Treća generacija agonista dopamina. Učinak antagonista dopaminskih receptora na motoričku funkciju gastrointestinalnog trakta

Precizna kontrola i ugađanje prijenosa živčanih impulsa u središnji živčani sustav odgovorni su za normalan tijek niza važnih procesa.

Na primjer, aktivnost dopaminskih receptora u određenim moždanim strukturama odgovorna je za kontrolu kretanja, raspoloženja i emocionalnog statusa. Poremećaji (promjene u aktivnosti receptora, povećanje ili smanjenje razine dopamina u mozgu) dovode do razvoja raznih bolesti.

Dopamin je u biti jedan od glavnih neurotransmitera (tvari u mozgu zadužene za prijenos informacija) i pripada skupini kateholamina.

Različita istraživanja iz ovog područja pokazuju da s godinama i pod utjecajem određenih endogenih čimbenika (genetska predispozicija, visoke razine slobodnih radikala i dr.) i egzogenih čimbenika (razina zagađenja okoliša, lijekovi, ozljede, bolesti), razina dopamina raste. u mozgu znatno smanjuje . Tijekom vremena i uz akutne gubitke dopamina, polako, postupno, nastaju ozbiljne ozljede s ozbiljnim dugoročnim posljedicama.

Kako bi utjecala i kontrolirala ovaj proces, moderna medicina aktivno razvija i uvodi u kliničku praksu lijekove koji pokazuju visoku aktivnost i učinkovitost (postižu željene rezultate kod velikog postotka pacijenata) uz dobar sigurnosni profil (mali rizik od razvoja ozbiljnih nuspojave). Ova posebna vrsta lijeka naziva se agonist dopamina.

Što su agonisti dopamina?

Agonisti dopamina, kao što im ime kaže, aktiviraju specifične dopaminske receptore u središnjem živčanom sustavu (mozgu) i rezultiraju učincima identičnim prirodnom, endogenom dopaminu. Izraz "agonist" ukazuje na to da ovi lijekovi imaju snažan afinitet za dopaminske receptore (sposobnost vezanja na njih), kao i aktivnost (sposobnost vezanja na receptore koji uzrokuju povezane učinke).

Agonisti dopamina su skupina lijekova koji su u razvoju, poboljšavaju svoja svojstva i razvijaju nove učinkovite tvari s boljom apsorpcijom, potencijom i dugoročnim učincima te poboljšanim sigurnosnim profilom.

Razvoj moderne medicine i farmaceutske industrije omogućuje sintetiziranje lijekova s ​​preciznim mehanizmom djelovanja i odgovora na specifične receptore u moždanim strukturama, sukladno tome, finu kontrolu i kontrolu željenih učinaka.

Za agoniste dopamina ciljni receptori su dopaminski receptori (D1, D2, D3 i D4), s klinički najvažnijim odgovorom tipa dopaminskog receptora D2.

Njihova aktivacija dovodi do sličnog učinka koji proizlazi iz sinteze uglavnom dopamina u tijelu, utječući na motoričke radnje (precizna kontrola pokreta, motorna aktivnost), pamćenje i kognitivni potencijal općenito, ali i emocionalnu ravnotežu (stabilnost raspoloženja), reproduktivno zdravlje ( kontroliranjem razine prolaktina) .

Kod manjka dopamina, primjerice, razvija se Parkinsonova bolest, a kod previsokih razina mogu se razviti različiti mentalni poremećaji i poremećaji ponašanja, uključujući i shizofreniju.

Kada uzimati agoniste dopamina?

U Parkinsonovoj bolesti identificirane su degenerativne promjene u dopaminergičkim neuronima glavne nigre. Karakterističan je manjak dopamina i poremećen odnos dopamina i acetilkolina. Izravno ubrizgavanje dopamina u tijelo nema učinka jer ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Stoga se primjenjuje prekursor dopamina kao što je L-DOPA. Vrlo brzo nakon početka terapije javljaju se nuspojave kao što su hiperkinezija, aritmije, ortostat, agresivnost i dr., što zahtijeva uključivanje agonista dopamina u terapiju. Oni aktiviraju dopaminske receptore u nedostatku dopamina

Različiti predstavnici ove farmakološke skupine pretežno se koriste u slučajevima nedostatka (preniske razine) dopamina u mozgu, što se uočava, primjerice, kod Parkinsonove bolesti.

Parkinsonova bolest je u biti neurodegenerativna bolest zbog smanjene razine dopamina i neravnoteže nekoliko drugih neurotransmitera s karakterističnim simptomima. Najčešće se zbog niske razine dopamina uočava oštećenje fine motorike (tremor, nekoordinirani pokreti, ukočenost mišića), ali i razni neuropsihijatrijski događaji (problemi sa spavanjem što dovodi do čestih nesanica, smanjene kognitivne sposobnosti, poremećaj pamćenja, i drugi).

Razlozi za razvoj ove bolesti nisu posve jasni, ali se govori o nizu čimbenika (genetska predispozicija, dob, muški spol, štetni učinci izloženosti okoliša pesticidima i teškim metalima itd.). Osnova bolesti je nedostatak dopamina.

Druge bolesti koje se razvijaju s poremećajima u metabolizmu i ravnoteži dopamina povezane su s odgovorom homeostaze prolaktina i uključuju različite reproduktivne poremećaje, amenoreju, impotenciju, akromegaliju, erektilnu disfunkciju, hiperprolaktinemiju i povezane komplikacije, kao i inhibiciju laktacije.

Lijekovi iz ove skupine također se koriste za liječenje nekih neuroloških bolesti povezanih s nedostatkom dopamina, nekih neoplastičnih oblika itd.

Tipično, lijekovi se koriste za primarnu i pojedinačnu terapiju (samo agonisti dopamina) ili kao dio kompleksne terapije (u kombinaciji s drugim lijekovima i postupcima liječenja) u sljedećim uvjetima:

• Parkinsonova bolest
• Medikamentozna distonija
• Sindrom nemirnih nogu
• Multipla skleroza
• Benigna neoplazma hipofize
• Primarna amenoreja
• Sekundarna amenoreja
• Amenoreja, nespecificirana
• Hiperprolaktinemija
• Sindrom policističnih jajnika
• Impotencija organskog porijekla
• Seksualna disfunkcija nije uzrokovana organskim poremećajem ili bolešću, osobito u odsutnosti genitalnog odgovora
• Akromegalija i gigantizam hipofize

Najčešće korišteni tretmani za Parkinsonovu bolest su oni koji se koriste kao alternativa standardnoj terapiji levodopom ili kao sredstvo za smanjenje potrebe za visokim dozama levodope. Primjena ovih lijekova u ranim fazama bolesti dovodi do značajnog odgađanja potrebe za levodopom, učinkovito utječući na motoričke poremećaje.

U bolesnika s progresivnom bolešću, istodobna primjena agonista dopamina i levodope i derivata dovodi do smanjenja potrebne terapijske doze.

Općenito, preporuča se koristiti pacijente aktivne dobi s novodijagnosticiranom bolešću i blagim manifestacijama, pri čemu se režim liječenja uzima u obzir individualnim karakteristikama bolesnika. Najčešće se liječenje započinje agonistima dopamina i niskim dozama levodope ili monoterapijom odgovarajućim agonistima dopamina.

Agonisti dopamina: tvari i način primjene

Pojedina sredstva dostupna su u različitim oblicima doziranja kako bi se postigao optimalan učinak kod pojedinih bolesnika.

Najčešće se daju oralno (kao tablete, kapsule, pripravci s produljenim oslobađanjem), neki su dostupni za parenteralnu primjenu (intravenska infuzija, supkutana injekcija), kao i za tzv. transdermalne terapijske sustave (područja kože koja osiguravaju ravnomjernu i kontroliranu oslobađanje djelatne tvari).

Postoji nekoliko glavnih predstavnika ove skupine:

• Bromokriptin: široko se koristi kod raznih poremećaja nedostatka dopamina kao što su hiperprolaktinemija, menstrualne nepravilnosti, inhibicija laktacije (inhibicija), Parkinsonova bolest i slično. Kada se koristi u kombinaciji s levodopom u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, može smanjiti dozu levodope za 30% (što značajno smanjuje rizik od ozbiljnih nuspojava povezanih s ovim lijekom)
• pergolid: prvenstveno se koristi u različitim režimima liječenja Parkinsonove bolesti
• Kabergolin: ima dugi poluživot u plazmi i razne studije provedene s njim pokazuju visoku učinkovitost i upotrebu kao monoterapije tijekom najmanje godinu dana u ranim stadijima Parkinsonove bolesti
• ropinirol: posebno popularan lijek za liječenje ranih stadija Parkinsonove bolesti, koji pokazuje visoku učinkovitost i odgodu levodope
• pramipeksol: lijek koji učinkovito djeluje na motoričke simptome kod bolesnika s neurodegenerativnim bolestima, a posebice Parkinsonovom bolešću
• Apomorfin: prvi put je korišten prije više od 60 godina, ali je brzo pao u popularnosti zbog neugodnih nuspojava povezanih s njegovom upotrebom (teška mučnina i povraćanje), ali otkako je njegova formula poboljšana 1990. godine, ponovno je lijek izbora, posebno u teškim oblicima Parkinsonove bolesti

Doza i režim liječenja određuju se pojedinačno za svakog pacijenta nakon temeljitog pregleda i pregleda od strane stručnjaka.

Samostalna prilagodba liječenja predstavlja značajan rizik za njihovo opće stanje.

Moguće nuspojave (neželjeni učinci) kod terapije agonistom dopamina

Agonisti dopamina, kao i svi poznati lijekovi, imaju određene rizike od neželjenih učinaka. Manje, umjerene i ozbiljne nuspojave razlikuju se ovisno o težini, a teško je predvidjeti kako će tijelo reagirati kod pojedinih bolesnika.

Individualne karakteristike pacijenta, prisutnost temeljnih medicinskih stanja, uzimanje drugih lijekova, preosjetljivost na bilo koji od sastojaka, dob itd. također su važni u određivanju rizika od nuspojava.

Neke nuspojave uočene kod terapije agonistom dopamina uključuju sljedeće:

• mučnina i povračanje
• nelagoda u želucu
• vidne i slušne halucinacije
• glavobolja
• zbunjenost, vrtoglavica
• izražena pospanost tijekom dana
• suha usta
• ortostatska hipotenzija
• promjene u ponašanju (kompulzivno prejedanje, hiperseksualnost, itd.)

Neke su nuspojave predvidljive i česte (npr. mučnina i povraćanje), a mogu se poduzeti i preventivne mjere, poput uporabe odgovarajućih antiemetika.

Iako rijetko, može pogoršati rad bubrega, poremećaje jetre, anemiju, plućnu fibrozu i drugo.

Kako biste smanjili rizik od nuspojava i interakcija, obavijestite svog liječnika o svim lijekovima koje uzimate (na recept ili bez recepta, uključujući dodatke prehrani).

Potreban je poseban oprez kada se agonisti dopamina primjenjuju uz istodobnu primjenu antihipertenziva (za liječenje visokog krvnog tlaka), određenih antibiotika, antidepresiva, diuretika itd.

Osim motoričkih simptoma, drugi koji nisu povezani s motoričkim funkcijama imaju podjednak, a možda i veći utjecaj na kvalitetu života bolesnika s PB-om. Ti tzv. nemotorički simptomi dominiraju kliničkom slikom u bolesnika s kasnim stadijima PB i značajno pridonose težini invaliditeta, narušavanju kvalitete života i smanjenju očekivanog životnog vijeka bolesnika. Unatoč tome, nemotorički simptomi PB-a često se ne prepoznaju i stoga se ne liječe na odgovarajući način. Liječenje takvih simptoma treba biti sveobuhvatno i provoditi u svim fazama PD-a. Mnogo se nade polaže u formulacije agonista dopamina s modificiranim otpuštanjem, koje mogu dodatno smanjiti motoričke fluktuacije i rizik od diskinezija.

Dugo se vrijeme liječenje PB-a sastojalo uglavnom od poboljšanja motoričkih manifestacija bolesti. Suvremeni lijekovi levodope i agonisti dopamina mogu pružiti odgovarajuću korekciju takvih simptoma u većine bolesnika dugi niz godina. Međutim, danas je već dokazano da je uspješno liječenje bolesnika s PB nemoguće bez pravilne korekcije nemotoričkih simptoma. Njihova je točna dijagnoza često teška zbog preklapanja organskih i nemotoričkih simptoma PB-a. Na primjer, pacijentu s PD-om s niskom razinom tjelesne aktivnosti, emocionalnim siromaštvom i seksualnom disfunkcijom lako se može dijagnosticirati depresija, iako su ti simptomi manifestacija neurološke bolesti, a ne mentalnog poremećaja.

Otprilike polovica svih bolesnika s PB-om ima depresiju. Sve je više dokaza da je ovaj simptom posljedica PB-a i da nije povezan s emocionalnom reakcijom na smanjenu motoričku funkciju. Valja naglasiti da depresija u bolesnika s PB može biti jednako teška kao i u primarno psihijatrijskih bolesnika, ali se kvalitativno razlikuje. Nedavno završena studija uspoređivala je neurološki zdrave depresivne pacijente s depresivnim pacijentima s PB.
Kao rezultat toga, utvrđeno je da su u skupini s PD simptomi poput tuge, gubitka sposobnosti uživanja u životu, osjećaja krivnje i smanjene vitalnosti bili manje izraženi.

Također je zanimljivo primijetiti sljedeći obrazac: 70% bolesnika s PB i već postojećom depresijom naknadno razvije anksiozni poremećaj, a 90% bolesnika s PB i postojećim anksioznim poremećajem naknadno razvije depresiju.

Osim depresije, kvalitetu života bolesnika s PB-om značajno narušavaju i kognitivni poremećaji. To uključuje sporo vrijeme reakcije, izvršnu disfunkciju, gubitak pamćenja i demenciju. Potonji se razvija u 20-40% svih bolesnika s PB-om, pri čemu se prvo javlja usporeno razmišljanje, zatim poteškoće s apstraktnim mišljenjem, pamćenjem i kontrolom ponašanja.

Unatoč značajnoj prevalenciji, nemotorički simptomi se ne prepoznaju tijekom 50% neuroloških konzultacija . U studiji Shulmana i sur. Bolesnici s PB prvo su zamoljeni da ispune niz upitnika za dijagnosticiranje anksioznosti, depresije i drugih poremećaja, nakon čega su upućivani na konzultacije s neurologom.

Ispostavilo se da problemi
44% je imalo depresiju,
39% imalo je anksiozni poremećaj
poremećaji spavanja u 43% bolesnika

Točnost dijagnoze ovih stanja od strane neurologa koji je liječio bila je vrlo niska:
21% za depresiju,
19% za anksiozni poremećaj
39% za poremećaje spavanja.

(!!!) Zahvaljujući pojavi novih metoda liječenja produljuje se životni vijek i prosječna dob bolesnika s PB-om. Stoga bi probir na nemotoričke simptome PD-a trebao postati dio rutinskog kliničkog liječenja ove patologije.

Budući da depresija u PD ima drugačiju prirodu, standardni pristupi njezinom liječenju nisu uvijek učinkoviti. U tom pogledu obećava uporaba agonista dopamina, posebice pramipeksola.

U kliničkim studijama utvrđeno je da pramipeksol ne samo da poboljšava motoričke simptome PB-a, već također pokazuje izraženo antidepresivno djelovanje. Međutim, te su studije uključivale pacijente s motoričkim komplikacijama, tako da bi smanjenje simptoma depresije moglo predstavljati poboljšanje motoričkih simptoma uz liječenje. Kako bismo bolje razumjeli ovo pitanje, proveli smo randomizirano ispitivanje u kojem smo ispitivali učinke agonista dopamina pramipeksola i serotonergičkog antidepresiva sertralina u pacijenata s PD-om bez motoričkih komplikacija. U sedam kliničkih centara u Italiji, 76 ambulantnih pacijenata s PB i velikom depresijom, ali bez anamneze motoričkih fluktuacija i diskinezija, primalo je pramipeksol 1,5-4,5 mg/dan ili sertralin 50 mg/dan. Nakon 12 tjedana liječenja, rezultati Hamiltonove ljestvice depresije (HAM-D) poboljšali su se u obje skupine, ali bilo je značajno više pacijenata u skupini na pramipeksolu čija je depresija potpuno nestala (60,5 naspram 27,3% u skupini na sertralinu; p= 0,006) .
Pramipeksol se dobro podnosi - niti jedan bolesnik nije prekinuo liječenje ovim lijekom, dok je u skupini koja je primala sertralin takvih bolesnika bilo 14,7%. Unatoč izostanku motoričkih komplikacija u bolesnika, u skupini bolesnika koji su primali pramipeksol došlo je do značajnog poboljšanja motoričkih skorova na UPDRS ljestvici. Zaključno, ovo je istraživanje pokazalo da je pramipeksol korisna alternativa antidepresivima u bolesnika s PB-om.

PB je kronična, progresivna bolest, au uznapredovalim stadijima liječenje motoričkih i drugih manifestacija PB postaje sve teže. Istodobno, rana primjena agonista dopamina omogućuje ne samo odgađanje razvoja motoričkih fluktuacija i diskinezija izazvanih levodopom, već i smanjenje učestalosti jutarnje letargije i povezanih nemotoričkih simptoma. U tom smislu, kvalitativno novu razinu medicinske skrbi za pacijente s PB-om može pružiti oblici doziranja agonista dopamina s produljenim otpuštanjem aktivne tvari. Očite prednosti takvih lijekova su stabilnije koncentracije dopamina u plazmi tijekom dana, jednostavan režim doziranja i, sukladno tome, visoka privrženost bolesnika liječenju.

Agonisti dopamina su spojevi koji aktiviraju dopaminske receptore, oponašajući tako djelovanje neurotransmitera dopamina. Ovi lijekovi se koriste za liječenje Parkinsonove bolesti, određenih tumora hipofize (prolaktinoma) i sindroma nemirnih nogu. Dugo je vremena jedini agonist dopamina aktivan kada se uzimao oralno bio kabergolin. Međutim, nedavno su objavljena izvješća da u bolesnika s PD-om kabergolin može uzrokovati tešku mitralnu regurgitaciju praćenu kardiogenim šokom koji vodi do smrti. Trenutačno najviše obećava uporaba novih oblika doziranja s modificiranim otpuštanjem neergolinskih agonista dopamina, kao što su ropinirol i pramipeksol.

U teoriji, primjena agonista dopamina s dugim poluživotom imala bi sljedeće prednosti:

Pogodna primjena - jednom dnevno, što poboljšava pridržavanje pacijenta liječenju

Poboljšana podnošljivost zbog brže desenzibilizacije perifernih dopaminergičkih receptora (manje gastrointestinalnih nuspojava), manjeg učinka vršne koncentracije (manja pospanost) i smanjene amplitude fluktuacija koncentracije u plazmi i stoga manje pulsirajuće stimulacije receptora (manji rizik od motoričkih komplikacija – fluktuacija i diskinezija, kao kao i psihijatrijske nuspojave)

Poboljšana učinkovitost, osobito noću i ranim jutarnjim satima.

S druge strane, ne možemo isključiti teoretski rizik da primjena dugodjelujućih lijekova može dovesti do pretjerane desenzibilizacije dopaminskih receptora i, u konačnici, do smanjene učinkovitosti. Međutim, prva objavljena studija pokazala je da su takvi oblici doziranja vrlo učinkoviti.

Trenutno je stvoren inovativni sustav isporuke pramipeksola tijekom dugog vremenskog razdoblja. Odabir pramipeksola u odnosu na druge agoniste dopamina za razvoj sustava bio je zbog njegovog jedinstvenog farmakološkog profila - ovaj lijek je potpuni agonist i ima visoku selektivnost za obitelj dopaminskih receptora tipa 2 (D2).
Sustav za isporuku radi na principu osmotske pumpe. Za razliku od drugih sličnih sustava koji zahtijevaju prethodno oblikovane otvore za otpuštanje djelatne tvari, sustav za isporuku pramipeksola ima membranu s kontroliranom poroznošću koju osiguravaju pore topive u vodi. U dodiru s vodom (ulaskom u želudac) pomoćne tvari se otapaju, što rezultira stvaranjem mikroporozne membrane in situ. Voda tada ulazi u jezgru kapsule, otapajući pramipeksol na njezinoj površini. Unutar sustava stvara se stabilan osmotski tlak koji istiskuje otopinu aktivne tvari kroz mikropore. Brzina isporuke pramipeksola primarno je kontrolirana veličinom otvora. Brzina otpuštanja ostaje konstantna dok se pramipeksol potpuno ne otopi, a zatim, kako se njegova koncentracija u jezgri smanjuje, postupno se smanjuje.

Farmakokinetička ispitivanja novog sustava za isporuku pramipeksola pokazala su da omogućuje, jednom dozom dnevno, održavanje stabilne terapijske koncentracije djelatne tvari u plazmi, neovisno o unosu hrane.

Prokinetika- lijekovi - stimulansi gastrointestinalnog motiliteta.

Prokinetička skupina

Prethodno uobičajeni prokinetički agensi (cerucal, raglan, itd.) Smatraju se zastarjelima zbog velikog broja nuspojava. Iz istih razloga bromoprid (bimaral), koji je po farmaceutskim svojstvima sličan metoklopramidu, već se nekoliko godina ne prodaje u Ruskoj Federaciji (u SAD-u je zabranjen). Cisaprid (Coordinax i dr.), koji se prije smatrao obećavajućim, zabranjen je 2000. godine iu SAD-u iu Ruskoj Federaciji.

Ostale skupine lijekova: agonisti 5-HT1 receptora (buspiron, sumatriptan), koji poboljšavaju želučanu akomodaciju nakon jela, motilinu sličan peptid grelin (agonist grelin receptora), analog gonadotropin-oslobađajućeg hormona leuprolid, agonisti kapa receptora (fedotocin, azimadolin), koji smanjuju visceralnu osjetljivost, a drugi su u fazi kliničke studije (Ivashkin V.T. i sur.), agonist 5-HT 1 i 5-HT 4 i antagonist 5-HT 2 receptora cinitaprid, koji je registriran u Španjolskoj, ali ne u Rusiji i SAD-u.

Obećavajuće i eksperimentalne prokinetike, ali još nisu registrirane u Rusiji, SAD-u i Europskoj uniji, uključuju:

• antagonist muskarinskih M1 i M2 receptora, kao i inhibitor acetilkolinesteraze akotiamid (Maev I.V. i sur.)
• Agonisti GABA B receptora (eng. GABA B R) arbaklofen i lezogaberan (Sheptulin A.A.)
• antagonist metabotropnog glutamat-5 receptora (mGluR 5) mavoglurant (Sheptulin A.A.)
• antagonist kolecistokinin receptora (CCK-A receptor) loksiglumid (Sheptulin A.A. et al., Titgat G.).

Trgovački nazivi prokinetika

Prokinetici - antagonisti dopaminskih receptora

Antagonisti D2-dopaminskih receptora uključuju: metoklopramid, bromoprid, domperidon, dimetpramid. Itopride je također antagonist D2-dopaminskih receptora, ali je i inhibitor acelinkolina te se stoga često ne ubraja u skupinu antagonista dopaminskih receptora.

Nadaleko poznati prokinetici cerukal i raglan (djelatna tvar metoklopramid), manje poznati bimaral (bromoprid) pripadaju prokineticima prve generacije.

Domperidon je prokinetik druge generacije i za razliku od metoklopramida (i bromoprida) ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru i ne uzrokuje ekstrapiramidne poremećaje karakteristične za metoklopramid: spazam mišića lica, trizam, ritmičku protruziju jezika, bulbarnu tip govora, spazam ekstraokularnih mišića, spazmodični tortikolis, opistotonus, hipertonus mišića itd. Također, za razliku od metoklopramida, domperidon ne uzrokuje parkinsonizam: hiperkinezu, rigidnost mišića. Kod uzimanja domperidona nuspojave metoklopramida kao što su pospanost, malaksalost, umor, slabost, glavobolja, pojačana anksioznost, zbunjenost i tinitus su manje česte i manje izražene. Zato Domperidon je bolji prokinetik od metoklopramida .

Prokinetici - antagonisti dopaminskih receptora koriste se u liječenju GERB-a, želučanog i duodenalnog ulkusa, funkcionalne dispepsije, ahalazije jednjaka, dijabetičke gastropareze, postoperativne intestinalne pareze, bilijarne diskinezije i nadutosti.

Prokinetici iz ove skupine također se koriste za mučninu i povraćanje zbog poremećaja prehrane, zaraznih bolesti, ranih toksikoza trudnoće, bolesti bubrega i jetre, infarkta miokarda, traumatskih ozljeda mozga, anestezije, terapije zračenjem, kao profilaksa povraćanja prije endoskopije i X - kontrastne studije zraka. Antagonisti dopaminskih receptora nemaju učinka na povraćanje iz vestibularnih razloga. Prema farmakološkom indeksu, prokinetički antagonisti dopaminskih receptora pripadaju skupini “Stimulansi gastrointestinalnog motiliteta, uključujući emetike”. Za ATC - u skupinu A03FA "Stimulansi motiliteta probavnog sustava".

Neuroleptici - antagonisti dopaminskih D2 receptora s prokinetičkim svojstvima

Agonisti acetilkolina - stimulansi crijevne pokretljivosti

Ova skupina također uključuje: domaći M-kolinomimetik aceklidin (odobren za upotrebu u SSSR-u), reverzibilne inhibitore kolinesteraze (fiziostigmin, distigmin bromid, galantamin, neostigmin monosulfat, piridostigmin bromid), tegaserod i prukaloprid.

Tegaserod i prukaloprid, koji su enterokinetici (prokinetici koji selektivno djeluju na crijeva), nedavno su unutar ATC-a iz odjeljka “A03 Lijekovi za liječenje funkcionalnih gastrointestinalnih poremećaja” premješteni u odjeljak “A06 Laksativi”

Prokinetici - agonisti motilin receptora

Stručni medicinski članci o primjeni prokinetika u liječenju gastrointestinalnih bolesti:.

Ova farmakoterapijska skupina objedinjuje lijekove koji imaju sposobnost uklanjanja ili ublažavanja simptoma Parkinsonove bolesti (nasljedne degenerativne kronične progresivne bolesti) i sindroma parkinsonizma. Potonje može biti uzrokovano raznim lezijama središnjeg živčanog sustava (infekcije, intoksikacija, trauma, ateroskleroza cerebralnih žila itd.), Kao i korištenje određenih lijekova, uklj. neuroleptici, antagonisti kalcija itd.

Patogeneza Parkinsonove bolesti i njezinih sindromskih oblika ostaje nejasna. Međutim, utvrđeno je da ova stanja prate degeneracija dopaminergičkih neurona nigrostrijata i/ili smanjenje sadržaja dopamina u striopalidalnom sustavu. Nedostatak dopamina dovodi do povećane aktivnosti kolinergičkih interneurona i, kao posljedica toga, razvoja neravnoteže neurotransmiterskih sustava. Neravnoteža između dopaminergičke i kolinergičke neurotransmisije očituje se hipokinezijom (ukočenost pokreta), rigidnošću (izraženi hipertonus skeletnih mišića) i tremorom u mirovanju (konstantno nehotično drhtanje prstiju, šaka, glave i dr.). Osim toga, bolesnici razvijaju posturalne poremećaje, pojačano lučenje sline, znojenje i lučenje žlijezda lojnica, razdražljivost i plačljivost.

Cilj farmakoterapije Parkinsonove bolesti i njezinih sindromskih oblika je uspostaviti ravnotežu između dopaminergičke i kolinergičke neurotransmisije, odnosno: pojačati dopaminergičke funkcije ili suzbiti kolinergičku hiperaktivnost.

Lijekovi koji mogu poboljšati dopaminergički prijenos u središnjem živčanom sustavu uključuju levodopu, agoniste dopaminskih receptora, MAO tipa B i inhibitore katehol-O-metiltransferaze (COMT), itd.

Levodopa uklanja nedostatak endogenog dopamina u neuronima striopalidalnog sustava. To je fiziološki prekursor dopamina, koji nema sposobnost prodiranja u BBB. Levodopa prodire kroz BBB putem aminokiselinskog mehanizma, podvrgava se dekarboksilaciji uz sudjelovanje DOPA dekarboksilaze i učinkovito povećava razinu dopamina u striatumu. Međutim, proces dekarboksilacije levodope također se događa u perifernim tkivima (gdje nema potrebe za povećanjem razine dopamina), uzrokujući razvoj nuspojava kao što su tahikardija, aritmija, hipotenzija, povraćanje itd. Ekstracerebralna proizvodnja dopamina sprječava se Inhibitori DOPA dekarboksilaze (karbidopa, benserazid), koji ne prodiru u BBB i ne utječu na proces dekarboksilacije levodope u središnjem živčanom sustavu. Primjeri kombinacija levodope + inhibitora DOPA dekarboksilaze su lijekovi Madopar, Sinemet i dr. Značajno povećanje razine dopamina u središnjem živčanom sustavu može dovesti do neželjenih učinaka, poput pojave nevoljnih pokreta (diskinezija) i mentalnih poremećaja. . Korištenje lijekova s ​​kontroliranim otpuštanjem aktivne tvari (Madopar GSS, Sinemet SR) omogućuje izbjegavanje izraženih fluktuacija u razini levodope i brojnih njegovih nuspojava. Takvi lijekovi osiguravaju stabilizaciju razine levodope u plazmi, održavanje na višoj razini nekoliko sati duže, kao i mogućnost smanjenja učestalosti primjene.

Moguće je povećati sadržaj dopamina u striopalidalnom sustavu ne samo povećanjem njegove sinteze, već i inhibicijom katabolizma. Dakle, tip B MAO uništava dopamin u striatumu. Ovaj izoenzim selektivno blokira selegilin, što je popraćeno inhibicijom katabolizma dopamina i stabilizacijom njegove razine u središnjem živčanom sustavu. Osim toga, antiparkinsonski učinak selegilina posljedica je neuroprotektivnih mehanizama, uklj. inhibicija stvaranja slobodnih radikala. Razgradnju levodope i dopamina metilacijom blokiraju inhibitori drugog enzima - COMT (entacapone, tolcapone).

Agonisti dopaminskih receptora također mogu poništiti znakove nedostatka dopaminergičke neurotransmisije. Neki od njih (bromokriptin, lisurid, kabergolin, pergolid) su derivati ​​ergot alkaloida, drugi su neergotaminske tvari (ropinirol, pramipeksol). Ovi lijekovi stimuliraju D 1 , D 2 i D 3 podtipove dopaminskih receptora i, u usporedbi s levodopom, karakterizirani su nižom kliničkom učinkovitošću.

Antikolinergici – antagonisti m-kolinergičkih receptora (biperiden, benzatropin) mogu pomoći u uspostavljanju ravnoteže neurotransmitera u središnjem živčanom sustavu potiskivanjem kolinergičke hiperaktivnosti. Periferni antikolinergički učinci, uz poremećene kognitivne funkcije, značajno ograničavaju primjenu ove skupine lijekova. Međutim, oni su lijekovi izbora za parkinsonizam izazvan lijekovima.

Derivati ​​amantadina (hidroklorid, sulfat, glukuronid) stupaju u interakciju s receptorima ionskih kanala glutamatnog receptora N-metil-D-aspartata (NMDA) i smanjuju otpuštanje acetilkolina iz kolinergičkih neurona. Sastavni dio antiparkinsoničkog učinka derivata amantadina je i neizravni dopaminomimetički učinak. Imaju sposobnost povećati otpuštanje dopamina iz presinaptičkih završetaka, inhibirati njegovu ponovnu pohranu i povećati osjetljivost receptora.

Sada je postalo poznato da lijekovi koji se temelje na reaktivnim vrstama kisika (vodikov peroksid) mogu refleksno povećati fiziološku učinkovitost neurotransmitera, regulirati interakcije neurotransmitera i inducirati antioksidativne i neuroprotektivne mehanizme u mozgu kada se daju nazalno.

Terapeutski učinak antiparkinsonika razvija se postupno. Neki od njih imaju veći učinak na hipokineziju i posturalne poremećaje (levodopa, agonisti dopaminskih receptora), drugi oslabljuju tremor i autonomne poremećaje (antiholinergici). Moguće je provoditi i mono- i kombiniranu (lijekovi iz različitih skupina) antiparkinsonsku terapiju. Treba imati na umu da je liječenje Parkinsonove bolesti i njezinih sindromskih oblika simptomatsko, stoga se učinci antiparkinsonika javljaju tijekom razdoblja primjene i kratko vrijeme nakon njihova prestanka. Doziranje ovih sredstava treba biti individualizirano što je više moguće. Režim propisivanja predviđa kratkotrajne pauze (1-2 tjedno) u primjeni kako bi se spriječila pojava tolerancije. Ne preporučuju se dugi prekidi u liječenju antiparkinsonicima (moguće je teško ili nepovratno oštećenje motoričke aktivnosti), ali ako je potrebno, prekid liječenja provodi se postupno kako bi se izbjeglo pogoršanje simptoma.

vidi također Intermedijeri: -Dopaminomimetici

Droge

droge - 481 ; Trgovačka imena - 37 ; Aktivni sastojci - 12

Dopamin je katekolaminski neurotransmiter koji regulira različite funkcije središnjeg i perifernog živčanog sustava, uključujući ponašanje, sintezu i oslobađanje hormona i neurotransmitera, kao i krvni tlak i unutarstanični transport iona. Uloga dopaminergičke inervacije u regulaciji gastrointestinalnog trakta (GIT) manje je proučavana u usporedbi s onom u živčanom sustavu. Još uvijek postoje oprečna mišljenja o izvoru dopamina (neuronskom ili ne-neuronskom) u gastrointestinalnom traktu. Međutim, antidopaminergici, posebice domperidon, već se dugi niz godina izuzetno učinkovito koriste za korekciju takvih poremećaja motoričke funkcije gornjeg probavnog sustava, kao što su funkcionalna dispepsija (FD), poremećaji pražnjenja želuca različitog porijekla, mučnina i povraćanje. Istraživanja učinaka dopamina na različite funkcije mozga dovela su do hipoteze da postoji nekoliko podvrsta dopaminskih receptora. Rana istraživanja identificirala su dvije klase receptora: D 1 i D 2 . Daljnja heterogenost receptora proučavana je metodom kloniranja, koja je pokazala postojanje najmanje pet podtipova dopaminskih receptora (D 1 -D 5). Ovaj pregled je posvećen ulozi dopaminergičkog sustava u regulaciji aktivnosti gastrointestinalnog trakta i fokusiran je na D 2 podtip dopaminskih receptora. Posebno se raspravlja o kliničkim manifestacijama blokade D2 receptora tako učinkovitim prokinetičkim lijekom kao što je domperidon, uključujući u gastrointestinalnom traktu (prokinetički terapijski učinak) i središnjem živčanom sustavu (antiemetički učinak).

Brojna histokemijska i imunohistokemijska istraživanja strukture stijenke crijevne cijevi sisavaca pokazala su prisutnost nekoliko populacija neurona koji sadrže amine koji mogu biti uključeni u regulaciju gastrointestinalnog motiliteta. Ove skupine neurona također uključuju noradrenergičke neurone, koji potječu iz ekstraorganskog simpatičkog živčanog sustava. Sadrže dopamin, koji djeluje kao metabolički intermedijer u stvaranju norepinefrina. Pritom se značajna količina dopamina u tijelu ne pretvara u druge katekolamine, što upućuje na postojanje perifernog dopaminergičkog sustava neovisnog o simpatičkom noradrenergičkom sustavu. Tkivo želučanog tijela zamorca spontano proizvodi dopamin u količinama usporedivim s onima u središnjim dopaminergičkim neuronima. Oslobađanje dopamina povećava se transmuralnom električnom stimulacijom putem mehanizma osjetljivog na tetrodotoksin (blokator neuronskih Na+ kanala) i ovisi o izvanstaničnoj koncentraciji Ca2+, što ukazuje na neuronski mehanizam otpuštanja. I u ljudskom tijelu značajna količina dopamina sintetizira se u tkivima gastrointestinalnog trakta, slezene i gušterače. Usporedba količine dopamina i njegovih metabolita sintetiziranih u unutarnjim organima s količinom koju uklanjaju bubrezi pokazuje da se do 46% dopamina nastalog u tijelu ne metabolizira u norepinefrin. Izvor ove značajne količine dopamina dijelom dolazi iz ne-neuronskih stanica dopaminergičkog parakrinog sustava u gastrointestinalnoj sluznici.

I sam dopamin i agonisti dopaminskih receptora mogu imati i inhibitorne i stimulativne učinke na motoričku funkciju probavnog trakta (slika). Inhibicijski učinak sastoji se od opuštanja mišićnog sloja stijenke i inhibicije peristaltike probavnog sustava, koji se promatraju od jednjaka do debelog crijeva. Postoje uvjerljivi radovi koji pokazuju sposobnost dopamina da dovede do opuštanja stijenke želuca u pokusima na živim psima. Mnogo rjeđe od inhibitornog učinka može se primijetiti stimulirajući učinak dopamina.

Do danas su proučavani geni koji kodiraju pet podtipova dopaminergičkih receptora. Ovih pet dopaminskih receptora pripadaju superfamiliji G protein-spregnutih receptora i strukturno su karakterizirani prisutnošću sedam transmembranskih domena koje vežu dopamin. Od ovih pet podtipova, D1 i D5 receptori su grupirani u podfamiliju D1-sličnih receptora jer imaju do 80% homolognih aminokiselinskih sekvenci u svojim transmembranskim domenama. Slično, D2, D3 i D4 receptori, koji također pokazuju značajnu sličnost, klasificirani su kao članovi podfamilije D2-sličnih receptora. Ove dvije podfamilije razlikuju se po tome što aktivacija receptora sličnih D1 stimulira proizvodnju adenilat ciklaze, dok aktivacija receptora sličnih D2 to sprječava. D1 receptori su smješteni uglavnom na postsinaptičkoj membrani efektorskih stanica, dok su D2 receptori smješteni post- i presinaptički. U potonjem slučaju, oni imaju negativan modulacijski učinak na otpuštanje acetilkolina iz intrinzičnih kolinergičkih živčanih završetaka.

Uvjerljiv dokaz da dopamin ima značajnu ulogu u regulaciji gastrointestinalnog motiliteta je činjenica da antagonisti dopaminskih receptora aktivno stimuliraju motoričku funkciju gastrointestinalnog trakta od jednjaka do debelog crijeva. Domperidon, selektivni antagonist D2 receptora, posebno značajno poboljšava antroduodenalnu koordinaciju. Također je utvrđeno da ovaj lijek blokira inhibicijski učinak dopamina na pokretljivost želuca i pojačava kontraktilnu aktivnost debelog crijeva kod zdravih dobrovoljaca.

U životinjskim modelima, stimulacija D2-dopaminskih receptora (izravnom uporabom apomorfina ili dopamina) na razini triger zone naširoko se koristi za proučavanje povraćanja i povezanih promjena u gastrointestinalnom motilitetu. Povraćanje (odnosno prisilno izbacivanje gastrointestinalnog sadržaja kroz usta) visoko je organiziran proces kojim koordinira centar za povraćanje koji prima impulse iz nekoliko perifernih i središnjih receptorskih polja. Ovaj proces uključuje sljedeće događaje. Opuštanje želuca počinje nekoliko minuta prije početka velike retrogradne kontrakcije (GRC) tankog crijeva i doseže maksimum u trenutku kada se dosegne GRC antruma. GRS se pojavljuje u srednjem dijelu tankog crijeva i kreće se prema antrumu brzinom od 5-10 cm/sek. Njegovoj pojavi prethodi inhibicija peristaltike tankog crijeva i nestanak sporih valova. Nakon prolaska HRS-a slijede faze povećanja i smanjenja tonusa crijeva. Ove promjene u pokretljivosti uvijek prate povraćanje, ali se mogu promatrati i neovisno o njemu. Blokada retrogradne motoričke aktivnosti koja prati mučninu i povraćanje može pridonijeti ukupnim prokinetičkim učincima antidopaminergičkih lijekova.

Pretpostavka da blokada dopaminskih receptora može dovesti do prokinetičkog učinka potkrijepljena je onim opažanjima koja ukazuju na vrlo široku distribuciju dopamina u stijenci probavnog sustava, gdje ima jasan učinak na motilitet: smanjuje tonus donjeg živčanog sustava. ezofagealnog sfinktera, smanjuje tonus stijenke želuca, smanjuje intragastrični tlak i inhibira gastroduodenalnu koordinaciju. Stoga blokada ovih inhibitornih D2-dopaminskih receptora selektivnim antagonistima ima prokinetički učinak. Osim toga, moguće je pretpostaviti da domperidon ima još jedan mehanizam koji objašnjava njegov prokinetički učinak. Niz studija je pokazalo inhibicijski učinak dopamina na stimuliranu kontrakciju glatkih mišićnih stanica želuca zamoraca, zbog aktivacije alfa-2 adrenergičkih receptora. Naknadno je utvrđeno da dopamin inhibira otpuštanje acetilkolina u želucu zamoraca aktiviranjem presinaptičkih D2 receptora, a taj se učinak smanjuje upotrebom domperidona, koji zauzvrat jasno stimulira kontrakcije stijenke želuca. Tako je, barem u životinjskim modelima, dokazana prisutnost kolinergičkog mehanizma za prokinetičko djelovanje domperidona.

Domperidon, kao antidopaminergički lijek s prokinetičkim učinkom, našao je primjenu u kliničkoj praksi u liječenju dispeptičkih smetnji i mučnine te je indiciran u liječenju bolesnika s FD, gastroparezom različitog podrijetla, uključujući dijabetičku, kao i za prevenciju i ublažavanje mučnine i povraćanja.

Provedene su brojne kliničke studije koje pokazuju učinkovitost domperidona u liječenju ovih stanja. Detaljna analiza ovih studija je izvan okvira ovog rada, ali, ipak, među njima vrijedi spomenuti rad Sturma, koji je dokazao veću učinkovitost domperidona u odnosu na metoklopramid u liječenju gastropareze, kao i meta -analiza koju su proveli V. Van Zanten i sur., koja je pokazala učinkovitost domperidona u liječenju FD i utvrdila njegovu sedmerostruku superiornost u odnosu na placebo - omjer izgleda (OR) 7,0 (95% CI, 3,6-16). To nedvojbeno čini Motilium® (originalni domperidon) lijekom izbora u liječenju bolesnika s FD.

Motilium® (originalni domperidon) slabo prolazi krvno-moždanu barijeru, što s jedne strane naglašava njegovu sigurnost, s druge strane, čini ga lijekom izbora za prevenciju i otklanjanje mučnine, uključujući i one izazvane primjenom L-DOPA u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, uz provođenje kemoterapije, nakon operacija, kod migrena. Ekstrapiramidalni poremećaji kod primjene domperidona su rijetki, za razliku od drugih lijekova iz ove skupine, posebice metoklopramida.

Dakle, proučavanje mehanizama utjecaja dopamina na motoričku funkciju probavnog trakta i osobitosti funkcioniranja dopaminskih receptora omogućilo je uvođenje u praksu jedne od najučinkovitijih klasa gastroenteroloških lijekova - selektivnog D2 receptora. antagonisti. Najproučavaniji predstavnik ove klase u brojnim studijama i dokazano učinkovit u kliničkoj praksi je Motilium® (originalni domperidon).

Književnost

1. Palermo-Neto J. Dopaminergički sustavi. Dopaminski receptori // Psychiatr Clin North Am. 1997.; 20: 705-721.
2. Willems J. L., Buylaert W. A., Lefebvre R. A., Bogaert M. G. Neuronski dopaminski receptori na autonomnim ganglijima i simpatičkim živcima te dopaminski receptori u gastrointestinalnom sustavu // Pharmacol Rev. 1985; 37: 165-216.
3. Mann R., Bell C. Raspodjela i porijeklo aminergičkih neurona u tankom crijevu psa // J Auton Nerv Syst. 1993; 43: 107-115.
4. Eisenhofer G., Aneman A., Friberg P. et al. Značajna proizvodnja dopamina u ljudskom gastrointestinalnom traktu // J Clin Endocrinol Metab.1997; 82: 3864-3871.
5. Hartman D. S., Civelli O. Raznolikost dopaminskih receptora: molekularne i farmakološke perspektive // ​​Prog Drug Res. 1997.; 48: 173-194.
6. Sidhu A. Spajanje D1 i D5 dopaminskih receptora na višestruke G proteine: implikacije za razumijevanje raznolikosti u spajanju receptora i G proteina // Mol Neurobiol. 1998.; 16: 125-134.
7. Kopin I. J. Metabolizam kateholamina: osnovni aspekti i klinički značaj // Pharmacol Rev. 1985; 37: 333-364.
8. Shichijo K., Sakurai-Yamashita Y., Sekine I., Taniyama K. Neuronsko otpuštanje endogenog dopamina iz tijela želuca zamorca // Am J Physiol.1997; 273: G1044-1050.
9. Valenzuela J.E. Dopamin kao mogući neurotransmiter u opuštanju želuca // Gastroenterology. 1976.; 71: 1019-1022.
10. Crocker A. D. Novi pogled na ulogu dopaminskih receptora u regulaciji mišićnog tonusa // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1995; 22: 846-850.
11. Tonini M. Najnoviji napredak u farmakologiji gastrointestinalne prokinetike // Pharmacol Res. 1996.; 33: 217-226.
12. Schuurkes J.A., Van Nueten J.M. Domperidon poboljšava antroduodenalnu koordinaciju koja se prenosi miogeno putem blokiranja mjesta dopaminergičkih receptora // Scand J Gastroenterol Suppl. 1984; 96: 101-110.
13. Nagahata Y., Urakawa T., Kuroda H. et al. Učinak dopamina na motilitet želuca štakora // Gastroenterol Jpn. 1992.; 27: 482-487.
14. Wiley J., Owyang C. Dopaminergička modulacija rektosigmoidnog motiliteta: djelovanje domperidona // J Pharmacol Exp Ther. 1987; 242: 548-551.
15. Wang S. C., Borison H. L. Novi koncept organizacije središnjeg emetičkog mehanizma: nedavna istraživanja o mjestima djelovanja apomorfina, bakrenog sulfata i srčanih glikozida // Gastroenterologija. 1952; 22:1-12.
16. Lang I. M., Sarna S. K., Condon R. E. Gastrointestinalni motorički korelati povraćanja u psa: kvantifikacija i karakterizacija kao neovisni fenomen // Gastroenterologija. 1986; 90: 40-47.
17. De Ponti F., Malagelada J. R., Azpiroz F., Yaksh T. L., Thomforde G. Varijacije želučanog tonusa povezane s duodenalnim motoričkim događajima nakon aktivacije središnjih emetičkih mehanizama u psa // J Gastrointest Motil. 1990.; 2:1-11.
18. De Ponti F. Farmakologija povraćanja i gastrointestinalnog motiliteta: implikacije za migrenu // Funct Neurol. 2000; 15 (Suppl. 3): 43-49.
19. Demol P., Ruoff H. J., Weihrauch T. R. Racionalna farmakoterapija poremećaja gastrointestinalnog motiliteta // Eur J Pediatr. 1989; 148: 489-495.
20. Costall B., Naylor R. J., Tan C. C. Mehanizam djelovanja dopamina za inhibiciju kontrakcija trakica želuca zamorca izazvanih stimulacijom polja // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1984; 328: 174-179.
21. Kusunoki M., Taniyama K., Tanaka C. Dopaminska regulacija oslobađanja acetilkolina iz želuca zamorca // J Pharmacol Exp Ther. 1985; 234: 713-719.
22. Soykan I., Sarosiek I., McCallum R. W. Učinak kronične oralne terapije domperidonom na gastrointestinalne simptome, pražnjenje želuca i kvalitetu života bolesnika s gastroparezom // Am J Gastroenterol. 1997.; 92:976-980.
23. Barone J.A. Domperidon: antagonist dopamin2-receptora s perifernim djelovanjem // Ann Pharmacother. 1999; 33: 429-440.
24. Sturm A., Holtmann G., Goebell H., Gerken G. Prokinetika u bolesnika s gastroparezom: sustavna analiza // Digestion. 1999; 60: 422-427.
25. Veldhuyzen van Zanten S.J., Jones M.J., Verlinden M., Talley N.J. Učinkovitost cisaprida i domperidona u funkcionalnoj (nenulceroznoj) dispepsiji: meta-analiza // Am J Gastroenterol. 2001.; 96: 689-696.
26. Soykan I., Sarosiek I., Shifflett J., Wooten G. F., McCallum R. W. Učinak kronične oralne terapije domperidonom na gastrointestinalne simptome i pražnjenje želuca u bolesnika s Parkinsonovom bolešću // Mov Disord. 1997.; 12: 952-957.
27. Pinder R. M., Brogden R. N., Sawyer P. R., Speight T. M., Avery G. S. Metoklopramid: pregled njegovih farmakoloških svojstava i kliničke primjene // Lijekovi. 1976.; 12: 81-131.
28. Brogden R. N., Carmine A. A., Heel R. C., Speight T. M., Avery G. S. Domperidon. Pregled njegove farmakološke aktivnosti, farmakokinetike i terapijske učinkovitosti u simptomatskom liječenju kronične dispepsije i kao antiemetik // Lijekovi. 1982; 24: 360-400.
29. Sol P., Pelet B., Guignard J.P. Ekstrapiramidalne reakcije uzrokovane domperidonom // Lancet. 1980; 2:802.

A. S. Trukhmanov,Doktor medicinskih znanosti, prof