследованиях осельтамивира, позволяет считать, что клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией с эстеразами, под действием которых осельтамивира фосфат превращается в активное вещество, в литературе подробно не освещаются. Низкая степень связывания осельтамивира карбоксилата с белками позволяет предположить, что взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из связи с белками, маловероятно.

Циметидин, являющийся неспецифическим ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурентом за почечную тубулярную секрецию оснований и катионных ЛС, не влияет на плазменные уровни осельтамивира и осельтамивира карбоксилата.

Одновременное применение с пробенецидом приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза (в связи со снижением активной анионной тубулярной секреции в почках), однако коррекции дозы не требуется.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия при одновременном приеме осельтамивира с амоксициллином, парацетамолом, антацидами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат).

Передозировка

В настоящее время случаев передозировки не описано. Разовые дозы осельтамивира фосфата вызывали тошноту и/или рвоту.

Лечение: симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Способ применения и дозы

Внутрь. Лечение: прием препарата необходимо начать не позднее 2 сут от момента появления симптомов гриппа; взрослым и детям старше 12 лет — в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней; увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта. Детям от 1 года до 12 лет — в зависимости от массы тела.

Профилактика: взрослым и детям старше 12 лет —75 мг 1 раз в сутки в течение 6 нед (во время эпидемии гриппа).

У пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин необходима коррекция дозы (75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней); при Cl креатинина менее 10 мл/мин данных о применении нет.

Меры предосторожности

Данных об эффективности осельтамивира фосфата при каких-либо заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа типа А и В, нет.

Эффективность препарата у пациентов, начавших лечение спустя 40 ч после возникновения симптомов, не установлена.

Эффективность при лечении пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или органов дыхания не установлена. Не наблюдалось различий в частоте возникновения осложнений между группами, получавшими для лечения осельтамивира фосфат и группами, получавшими плацебо, у этой категории больных. Нет доступной информации относительно лечения гриппа у пациентов с тяжелым состоянием здоровья или состоянием, требующим госпитализации.

Безопасность и эффективность повторных курсов лечения или профилактики не установлена.

Эффективность при лечении и профилактике у иммунокомпрометированных больных не установлена.

Следует учитывать, что тяжелая бактериальная инфекция может начинаться с гриппоподобных симптомов, сопровождать грипп или являться его осложнением. Осельтамивира фосфат не показан для предотвращения таких осложнений.

Серьезные кожные реакции/реакции гиперчувствительности. В постмаркетинговых наблюдениях при применении осельтамивира фосфата были отмечены редкие случаи анафилаксии и тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформную эритему. При возникновении таких реакций следует прекратить прием осельтамивира и провести соответствующее лечение.

Нейропсихиатрические осложнения. При гриппе могут проявляться различные неврологические и поведенческие симптомы, которые могут включать такие как галлюцинации, делирий, аномальное поведение, в некоторых случаях приводя к фатальному исходу. Эти осложнения могут наблюдаться при установлении энцефалита или энцефалопатии, но могут наблюдаться и без очевидных тяжелых заболеваний.

Имеются постмаркетинговые сообщения (главным образом из Японии) о развитии у пациентов с гриппом, принимавших осельтамивира фосфат, таких проявлений, как делирий и аномальное поведение, приведших к травме, и в нескольких случаях — к летальному исходу. Эти осложнения наблюдались в основном у детей и подростков и часто характеризовались внезапным появлением и быстрым разрешением. Связь этих нежелательных явлений с приемом препарата не была установлена. Следует, однако, внимательно наблюдать за пациентами с гриппом с целью выявления нейропсихиатрических симптомов.

Лекарство от гриппа Озельтамивир (в другой транскрипции - Осельтамавир, торговое название - Тамифлю) - противовирусное средство. Он активен в отношении штаммов гриппа типа A и B. Чтобы понять суть действия препарата, следует разобраться в строении вирусной частицы гриппа.

Тамифлю — торговое название препарата Озельтамивир

Основа любого вируса - геном. В данном случае он представлен нитью РНК (рибонуклеиновой кислотой). В вирионе гриппа насчитывается 8 цепей РНК, каждая из которых заключена в пептидную «пленку» - нуклеопротеид. Весь генетический материал в свою очередь покрыт белковой оболочкой под названием капсид. Капсид содержит два фермента - гемагглютинин и нейраминидазу. Эти белки определяют проникающую способность вируса.

Гемагглютинин обеспечивает адгезию (прикрепление) вируса к клетке-хозяину, а нейраминидаза - частичное растворение компонентов клеточной мембраны для проникновения вируса внутрь и выхода наружу из погибшей клетки после размножения.

Также у вириона есть вторая оболочка - суперкапсид. Это дополнительный гликопротеиновый защитный слой, состоящий частично из белков самого вируса и компонентов мембран «убитой» клетки-хозяина. Суперкапсид содержит в структуре дополнительные белки - пептиды, которые обеспечивают устойчивость и сохранность оболочки.

Пептиды обеспечивают устойчивость и сохранность оболочки капсулы лекарства

Гемагглютинин (сокращенно – H) и нейраминидаза (аббревиатура – N) постоянно мутируют - изменяют свою белковую структуру. Уже сейчас насчитывается 10 разновидностей N. И это не предел.

Окружающая среда и выживание в макроорганизме способствуют усилению «агрессивности» вируса - он становится более неуязвимым для иммунных клеток и медикаментов.

Механизм действия препарата

Препарат от гриппа Озельтамивир ингибирует активность основного поражающего фермента вируса - нейраминидазы. Действующее вещество - озельтамивира фосфат в организме человека превращается в озельтамивира карбоксилат. Это органическое соединение активно связывает белковую молекулу нейраминидазы, нарушая ее структуру и свойства. Микроб уже не может проникнуть в клетку или выйти из нее (все зависит от того, на какой стадии размножения вируса препарат блокировал N) - ему грозит гибель.

Первый вариант развития событий - микроорганизм не успел войти в клетку. У вируса имеются небольшие энергетические «запасы», но их хватает только на то, чтобы перейти из одной клетки на другую и «пробить брешь» в ее мембране. При блокировке нейраминидазы пробраться ему в клетку нереально! А если энергетические потребности вируса не удовлетворяются за счет клетки-хозяина, то, в конце концов, белковосинтетические процессы прекращаются - вирион гибнет.

Озельтамивир ингибирует активность основного поражающего фермента вируса - нейраминидазы

Второй вариант развития событий - микроб активно размножается в клетке. После блокировки нейраминидазы вновь синтезированные «полчища» вирионов не могут выйти наружу. Они потребляют энергетические субстраты клеток-хозяев - углеводы, липиды, белки. Но запасы питательных веществ в цитоплазме не бесконечны. Когда они заканчиваются, метаболизм вириона, в том числе процесс репликации РНК, угасает. Гибнет и клетка, и вирусы вместе с ней.

Преимущества противовирусных препаратов перед противогриппозными вакцинами:

1. Универсальность и широкий спектр действия . Препараты от гриппа с Осельтамавиром рассчитаны на блокирование любых разновидностей нейраминидазы, а значит - многих штаммов гриппа. Тогда как вакцина способствует образованию иммунитета только против вируса с одним типом N;
2. Быстрота действия . После введения вакцинного препарата с дозой ослабленного или расщепленного вириона нужно минимум две недели для выработки противогриппозных антител. За это время можно «подцепить» инфекцию и переболеть настолько серьезно, как если бы прививка не делалась. Таблетки от гриппа Озельтамивир целенаправленно действуют уже в первые часы с момента попадания в организм, а клинический эффект виден после 1,5 дней от начала применения.
3. Неповторимость . Вследствие сильной мутационной изменчивости вируса гриппа каждый год вирусологам и микробиологам приходится разрабатывать новую противогриппозную вакцину. Только новая вакцина готова и внедрена в практику, а вирус гриппа снова мутировал и образовал очередной штамм. Вакцинное средство, созданное против одного штамма, не поможет выработать иммунитет от другой разновидности.
4. Гарантия . Клинически доказано, что применяя от гриппа Озельтамивир, вероятность осложнений уменьшается на 60%, длительность заболевания сокращается в полтора раза, а вероятность летального исхода снижается на 70%! Конечно, вакцинация тоже помогает уменьшить количество осложненных форм гриппозной инфекции и облегчает ее течение, (если человек все же заболел), но не гарантирует уменьшение срока заболевания.

Некоторые особенности применения Озельтамивира

В идеале перед применением лекарства необходимо определить чувствительность штамма, которым заразился человек, к Озельтамивиру. Известно, например, что свиной грипп не чувствителен к данному препарату.

Свиной грипп не чувствителен к Озельтамивиру

Важный момент: чтобы лекарство от гриппа Озельтамивир подействовало действительно эффективно, следует назначать его в самом начале заболевания, когда вирус активно размножается и быстро выходит из клеток, т.е. в первые двое суток от начал симптомов. При тяжелых и осложненных формах гриппа (особенно при вирусной пневмонии с развитием серозно-геморрагического отека легких) препарат будет бесполезен.

Назначать Тамифлю нужно только один! Применение одновременно двух и более противовирусных лекарств с одним механизмом действия не приводит к усилению терапевтического эффекта, а только усиливает побочное действие.

Дозировка

Озельтамивир выпускается в капсулах по 75 мг - одного раза в сутки вполне достаточно и взрослым, и детям.

Озельтамивир выпускается в капсулах по 75 мг

Увеличение дозы в 2 раза к усилению противовирусной активности не приводит, но может активировать клеточное звено иммунной защиты.

Вопросы лечения гриппа уже более века являются актуальными для медицинского сообщества. Для эффективной терапии инфекционного вирусного заболевания разрабатываются все новые и новые препараты. Тамифлю (осельтамивир или озельтамивир) – лекарственное противовирусное средство для лечения гриппа типа А и В, производимое известной швейцарской фармацевтической фирмой F.Hoffmann-La Roche Ltd.

Состав Тамифлю

Лекарство Тамифлю выпускается в двух формах: капсулы и порошок для приготовления суспензии.

В состав препарата Тамифлю входят следующие компоненты:

• капсульная форма: 75 мг активного вещества - озельтамивир и дополнительные составляющие;
• порошок: 12 мг озельтамивира и вспомогательные добавки.

Озельтамивир снижает выделение вирусов при кашле и чихании, что значительно уменьшает вероятность развития заболевания у контактирующих с больным людей, помогает справиться с основными проявлениями гриппа, в первую очередь, снизить концентрацию токсинов в крови, сократить сроки лечения и уменьшить вероятность возникновения вторичных осложнений, как-то менингит, отит, пневмония и пр.

Так, согласно медицинской статистике, Тамифлю:

• на 38% снижает симптоматику гриппа;
• на 37% сокращает продолжительность заболевания;
• на 67% уменьшает возникновение ;
• на 71% снижает вероятность смерти от гриппа людей пожилого возраста.

Тамифлю применяется исключительно по назначению лечащего врача, который определяет дозировку и сроки терапии.

Существуют ли аналоги Тамифлю?

К сожалению, при всех положительных проявлениях Тамифлю вызывает ряд побочных эффектов. Больные, принимающие препарат, нередко жалуются на тошноту, рвоту, боли в эпистрагальной области (пупочной зоне). По наблюдениям педиатров у детей, младше 12 лет, иногда отмечаются психопатические реакции. Кроме того, существуют противопоказания к приему препарата лицами с функциональными нарушениями почек и печени, наблюдается побочные воздействия Тамифлю на пищеварительный тракт и нервную систему. В связи с этим, встает насущный вопрос: чем заменить Тамифлю? Попробуем разобраться, что лучше применять при лечении гриппа: Тамифлю, Релензу или Ингаверин.

Заменителем Тамифлю является препарат Реленза. Основным действующим веществом этого фармацевтического средства является занамивир, оказывающий сходное с озельтамивиром воздействие. Реленза выпускается в форме порошка для ингаляций. Лекарство при вдыхании попадает в дыхательную систему, где оказывает непосредственное лечебное действие. Попадание занамивира в кровь минимально, поэтому отсутствуют побочные проявления со стороны нервной и пищеварительной систем. Релензу без опаски можно применять для лечения гриппа у детей старше 5 лет, беременных и кормящих женщин.

Достаточно широкой популярностью в странах СНГ пользуется противовирусный препарат Ингавирин. Активное вещество, входящее в состав лекарственного препарата Ингавирин, – витаглутам, по заявлению разработчиков, снижает интоксикацию, катаральные симптомы и проявление лихорадки, но медицинская общественность очень настороженно относится к препарату, который ранее продавался под названием Дикарбамин и заявлялся как стимулятор кроветворения у онкологически больных после проведения противораковой терапии. Тем более что полноценного клинического испытания Ингавирин не прошел, а противопоказания к применению такие же, как у Тамифлю: беременность, детский и подростковый возраст. Поэтому при решении дилеммы: Тамифлю или Ингавирин, ответ закономерен: Тамифлю!

Препарат Осельтамивир - противовирусное средство прямого действия.
Является пролекарством, активный метаболит (осельтамивир карбоксилат) которого селективно подавляет нейраминидазу вируса гриппа типов А и В. Нейраминидаза представляет собой гликопротеин, который катализирует расщепление связи между концевой сиаловой кислотой и сахаром, способствуя тем самым распространению вируса в дыхательных путях (выходу вирионов из инфицированной клетки и проникновению в клетки эпителия дыхательных путей, предотвращая инактивацию вируса эпителиальной слизью). Осельтамивир карбоксилат действует вне клеток и конкурентно подавляет нейраминидазу вируса. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo. Уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма.
Не влияет на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.
Частота резистентности клинических изолятов вируса составляет 2%.

Показания к применению

Способ применения

Побочные действия

Противопоказания

Беременность

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Передозировка

Условия хранения

Форма выпуска

Состав

Дополнительно

Основные параметры

Брутто-формула: C16-H28-N2-04

Код CAS: 196618-13-0

Описание

Характеристика: Производное аминоциклогексенкарбоновой кислоты.

Озельтамивира фосфат — белое кристаллическое вещество. Молекулярная масса 410,40.

Фармакологическое действие

Фармакология: Фармакологическое действие - противовирусное. Озельтамивир — пролекарство, при пероральном приеме подвергается гидролизу и превращается в активную форму — озельтамивира карбоксилат. Механизм действия озельтамивира карбоксилата связан с ингибированием нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. Нейраминидаза — поверхностный гликопротеин вируса гриппа, является одним из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. Известно 9 антигенных подтипов нейраминидазы вируса гриппа типа А — N1, N2 и т.д., которые, наряду с 16 антигенными подтипами гемагглютинина — H1, H2 и т.д., определяют разные штаммы одного типа вируса. В человеческой популяции одновременно циркулирует несколько штаммов вируса гриппа типа А с гемагглютинином 1-5 и нейраминидазой 1 и 2, основными из которых являются H3N2 и H1N1.

При ингибировании нейраминидазы нарушается способность вирусных частиц проникать внутрь клетки, а также выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме.

Противовирусная активность озельтамивира карбоксилата in vitro оценивалась на культурах клеток с использованием лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гриппа. Показано, что концентрации озельтамивира карбоксилата, необходимые для ингибирования вируса гриппа, очень вариабельны и зависят от метода, используемого для тестирования, и тестируемого вируса. Значения IC_50 и IC_90 (концентрации, необходимые для ингибирования активности фермента на 50 и 90%) лежат в диапазоне от 0,0008 до >35 мкМ и от 0,004 до >100 мкМ соответственно (1 мкМ=0,284 мкг/мл). Взаимосвязь между противовирусной активностью in vitro в культуре клеток и ингибированием репликации вируса у человека не установлена.

Резистентность. Изоляты вируса гриппа типа А со сниженной чувствительностью к озельтамивира карбоксилату были подвергнуты пассажу in vitro, в присутствии увеличивающихся концентраций озельтамивира карбоксилата. Генетический анализ этих изолятов показал, что снижение чувствительности к озельтамивира карбоксилату связано с мутациями, приводящими к изменениям аминокислот как вирусной нейраминидазы, так и гемагглютинина. Мутациями, которые приводили к резистентности in vitro, были I222T и H274Y нейраминидазы N1 вируса гриппа типа А и I222T и R292K нейраминидазы N2 вируса гриппа типа А. Для нейраминидазы N9 вируса гриппа типа А у птиц были типичны мутации E119V, R292K и R305Q; для гемагглютинина вируса гриппа А H3N2 — мутации А28Т и R124М, для гемагглютинина реассортантного вируса человека/птиц H1N9 — мутация Н154Q (реассортация — построение генома дочернего вируса из геномов разных родителей, в данном случае вируса птичьего гриппа и вируса гриппа человека).

Изучение резистентности в клинических исследованиях (заражение естественным путем) у инфицированных вирусом гриппа пациентов показало, что в 1,3% (4/301) клинических изолятов, полученных по окончании лечения от взрослых и подростков, и 8,6% (9/105) — от детей 1-12 лет, были выявлены разновидности со сниженной чувствительностью нейраминидазы вируса к озельтамивира карбоксилату in vitro. Мутациями вируса гриппа А, приводившими к снижению чувствительности, были H274Y в нейраминидазе N1 и E119V и R292K в нейраминидазе N2. Для полной характеристики риска возникновения резистентности к озельтамивира фосфату при клиническом использовании информации недостаточно.

При постконтактном и сезонном профилактическом применении озельтамивира фосфата определение резистентности было ограничено вследствие низкой суммарной частоты возникновения вирусной инфекции.

Перекрестная резистентность. Наблюдалась перекрестная резистентность между занамивир-резистентными мутантными штаммами и озельтамивир-резистентными мутантными штаммами гриппа in vitro, частоту которой установить не удалось.

Иммунный ответ. Исследований взаимодействия с противогриппозной вакциной не проводили. В исследованиях с естественным и экспериментальным заражением гриппом лечение озельтамивира фосфатом не влияло на обычный процесс антителообразования в ответ на инфекцию.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительные исследования по оценке канцерогенного действия озельтамивира пока не завершены. Однако 26-недельное исследование кожной канцерогенности озельтамивира карбоксилата у FVB/Tg.AC трансгенных мышей показало отрицательные результаты. Животные получали 40, 140, 400 или 780 мг/кг/сут в двух разделенных дозах. Наивысшая доза отражала максимально возможную дозу, исходя из растворимости вещества в соответствующем растворителе. Контроль (тетрадеканоилфорбол-13 ацетат, 2,5 мг на дозу 3 раза в неделю) давал положительный результат (индуцировал канцерогенез).

Не выявлено мутагенных свойств озельтамивира в тесте Эймса, тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах человека с/без метаболической активации, в микроядерном тесте на мышах. Позитивный результат получен в тесте клеточных трансформаций на SHE (Syrian Hamster Embryo) клетках. Озельтамивира карбоксилат не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса, тесте на клетках лимфомы мышей L5178Y с/без метаболической активации; в тесте на SHE клетках результат был негативным.

В исследовании репродуктивности у крыс самкам крыс вводили озельтамивир в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания, в период спаривания и до 6-го дня беременности; самцы крыс получали озельтамивир в течение 4 нед до спаривания, в период спаривания и в течение 2 нед после спаривания. Указаний на влияние любой из изученных доз на фертильность, спаривание, раннее эмбриональное развитие получено не было. Наивысшая доза была примерно в 100 раз выше системной экспозиции у человека (AUC_0-24 ч) озельтамивира карбоксилата.

Беременность

Эффекты на эмбрио/фетальное развитие у животных оценивали при введении крысам внутрь в дозах 50, 250 и 1500 мг/кг/сут и кроликам в дозах 50, 150 и 500 мг/кг/сут. Относительные экспозиции при этих дозах были выше экспозиции у человека соответственно в 2, 13 и 100 раз (крысы) и в 4, 8 и 50 раз (кролики). В исследовании у крыс минимальная токсичность для материнского организма наблюдалась при дозе 1500 мг/кг/сут и не отмечалась при дозах 50 и 250 мг/кг/сут. В исследовании у кроликов токсичность для материнского организма была выраженной при дозе 500 мг/кг/сут, незначительной — при дозе 150 мг/кг/сут и отсутствовала при дозе 50 мг/кг/сут. У крыс и кроликов было отмечено дозозависимое повышение частоты незначительных нарушений скелета у потомства, подвергшегося воздействию лекарства.

Озельтамивир и озельтамивира карбоксилат экскретируются в молоко лактирующих крыс.

Токсикология у животных

В двухнедельном исследовании введение 7-дневным крысятам озельтамивира фосфата в однократной дозе 1000 мг/кг приводило к смерти, обусловленной необычно высокой экспозицией пролекарства. Однако у 14-дневных крысят при дозах 2000 мг/кг не отмечалось летальных исходов, либо других существенных неблагоприятных эффектов. В последующих исследованиях было показано, что у 7-дневных умерших крысят концентрации пролекарства в мозге были примерно в 1500 раз выше таковых в мозге взрослых крыс, которые получали внутрь ту же дозу 1000 мг/кг и у которых уровень активного метаболита был примерно в 3 раза выше. Плазменные уровни пролекарства были в 10 раз выше у 7-дневных крысят по сравнению со взрослыми животными. Эти наблюдения позволяют предполагать, что концентрации озельтамивира в мозге крыс снижаются с увеличением возраста и, наиболее вероятно, отражают стадию формирования ГЭБ. При дозе 500 мг/кг/сут у 7-дневных и 21-дневных крысят неблагоприятных эффектов не наблюдалось; при этой дозе экспозиция пролекарства была примерно в 800 раз выше рассчитанной для годовалого ребенка.

Фармакокинетика

Озельтамивир быстро абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь озельтамивира фосфата и экстенсивно конвертируется в озельтамивира карбоксилат, преимущественно под действием печеночных эстераз. По крайней мере 75% принятой дозы попадает в системный кровоток в виде озельтамивира карбоксилата, менее 5% — в неизмененном виде. После многократного приема внутрь 75 мг озельтамивира фосфата в виде капсул 2 раза в день (n=20) средние значения C_max озельтамивира и озельтамивира карбоксилата составляли 65,2 и 348 нг/мл, AUC_0-12 ч — 112 и 2719 нг·ч/мл соответственно. Плазменные концентрации озельтамивира карбоксилата пропорциональны дозе при применении до 500 мг дважды в день. Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на C_max озельтамивира карбоксилата (551 нг/мл — при приеме натощак, 441 нг/мл — при приеме после еды) и AUC (6218 и 6069 нг·ч/мл соответственно).

Объем распределения озельтамивира карбоксилата после в/в введения 24 добровольцам варьировал в диапазоне от 23 до 26 л. Связывание озельтамивира с белками плазмы среднее (42%), озельтамивира карбоксилата — очень низкое (<3%).

In vitro исследования продемонстрировали, что ни озельтамивир, ни озельтамивира карбоксилат не являются субстратами или ингибиторами для полифункциональных оксидаз цитохрома Р450.

Более 90% абсорбировавшегося озельтамивира превращается в озельтамивира карбоксилат; при приеме внутрьT_1/2 из плазмы для озельтамивира — 1-3 ч. Озельтамивира карбоксилат в дальнейшем не метаболизируется и выводится почками (более 99%); T_1/2 из плазмы для озельтамивира карбоксилата — 6-10 ч. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что свидетельствует о выведении путем канальцевой секреции, в дополнение к клубочковой фильтрации. Менее 20% принятой внутрь радиоактивной дозы элиминируется с фекалиями.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Нарушение функции почек. При назначении озельтамивира фосфата по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациентам с различной степенью нарушения функции почек показано, что экспозиция (AUC) активного метаболита обратно пропорциональна снижению функции почек.

Детский возраст. Фармакокинетику озельтамивира и озельтамивира карбоксилата изучали при однократном приеме у детей в возрасте от 5 до 16 дет (n=18) и у небольшого числа пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (n=5), включенных в клинические испытания. У детей младшего возраста выведение как пролекарства, так и его активного метаболита было более быстрым, чем у взрослых пациентов, что приводило к более низким значениям AUC при той же дозе (в мг/кг). Кажущийся общий клиренс озельтамивира карбоксилата снижался линейно с увеличением возраста (до 12 лет). Фармакокинетика озельтамивира у детей старше 12 лет сходна с таковой взрослых пациентов.

Пожилой возраст. У пациентов 65-78 лет AUC озельтамивира карбоксилата в равновесном состоянии была на 25-35% больше по сравнению с более молодыми пациентами взрослого возраста при назначении аналогичных доз озельтамивира. Значения T_1/2 у пожилых пациентов были сравнимы с наблюдавшимися у молодых пациентов. С учетом экспозиции вещества (AUC) и переносимости у пациентов пожилого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике не требуется.

Клинические исследования

Лечение гриппа

Исследования с участием взрослых пациентов

В двух плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследованиях III фазы принимали участие 1355 пациентов, которые начинали получать озельтамивира фосфат в течение срока до 40 ч после появления симптомов. В эти исследования были включены пациенты с температурой тела >37,8 °C, имеющие как минимум один респираторный симптом (кашель, ринит, боль в горле) и один общесоматический симптом (миалгия, озноб/потливость, недомогание, слабость, головная боль) в период циркуляции вируса гриппа среди населения. Из 1355 пациентов 849 (63%) имели подтвержденный диагноз гриппа. Из этих 849 пациентов 95% страдали гриппом типа А, 3% гриппом типа В и 2% гриппом неидентифицированного типа. Возраст пациентов — от 18 до 65 лет, средний возраст — 34 года, 52% мужчины, 90% принадлежали к европеоидной расе, 31% — курящие). Во время исследования пациенты оценивали степень тяжести основных симптомов гриппа как «симптом отсутствует», «слабо выражен», «средне выражен», «ярко выражен». Первичным критерием эффективности было время до разрешения симптомов гриппа, которое рассчитывали как время от начала лечения до облегчения всех симптомов гриппа (заложенность носа, боль в горле, кашель; тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), т.е. когда все симптомы оценивались как слабо выраженные или отсутствующие.

В обоих исследованиях у инфицированных вирусом гриппа пациентов при приеме озельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов достоверно снижалась на 1,3 дня в сравнении с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов (мужчины, женщины) и не увеличивалась при повышении дозы (150 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней).

Исследования у пациентов пожилого возраста

Три двойных слепых плацебо-контролируемых исследования у пациентов >=65 лет были проведены на протяжении трех последовательных сезонов. Из 741 пациента 476 (65%) были инфицированы вирусом гриппа, из них 95% — вирусом гриппа типа А, 5% — вирусом гриппа типа В. Объединенный анализ показал, что при приеме озельтамивира фосфата в рекомендованных дозах (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) медиана времени до разрешения симптомов снижалась на 1 день (статистически недостоверно).

Педиатрические исследования

Эффективность озельтамивира фосфата была показана в двойном слепом плацебо-контролируемом испытании среди детей в возрасте от 1 года до 12 лет (средний возраст 5 лет), у которых наблюдалась лихорадка (температура тела >37,8 °C), сопровождавшаяся одним из респираторных симптомов (кашель или острый ринит). Исследование проводилось в период циркуляции вируса гриппа среди населения. В этом исследовании из 698 пациентов 452 (65%) были инфицированы вирусом гриппа (50% — мужского пола, 68% принадлежали к европеоидной расе). Из этих 452 пациентов 67% были инфицированы вирусом гриппа типа А и 33% — гриппа типа В.

Первичным критерием эффективности в этом исследовании была продолжительность заболевания, которую определяли как период времени, в течение которого выполнялись 4 условия: уменьшение кашля, насморка, разрешение лихорадки, возвращение к нормальному самочувствию и обычной активности. Лечение озельтамивира фосфатом в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки ежедневно, начатое в первые 48 ч после возникновения симптомов, значимо снижало продолжительность заболевания на 1,5 дня по сравнению с плацебо. Эффективность лечения не зависела от пола пациентов.

Профилактика гриппа

Эффективность озельтамивира фосфата для профилактики гриппа была продемонстрирована в трех исследованиях сезонной профилактики гриппа и в исследовании постконтактной профилактики в семьях. Параметром первичной эффективности во всех исследованиях была частота возникновения лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа — температура в полости рта >=37,2 °C, наличие по крайней мере одного респираторного симптома (кашель, боль в горле, заложенность носа) и как минимум одного общесоматического симптома (тупая, плохо локализуемая боль; слабость, головная боль, озноб/потливость), зарегистрированных в течение 24 ч, плюс либо вирус-положительная проба, либо четырехкратное повышение титра вирусных антител.

Объединенный анализ двух исследований сезонной профилактики гриппа у здоровых невакцинированных взрослых (возраст 13-65 лет) показал, что применение озельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней во время эпидемии гриппа в популяции снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 48% (25/519) в группе плацебо до 1,2% (6/520) в группе, получавшей озельтамивира фосфат.

Применение озельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 42 дней для сезонной профилактики гриппа у пожилых пациентов (проживающих в домах престарелых) снижало частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 4,4% (12/272) в группе плацебо до 0,4% (1/279) в группе, получавшей озельтамивира фосфат. Около 80% пациентов в этом исследовании были вакцинированы, у 14% были хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, у 43% — заболевания сердца.

Исследование постконтактной профилактики в семьях (возраст испытуемых >=13 лет) показало, что прием озельтамивира фосфата в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начатый в период 48 ч с момента возникновения симптомов и продолжающийся в течение 7 дней, снижал частоту лабораторно подтвержденных клинических случаев гриппа с 12% (24/200) в группе плацебо до 1% (2/205) в группе, получавшей озельтамивира фосфат.

Показания к применению

Применение: Грипп типа А и В (лечение и профилактика).

Противопоказания

Противопоказания: Гиперчувствительность, почечная недостаточность.

Ограничения к применению: Печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения у данной категории больных не определены).

Детский возраст до 1 года (эффективность и безопасность применения не определены). Озельтамивира фосфат не показан ни для лечения, ни для профилактики гриппа у детей младше 1 года, т.к. существует неясность в отношении времени формирования ГЭБ у человека, и неизвестно клиническое значение данных, полученных на животных, для младенцев (см. «Фармакология». Токсикология у животных).

Эффективность и безопасность применения озельтамивира фосфата для профилактики гриппа у детей младше 13 лет не определены.

Применение при беременности и кормлении грудью: Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и ребенка (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных и кормящих женщин не проводили; неизвестно, экскретируются ли озельтамивир и озельтамивира карбоксилат в грудное молоко женщин).

Побочные действия

Побочные действия: Общее количество пациентов, которые участвовали в контролируемых клинических испытаниях III фазы и получали озельтамивира фосфат для лечения гриппа — 1171 человек. Побочными эффектами, наиболее часто отмечавшимися в этих исследованиях, были тошнота и рвота. Эти эффекты в большинстве случаев были слабо или умеренно выраженными и обычно возникали в первые 2 дня приема. Менее 1% пациентов преждевременно выбыли из клинических испытаний в связи с возникновением тошноты и рвоты.

Нежелательные эффекты, которые отмечались с частотой >=1% у 1440 пациентов, получавших плацебо или озельтамивира фосфат по 75 мг 2 раза в сутки, при проведении клинических испытаний III фазы у взрослых при лечении гриппа (заражение естественным путем) представлены в таблице 1. Среди 1440 пациентов было 945 взрослых молодого возраста без сопутствующих заболеваний и 495 пациентов группы риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). Наиболее часто в числовом отношении у пациентов, получавших озельтамивира фосфат, по сравнению с плацебо, отмечались тошнота, рвота, бронхит, инсомния, вертиго (см. табл. 1).

Таблица 1

Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении и профилактике вирусного гриппа у взрослых

Дополнительными побочными эффектами, встречавшимися с частотой <1% у пациентов, получавших озельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.

Общее количество пациентов, которые участвовали в профилактических исследованиях озельтамивира фосфата III фазы, — 3434 человека (подростки, здоровые взрослые, люди пожилого возраста), из них 1480 взрослых, которые получали озельтамивира фосфат в рекомендованной дозе 75 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 6 нед. Спектр побочных эффектов был очень похож с наблюдавшимся в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием ЛС (см. табл. 1). Не было обнаружено клинически значимых различий в профиле безопасности у 942 пожилых пациентов, получавших озельтамивира фосфат или плацебо, в сравнении с пациентами молодого возраста.

В клинических исследованиях озельтамивира фосфата III фазы участвовало 1032 ребенка в возрасте от 1 года до 12 лет (включая 698 детей от 1 года до 12 лет без сопутствующей патологии и 334 ребенка-астматика в возрасте 6-12 лет); 515 детей получали для лечения озельтамивира фосфат в виде суспензии для приема внутрь.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >1% детей при лечении озельтамивира фосфатом, представлены в таблице 2. Самым частым нежелательным эффектом была рвота. Другие побочные явления, фиксировавшиеся более часто у педиатрических пациентов, получавших озельтамивира фосфат, включали абдоминальную боль, носовое кровотечение, расстройства слуха, конъюнктивит. Эти эффекты в большинстве случаев встречались единожды и исчезали, несмотря на продолжение лечения; в подавляющем большинстве случаев это не влекло за собой отмену терапии.

Таблица 2

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении гриппа у детей

Профиль нежелательных явлений у подростков был, в целом, таким же, как у взрослых больных и у детей в возрасте от 1 года до 12 лет.

В постмаркетинговых исследованиях озельтамивира фосфата отмечался ряд нежелательных эффектов.

Общие: сыпь, отечность лица или языка, токсический эпидермальный некролиз.

Желудочно-кишечные: гепатит, отклонение от нормальных значений при тестировании функции печени.

Сердечные: аритмия.

Неврологические: судороги, спутанность сознания.

Метаболические: ухудшение течения диабета.

Поскольку сообщения об этих эффектах отличались в популяции неизвестной численности, невозможно установить достоверно частоту их возникновения и причинную связь с воздействием озельтамивира фосфата.

Взаимодействие: Информация, полученная в фармакологических и фармакокинетических исследованиях озельтамивира, позволяет считать, что клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией с эстеразами, под действием которых озельтамивира фосфат превращается в активное вещество, в литературе подробно не освещаются. Низкая степень связывания озельтамивира карбоксилата с белками позволяет предположить, что взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из связи с белками, маловероятно.

Циметидин, являющийся неспецифическим ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурентом за почечную тубулярную секрецию оснований и катионных ЛС, не влияет на плазменные уровни озельтамивира и озельтамивира карбоксилата.

Одновременное применение с пробенецидом приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза (в связи со снижением активной анионной тубулярной секреции в почках), однако коррекции дозы не требуется.

Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации обоих препаратов.

У 6 пациентов при приеме многократных доз озельтамивира не обнаружено влияния на фармакокинетику однократной дозы парацетамола.

Передозировка: В настоящее время случаев передозировки не описано. Разовые дозы озельтамивира фосфата вызывали тошноту и/или рвоту.

Лечение: симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Дозировка и способ применения

Способ применения и дозы: Внутрь. Лечение: прием препарата необходимо начать не позднее 2 сут от момента появления симптомов гриппа; взрослым и детям старше 12 лет — в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней; увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта. Детям от 1 года до 12 лет — в зависимости от массы тела.

Профилактика: взрослым и детям старше 12 лет —75 мг 1 раз в сутки в течение 6 нед (во время эпидемии гриппа).

У пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин необходима коррекция дозы (75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней); при Cl креатинина менее 10 мл/мин данных о применении нет.

Меры предосторожности: Данных об эффективности озельтамивира фосфата при каких-либо заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа типа А и В, нет.

Эффективность препарата у пациентов, начавших лечение спустя 40 ч после возникновения симптомов, не установлена.

Эффективность при лечении пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или органов дыхания не установлена. Не наблюдалось различий в частоте возникновения осложнений между группами, получавшими для лечения озельтамивира фосфат и группами, получавшими плацебо, у этой категории больных. Нет доступной информации относительно лечения гриппа у пациентов с тяжелым состоянием здоровья или состоянием, требующим госпитализации.

Безопасность и эффективность повторных курсов лечения или профилактики не установлена.

Эффективность при лечении и профилактике у иммунокомпрометированных больных не установлена.

Следует учитывать, что тяжелая бактериальная инфекция может начинаться с гриппоподобных симптомов, сопровождать грипп или являться его осложнением. Озельтамивира фосфат не показан для предотвращения таких осложнений.