Kolinomimetici. Klasifikacija

M-, N-kolinomimetici

I. M-, N-kolinomimetici

Acetilkolin

karbokolin

II. M-kolinomimetici (lijekovi protiv holinesteraze, AChE)

a) reverzibilno djelovanje

Prozerin - galantamin

Fizostigmin - oksazil

Edrofonij - piridostigmin

b) ireverzibilno djelovanje

Fosfakol - armin

Insekticidi (klorofos, karbofos, diklorvos)

Fungicidi (pesticidi, defolijanti)

bojna kemijska sredstva (sarin, zaman, tabun)

III. M-kolinomimetici

pilokarpin

Aceklidin

muskarin

IV. M-kolinergički blokatori (lijekovi iz skupine atropina) a) ne

lektivan

Atropin - skopolamin

Platifilin - metacin

b) selektivni (M-one - antikolinergici)

Pirenzipin (gastrocepin)

V. N-kolinomimetici

Cititon

Lobelin

Nikotin

VI. N-antiholinergici

a) blokatori ganglija

Benzoheksonij - pirilen

Gigroniy - harfonada

Pentamin

b) relaksanti mišića

Tubokurarin - pankuronij

Anatruksonij - ditilin

Pogledajmo skupinu lijekova koji se odnose na M-, N-kolinomimetike. Lijekovi koji izravno stimuliraju M- i H-kolinergičke receptore (M-, H-kolinomimetici) uključuju acetilkolin i njegove analoge (karbakolin). Acetilkolin, posrednik u kolinergičkim sinapsama, ester je kolina i octene kiseline i pripada monokvaternim amonijevim spojevima.

Praktično se ne koristi kao lijek, jer djeluje oštro, brzo, gotovo brzinom munje i vrlo kratko (minuta). Kada se uzima oralno, neučinkovit je jer hidrolizira. U obliku acetilkolin klorida koristi se u eksperimentalnoj fiziologiji i farmakologiji.

Acetilkolin ima izravan stimulirajući učinak na M- i H-kolinergičke receptore. Uz sustavno djelovanje acetilkolina (iv primjena je neprihvatljiva, jer se krvni tlak naglo smanjuje), prevladavaju M-kolinomimetički učinci: bradikardija, vazodilatacija, povećan tonus i kontraktilna aktivnost mišića bronhija i gastrointestinalnog trakta. Navedeni učinci slični su onima opaženim kada su odgovarajući kolinergički (parasimpatički) živci nadraženi. Javlja se i stimulirajući učinak acetilkolina na N-kolinergičke receptore autonomnih ganglija, ali je prikriven M-kolinomimetičkim učinkom. Acetilholin također izaziva stimulirajući učinak na H-kolinergičke receptore u skeletnim mišićima.

Od M-kolinomimetika u medicinskoj praksi najviše se koriste: PILOKARINA HIDROKLORID (Pilocarpini hydrochloridum) u prahu; kapi za oči 1-2% otopina u bočicama od 5 i 10 ml, mast za oči - 1% i 2%, filmovi za oči koji sadrže 2,7 mg pilokarpina), ACECLIDINE (Aceclidinum) - amp. - 1 i 2 ml 0,2% otopine; 3% i 5% - mast za oči.

Pilokarpin je alkaloid iz grma Pilocarpus microphyllus, (Južna Amerika). Trenutno se dobiva sintetski. Ima izravan M-kolinomimetički učinak.

Stimulirajući efektorske organe koji primaju kolinergičku inervaciju, M-kolinomimetici uzrokuju učinke slične onima opaženim pri iritaciji autonomnih kolinergičkih živaca. Pilokarpin posebno snažno povećava lučenje žlijezda. Ali pilokarpin, kao vrlo jak i toksičan lijek, koristi se samo u oftalmološkoj praksi za glaukom. Osim toga, pilokarpin se koristi za trombozu retinalnih posuda. Koristiti lokalno, u obliku kapi za oči (1-2% otopina) i masti za oči (1 i 2%) te u obliku folija za oči. Sužava zjenicu (3 do 24 sata) i smanjuje intraokularni tlak. Osim toga, uzrokuje grč smještaja. Glavna razlika od AChE sredstava je u tome što pilokarpin ima izravan učinak na M-kolinergičke receptore očnih mišića, a AChE sredstva imaju neizravan učinak.

ACEKLIDIN (Aceclidinum) je sintetski M-kolinomimetik izravnog djelovanja. Manje otrovno. Koriste se za lokalno i resorptivno djelovanje, odnosno koriste se kako u oftalmološkoj praksi tako i za opće djelovanje. Aceklidin se propisuje za glaukom (blago iritira konjunktivu), kao i za atomiju gastrointestinalnog trakta (u postoperativnom razdoblju), mjehura i maternice. Kada se primjenjuje parenteralno, mogu postojati nuspojave: proljev, znojenje, salivacija. Kontraindikacije: bronhijalna astma, trudnoća, ateroskleroza.

N-KOLINOMIMETICI ILI LIJEKOVI KOJI STIMULIRAJU KOLINORESCEPTORE OSJETLJIVE NA NIKOTIN. U ovu grupu spadaju alkaloidi: nikotin, lobelin i citizin (cititon).

Budući da nikotin nema terapijsku vrijednost, usredotočit ćemo se na zadnja 2 N-kolinomimetika (lobelin i citizin).

Analizirajmo lijek Cytitonum (amp. 1 ml), koji predstavlja 0,15% otopinu citizina. Sam citizin je alkaloid iz biljaka brnistre (Cytisus laburnum) i termopsisa (Termopsis lanceolata). Posebnost lijeka cititon je da više ili manje selektivno ekscitira H-kolinergičke receptore karotidnih glomerula i srži nadbubrežne žlijezde, bez utjecaja na preostale N-kolinergičke receptore. Respiratorni centar je refleksno uzbuđen, a razina krvnog tlaka raste.

Cititon se koristi za stimulaciju dišnog centra kada je depresivan. Pri primjeni cititona, kao lijeka koji refleksno pobuđuje centar za disanje, nakon 3-5 minuta dolazi do pobuđenja disanja i porasta krvnog tlaka za 10-20 mm Hg. Art., 15-20 minuta.

Lijek djeluje refleksno, trzajno i kratkotrajno. Koristi se za ekscitaciju dišnog centra uz očuvanu refleksnu ekscitabilnost (do kome) dišnog centra. Trenutno se koristi za jednu indikaciju: za trovanje ugljičnim monoksidom (CO). Sad, u biti, ovo je jedina indikacija u klinici. U eksperimentalnoj farmakologiji koristi se za određivanje vremena protoka krvi.

Postoji sličan lijek - LOBELIN (Lobelini hydrochloridum: amp. 1%, 1 ml). Učinak je potpuno isti kao i cititon, ali nešto slabiji od potonjeg.

Oba lijeka koriste se za poticanje disanja. Primijeniti intravenski (samo jer je djelovanje refleksno). Osim toga, oba alkaloida koriste se kao glavne komponente lijekova koji olakšavaju odvikavanje od pušenja (citizin u Tabex tabletama, lobelin u Lobesil tabletama). Slabi lijekovi. Pomogli su malom broju ljudi da prestanu pušiti.

KOLINERGICI

U kolinergičkim sinapsama (parasimpatički živci, preganglijska simpatička vlakna, gangliji, sve somatske) prijenos ekscitacije provodi medijator acetilkolin. Acetilkolin nastaje iz kolina i acetilhoenzima A u citoplazmi završetaka kolinergičkih živaca.

Kolinergički receptori pobuđeni acetilkolinom imaju nejednaku osjetljivost na pojedine farmakološke agense. To je osnova za identifikaciju tzv.: 1) muskarin-senzitivnih i 2) nikotin-senzitivnih kolinergičkih receptora, odnosno M- i N-kolinergičkih receptora. M-kolinergički receptori nalaze se u postsinaptičkoj membrani stanica efektorskih organa na završecima postganglijskih kolinergičkih (parasimpatičkih) vlakana, kao iu središnjem živčanom sustavu (korteks, retikularna formacija). H-kolinergički receptori nalaze se u postsinaptičkoj membrani ganglijskih stanica na završecima svih preganglijskih vlakana (u simpatičkim i parasimpatičkim ganglijima), srži nadbubrežne žlijezde, sinokarotidnoj zoni, završnim pločama skeletnih mišića i središnjem živčanom sustavu (u neurohipofiza, Renshawove stanice, itd.). Osjetljivost različitih H-kolinergičkih receptora na farmakološke tvari nije ista, što omogućuje razlikovanje H-kolinergičkih receptora ganglija i H-kolinergičkih receptora skeletnih mišića.

MEHANIZAM ACETILCOLINA Interagirajući s kolinergičkim receptorima i mijenjajući njihovu konformaciju, tilkolin mijenja propusnost postsinaptičke membrane. Uz ekscitacijski učinak acetilkolina, ioni Na prodiru u stanicu, što dovodi do depolarizacije postsinaptičke membrane. To se očituje lokalnim sinaptičkim potencijalom, koji, dosegnuvši određenu vrijednost, stvara akcijski potencijal. Lokalna ekscitacija, ograničena na sinaptičko područje, širi se cijelom staničnom membranom (drugi glasnik - ciklički gvanozin monofosfat - cGMP).

Djelovanje acetilkolina je vrlo kratkotrajno, razara ga (hidrolizira) enzim acetilkolinesteraza.

Lijekovi mogu utjecati na sljedeće faze sinaptičkog prijenosa:

1) sinteza acetilkolina;

2) postupak oslobađanja posrednika;

3) interakcija acetilkolina s kolinergičkim receptorima;

4) enzimska hidroliza acetilkolina;

5) hvatanje presinapričnim završecima kolina nastalog tijekom hidrolize acetilkolina.

KLASIFIKACIJA KOLINERGIČNIH LIJEKOVA

I. M-, N-kolinomimetici

Acetilkolin

karbokolin

II. M-kolinomimetici (antikolinesterazni agensi, AChE) a) reverzibilno djelovanje

Prozerin - galantamin

Fizostigmin - oksazil

Edrofonij – piridostigmin b) ireverzibilno djelovanje

Fosfakol - armin

Insekticidi (klorofos, karbofos, diklorvos)

Fungicidi (pesticidi, defolijanti)

bojna kemijska sredstva (sarin, zaman, tabun)

III. M-kolinomimetici

pilokarpin

Aceklidin

muskarin

IV. M-kolinergički blokatori (lijekovi iz skupine atropina) a) ne

lektivan

Atropin - skopolamin

Platifilin - metacin

b) selektivni (M-one - antikolinergici)

Pirenzipin (gastrocepin)

V. N-kolinomimetici

Cititon

Lobelin

Nikotin

VI. N-antiholinergici

a) blokatori ganglija

Benzoheksonij - pirilen

Gigroniy - harfonada

Pentamin

b) relaksanti mišića

Tubokurarin - pankuronij

Anatruksonij - ditilin

Acetilkolin ima izravan stimulirajući učinak na M- i H-kolinergičke receptore. Uz sustavno djelovanje acetilkolina (iv primjena je neprihvatljiva, budući da krvni tlak naglo pada), prevladavaju M-kolinomimetički učinci: bradikardija, vazodilatacija, povećan tonus i kontraktilna aktivnost mišića bronha i gastrointestinalnog trakta. Navedeni učinci slični su onima uočenim kada su odgovarajući kolinergički (parasimpatički) živci nadraženi. Javlja se i stimulirajući učinak acetilkolina na N-kolinergičke receptore autonomnih ganglija, ali je prikriven M-kolinomimetičkim učinkom. Acetilholin također izaziva stimulirajući učinak na H-kolinergičke receptore u skeletnim mišićima.

U vezi s navedenim, u budućnosti ćemo se fokusirati na antikolinesterazne lijekove. Antikolinesterazni lijekovi (AChE) su lijekovi koji svoj učinak ostvaruju inhibicijom, blokiranjem acetilkolinesteraze. Inhibicija enzima je popraćena nakupljanjem medijatora acetilkolina u području sinapse, odnosno u području kolinoreaktivnih receptora. Pod utjecajem antikolinesteraznih lijekova usporava se brzina razgradnje acetilkolina, što pokazuje dugotrajniji učinak na Mi N-kolinergičke receptore. Dakle, ovi lijekovi djeluju slično kao M,N-kolinomimetici, ali je učinak antikolinesteraznih lijekova posredovan endogenim (vlastitim) acetilkolinom. Ovo je glavni mehanizam djelovanja antikolinesteraznih lijekova. Treba dodati da ti lijekovi također imaju izravan stimulirajući učinak na M, N-kolinergičke receptore.

Na temelju postojanosti interakcije antikolinesteraznih lijekova s acetilkolinesterazom, dijele se u 2 skupine:

1) AChE sredstva reverzibilnog djelovanja. Njihov učinak traje 2-10 sati. Tu spadaju: fizostigmin, proserin, galantamin i drugi.

2) AChE agensi ireverzibilnog djelovanja. Ovi se lijekovi vrlo snažno vežu za acetilkolinesterazu tijekom mnogo dana, čak i mjeseci. Međutim, postupno, nakon otprilike 2 tjedna, aktivnost enzima može se obnoviti. U ova sredstva spadaju: armin, fosfakol i druga antiholinesterazna sredstva iz skupine organofosfornih spojeva (insekticidi, fungicidi, herbicidi, BOV).

Referentni agens iz skupine reverzibilno djelujućih AChE agenasa je FIZOSTIGMIN (dugo vremena se koristio kao oružje i kao sredstvo pravde, jer prema legendi od otrova umire samo istinski krivac), koji je prirodni alkaloid iz Calabar graha, tj. osušenih zrelih sjemenki zapadnoafričkog penjačkog drveta Physotigma venenosum. Kod nas se češće koristi PROSERIN (tablete od 0,015; ampule od 1 ml 0,05%, u oftalmološkoj praksi - 0,5%; Proserinum), koji kao i drugi lijekovi iz ove skupine (galantamin, oksazil, edrofonij i dr.) , sintetski spoj. Prozerin je po kemijskoj strukturi pojednostavljeni analog fizostigmina koji sadrži kvaternu amonijevu skupinu. To ga razlikuje od fizostigmina. Zbog jednosmjernog djelovanja svih ovih lijekova, oni će imati gotovo zajedničke učinke.

Od značajnog praktičnog interesa je utjecaj AChE agenasa, prirodnih i sintetskih, na određene funkcije:

2) tonus i motilitet gastrointestinalnog trakta;

3) neuromuskularni prijenos;

4) mokraćni mjehur;

Prije svega, analizirat ćemo učinke proserina povezane s njegovim djelovanjem na M-kolinergičke receptore. Antikolinesterazni lijekovi, posebno proserin, utječu na oko na sljedeći način:

a) uzrokuju suženje zjenice (mioza - od grčkog - myosis - zatvaranje), što je povezano s ko-posredovanom ekscitacijom M-kolinergičkih receptora kružnog mišića šarenice (m. sphincter purillae) i kontrakcijom ovog mišića ;

b) smanjuju intraokularni tlak, što je posljedica mioze. Istovremeno, šarenica postaje tanja, kutovi prednje očne komore se otvaraju u većoj mjeri, pa se poboljšava otjecanje (reapsorpcija) intraokularne tekućine kroz Fontanove prostore i Schlemmov kanal.

c) proserin, kao i svi AChE, uzrokuje grč akomodacije (adaptacija). U tom slučaju lijekovi neizravno stimuliraju M-kolinergičke receptore cilijarnog mišića (m. ciliaris), koji ima samo kolinergičku inervaciju. Kontrakcija ovog mišića opušta Zinnov ligament i, prema tome, povećava zakrivljenost leće. Leća postaje konveksnija, a oko je usmjereno na blizinu (vid na daljinu je loš). Na temelju gore navedenog, postaje jasno zašto se prozerin ponekad koristi u oftalmološkoj praksi. U tom smislu, prozerin je indiciran za glaukom otvorenog kuta (0,5% otopina, 1-2 kapi 1-4 puta dnevno).

Prozerin stimulativno djeluje na tonus i motoričku aktivnost (peristaltiku) gastrointestinalnog trakta, čime se poboljšava kretanje sadržaja, pojačava tonus bronha (uzrokuje bronhospazam), kao i tonus i kontraktilnu aktivnost mokraćovoda. Jednom riječju, AChE, posebice proserin, pojačavaju tonus svih glatkih mišićnih organa. Osim toga, prozerin pojačava sekretornu aktivnost egzokrinih žlijezda (pljuvačne, bronhijalne, crijevne, znojne) zbog acetilkolina.

KARDIOVASKULARNI SUSTAV. Proserin obično smanjuje otkucaje srca i snižava krvni tlak.

Primjena prozerina u kliničkoj praksi povezana je s njegovim navedenim farmakološkim učincima. Zbog toničkog učinka na tonus i kontraktilnu aktivnost crijeva i mokraćnog mjehura, lijek se koristi za uklanjanje postoperativne atonije crijeva i mokraćnog mjehura. Propisuje se u obliku tableta ili injekcija pod kožu.

UČINCI PROSERINA (AChE) KOD DJELOVANJA NA N-KOLINORECEPTORE (NIKOTINSKI UČINCI). Učinci prozerina slični nikotinu očituju se u olakšanju:

1) neuromuskularni prijenos

2) prijenos ekscitacije u autonomnim ganglijima.Kao rezultat, prozerin uzrokuje značajno povećanje snage kontrakcije skeletnih mišića, zbog čega je indiciran za primjenu u bolesnika s miastenijom gravis. Miastenija gravis je neuromuskularna bolest s dva karakteristična procesa koji se odvijaju paralelno:

a) oštećenje mišićnog tkiva kao što je polimiozitis (autoimuni poremećaji);

b) oštećenje sinaptičkog provođenja, sinaptički blok (slaba sinteza acetilkolina, poteškoće u njegovom oslobađanju, nedovoljna osjetljivost receptora). Klinika: mišićna slabost i jak umor. Osim toga, lijek se koristi u neurološkoj praksi za paralizu, parezu koja se javlja nakon mehaničkih ozljeda, nakon dječje paralize (preostalih učinaka), encefalitisa, optičkog neuritisa i neuritisa. S obzirom na to da prozerin olakšava prijenos ekscitacije u autonomnim ganglijima, indiciran je kod trovanja ganglioblokatorima. Osim toga, prozerin je učinkovit u slučaju predoziranja mišićnim relaksansima (slabost mišića, respiratorna depresija) s antidepolarizirajućim djelovanjem (iv do 10-12 ml 0,05% otopine), na primjer d-tubokurarin. Ponekad se prozerin propisuje za slab trud (prije češće, sada vrlo rijetko). Kao što vidite, lijek ima širok raspon aktivnosti, pa stoga postoje nuspojave.

Nuspojave: učinak jedne doze proserina javlja se nakon 10 minuta i traje do 3-4 sata. U slučaju predoziranja ili preosjetljivosti mogu se javiti neželjene reakcije kao što su povišeni tonus crijeva (čak i proljev), bradikardija, bronhospazam (osobito kod osoba sklonih tome).

Izbor AChE lijekova određen je njihovom aktivnošću, sposobnošću prodiranja kroz tkivne barijere, trajanjem djelovanja, prisutnošću nadražujućih svojstava i toksičnosti. Za glaukom se koriste prozerin, fizostigmin i fosfakol. Treba naglasiti da se galantamin ne koristi u tu svrhu, jer je iritantan i uzrokuje oticanje spojnice. GALANTAMIN - alkaloid kavkaske mjehurića - ima gotovo iste indikacije za primjenu kao i prozerin. S obzirom na to da bolje prodire kroz BBB (tercijarni amin, a ne kvaterni, kao proserin), indiciraniji je u liječenju rezidualnih učinaka nakon dječje paralize.

Za resorptivno djelovanje propisuju se PIRIDOSTIGMIN i OKSAZIL (odnosno djelovanje nakon apsorpcije), čiji je učinak dulji od prozerina. Kontraindikacije: epilepsija, hiperkineza, bronhijalna astma, angina pektoris, ateroskleroza, kod bolesnika s poremećajima gutanja i disanja.

DRUGA SKUPINA LIJEKOVA ZA BOLI - AChE znači “ireverzibilnog” tipa djelovanja. Ovdje se u suštini radi o jednom lijeku, organofosfornom spoju - organskom estru fosforne kiseline - FOSFAKOL. Phosphacolum - bočice od 10 ml 0,013% i 0,02% otopine. Lijek karakterizira najveća toksičnost, stoga se u oftalmološkoj praksi koristi samo lokalno. Dakle, indikacije za uporabu:

1) akutni i kronični glaukom;

2) kada je rožnica perforirana; gubitak leće (umjetna leća, potrebna je dugotrajna mioza). Farmakološki učinci su isti kao kod prozerina u odnosu na oko. Treba reći da se u oftalmologiji trenutno rijetko koriste otopine proserina i fosfakola.

Drugi lijek je Armin (Arminum) - ester etilfosfonske kiseline, FOS se ubraja u skupinu potentnih, dugotrajnih lijekova.Ostali FOS su od značajnog interesa za liječnika. Ima visoku toksičnost (hiperaktivacija cent-ac insekticida, fungicida, herbicida, jer je neophodan za oralni i periferni kolinergički sustav). U manjim slučajevima došao je kraj broju trovanja ovim tvarima. koncentracije koristi se kao lokalni miotik i antiglaukomatozni Farmakološki učinci organskih fosfornih spojeva lijek. Dostupan u obliku kapi za oči (0,01% otopina, 1-2 kapi, nakupljanje endogenog (vlastitog) acetilkolina u tkivu 2-3 puta dnevno). posljedica perzistentne inhibicije acetilkolinesteraze. Akutni Ostali OP, kao što su insekticidi, fungicidi i herbicidi, od velikog su interesa liječnika, budući da je broj trovanja ovim tvarima značajno porastao.

Farmakološki učinci organskih spojeva fosfora posljedica su nakupljanja endogenog (ukupnog) acetilkolina u tkivima zbog perzistentne inhibicije acetilkolinesteraze. Akutno trovanje OP zahtijeva hitnu pomoć.

ZNAKOVI TROVANJA FOSOM I OPĆENITO BOLJIM TVARIMA. Otrovanje OPC-om ima vrlo karakterističnu kliničku sliku. Stanje bolesnika obično je ozbiljno. Uočeni su učinci muskarinskog i nikotinskog tipa. Prije svega, utvrđuje se da pacijent ima:

1) grč zjenice (mioza);

2) teški spazam gastrointestinalnog trakta (tenezmi, bolovi u trbuhu, proljev, povraćanje, mučnina);

3) teški bronhospazam, gušenje;

4) hipersekrecija svih žlijezda (salivacija, plućni edem - klokotanje, piskanje, osjećaj stezanja u prsima, otežano disanje);

5) koža je mokra, hladna, ljepljiva.

Svi ovi učinci povezani su sa stimulacijom M-kolinergičkih receptora (muskarinski učinci) i odgovaraju kliničkoj slici trovanja gljivama (muharicama) koje sadrže muskarin.

Djelovanje nikotina očituje se konvulzijama, trzanjem mišićnih vlakana, kontrakcijama pojedinih mišićnih skupina, općom slabošću i paralizom zbog depolarizacije. Na dijelu srca može se uočiti i tahikardija i (češće) bradikardija.

Središnji učinci trovanja OP-om su vrtoglavica, agitacija, smetenost, hipotenzija, depresija disanja i koma. Smrt obično nastupa zbog zatajenja disanja.

Što uraditi? Koje mjere treba poduzeti i kojim redoslijedom? Prema preporukama WHO-a, “liječenje treba započeti odmah”. Pritom mjere pomoći moraju biti cjelovite i sveobuhvatne.

Prije svega, FOS treba ukloniti s mjesta ubrizgavanja. FOS treba isprati s kože i sluznice 3-5% otopinom NATRIJ HIDROKARBONATA ili jednostavno sapunom i vodom. U slučaju intoksikacije uslijed gutanja tvari, potrebno je isprati želudac, propisati adsorbente i laksative te koristiti klistir s visokim sifonom. Ovi događaji se ponavljaju. Dospije li FOS u krv, ubrzava se njegovo izlučivanje mokraćom (forsirana diureza). Učinkovita je primjena hemosorpcije, hemodijalize i peritonealne dijalize.

Najvažnija komponenta liječenja akutnog trovanja OP je medikamentozna terapija. Ako se tijekom trovanja FOS-om uoči prekomjerna ekscitacija M-kolinergičkih receptora, onda je logično koristiti antagoniste - M-kolinergičke blokatore. Prije svega, ATROPIN treba primijeniti intravenozno u velikim dozama (ukupno 10-20-30 ml). Doze atropina povećavaju se ovisno o stupnju intoksikacije. Prati se dišni put i po potrebi intubacija i umjetno disanje. Smjernice za dodatnu primjenu atropina su stanje disanja, konvulzivna reakcija, krvni tlak, puls, salivacija (salivacija). U literaturi je opisana primjena atropina u dozi od nekoliko stotina miligrama dnevno. U ovom slučaju, puls ne smije prelaziti 120 otkucaja u minuti.

Osim toga, u slučaju trovanja FOS-om, potrebno je koristiti specifične antidote - reaktivatore acetilkolinesteraze. Potonji uključuju niz spojeva koji sadrže OXYME skupinu (-NOH) u molekuli: dipiroksim - kvaternarni amin, kao i izonitrozin - tercijarni amin; (amp., 15% - 1 ml). Reakcija se odvija prema shemi: AChE - P = NOH. Dipiroksim stupa u interakciju s FOS ostacima povezanim s acetilkolinesterazom, oslobađajući enzim. Atom fosfora u spojevima AChE je čvrsto vezan, ali je još jača veza P = NOH, odnosno fosfora s oksimskom skupinom. Na taj se način enzim oslobađa i obnavlja svoju fiziološku aktivnost. Ali djelovanje reaktivatora kolinesteraze ne razvija se dovoljno brzo, pa je preporučljivo koristiti reaktivatore AChE zajedno s M-antiholinergičkim blokatorima. Dipiroksin se propisuje parenteralno (1-3 ml supkutano i samo u posebno teškim slučajevima intravenozno).

M-kolinomimetici imaju izravan stimulirajući učinak na kolinergičke receptore. Standard za takve tvari je alkaloid muskarin, koji ima selektivni učinak na M-kolinergičke receptore. Muskarin nije lijek, a otrov koji se nalazi u gljivama muharama može izazvati akutno trovanje.

Trovanje muskarinom ima istu kliničku sliku i farmakološke učinke kao i AChE agensi. Postoji samo jedna razlika - ovdje je učinak na M-receptore izravan. Primjećuju se isti osnovni simptomi: proljev, otežano disanje, bolovi u trbuhu, slinjenje, suženje zjenice (mioza - kontrakcija kružnog mišića zjenice), sniženi intraokularni tlak, grč akomodacije (u blizini vidne točke), smetenost, konvulzije, koma.

Pilokarpin je alkaloid iz grma Pilocarpus microphyllus, (Južna Amerika). Trenutno se dobiva sintetski. Ima izravan M-kolinomimetički učinak.

LIJEKOVI KOJI BLOKIRAJU M-KOLINORECEPTORE (M-KOLINORECEPTORI, LIJEKOVI SLIČNI ATROPINU)

M-KOLINOBLOKATORI ILI M-KOLINOLITICI, LIJEKOVI SKUPINE ATROPINA - to su lijekovi koji blokiraju M-kolinergičke receptore. Tipičan i najbolje proučen predstavnik ove skupine je ATROPIN - stoga se skupina naziva lijekovima sličnim atropinu. M-kolinergički blokatori blokiraju periferne Mkolinergičke receptore koji se nalaze na membrani efektorskih stanica na završecima postganglijskih kolinergičkih vlakana, odnosno blokiraju PARASIMPATIČKU, kolinergičku inervaciju. Blokiranjem pretežno muskarinskih učinaka acetilkolina, učinak atropina na autonomne ganglije i neuromuskularne sinapse se ne širi.

Većina lijekova sličnih atropinu blokira M-kolinergičke receptore u središnjem živčanom sustavu.

M-antiholinergički blokator visoke selektivnosti djelovanja je ATROPIN (Atropini sulfas; tablete 0,0005; ampule 0,1% - 1 ml; 1% mast za oči).

ATROPIN je alkaloid koji se nalazi u biljkama iz obitelji velebilja. Atropin i srodni alkaloidi nalaze se u nizu biljaka:

Belladonna (Atropa belladonna);

kokošinjac (Hyoscyamus niger);

Datura stramonium.

Atropin se trenutno dobiva sintetski, odnosno kemijski. Ime Atropa Belladonna je paradoksalno, jer izraz "Atropos" znači "tri sudbine koje vode do neslavnog kraja života", a "Belladonna" znači "ljupka žena" (donna je žena, Bella je žensko ime u romanskim jezicima) . Ovaj izraz je zbog činjenice da je ekstrakt ove biljke, ukapan u oči ljepotica s venecijanskog dvora, dao im "sjaj" - proširio zjenice.

Mehanizam djelovanja atropina i drugih lijekova iz ove skupine je da blokiranjem M-kolinergičkih receptora, natječući se s acetilkolinom, sprječavaju interakciju medijatora s njima.

Lijekovi ne utječu na sintezu, oslobađanje i hidrolizu acetilkolina. Acetilkolin se oslobađa, ali ne stupa u interakciju s receptorima, jer atropin ima veći afinitet (afinitet) za receptor. Atropin, kao i svi M-kolinergički blokatori, smanjuje ili uklanja učinke iritacije kolinergičkih (parasimpatičkih) živaca i učinak tvari s M-kolinomimetičkim djelovanjem (acetilkolin i njegovi analozi, AChE agensi, M-kolinomimetici). Posebno, atropin smanjuje učinke iritacije n. vagus Antagonizam između acetilkolina i atropina je konkurentan, stoga, kada se koncentracija acetilkolina poveća, učinak atropina na mjestu primjene muskarina se eliminira.

GLAVNI FARMAKOLOŠKI UČINCI ATROPINA

1. Atropin ima posebno izražena antispazmodička svojstva. Blokirajući M-kolinergičke receptore, atropin eliminira stimulirajući učinak parasimpatičkih živaca na glatke mišićne organe. Smanjuje se tonus mišića gastrointestinalnog trakta, žučnih kanala i žučnog mjehura, bronha, uretera i mjehura.

2. Atropin također utječe na tonus očnih mišića. Pogledajmo učinke atropina na oko:

a) kada se primjenjuje atropin, osobito kada se primjenjuje lokalno, zbog blokade M-kolinergičkih receptora u kružnom mišiću šarenice, primjećuje se širenje zjenice - midrijaza. Midrijaza se također pojačava kao posljedica očuvanja simpatičke inervacije m. dilatator pupillae. Stoga, atropin djeluje na oko dugo u tom pogledu - do 7 dana;

b) pod utjecajem atropina cilijarni mišić gubi tonus, postaje spljošten, što je popraćeno napetošću Zinnovog ligamenta koji podupire leću. Zbog toga se i leća spljošti, a žarišna duljina takve leće se produljuje. Leća postavlja vid na udaljenu točku gledanja, tako da pacijent ne percipira jasno predmete u blizini. Budući da je sfinkter u stanju paralize, ne može suziti zjenicu pri gledanju obližnjih predmeta, a fotofobija (fotofobija) se javlja pri jakom svjetlu. Ovo se stanje naziva AKOMODACIONA PARALIZA ili CIKLOPLEGIJA. Dakle, atropin je i midrijatik i cikloplegik. Lokalna primjena 1% otopine atropina uzrokuje maksimalni midrijatski učinak unutar 30-40 minuta, a potpuna obnova funkcije događa se u prosjeku nakon 3-4 dana (ponekad i do 7-10 dana). Paraliza smještaja javlja se unutar 1-3 sata i traje do 8-12 dana (oko 7 dana);

c) opuštanje cilijarnog mišića i pomicanje leće u prednju komoru oka popraćeno je kršenjem odljeva intraokularne tekućine iz prednje komore. S tim u vezi, atropin ili ne mijenja intraokularni tlak u zdravih osoba, ili u osoba s plitkom prednjom komorom i u bolesnika s glaukomom uskog kuta može se čak povećati, odnosno dovesti do pogoršanja napadaja glaukoma.

INDIKACIJE ZA UPORABU ATROPINA U OFTALMOLOGIJI

1) U oftalmologiji se atropin koristi kao midrijatik za izazivanje cikloplegije (paraliza akomodacije). Midrijaza je neophodna pri pregledu očnog dna i u liječenju bolesnika s iritisom, iridociklitisom i keratitisom. U potonjem slučaju, atropin se koristi kao sredstvo za imobilizaciju koje potiče funkcionalni odmor oka.

2) Odrediti pravu lomnu snagu leće pri izboru naočala.

3) Atropin je lijek izbora ako je potrebno postići maksimalnu cikloplegiju (paralizu akomodacije), npr. kod korekcije akomodacijskog strabizma.

3. UTJECAJ ATROPINA NA ORGANE SA GLATKIM MIŠIĆIMA. Atropin smanjuje tonus i motoričku aktivnost (peristaltiku) svih dijelova gastrointestinalnog trakta. Atropin također smanjuje peristaltiku uretera i dna mokraćnog mjehura. Osim toga, atropin opušta glatke mišiće bronha i bronhiola. U odnosu na bilijarni trakt, antispazmodični učinak atropina je slab. Treba naglasiti da je antispazmodični učinak atropina posebno izražen na pozadini prethodnog spazma. Dakle, atropin ima antispazmodični učinak, odnosno atropin djeluje u ovom slučaju kao antispazmodik. I samo u tom smislu atropin može djelovati kao "sredstvo protiv bolova".

4. UTJECAJ ATROPINA NA ENDOKRECIJSKE ŽLIJEZDE. Atropin oštro slabi izlučivanje svih egzokrinih žlijezda, s izuzetkom mliječnih žlijezda. U tom slučaju atropin blokira izlučivanje tekuće vodenaste sline uzrokovano stimulacijom parasimpatičkog dijela autonomnog živčanog sustava, uzrokujući suha usta. Proizvodnja suza se smanjuje. Atropin smanjuje volumen i ukupnu kiselost želučanog soka. U tom slučaju, potiskivanje i slabljenje lučenja ovih žlijezda može biti sve do njihovog potpunog zatvaranja. Atropin smanjuje sekretornu funkciju žlijezda u šupljinama nosa, usta, ždrijela i bronha. Sekret bronhijalnih žlijezda postaje viskozan. Atropin, čak iu malim dozama, inhibira lučenje ZNOJNIH ŽLIJEZDA.

Predavanje br. 12

Predmet: " holinomimetici"
Plan:

1) Pojam M- i N-kolinergičkih receptora.

2) Klasifikacija holinomimetika.

3) Lokalizacija M-kolinergičkih receptora.

4) Usporedne karakteristike M-kolinomimetika.

5) Simptomi trovanja muskarinom. Prva pomoć.

6) Lokalizacija N-kolinergičkih receptora.

7) Usporedne karakteristike N-kolinomimetika.

8) Usporedne karakteristike M, N-kolinomimetika izravnog i neizravnog djelovanja (antikolinesterazni lijekovi).

9) Simptomi trovanja FOS-om. Prva pomoć.
Svi kolinergički receptori se dijele:

1.M-kolinergički receptori-osjetljiv na muskarine. Muskarin je otrov muhare.

2.H-kolinergički receptori- osjetljiv na nikotin. Nikotin je alkaloid lišća duhana.

Kada su istraživanja živčanog sustava provedena na životinjama, utvrđeno je da su receptori lokalizirani u nekim organima jednako osjetljivi i reagiraju na male doze muskarina, vežu se za njega, uzrokujući promjenu funkcija tih organa i ne reagiraju na nikotin uopće. Nazvani su M-kolinergički receptori. Receptori u drugim organima osjetljivi su na male doze nikotina, vežu se za njega i uzrokuju promjene u funkciji tih organa, a ne reagiraju na muskarin. Nazvani su H-kolinergički receptori. Svi kolinergički receptori dijele se na podtipove: M1, M2, Hn, Hm. Svaki podtip ima svoju strogu lokalizaciju i specifičnu funkciju. Lijekovi koji djeluju na kolinergičke sustave dijele se u 2 skupine: kolinomimetici i kolinergički blokatori.

Klasifikacija holinomimetika

M-kolinomimetici: N-kolinomimetici:

Pilokarpin, Aceklidin, Cisaprid. Cititon, Lobelin,

Anabasin, "Tabex", Lobesil"

M,N-kolinomimetici:

Izravno djelovanje: Neizravno djelovanje

Acetilkolinska antikolinesteraza

karbokolin

Neizravno djelovanje (antikolinesteraza):

a) Povratno djelovanje: b) Nepovratno djelovanje:

Fizostigmin Armin

Galantamin FOS (organofosfor

Spojevi prozerina (neostigmina): klorofos,

Oxazil (Ambenonium) Dichlorvos

Piridostigmin (Kalimin) Tabun, Sarin

Distigmin (Ubretide) (agensi za kemijski napad)

M-kolinomimetici imaju izravan stimulirajući učinak na M-kolinergičke receptore. Tipičan predstavnik je muskarin (alkaloid gljive muhare).

Lokalizacija M-kolinergičkih receptora:

M-kolinergički receptori lokaliziran prvenstveno u PS živčanom sustavu:

1).U središnjem živčanom sustavu (subkortikalne strukture, retikularna formacija, korteks);

2) U postganglionskim vlaknima u srcu. Sadrži ih živac vagus, koji ima inhibicijski učinak na srce;

3) U postganglijskom P.S. vlakna koja inerviraju glatke mišiće: bronhije, gastrointestinalni trakt, oči, mokraćni i bilijarni trakt;

4) U postganglijskom P.S. vlakna koja inerviraju stanice žlijezda (sline, želudac, bronhije);

5) U postganglijskom S. vlakna, inervira kožu.

Učinci koji se javljaju u organima kada uzbuđenje

M-kolinergički receptori lijekovi M-kolinomimetici:

Na srcu:

1. Pri intravenskoj primjeni M-kolinomimetici izazivaju nagli srčani zastoj, ne primjenjuju se parenteralno!!!

2. Bradikardija (usporen rad srca) jer povećava se inhibicijski vagalni učinak na srce (lokalizacija u provodnom sustavu srca);

3. Smanjenje krvnog tlaka (hipotenzija);

Na bronhima:

1. Sužavanje bronha, što dovodi do bronhospazma (napadaj gušenja), posebno u bolesnika s bronhijalnom astmom. (nisu poželjni efekti)

2.Pojačano lučenje bronhijalnih žlijezda.

Pozitivni učinci od praktičnog interesa:

1. Poboljšanje crijevnog motiliteta i urinarnog trakta: crijevni tonus i peristaltika se povećavaju, sfinkteri se istovremeno opuštaju, dok se povećava brzina kretanja hrane i plinova - eliminiraju se atonija crijeva, nadutost, au slučaju predoziranja javlja se zatvor ( odgođena defekacija).

2. Povećanje tonusa mokraćnog mjehura - otklanja se atonija mokraćnog mjehura, u slučaju predoziranja dolazi do retencije mokraće.

3. Povećanje tonusa očnih mišića: a) kružni mišić šarenice se kontrahira, uslijed čega se zjenica sužava (mioza); b) kao posljedica kontrakcije cilijarnog mišića oka pojačava se otjecanje tekućine iz prednje očne komore kroz fantanske prostore (trabekuberalna mreža – nalazi se na dnu šarenice) i kacigasti kanal u venski sustav oka, što dovodi do smanjenja intraokularnog tlaka - koristi se za liječenje glaukoma; c) kontrakcija orbicularis oculi mišića (cilijarnog tijela oka) dovodi do pomicanja trbuha mišića na koji je vezan Zinnov ligament bliže leći. Kao rezultat toga, Zinnov ligament se opušta - kapsula leće se prestaje rastezati i leća postaje konveksnija (budući da je vrlo elastična). Kao posljedica toga javlja se grč akomodacije(oko je postavljeno na blizinu) - predmete u daljini je teško vidjeti.

Glaukom je bolest s trajnim povećanjem intraokularnog tlaka i pucajućom boli u oku, što dovodi do sljepoće. Njegovo pogoršanje (glaukomska kriza) zahtijeva hitnu pomoć! Kapi za oči koriste se za liječenje glaukoma: Pilokarpin, Aceklidin, koji traju nekoliko sati: suzni kanal se pritisne prstom da otopina ne otječe u nosnu šupljinu - ukapaju se u konjunktivalnu vrećicu.

U slučaju predoziranja M-kolinomimeticima jasno se očituju učinci koje izazivaju, kao i kod trovanja muharom ili lijekovima iz ove skupine, tzv. kolinergički učinci(mogu djelomično biti uzrokovani lijekovima različitih farmakoloških skupina):

Bradikardija, sniženi krvni tlak (hipotenzija);

Otežano disanje (bronhospazam);

Povećano znojenje, slinjenje, obilan ispljuvak;

Pojačana, bolna peristaltika crijeva, praćena povraćanjem i proljevom;

Povećava se ton mjehura, što dovodi do zadržavanja urina;

Proširenje krvnih žila kože;

Suženje zjenica - grč akomodacije;

Udaljeni predmeti nisu jasno vidljivi;

Psihomotorna agitacija i konvulzije.

Smrt može nastupiti od paralize respiratornog centra.

Sve simptome lako ublažavaju M-antiholinergici koji izazivaju suprotne učinke, jer su jednostrani antagonisti, na primjer, otopina atropin sulfata, primijenjena supkutano.

Indikacije:

Liječenje glaukoma, kapi za oči, filmovi, masti s Pilokarpinom su propisani. Zbog visoke toksičnosti ne može se primjenjivati parenteralno.

Kod atonije želuca, crijeva i mokraćnog mjehura nakon kirurških ili patoloških stanja često se koristi aceklidin u otopini, koji se daje supkutano. manje je toksičan od pilokarpina.

Kontraindikacije: b ronhijalna astma, bolesti srca - srčani udari, mane, trudnoća, epilepsija, hiperkineza - povećan tonus glatkih mišića unutarnjih organa.

pilokarpin– alkaloid koji se dobiva iz brazilske biljke Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi. Oralno (per os) se ne propisuje, kod intravenske primjene izaziva srčani arest!!!Upotrebljava se samo lokalno, u oftalmologiji: 1.) u obliku kapi za oko, 1% vodena otopina, 1,5 ml. u tubi - kapaljka i 1%, 2% otopine od 5 i 10 ml. u bočicama, propisano 1-2 kapi, 3-4 r. dnevno u konjunktivalnu vrećicu za smanjenje intraokularnog tlaka u glaukomu; za ublažavanje midrijaze (širenje zjenice) nakon primjene atropina (za preglede očnog dna); u kompleksnoj terapiji Timol kapima, "Proksodolol" - smanjiti intraokularni tlak; kao dio kombiniranih lijekova "Fotil", "Fotil-forte" ( pilokarpin + timolol) ; 1% otopina 5,10 ml s metilcelulozom(produljeno djelovanje); 2) u obliku očnih filmova produljenog djelovanja, postavljaju se pincetom za oči iza donjeg kapka 1-2 puta dnevno, kolagenozni, oteklina (kvašena suznom tekućinom), zelene boje. Svaki film sadrži 2,7 mg pilokarpina. Pakirano u pernicama od 20 komada; filmovi za oči "Pyloren" ( pilokarpin 2,5 mg + adrenalin 1 mg) u 1 filmu; 3) mast za oči 1%, 2%, stavljati lopaticom iza donjeg kapka 1-2 puta dnevno.

Aceklidin "Glaudin", "Glaunorm" otopina 0,2% vampula, 1 i 2 ml., primijenjena supkutano; prašak za pripremu kapi za oči. primijeniti s atonijom mokraćnog mjehura, povećava dnevnu diurezu, postoperativnu atoniju mišića gastrointestinalnog trakta, u opstetriciji sa smanjenim tonusom maternice, za zaustavljanje krvarenja maternice u postporođajnom razdoblju; za rendgenske preglede jednjaka, želuca i dvanaesnika otopina se daje supkutano 15 minuta prije pregleda; u oftalmologiji se koriste kapi za oči od 2% za sužavanje zjenica i snižavanje očnog tlaka kod glaukoma; za ublažavanje midrijaze od kapi za oči homatropina - 5% otopina za midrijazu od atropina i skopolamina je neučinkovita.

Kontraindikacije: bronhijalna astma, bolesti srca, gastrointestinalni trakt krvarenje, epilepsija, trudnoća.

Cisaprid "Coordinax", "Peristil" tablete od 0,005, 0,01, suspenzija u ampulama od 1 ml. On je prokinetik i ima drugačiji mehanizam djelovanja: pojačava otpuštanje acetilkolina iz presinaptičkih završetaka, posebice mezenterijskih pleksusa crijeva. Pojačava tonus i peristaltiku crijeva i tonus sfinktera jednjaka, sprječava refluks želučanog sadržaja u jednjak. Koristi se za parezu želuca, refluksni ezofagitis, intestinalnu atoniju, kronični zatvor, za ubrzavanje peristaltike tijekom rendgenskih studija gastrointestinalnog trakta.

Kontraindikacije: gastrointestinalno krvarenje, trudnoća, dojenje, disfunkcija jetre i bubrega.

Simptomi predoziranja i trovanja M-kolinomimeticima:

slinjenje, proljev, povraćanje, znojenje, suženje zjenice, sniženi krvni tlak, usporen rad srca. Jednostavno uklanjanje H.B. – Atropin, Metacin.

N-kolinomimetici imaju izravan stimulirajući učinak na H-kolinergičke receptore.

N-kolinergički receptori su lokalizirani u središnjem živčanom sustavu karotidni glomeruli (nakupljanje krvnih žila na mjestu grananja karotidne arterije), autonomni gangliji S i P S živčanog sustava.

Tipičan predstavnik je nikotin- alkaloid lišća duhana. Vrlo otrovno, 1-2 kapi čistog nikotina ubije čovjeka. Duhan je u Rusiju donio Petar I. iz Nizozemske. Kod izgaranja duhana tijekom pušenja, osim nikotina, s dimom se udiše fenol, ugljikov monoksid, cijanovodična kiselina i smole. Radioaktivni polonij je ono što se povezuje s kancerogenim učinkom duhana. Pušenje uzrokuje niz bolesti kardiovaskularnog sustava, pluća, želuca i raka. Privlačnost za pušenjem povezana je s farmakološkim učincima nikotina: stimulacija H-kolinergičkih receptora središnjeg živčanog sustava, osobito u kori velikog mozga, stimulacija srži nadbubrežne žlijezde s pojačanim oslobađanjem adrenalina, koji također pobuđuje centre u mozgu. , povećava krvni tlak, povećava broj otkucaja srca, što stvara osjećaj povećane učinkovitosti, pogoršanje pažnje. Ekscitacija H-kolinergičkih receptora autonomnih ganglija dovodi do vazokonstrikcije, a karotidne zone do refleksne ekscitacije respiratornog centra i refleksnog oslobađanja vazopresina, antidiuretskog hormona stražnjeg režnja hipofize, koji također sužava krvne žile. i zadržava tekućinu u tijelu. Medicinska vrijednost N-kolinomimetika je ograničena, koristi se samo sposobnost pobuđivanja kemoreceptora žila karotidnih glomerula i na taj način refleksno stimulira rad respiratornog centra, tj. oni su refleksni analeptici. Imaju snažan, ali kratkotrajan učinak u trajanju od 2-5 minuta kod intravenske primjene, koja se koristi za suzbijanje respiratornog centra u slučaju trovanja barbituratima, morfinom i njegovim analozima (smanjuje se osjetljivost njegovih stanica na CO2), zatim pribjegavaju njegovom refleksnom podražaju. Kod supkutane i intramuskularne primjene za pravilan učinak potrebno je primijeniti 10-20 puta veću dozu ovih lijekova, a to dovodi do opasnih nuspojava, uključujući i srčani arest, pa se daju samo intravenozno u malim dozama. Indikacije za upotrebu: 1. Ponovno uspostaviti disanje u slučaju trovanja barbituratima, opioidnim analgeticima, ugljikovim monoksidom, refleksnog prestanka disanja tijekom operacija, utapanja, ozljeda. Koristite intravenske otopine lobelina ili citizina. Cititon vodena otopina alkaloida citizina, iz sjemena biljke brnistre Cytisus laburnum, 0,15%, 1 ml. Lobelin 1% 1 ml otopljenog alkaloida iz biljke Lobelia inflate. 2. Za prestanak pušenja koristite: “ Tabex", "Lobesil", "anabazin" tablete oralno ili sublingvalno prema shemi, postupno smanjujući dozu, filmovi s citizinom, 10 i 50 kom., bukalno - na desni ili na sluznicu iza obraza; žvakaća guma " gamibazin", koji sadrži anabazin, " Nicorette" koji sadrži terapeutske doze nikotina, tijek od 20-25 dana; "Tabex" tablete koje sadrže alkaloid citizin; Anabasin- tablete, filmovi, žvakaće gume koje sadrže alkaloid iz biljke Anabasis aphilla; "Lobesil" tablete koje sadrže 0,002 mg alkaloida lobelina. Nuspojave: mučnina, povraćanje, slabost, povišen krvni tlak, razdražljivost. Kontraindikacije: peptički ulkus želuca i dvanaesnika, organske bolesti kardiovaskularnog sustava, liječenje treba provoditi pod nadzorom liječnika.

M, N-kolinomimetici izravnog djelovanja.

Karbokolin, acetilkolin. Sintetski se proizvodi za uporabu u medicinskoj praksi i Acetilkolin klorid 0,1, 0,2 praška u bočicama od 5 ml. Razrijediti vodom za injekcije i primijeniti intramuskularno, supkutano. Kao lijek se rijetko koristi, oralno se brzo razgrađuje (hidrolizira), parenteralno djeluje brzo ali kratkotrajno, slabo prodire kroz BBB i nema centralni učinak. Koristi se kao vazodilatator za grčeve perifernih žila i retinalnih arterija, rijetko za atoniju crijeva i mjehura, za rendgenske studije jednjaka. IV se ne primjenjuje; može uzrokovati nagli pad krvnog tlaka i srčani zastoj. Kontraindikacije: bronhijalna astma, angina pektoris, ateroskleroza, epilepsija.U slučaju predoziranja, opaža se sljedeće: nagli pad krvnog tlaka, bradikardija, obilno znojenje, mioza (suženje zjenice), povećana pokretljivost crijeva, itd. U takvim slučajevima, 1 ml se daje supkutano ili intravenski 0,1% otopine atropina.

karbokolin prašak za izradu 0,5-1% ex tempore kapi za oči za glaukom. Myostat je 0,01% otopina, koja se koristi za sužavanje zjenice tijekom operacija oka, ubrizgava se u prednju očnu komoru. B aktivniji i dugotrajniji od acetilkolina. Ne uništava se kada se uzima oralno, stoga je proizveden u tabletama i otopinama za injekcije, koje su trenutno isključene iz Državnog registra. Jače od acetilkolina povećava tonus mokraćnog mjehura i crijeva, lokalno primijenjen u obliku kapi za oči snižava očni tlak kod glaukoma.

Kontraindikacije i nuspojave su iste kao kod acetilkolina.

M, N-kolinomimetici neizravnog djelovanja ili antikolinesterazni agensi. Inhibiraju pravu i lažnu kolinesterazu, enzim koji razara acetilkolin, zbog čega se medijator nakuplja u kolinergičkoj sinapsi, njegovo djelovanje se pojačava i produljuje. U ovom slučaju, i M- i N-kolinergički receptori su istovremeno uzbuđeni. Osim toga, sami antikolinesterazni lijekovi osim što razaraju enzim, ekscitiraju kolinergičke receptore, a većina lijekova u većoj mjeri ekscitira M-kolinergičke receptore, pa dolazi do usporavanja srčane frekvencije, pojačanog tonusa bronha, mioze (konstrikcije) zjenice, salivacija - pojačano lučenje slinovnih, znojnih, bronhijalnih, želučanih žlijezda, pojačan tonus i peristaltika crijeva, mjehura i žučnih putova. Manji broj lijekova u većoj mjeri ispoljava H-kolinomimetičke učinke: stimulaciju središnjeg živčanog sustava, vazokonstrikciju i povišenje krvnog tlaka.

Antikolinesterazno reverzibilno djelovanje. Kolinesteraza se veže nekoliko sati, nakon čega se potpuno obnavlja i smanjuje se utjecaj acetilkolina. Češće se koriste u medicinskoj praksi:

Fizostigmin i Galantamin dobro prodiru kroz BBB, pa se propisuju za lezije (inhibiciju) središnjeg živčanog sustava, nakon ozljeda, moždanog udara i poliomijelitisa.

Fizostigmin alkaloid kalabarskog graha - sjemenke zapadnoafričke biljke Physostigma venenosum. F.v.: prašak za pripremu kapi za oči 0,25%-1% otopine , za glaukom, smanjuje intraokularni tlak kada pilokarpin nije učinkovit. Za liječenje b. Alzheimer (oštećenje pamćenja subjekta), s progresivnom demencijom, koristi se u kombinaciji s nootropicima.

Galantamin alkaloid gomolja Voronovljeve mjehurića Calanthus Woronovii i drugih vrsta mjehurića . Obrazac izdavanja: 0,1%, 0,25%, 0,5% i 1% otopine u ampulama od 1 ml, s.c. , za rezidualne učinke nakon poliomijelitisa, moždanog udara, ozljeda CNS-a, za ubrzavanje i olakšavanje kolinergičkog prijenosa u perifokalnim zonama trajne inhibicije.

Prozerin, Oksazil, Piridostigmin, Distigmin naprotiv, ne prodiru u BBB, koriste se za postoperativnu atoniju crijeva i želuca. Prozerin sintetička tvar , tablete 0,015, kapi za oči 0,5%, 0,05% otopina u ampulama, s.c. Uzimati jednu tabletu oralno 2-3 puta dnevno. Kod atonije crijeva i mokraćnog mjehura, za povećanje mišićnog tonusa (dekurarizacija) nakon mišićne relaksacije tubokurarinom u anesteziologiji; miastenija gravis, paraliza poprečno-prugastih mišića. "Ubretide" Distigmine, lijek duljeg djelovanja, koji se koristi na isti način kao 0. 05% otopina u ampulama od 1 ml, IM, tablete od 0,5 mg oralno 1 puta dnevno ili 1 puta svaka 2-3 dana. Opća stimulacija i M- i N-kolinergičkih receptora uzrokuje mnoge nuspojave, pa se antikolinesterazni lijekovi kombiniraju s M-kolinergičkim blokatorima (Atropin), u pomno odabranim dozama, kako bi se eliminirali M-kolinomimetički učinci. Kontraindikacije: bronhijalna astma, organske bolesti srca, blokade u provodnom sustavu.

Antikolinesterazno ireverzibilno djelovanje.

Oni nepovratno blokiraju kolinesterazu, eliminirajući kolinergičku kontrolu nad tjelesnim funkcijama. Ne koristi se u medicini. S izuzetkom lijeka " Armin", kapi za oči, 0,01% otopina za liječenje glaukoma.

FOS (fosfor-organski) klorofos, diklorvos je vrlo učinkoviti kućni insekticidi. OPA (organophosphorus toxic substances), sredstvo kemijskog napada Tabun, Zarin, njihov razvoj i korištenje trenutno je zabranjeno Međunarodnom konvencijom.

Slika trovanja FOS-om (ireverzibilne antikolinesteraze): mioza, salivacija žlijezda, otežano disanje do bronhospazma, inhibicija središnjeg živčanog sustava zamjenjuje se konvulzivnim napadima, hipotenzija, spastične kontrakcije gastrointestinalnog trakta, povraćanje, proljev, bolovi u trbuhu, smrt nastupa od akutnog respiratornog zatajenja. Prva pomoć: primjena M-antiholinergičkih lijekova, na primjer, otopina Atropin sulfat s.c., ili reaktivatori kolinesteraze " Dipiroksim", "Izonitrozin".
Test pitanja za konsolidaciju:
1. Kako su izolirani M- i N-kolinergički receptori?

2.Koji se simptomi javljaju kod trovanja muharom? Koje su mjere pomoći dostupne za to?

3.Koji se simptomi javljaju kod trovanja klorofosom? Koje su mjere pomoći dostupne za to?

4. Koje biljke sadrže tvari s holinomimetičkim djelovanjem?

5. U kojim se kombiniranim pripravcima koristi pilokarpin hidroklorid?

6.Zašto se otopine Lobeline i Cititon mogu davati u tijelo samo intravenozno?
Preporučena literatura:
Obavezno:

1.V.M.Vinogradov, E.B. Katkova, E.A. Mukhin “Farmakologija na recept”, udžbenik za farmaceutske škole i fakultete / uredio V.M. Vinogradov-4. izdanje - Sankt Peterburg: Posebni. Lit., 2008.-864 str.: ilustr.
Dodatno:

1. DOKTOR MEDICINE. Gaevy, P.A. Galenko - Jaroševski, V.I. Petrov, L.M. Gaevaya "Farmakologija na recept": Udžbenik. – Rostov n/d: izdavački centar “MarT”, 2008. – 480 str.

2.M.D. Mashkovsky “Lijekovi” - 16. izdanje, revidirano.. ispravljeno. I dodatno - M.: Novi val: Izdavač Umerenkov, 2010. - 1216 str.

3. Imenik VIDAL, Lijekovi u Rusiji: Imenik. M.: AstraFarmService, 2008 - 1520 str.

4. Atlas lijekova. – M.: SIA International LTD. TF MIR: Izdavačka kuća Eksmo, 2008. – 992 str., ilustr.

5. N.I. Fedyukovich Referentna knjiga o lijekovima: u 2 sata Dio P.. - Mn .: Interpressservice; Kuća knjiga, 2008. – 544 str.

6. D.A.Kharkevich Farmakologija s općom formulacijom: Udžbenik za medicinske škole i fakultete. – M,: GEOTAR – MED, 2008., - 408 str., ilustr.
Elektronički izvori:

1.Elektronička knjižnica za disciplinu. Predavanje na temu “Kolinomimetici”.

Lijekovi u ovoj skupini imaju stimulirajući učinak na različite vrste kolinergičkih receptora.

Farmakomarketing

Klasifikacija i lijekovi

Ovisno o tome na koju vrstu kolinergičkih receptora se učinak očituje, svi kolinomimetici se dijele na:

M-kolinomimetici;

N-kolinomimetici;

M-N-kolinomimetici;

Riža. 14

mehanizam djelovanja

Kolinergički receptori - to su genetski uvjetovane mobilne lipoproteinske, proteinske ili glikoproteinske molekule. Kolinergički receptori se neprestano uništavaju i ponovno sintetiziraju. Trajanje postojanja kolinergičkog receptora je oko sedam dana. Osim dva glavna tipa, muskarinskog i nikotinskog, postoji nekoliko podtipova. Intracelularni posrednici (glasnici) u formiranju reakcije na ekscitaciju kolinergičkog receptora su cGMP, Ca 2+, Na +, K +. Usko su povezani s kanalima adenilat ciklaze, kalcija, natrija ili kalija.

M-hopinomimetici pobuđuju M-kolinergičke receptore; N hopinomimetici - N-kolinergički receptori, dok M-N-hapinomimetici ekscitiraju i M i N-kolinergičke receptore. U kontraktilnom mehanizmu glatkih mišićnih vlakana, pri ekscitaciji kolinergičkih receptora, ulogu ima aktivacija vezanog unutarstaničnog Ca 2+, membranske gvanilat ciklaze i povećanje količine unutarstaničnog medijatora - cikličkog 3,5 gvanozin monofosfata (cGMP).

Riža. 15

Kolinergički receptor djeluje mehanizmom povećanja koncentracije cGMP (ciklički gvanidin monofosfat).

Kada je kolinergički receptor pobuđen, on se veže na G protein koji se sastoji od 3 podjedinice (α, β, γ).

Oslobađa se α podjedinica, koja aktivira gvanilat ciklazu (GC). GC razgrađuje gvanidin trifosfat (GTP) u cGMP.

Farmakološki

Riža. 16

Kada se unesu u tijelo, prevladava učinak povezan s ekscitacijom parasimpatičkih živaca. Učinak M-hodinomimetika na oko je od najvećeg praktičnog interesa. Zbog lokalnog djelovanja na oko snižavaju očni tlak, uzrokuju miozu i spazam akomodacije. (Slika I).

Mehanizam ovih promjena je ekscitacija hopioreceptora i kontrakcija unutarnjih mišića oka, koji primaju parasimpatičku inervaciju. Dakle, zbog kontrakcije mišića šarenice, zjenica se sužava (mioza). Odljev tekućine iz prednje komore je poboljšan zbog otvaranja prostornih fontana, koje se nalaze ispod šarenice i schlei kanala.

Riža. 17

Unutarnji tlak oka se jako i dugo smanjuje. Kontrakcija cilijarnog mišića oka popraćena je njegovim zadebljanjem i pomicanjem mišićnog trbuha (na koji je pričvršćen Zinov spoj) bliže leći. Zbog popuštanja Qin veze lećna se čahura ne rasteže, a zbog svoje elastičnosti poprima konveksniji oblik. Oko je podešeno na bliski vid (grč akomodacije).

Kao posljedica resorptivnog djelovanja kolinomimetika dolazi do bronhospazma, bradikardije (čak i srčanog zastoja), povećanja tonusa nenapregnute muskulature probavnog trakta, maternice, žuči i mokraćnog mjehura te pojačanog izlučivanja sline, bronhija, gastrointestinalnog trakta i znoja. žlijezde.

Acetilkolin također obavlja metaboličku funkciju kao lokalni hormon, na primjer, u neinerviranim strukturama placente i u stanicama trepljastog epitela.

Tako, M-kolinomimetici povećati tonus crijeva, mišiće mokraćnog mjehura, maternice, bronha, smanjiti intraokularni tlak, proširiti periferne žile.

N-kolinomimetici refleksno stimulirati centar za disanje. Tahikardija i arterijska hipertenzija javljaju se kao znakovi ekscitacije acetilkolinom H-kolinergičkih receptora simpatičkih čvorova, kromafinskih stanica srži nadbubrežne žlijezde i kemoreceptora karotidnog glomerula.

Indikacije za uporabu i zamjenjivost

Za glaukom se koriste karbakolin i svi M-kolinomimetici (lokalno djelovanje).

Za atoniju crijeva i mokraćnog mjehura uzeti M-N-kolinomimetike, acekpidin.

Za refleksno zaustavljanje disanja koriste se N-kopinomimetici.

Ako je rad slab, propisuje se aceklidin.

Za endarteritis, ponekad se koristi acetilkolin.

Za rendgensku dijagnostiku bolesti želuca i crijeva koriste se aceklidin i acetilkolin.

Nuspojava

Uz velike doze kolinomimetika, može se primijetiti bradikardija, sniženi krvni tlak, povećana salivacija i bronhospazam.

Pri primjeni karbaholina ponekad se javlja žeđ, slinjenje i mučnina.

Kada se umetne otopine aceklidina u konjunktivalnu vrećicu može uzrokovati blagu iritaciju konjunktive.

Kontraindikacije

M-kolinomimetici su kontraindicirani kod bronhijalne astme, teške bolesti srca, trudnoće, epilepsije, hiperkineze.

Farmakosigurnost

Kolinomimetici su nekompatibilni s antiparkinsonicima, antikonvulzivima, antidepresivima, antiaritmicima, neurolepticima, antihistaminicima, β-blokatorima, glukokortikosteroidima, aminoglikozidima i lokalnim anesteticima.

Acetilkolin je nekompatibilan s mezatonom.

Injekcija u venu acetilkolina je nemoguće jer može doći do oštrog pada krvnog tlaka i srčanog zastoja.

Usporedne karakteristike lijekova

M-N-hodinomšetika

Acetilkolin nije stabilan i brzo se apsorbira u tkivima zbog djelovanja kolinesteraze. Njegovo brzo uništavanje od velike je fiziološke važnosti, budući da osigurava fleksibilnost u živčanoj regulaciji funkcija organa.

Acetilkolin se ne koristi široko kao lijek. Kada se uzima oralno, lijek je neučinkovit zbog činjenice da se brzo hidrolizira acetilkolinesterazom. Kada se primjenjuje parenteralno, daje brz, oštar, ali kratkotrajan učinak. Kao i drugi kvaterni spojevi, acetilkolin ne prodire dobro kroz krvno-moždanu barijeru i nema značajan učinak na središnji živčani sustav. Ponekad se acetilkolin koristi kao vazodilatator za grčeve perifernih žila.

karbakolin po kemijskoj strukturi i farmakološkim svojstvima blizak je acetilkolinu, ali je aktivniji i ima dugotrajniji učinak, budući da se ne hidrolizira kolinesterazom. Stabilnost lijeka omogućuje da se koristi ne samo za parenteralnu primjenu, već i za oralnu primjenu.

M-kolinomimetici

pilokarpin - alkaloid dobiven iz Pilocarpus laborandi, koji raste u Brazilu. Koristi se samo lokalno djelovanje – kod glaukoma.

Aceklidin stimulira uglavnom M-kolinergičke receptore crijeva, mjehura i maternice. Mioza i pad intraokularnog tlaka su izraženiji nego nakon primjene pilokarpina. U kirurškoj i opstetričko-ginekološkoj praksi koristi se za prevenciju i uklanjanje postoperativne atonije mišića gastrointestinalnog trakta i mokraćnog mjehura, sa smanjenim tonusom i subinvolucijom maternice, za zaustavljanje krvarenja u postporođajnom razdoblju. Aceklidin je dragocjeno farmakološko sredstvo za rendgensko ispitivanje jednjaka, želuca i dvanaesnika.

N-halinamimetici

Lobelin I cititon Prema mehanizmu djelovanja pripadaju ovoj skupini, a prema farmakodinamici pripadaju refleksnim respiratornim analepticima.

Jedino što se praktički ne koristi je njihova sposobnost da pobuđuju H kolinergičke receptore karotidnih sinusa i tako refleksno stimuliraju aktivnost respiratornog centra. Njihov stimulirajući učinak je vrlo jak, ali kratkotrajan (2-5 minuta pri intravenskoj primjeni). Glavne indikacije za uporabu lobelina i cititona su trovanje ugljičnim monoksidom, morfij i asfiksija novorođenčadi.

popis lijekova

Lijekovi u ovoj skupini reproduciraju učinke medijatora parasimpatičkog živčanog sustava acetilkolina, zbog njegove interakcije s m-kolinergičkim receptorima.

M-kolinergički receptori su lokalizirani u svim organima (na krajevima postganglijskih parasimpatičkih vlakana) koji primaju parasimpatičku inervaciju.

M-kolinergički receptori su heterogeni. Interakcija s m 1 -kolinergičkim receptorima središnjeg živčanog sustava popraćena je pojavom reakcija ekscitacije, a stimulirajući učinak na m 1 -receptore intramuralnih parasimpatičkih pleksusa gastrointestinalnog trakta dovodi do povećanja lučenja gastrointestinalnih žlijezda. Učinak aktivacije m 2 -kolinergičkih receptora lokaliziranih u srcu očituje se u smanjenju brzine otkucaja srca i poremećaju drugih funkcija (osobito vodljivosti).

Najbrojniji učinci m-kolinomimetika posljedica su stimulacije m 3 -kolinergičkih receptora glatkih mišića i egzokrinih žlijezda. Sastoje se u pojavi bronhospazma i bronhoreje, povećanom lučenju želučanih žlijezda, povećanom tonusu gastrointestinalnog trakta, bilijarnog i urinarnog trakta. Stoga se, primjerice, aceklidin može koristiti za atoniju crijeva i mokraćnog mjehura.

Najvažnije farmakološko djelovanje m-kolinomimetika je njihov učinak na intraokularni tlak: oni olakšavaju otjecanje intraokularne tekućine i time snižavaju intraokularni tlak. Zbog ovog učinka, m-kolinomimetici se koriste u oftalmološkoj praksi (za liječenje intraokularne hipertenzije i glaukoma).