Glukokortikosteroidi. Inhalacijski glukokortikosteroidi za liječenje bronhijalne astme Sistemski kortikosteroidi za liječenje bronhijalne astme

Bronhalna astma (BA) je kronična upalna bolest dišnih putova, karakterizirana reverzibilnom bronhalnom opstrukcijom i bronhalnom hiperreaktivnošću. Uz upalu, a moguće i kao posljedica procesa oporavka, nastaju strukturne promjene u respiratornom traktu, koje se smatraju procesom remodeliranja bronha (ireverzibilne transformacije), što uključuje hiperplaziju vrčastih stanica i vrčastih žlijezda submukoznog sloja, hiperplazija i hipertrofija glatkih mišića, povećana vaskularizacija sloja submukoznog sloja, nakupljanje kolagena u područjima ispod bazalne membrane i subepitelna fibroza.

Prema međunarodnim (Globalna inicijativa za astmu – „Globalna strategija za liječenje i prevenciju bronhijalne astme“, revizija 2011.) i nacionalnim konsenzusnim dokumentima, inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS), koji imaju protuupalni učinak, prva su linija liječenja. za umjerenu i tešku bronhijalnu astmu.

Inhalacijski glukokortikosteroidi dugotrajnom primjenom poboljšavaju ili normaliziraju funkciju pluća, smanjuju se dnevne fluktuacije vršnog ekspiratornog protoka, a smanjuje se potreba za sistemskim glukokortikosteroidima (GCS) do njihovog potpunog ukidanja. Dugotrajnom primjenom lijekova sprječava se antigenom izazvan bronhospazam i razvoj ireverzibilne opstrukcije dišnih putova, smanjuje se učestalost egzacerbacija bolesti, broj hospitalizacija i smrtnost bolesnika.
Mehanizam djelovanja inhalacijskih glukokortikosteroida usmjeren je na antialergijski i protuupalni učinak, koji se temelji na molekularnim mehanizmima dvostupanjskog modela djelovanja GCS (genomski i ekstragenomski učinak). Terapeutski učinak glukokortikosteroida (GCS) povezan je s njihovom sposobnošću da inhibiraju stvaranje proupalnih proteina u stanicama (citokini, dušikov oksid, fosfolipaza A2, adhezijske molekule leukocita itd.) i aktiviraju stvaranje proteina s protuupalnim djelovanjem. upalni učinak (lipokortin-1, neutralna endopeptidaza, itd.).

Lokalni učinak inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS) očituje se povećanjem broja beta-2 adrenergičkih receptora na glatkim mišićnim stanicama bronha; smanjenje vaskularne propusnosti, smanjenje edema i izlučivanja sluzi u bronhima, smanjenje broja mastocita u sluznici bronha i pojačana apoptoza eozinofila; smanjeno otpuštanje upalnih citokina od strane T limfocita, makrofaga i epitelnih stanica; smanjenje hipertrofije subepitelne membrane i suzbijanje tkivno specifične i nespecifične hiperreaktivnosti. Inhalacijski kortikosteroidi inhibiraju proliferaciju fibroblasta i smanjuju sintezu kolagena, što usporava brzinu razvoja sklerotskog procesa u stijenkama bronha.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS), za razliku od sistemskih, imaju visoku selektivnost, izraženo protuupalno i minimalno mineralokortikoidno djelovanje. Kada se primjenjuje inhalacijom, otprilike 10-50% nominalne doze taloži se u plućima. Postotak taloženja ovisi o svojstvima molekule ICS, o sustavu za dovod lijeka u respiratorni trakt (vrsta inhalatora) i o tehnici inhalacije. Većina doze ICS-a se proguta, apsorbira iz gastrointestinalnog trakta (GIT) i brzo metabolizira u jetri, što osigurava visok terapijski indeks za ICS.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) razlikuju se u djelovanju i bioraspoloživosti, što osigurava određenu varijabilnost u kliničkoj učinkovitosti i težini nuspojava među različitim lijekovima u ovoj skupini. Suvremeni inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) imaju visoku lipofilnost (za bolji prodor kroz staničnu membranu), visok stupanj afiniteta za glukokortikoidni receptor (GCR), što osigurava optimalno lokalno protuupalno djelovanje, te nisku sistemsku bioraspoloživost, pa stoga mala vjerojatnost razvoja sustavnih učinaka.

Učinkovitost nekih lijekova varira ovisno o upotrebi različitih vrsta inhalatora. Povećanjem doze ICS povećava se protuupalni učinak, no počevši od određene doze krivulja doza-učinak poprima izgled platoa, tj. učinak liječenja se ne povećava, a povećava se vjerojatnost razvoja nuspojava karakterističnih za sistemske glukokortikosteroide (GCS). Glavni neželjeni metabolički učinci GCS su:

1. stimulirajući učinak na glukoneogenezu (što rezultira hiperglikemijom i glikozurijom);
2. smanjena sinteza proteina i povećana razgradnja proteina, što se očituje negativnom ravnotežom dušika (gubitak tjelesne težine, slabost mišića, atrofija kože i mišića, strije, krvarenja, zastoj u rastu kod djece);
3. preraspodjela masti, povećana sinteza masnih kiselina i triglicerida (hiperkolesterolemija);
4. aktivnost mineralokortikoida (dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi i povećanja krvnog tlaka);
5. negativna ravnoteža kalcija (osteoporoza);
6. inhibicija hipotalamo-hipofiznog sustava, što rezultira smanjenom proizvodnjom adrenokortikotropnog hormona i kortizola (adrenalna insuficijencija).

Zbog činjenice da je liječenje inhalacijskim glukokortikosteroidima (ICS) u pravilu dugotrajne (au nekim slučajevima i stalne) prirode, zabrinutost liječnika i pacijenata u pogledu sposobnosti inhalacijskih glukokortikosteroida da izazovu sistemske nuspojave prirodno raste. .

Pripravci koji sadrže inhalacijske glukokortikosteroide

Učinkovitost inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS) ovisi prvenstveno o lokalnoj aktivnosti, koja je određena visokim afinitetom (afinitet za glukokortikoidni receptor (GCR), visokom selektivnošću i trajanjem postojanosti u tkivima. Svi poznati suvremeni ICS imaju visoku lokalnu glukokortikoidnu aktivnost, koja određuje se afinitetom ICS-a za GCR (obično u usporedbi s deksametazonom, čija se aktivnost uzima kao 100) i modificiranim farmakokinetičkim svojstvima.

Ciklesonid (afinitet 12) i beklometazondipropionat (afinitet 53) nemaju inicijalno farmakološku aktivnost, a tek nakon udisanja, ulaska u ciljne organe i izlaganja esterazama, pretvaraju se u svoje aktivne metabolite - desciklesonid i beklometazon 17-monopropionat - i postaju farmakološki aktivan. Afinitet prema glukokortikoidnom receptoru (GCR) veći je za aktivne metabolite (1200 odnosno 1345).

Visoka lipofilnost i aktivno vezanje na respiratorni epitel, kao i trajanje povezanosti s GCR-om, određuju trajanje djelovanja lijeka. Lipofilnost povećava koncentraciju inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS) u respiratornom traktu, usporava njihovo otpuštanje iz tkiva, povećava afinitet i produljuje vezu s GCR-om, iako optimalna lipofilnost ICS-a još nije utvrđena.

Lipofilnost je najizraženija kod ciklezonida, mometazonfuroata i flutikazonpropionata. Ciklezonid i budezonid karakteriziraju esterifikacija koja se događa intracelularno u plućnom tkivu i stvaranje reverzibilnih konjugata desciklezonida i budezonida s masnim kiselinama. Lipofilnost konjugata je nekoliko desetaka puta veća od lipofilnosti intaktnog desciklezonida i budezonida, što određuje trajanje potonjeg u tkivima dišnog trakta.

Učinci inhalacijskih glukokortikosteroida na respiratorni trakt i njihov sustavni učinak uvelike ovise o korištenom inhalacijskom uređaju. S obzirom da se procesi upale i remodeliranja odvijaju u svim dijelovima respiratornog trakta, uključujući distalne dijelove i periferne bronhiole, postavlja se pitanje optimalnog načina dostave lijeka u pluća, neovisno o stanju bronhalne prohodnosti i usklađenosti s inhalacijom. tehnika. Poželjna veličina čestica inhaliranog lijeka, koja osigurava njegovu ravnomjernu raspodjelu u velikim i distalnim bronhima, je 1,0-5,0 mikrona za odrasle i 1,1-3,0 mikrona za djecu.

Kako bi se smanjio broj pogrešaka povezanih s tehnikom inhalacije, što dovodi do smanjenja učinkovitosti liječenja i povećanja učestalosti i ozbiljnosti nuspojava, stalno se poboljšavaju metode primjene lijekova. Inhalator s odmjerenom dozom (MDI) može se koristiti zajedno s odstojnikom. Korištenje nebulizatora može učinkovito zaustaviti pogoršanje bronhijalne astme (BA) u izvanbolničkim uvjetima, smanjujući ili eliminirajući potrebu za infuzijskom terapijom.

Prema međunarodnom sporazumu o očuvanju Zemljinog ozonskog omotača (Montreal, 1987.), svi proizvođači inhalacijskih lijekova prešli su na oblike mjernih aerosolnih inhalatora (MDI) bez CFC-a. Novi pogonski plin norfluran (hidrofluoroalkan, HFA 134a) značajno je utjecao na veličinu čestica nekih inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS), posebice ciklesonida: značajan udio čestica lijeka ima veličinu od 1,1 do 2,1 μm (ekstrafine čestice). S tim u vezi, ICS u obliku MDI s HFA 134a imaju najveći postotak plućnog taloženja, npr. 52% za ciklesonid, a njegovo taloženje u perifernim dijelovima pluća je 55%.
Sigurnost inhalacijskih glukokortikosteroida i vjerojatnost razvoja sistemskih učinaka određeni su njihovom sistemskom bioraspoloživošću (apsorpcija iz sluznice probavnog sustava i plućna apsorpcija), razinom slobodne frakcije lijeka u krvnoj plazmi (vezivanje na proteine ​​plazme) i razina inaktivacije GCS-a tijekom početnog prolaska kroz jetru (prisutnost/odsutnost aktivnih metabolita).

Inhalacijski glukokortikosteroidi brzo se apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta i respiratornog trakta. Na apsorpciju glukokortikosteroida (GK) iz pluća može utjecati veličina inhaliranih čestica, jer se čestice manje od 0,3 μm talože u alveolama i apsorbiraju u plućnu cirkulaciju.

Pri korištenju aerosolnog inhalatora s odmjerenom dozom (MDI) samo 10-20% inhalirane doze se isporučuje u respiratorni trakt, dok se do 90% doze taloži u orofaringealnom području i proguta. Zatim ovaj dio inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS), apsorbiran iz gastrointestinalnog trakta, ulazi u jetreni krvotok, gdje se najveći dio lijeka (do 80% ili više) inaktivira. ICS ulaze u sistemsku cirkulaciju prvenstveno u obliku neaktivnih metabolita. Stoga je sistemska oralna bioraspoloživost za većinu inhalacijskih glukokortikosteroida (ciklesonid, mometazonfuroat, flutikazonpropionat) vrlo niska, gotovo nula.

Za inhalacijske glukokortikosteroide (ICS) s visokim udjelom inhalacijske bioraspoloživosti (budezonid, flutikazonpropionat, beklometazon 17-monopropionat), sustavna bioraspoloživost može se povećati u prisutnosti upalnih procesa u sluznici bronhalnog stabla. To je utvrđeno usporednom studijom sistemskih učinaka na temelju razine smanjenja kortizola u plazmi nakon jednokratne primjene budezonida i beklometazonpropionata u dozi od 2 mg u 22 sata kod zdravih pušača i nepušača. Treba napomenuti da je nakon inhalacije budezonida razina kortizola u pušača bila 28% niža nego u nepušača.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) imaju prilično visoko vezanje na proteine ​​plazme; za ciklezonid i mometazonfuroat ovaj je odnos nešto veći (98-99%) nego za flutikazonpropionat, budezonid i beklometazondipropionat (90, 88 odnosno 87%). Inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) imaju brz klirens, njegova vrijednost je približno jednaka količini jetrenog protoka krvi, pa je to jedan od razloga minimalne manifestacije sistemskih nuspojava. S druge strane, brzi klirens daje ICS-u visok terapijski indeks. Najbrži klirens, koji premašuje brzinu jetrenog protoka krvi, pronađen je kod desciklezonida, što određuje visok sigurnosni profil lijeka.

Dakle, možemo istaknuti glavna svojstva inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS) o kojima prvenstveno ovisi njihova učinkovitost i sigurnost, posebice tijekom dugotrajne terapije:

1. veliki udio finih čestica, osiguravajući visoko taloženje lijeka u distalnim dijelovima pluća;
2. visoka lokalna aktivnost;
3. visoka lipofilnost ili sposobnost stvaranja konjugata masti;
4. nizak stupanj apsorpcije u sistemsku cirkulaciju, visoko vezanje na proteine ​​plazme i visok jetreni klirens za sprječavanje interakcije GCS-a s GCR-om;
5. niska aktivnost mineralokortikoida;
6. visoka suradljivost i jednostavnost doziranja.

Ciklezonid (Alvesco)

Reverzibilna konjugacija desciklezonida s visokolipofilnim masnim kiselinama osigurava stvaranje depoa lijeka u plućnom tkivu i održavanje učinkovite koncentracije tijekom 24 sata, što omogućuje primjenu Alvesca jednom dnevno. Molekula aktivnog metabolita karakterizirana je visokim afinitetom, brzom asocijacijom i sporom disocijacijom s glukokortikoidnim receptorom (GCR).

Prisutnost norflurana (HFA 134a) kao propelanta osigurava značajan udio ekstra finih čestica lijeka (veličine od 1,1 do 2,1 mikrona) i visoko taloženje djelatne tvari u malim dišnim putovima. S obzirom da se procesi upale i remodeliranja odvijaju u svim dijelovima respiratornog trakta, uključujući distalne dijelove i periferne bronhiole, postavlja se pitanje optimalnog načina dostave lijeka u pluća, neovisno o stanju bronhalne prohodnosti.

U studiji T.W. de Vries i sur. Korištenjem laserske difrakcijske analize i metode različitih inspiracijskih protoka uspoređeni su isporučena doza i veličina čestica različitih inhalacijskih glukokortikosteroida ICS: flutikazonpropionat 125 μg, budezonid 200 μg, beklometazon (HFA) 100 μg i ciklesonid 160 μg.

Prosječna aerodinamička veličina čestica budezonida bila je 3,5 µm, flutikazon propionata - 2,8 µm, beklometazona i ciklezonida - 1,9 µm. Vlažnost okolnog zraka i inspiratorni protok nisu imali značajan utjecaj na veličinu čestica. Ciklezonid i beklometazon (BFA) imali su najveću frakciju finih čestica veličine od 1,1 do 3,1 μm.

Zbog činjenice da je ciklesonid neaktivan metabolit, njegova oralna bioraspoloživost teži nuli, a to također omogućuje izbjegavanje takvih lokalnih neželjenih učinaka kao što su orofaringealna kandidijaza i disfonija, što je dokazano u brojnim studijama.

Ciklezonid i njegov aktivni metabolit desciklezonid, kada se otpuste u sistemsku cirkulaciju, gotovo se potpuno vežu za proteine ​​plazme (98-99%). U jetri se desciklezonid inaktivira enzimom CYP3A4 sustava citokroma P450 u hidroksilirane neaktivne metabolite. Ciklezonid i desciklezonid imaju najbrži klirens među inhalacijskim glukokortikosteroidima (ICS) (152 odnosno 228 l/h), njegova vrijednost značajno premašuje brzinu jetrenog krvotoka i osigurava visok sigurnosni profil.

Pitanja sigurnosti inhalacijskih glukokortikosteroida (ICS) najvažnija su u pedijatrijskoj praksi. Brojne međunarodne studije utvrdile su visoku kliničku učinkovitost i dobar sigurnosni profil ciklesonida. Dvije identične multicentrične, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije koje su ispitivale sigurnost i učinkovitost Alvesca (ciklesonida) uključile su 1031 dijete u dobi od 4 do 11 godina. Primjena ciklesonida 40, 80 ili 160 mcg jednom dnevno tijekom 12 tjedana nije potisnula funkciju osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda i nije promijenila razinu kortizola u 24-satnom urinu (u usporedbi s placebom). U drugoj studiji, liječenje ciklezonidom tijekom 6 mjeseci nije rezultiralo statistički značajnom razlikom u linearnoj stopi rasta u djece u skupini koja je primala aktivno liječenje i skupini koja je primala placebo.

Ekstrafina veličina čestica, visoko taloženje ciklezonida u plućima i održavanje učinkovite koncentracije tijekom 24 sata, s jedne strane, niska oralna bioraspoloživost, niska razina slobodne frakcije lijeka u krvnoj plazmi i brzi klirens, s druge strane, omogućuju visok terapijski indeks i dobar sigurnosni profil Alvesca. Trajanje postojanosti ciklesonida u tkivima određuje njegovo dugo trajanje djelovanja i mogućnost jednokratne primjene dnevno, što značajno povećava suradljivost bolesnika s ovim lijekom.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova

To su profilaktička sredstva namijenjena liječenju temelja bolesti - kronične trajne upale dišnog trakta. Terapeutski učinak njihove redovite uporabe razvija se nakon 2 tjedna ili čak mjesec dana ili više. To diktira potrebu njihove dugotrajne primjene kod perzistentnih oblika astme, što treba objasniti bolesnicima. Osnovna terapija astme uključuje nehormonske (stabilizatori membrane mastocita i antileukotrieni) i hormonske (GCS) lijekove. Potonji se pak dijele na inhalacijske (ICS) i sistemske GCS (za oralnu i parenteralnu primjenu).

Stabilizatori membrane mastocita predstavljen natrijevim kromoglikatom i natrijevim nedokromilom. Mehanizam djelovanja lijekova povezan je s blokadom degranulacije mastocita. Mastociti otpuštaju određene biološki aktivne tvari koje sudjeluju u upalnom odgovoru bronha. Stabilizatori membrane mastocita inhibiraju otpuštanje ovih biološki aktivnih tvari. Uz dugotrajnu, lokalnu primjenu na razini bronhalnog stabla, ovi lijekovi imaju specifičan protuupalni učinak, što dovodi do smanjenja bronhalne hiperreaktivnosti i kliničkih manifestacija astme. Važna prednost kromona je sigurnost tijekom njihove dugotrajne primjene, a nedostatak je što njihova protuupalna učinkovitost nije uvijek dovoljna u usporedbi s inhalacijskim glukokortikosteroidima. Kromoni su također neučinkoviti u liječenju egzacerbacija bronhijalne astme. Ovi lijekovi se koriste za blagu epizodnu astmu, prije tjelesne aktivnosti ili nadolazećeg izlaganja alergenu. Jedna od misterija korištenja ovih lijekova je nedostatak dovoljne predvidljivosti rezultata. Ako postoje očite indikacije za primjenu, lijek može biti neučinkovit, au drugim slučajevima ima značajan učinak, unatoč manje uvjerljivim preduvjetima za primjenu. U tom smislu, preporučljivo je provesti tijek liječenja od 4-6 tjedana s procjenom učinkovitosti nakon 2-3 tjedna. U slučaju nedovoljne učinkovitosti moguća je ili zamjena ovih lijekova ili dodatak inhalacijskih kortikosteroida.

Antihistaminik ketotifen također je stabilizator membrane mastocita. Ketotifen ima dvostruki mehanizam djelovanja: blokator je H1-histamina i blokator degranulacije mastocita. Potonje se povezuje s njegovom upotrebom za prevenciju napadaja astme, osobito alergijske prirode. Indikacija za primarnu primjenu je kombinacija astme s izvanplućnim znakovima alergije. Terapeutski učinak lijeka razvija se polako, tijekom 1-2 mjeseca, i relativno je slab. U tom smislu, ketotifen se obično koristi kao dio kompleksne terapije za astmu, jer omogućuje smanjenje potrebe za bronhodilatatorima i, u nekim slučajevima, doziranje osnovnih lijekova. Glavna nuspojava koja ograničava njegovu primjenu je sedacija (pospanost, blaga vrtoglavica, usporene mentalne reakcije) koja obično nestaje ili se smanjuje nakon 5-6 dana liječenja. Sedacija može biti korisna kod bolesnika s neuropsihijatrijskom komponentom astme.

Antileukotrienski lijekovi predstavljeni su zafirlukastom i monterlukastom koji su slične kliničke učinkovitosti. Indikacija za njihovu primarnu primjenu je aspirinska astma. Učinkovito i kod astme pri fizičkom naporu. Oni su važan dodatak trenutno dostupnoj osnovnoj terapiji protiv astme. Prema mehanizmu djelovanja kompetitivni su, visoko selektivni i visoko aktivni antagonisti peptidnih upalnih medijatora – leukotriena. Koriste se za sprječavanje napadaja i kao terapija održavanja astme, kao i lijekovi prve linije kada su beta-2 agonisti neučinkoviti. Prednost lijekova u ovoj skupini je njihova oralna primjena (za pacijente koji imaju poteškoća s korištenjem inhalatora), dobra podnošljivost, rijetke nuspojave, uklj. nema sedativnog učinka. Monoterapija antileukotrienskim lijekovima moguća je samo kod blage astme. U težim slučajevima samo kao dio kompleksne protuupalne terapije. U nekim slučajevima moguće je postupno smanjivanje doze inhalacijskih i/ili sistemskih kortikosteroida.

Hvala vam

Stranica pruža referentne informacije samo u informativne svrhe. Dijagnostika i liječenje bolesti moraju se provoditi pod nadzorom stručnjaka. Svi lijekovi imaju kontraindikacije. Obavezna konzultacija sa stručnjakom!

Uvod (karakteristike lijekova)

Prirodni kortikosteroidi

Kortikosteroidi obavljaju mnoge vrlo važne funkcije u tijelu.

Glukokortikoidi odnositi se na steroidi, koji djeluju protuupalno, sudjeluju u regulaciji metabolizma ugljikohidrata, masti i bjelančevina, kontroliraju pubertet, rad bubrega, odgovor organizma na stres te doprinose normalnom tijeku trudnoće. Kortikosteroidi se inaktiviraju u jetri i izlučuju urinom.

Aldosteron regulira metabolizam natrija i kalija. Dakle, pod utjecajem mineralokortikoidi Na+ se zadržava u tijelu i povećava se izlučivanje iona K+ iz organizma.

Sintetski kortikosteroidi

Kortikosteroidi uzrokuju napetost i stres u tijelu, a to dovodi do pada imuniteta, budući da se imunitet osigurava na dovoljnoj razini samo u opuštenom stanju. S obzirom na navedeno, možemo reći da primjena kortikosteroida doprinosi produljenom tijeku bolesti i blokira proces regeneracije.

Osim toga, sintetski kortikosteroidi potiskuju rad prirodnih kortikosteroidnih hormona, što dovodi do poremećaja rada nadbubrežnih žlijezda općenito. Kortikosteroidi utječu na rad drugih endokrinih žlijezda i remete hormonalnu ravnotežu organizma.

Kortikosteroidni lijekovi, uklanjajući upalu, također imaju analgetski učinak. Sintetski kortikosteroidni lijekovi uključuju Dexamethasone, Prednisolone, Sinalar, Triamcinolone i druge. Ovi lijekovi su aktivniji i uzrokuju manje nuspojava od prirodnih.

Oblici oslobađanja kortikosteroida

Pripravci za unutarnju upotrebu (u tabletama i kapsulama)

• prednizolon;
• Celeston;
• Triamcinolone;
• Kenacort;
• Cortineff;
• Polcortolon;
• Kenalog;
• Metipred;
• Berlicourt;
• Florinef;
• Medrol;
• Lemod;
• Decadron;
• Urbazon i sur.

Pripreme za injekcije

• prednizolon;
• hidrokortizon;
• Diprospan (betametazon);
• Kenalog;
• Flosteron;
• Medrol i sur.

Pripravci za lokalnu primjenu (lokalno)

• Prednizolon (mast);
• Hidrokortizon (mast);
• Lokoid (mast);
• Cortade (mast);
• Afloderm (krema);
• Laticort (krema);
• Dermovate (krema);
• Fluorocort (mast);
• Lorinden (mast, losion);
• Sinaflan (mast);
• Flucinar (mast, gel);
• Clobetasol (mast), itd.

Kortikosteroidi za inhalaciju

• Beklametazon u obliku doziranih aerosola (Becotide, Aldecim, Beclomet, Beclocort); u obliku bekodiska (prah u jednoj dozi, inhalira se diskhalerom); u obliku doziranog aerosola za inhalaciju kroz nos (Beclomethasone-nasal, Beconase, Aldecim);
• Flunisolid u obliku doziranih aerosola s razmaknicom (Ingacort), za nazalnu primjenu (Sintaris);
• Budezonid – dozirani aerosol (Pulmicort), za nazalnu primjenu – Rhinocort;
• Flutikazon u obliku aerosola Flixotide i Flixonase;
• Triamcinolon - odmjereni aerosol s razmaknicom (Azmacort), za nazalnu primjenu - Nazacort.

Indikacije za upotrebu

Indikacije za primjenu glukokortikoida

• Reumatizam;
• reumatoidni i druge vrste artritisa;
• kolagenoze, autoimune bolesti (sklerodermija, sistemski eritematozni lupus, periarteritis nodosa, dermatomiozitis);
• bolesti krvi (mijeloblastična i limfoblastna leukemija);
• neke vrste malignih neoplazmi;
• kožne bolesti (neurodermatitis, psorijaza, ekcem, seboreični dermatitis, diskoidni eritematozni lupus, atopijski dermatitis, eritrodermija, lichen planus);
• Bronhijalna astma;
• alergijske bolesti;
• pneumonija i bronhitis, fibrozni alveolitis;
• ulcerozni kolitis i Crohnova bolest;
• akutni pankreatitis;
• hemolitička anemija;
• virusne bolesti (infektivna mononukleoza, virusni hepatitis i drugi);
• vanjski otitis (akutni i kronični);
• liječenje i prevencija šoka;
• u oftalmologiji (za neinfektivne bolesti: iritis, keratitis, iridociklitis, skleritis, uveitis);
• neurološke bolesti (multipla skleroza, akutna ozljeda leđne moždine, optički neuritis);
• tijekom transplantacije organa (za suzbijanje odbacivanja).

Indikacije za primjenu mineralokortikoida

• Addisonova bolest (kronični nedostatak hormona nadbubrežne žlijezde);
• miastenija gravis (autoimuna bolest koja se očituje slabošću mišića);
• poremećaji metabolizma minerala;
• adinamija i slabost mišića.

Kontraindikacije

• preosjetljivost na lijek;
• teške infekcije (osim tuberkuloznog meningitisa i septičkog šoka);
• imunizacija živim cjepivom.

Kontraindikacije za primjenu mineralokortikoida:

• visoki krvni tlak;
• dijabetes;
• niske razine kalija u krvi;
• zatajenje bubrega i jetre.

Nuspojave i mjere opreza

• pojava edema zbog zadržavanja natrija i vode u tijelu;
• povećan krvni tlak;
• povećana razina šećera u krvi (moguć je čak i razvoj steroidnog dijabetes melitusa);
• osteoporoza zbog povećanog izlučivanja kalcija;
• aseptička nekroza koštanog tkiva;
• pogoršanje ili pojava želučanog ulkusa; gastrointestinalno krvarenje;
• povećano stvaranje tromba;
• debljanje;
• pojava bakterijskih i gljivičnih infekcija zbog smanjenog imuniteta (sekundarna imunodeficijencija);
• menstrualne nepravilnosti;
• neurološki poremećaji;
• razvoj glaukoma i katarakte;
• atrofija kože;
• povećano znojenje;
• pojava akni;
• suzbijanje procesa regeneracije tkiva (sporo zacjeljivanje rana);
• višak rasta dlake na licu;
• suzbijanje nadbubrežne funkcije;
• nestabilnost raspoloženja, depresija.

• višak masnog naslaga na određenim dijelovima tijela: na licu (tzv. "mjesečevo lice"), na vratu ("bikov vrat"), prsima i trbuhu;
• mišići udova su atrofirani;
• modrice na koži i strije (strije) na trbuhu.

Za smanjenje rizika od nuspojava važno je pravodobno reagirati na njihovu pojavu, prilagoditi doze (koristiti male doze kad god je to moguće), kontrolirati tjelesnu težinu i kalorijski sadržaj namirnica koje se konzumiraju te ograničiti konzumaciju kuhinjske soli i tekućine.

Kako koristiti kortikosteroide?

Režim doziranja propisuje liječnik. Lijek u tableti treba uzeti od 6 ujutro (prva doza) i najkasnije do 14 sati za sljedeće doze. Takvi uvjeti primjene nužni su za približavanje fiziološkom ulasku glukokortikoida u krv kada ih proizvodi kora nadbubrežne žlijezde.

U nekim slučajevima, kod velikih doza i ovisno o prirodi bolesti, dozu raspoređuje liječnik tako da se ravnomjerno rasporedi tijekom dana u 3-4 doze.

Tablete treba uzimati uz obrok ili neposredno nakon obroka s malom količinom vode.

Liječenje kortikosteroidima

• intenzivno;
• ograničavanje;
• naizmjenično;
• isprekidan;
• pulsna terapija.

Ograničavajuća terapija koriste se za dugotrajne, kronične procese - u pravilu se oblici tableta koriste nekoliko mjeseci ili čak godina.

Kako bi se smanjio inhibicijski učinak na funkciju endokrinih žlijezda, koriste se intermitentni režimi doziranja lijekova:

• izmjenična terapija – koristiti glukokortikoide kratkog i srednjeg djelovanja (prednizolon, metilprednizolon) jednokratno od 6 do 8 sati svakih 48 sati;
• intermitentna terapija – kratki, 3-4-dnevni tečajevi uzimanja lijeka s 4-dnevnim pauzama između njih;
• pulsna terapija– brza intravenska primjena velike doze (najmanje 1 g) lijeka za hitnu pomoć. Lijek izbora za takvo liječenje je metilprednizolon (pristupačniji je za primjenu u zahvaćena područja i ima manje nuspojava).

• Niska - manje od 7,5 mg;
• Srednje – 7,5 -30 mg;
• Visoko – 30-100 mg;
• Vrlo visoka – iznad 100 mg;
• Pulsna terapija - iznad 250 mg.

Za prevenciju Ako postoji neželjeni učinak kortikosteroida na gastrointestinalni trakt, prije uzimanja tableta, možete preporučiti korištenje Almagela, želea. Preporuča se isključiti pušenje i zlouporabu alkohola; umjereno vježbanje.

Kortikosteroidi za djecu

Djeca s hormonskom ovisnošću (na primjer s bronhijalnom astmom), nakon intravenske primjene lijeka, postupno se prebacuju na dozu održavanja prednizolona. Za česte recidive astme, Beclamethasone dipropionate se koristi u obliku inhalacija - doza se odabire pojedinačno. Nakon postizanja učinka, doza se postupno smanjuje do doze održavanja (odabira se pojedinačno).

Lokalni glukokortikoidi(kreme, masti, losioni) koriste se u pedijatrijskoj praksi, ali djeca imaju veću predispoziciju za sustavne učinke lijekova nego odrasli pacijenti (zakašnjeli razvoj i rast, Itsenko-Cushingov sindrom, inhibicija funkcije endokrinih žlijezda). To je zato što djeca imaju veći omjer tjelesne površine i tjelesne mase nego odrasli.

Iz tog razloga, topikalne glukokortikoide treba koristiti u djece samo u ograničenim područjima i kratkotrajno. To se posebno odnosi na novorođenčad. Za djecu u prvoj godini života možete koristiti samo masti koje sadrže najviše 1% hidrokortizona ili lijek četvrte generacije - Prednicarbate (Dermatol), a za djecu mlađu od 5 godina - Hidrokortizon 17-butirat ili masti sa srednjom jakost lijekova.

Za liječenje djece starije od 2 godine, mometazon se može koristiti prema preporuci liječnika (mast, ima produljeni učinak, primjenjuje se jednom dnevno).

Postoje i drugi lijekovi za liječenje atopijskog dermatitisa kod djece, s manje izraženim sustavnim učinkom, na primjer, Advantan. Može se koristiti do 4 tjedna, ali je njegova primjena ograničena zbog mogućnosti lokalnih nuspojava (suhoća i stanjenje kože). U svakom slučaju, izbor lijeka za liječenje djeteta ostaje na liječniku.

Kortikosteroidi tijekom trudnoće i dojenja

Ovaj negativni učinak glukokortikoida pojačan je činjenicom da suvremeni dugodjelujući lijekovi (Metypred, Dexamethasone) nisu deaktivirani enzimima placente i imaju dugotrajan učinak na fetus. Glukokortikoidi, potiskujući imunološki sustav, pomažu smanjiti otpornost trudnice na bakterijske i virusne infekcije, koje također mogu negativno utjecati na plod.

Glukokortikoidni lijekovi mogu se propisati trudnici samo ako rezultat njihove uporabe značajno nadmašuje rizik od mogućih negativnih posljedica za fetus.

Takve indikacije mogu biti:
1. Prijetnja prijevremenog poroda (kratki tečaj hormona poboljšava spremnost preranog fetusa za rođenje); upotreba surfaktanta za dijete nakon rođenja omogućila nam je da minimiziramo upotrebu hormona za ovu indikaciju.
2. Reumatizam i autoimune bolesti u aktivnoj fazi.
3. Nasljedna (intrauterina) hiperplazija kore nadbubrežne žlijezde fetusa je bolest koju je teško dijagnosticirati.

Ranije je postojala praksa propisivanja glukokortikoida za održavanje trudnoće. Ali nisu dobiveni uvjerljivi podaci o učinkovitosti ove tehnike, pa se trenutno ne koristi.

U opstetričkoj praksiČešće se koriste Metypred, Prednisolone i Dexamethasone. Oni prodiru u placentu na različite načine: enzimi u posteljici uništavaju prednizolon u većoj mjeri, a deksametazon i metipred - samo 50%. Stoga, ako se hormonski lijekovi koriste za liječenje trudnice, poželjno je propisati Prednisolone, a ako se liječi fetus, poželjno je propisati Dexamethasone ili Metypred. U tom smislu, prednizolon rjeđe uzrokuje nuspojave u fetusu.

Za teške alergije, glukokortikoidi se propisuju i sustavno (injekcije ili tablete) i lokalno (masti, gelovi, kapi, inhalacije). Imaju snažan antialergijski učinak. Uglavnom se koriste sljedeći lijekovi: hidrokortizon, prednizolon, deksametazon, betametazon, beklometazon.

Od topikalnih glukokortikoida (za lokalno liječenje) najčešće se koriste intranazalni aerosoli: kod peludne groznice, alergijskog rinitisa, začepljenog nosa (kihanja). Obično imaju dobar učinak. Flutikazon, dipropionat, propionat i drugi našli su široku primjenu.

Kod alergijskog konjunktivitisa, zbog većeg rizika od nuspojava, glukokortikoidi se rijetko koriste. U svakom slučaju, u slučaju alergijskih manifestacija, hormonski lijekovi se ne mogu koristiti samostalno kako bi se izbjegle neželjene posljedice.

Kortikosteroidi za psorijazu

Glukokortikoidi za lokalnu primjenu (masti, kreme) obično se koriste 2 puta dnevno. dnevno: kreme danju bez obloga, a noću zajedno s ugljenim katranom ili antralinom uz okluzivni zavoj. Za opsežne lezije, otprilike 30 g lijeka koristi se za liječenje cijelog tijela.

Odabir glukokortikoidnog lijeka prema stupnju aktivnosti za lokalnu primjenu ovisi o težini psorijaze i njezinoj prevalenciji. Kako se lezije psorijaze smanjuju tijekom liječenja, lijek treba promijeniti na manje aktivan (ili ga koristiti rjeđe) kako bi se smanjila pojava nuspojava. Kada se učinak postigne nakon otprilike 3 tjedna, bolje je zamijeniti hormonski lijek omekšivačem 1-2 tjedna.

Dugotrajna primjena glukokortikoida na velikim površinama može pogoršati proces. Povratak psorijaze nakon prestanka uzimanja lijeka javlja se ranije nego kod liječenja bez uporabe glukokortikoida.
, Coaxil, Imipramine i drugi) u kombinaciji s glukokortikoidima mogu uzrokovati povećanje intraokularnog tlaka.

Pravila za ukidanje kortikosteroida

Ako je trajanje tečaja glukokortikoida do nekoliko mjeseci, tada možete smanjiti dozu prednizolona za 2,5 mg (0,5 tableta) svakih 3-5 dana. Uz dulje trajanje tečaja, doza se smanjuje sporije - za 2,5 mg svaka 1-3 tjedna. Uz veliki oprez smanjite dozu ispod 10 mg - 0,25 tableta svakih 3-5-7 dana.

Ako je početna doza prednizolona bila visoka, tada se u početku smanjenje provodi intenzivnije: za 5-10 mg svaka 3 dana. Nakon postizanja dnevne doze jednake 1/3 originalne doze, smanjite je za 1,25 mg (1/4 tablete) svaka 2-3 tjedna. Kao rezultat ovog smanjenja, pacijent prima doze održavanja godinu dana ili više.

Režim smanjenja lijeka propisuje liječnik, a kršenje ovog režima može dovesti do pogoršanja bolesti - liječenje će se morati ponovno započeti s većom dozom.

Cijene kortikosteroida

• Hidrokortizon – suspenzija – 1 bočica 88 rubalja; mast za oči 3 g – 108 rubalja;
• Prednizolon - 100 tableta od 5 mg - 96 rubalja;
• Metypred – 30 tableta od 4 mg – 194 rubalja;
• Metypred – 250 mg 1 bočica – 397 rubalja;
• Triderm - mast 15 g - 613 rubalja;
• Triderm – krema 15 g – 520 rubalja;
• Dexamed – 100 ampula od 2 ml (8 mg) – 1377 rubalja;
• Deksametazon - 50 tableta od 0,5 mg - 29 rubalja;
• Deksametazon - 10 ampula od 1 ml (4 mg) - 63 rubalja;
• Oftan Dexamethasone - kapi za oči 5 ml - 107 rubalja;
• Medrol – 50 tableta od 16 mg – 1083 rubalja;
• Flixotide – aerosol 60 doza – 603 rubalja;
• Pulmicort – aerosol 100 doza – 942 rubalja;
• Benacort – aerosol 200 doza – 393 rubalja;
• Symbicort - aerosol s raspršivačem od 60 doza - 1313 rubalja;
• Beclazon - aerosol 200 doza - 475 rubalja.

Bronhijalna astma. Dostupne informacije o zdravlju Pavel Aleksandrovich Fadeev

Glukokortikosteroidi

Glukokortikosteroidi

Glukokortikosteroidi(GCS) su biološki aktivne tvari (hormoni) koje utječu na brojne procese u tijelu. Postoje prirodni glukokortikosteroidi (na primjer, kortizon, hidrokortizon), sintetizirani korom nadbubrežne žlijezde, i njihovi umjetno sintetizirani analozi (na primjer, prednizon, prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, betametazon, triamcinolon, flumetazon itd.). Ovi lijekovi imaju široku primjenu u medicini kao protuupalni, imunoregulacijski, antialergijski i antišok agensi.

Prvi izvještaj o inhalacijskoj primjeni kortizona za liječenje bronhijalne astme pojavio se 1951. Međutim, sve do kraja 1960-ih. Ovi lijekovi nisu bili široko korišteni zbog činjenice da nisu bili dovoljno učinkoviti i imali su mnoge nuspojave. Tek 1970-ih. Bilo je moguće sintetizirati visoko učinkovit GCS s manjim nuspojavama.

Mehanizam djelovanja i značajke primjene

Primjena ove skupine lijekova temelji se na snažnom lokalnom protuupalnom učinku. Oni također pomažu u smanjenju hiperreaktivnosti bronha, oslabljuju spazmogene učinke mnogih biološki aktivnih tvari (na primjer, histamin, acetilkolin, itd.) I čimbenike okoliša (hladan i vlažan zrak, ugljični dioksid). Lijekovi ove skupine ne ublažavaju izravno spazam glatkih mišića bronha.

Prema načinu primjene razlikuju se inhalacijski i sistemski kortikosteroidi. Najpoželjnije je metoda inhalacije, koji je trenutno najčešći i predstavlja “zlatni standard” u liječenju bronhijalne astme. Kao što istraživači primjećuju, stvaranje modernog GCS-a u obliku inhalacije otvorilo je nove mogućnosti u liječenju bronhijalne astme.

Lijekovi u ovoj skupini uključuju: beklometazon, budezonid, flunisolid, flutikazon, triamcinolon, mometazon furoat, ciklesonid.

Inhalacijski kortikosteroidi nisu namijenjeni za hitno ublažavanje napadaja bronhijalne astme, već se koriste samo za prevenciju napadaja. Uz redovito uzimanje, učinak se obično javlja unutar prvih 7 dana.

Metode inhalacijske primjene GCS-a su različite - pomoću MDI ili DPI.

Nakon uzimanja lijeka potrebno je isprati usta prokuhanom vodom kako bi se spriječile komplikacije. Zaštitite oči od kontakta s aerosolom.

Sustav GKS– to su lijekovi koji se unose u tijelo u obliku tableta, intravenozno ili intramuskularno. To znači da nemaju lokalni učinak na bronhijalno stablo, kao kod inhalacijske metode, već na cijelo tijelo (tj. sistemski). Ova metoda primjene se koristi za teške nekontrolirane oblike bronhijalne astme. Sistemski kortikosteroidi koriste se i za dugotrajnu primjenu i kao hitna pomoć. Sistemski kortikosteroidi uključuju: prednizolon, metilprednizolon, triamcinolon, deksametazon, betametazon.

pogoršanje stanja i intenziviranje simptoma iz dana u dan;

PEF pad ispod 60% pojedinačnog najboljeg pokazatelja;

poremećaj sna zbog simptoma bronhijalne astme; stalna prisutnost simptoma astme ujutro (prije podne);

smanjen odgovor na inhalacijske bronhodilatatore;

povećana potreba za inhalacijskim bronhodilatatorima.

Nuspojave

Nuspojave tijekom terapije modernim inhalacijskim kortikosteroidima obično su rijetke. Najčešća komplikacija je kandidijaza usne šupljine i ždrijela. Uz ovu komplikaciju, sluznica obraza, kao i jezik i ždrijelo, prekriveni su bjelkastim premazom koji podsjeća na pahuljice snijega. Kada se pojave ti znakovi, inhalacijski kortikosteroidi se ne otkazuju, ali se propisuju posebni antifungalni agensi koji obično liječe ovu komplikaciju. Od ostalih komplikacija najčešća je promuklost glasa.

Zbog inhalacijskog načina primjene, terapijske doze inhalacijskih kortikosteroida praktički ne utječu na opće stanje organizma, čak ni pri dugotrajnoj primjeni.

Glukokortikosteroidi kao glavni lijekovi za liječenje astme. ICS.

Kao što je poznato, osnova tijeka bronhijalne astme jeMi (BA) bolujemo od kronične upale, a glavna metoda liječenja ove bolesti jekorištenje protuupalnih lijekova. Danas su priznati glukokortikosteroidiglavni lijekovi za liječenje astme.

Sistemski kortikosteroidi i danas su lijekovi izbora u liječenju egzacerbacije astme, ali krajem 60-ih godina prošlog stoljeća počinje nova era u liječenju astme koja se povezuje s pojavom i uvođenjem u kliničku praksu inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS).

ICS u liječenju bolesnika s astmom trenutno se smatraju lijekovima prve linije. Glavna prednost ICS-a je izravna dostava djelatne tvari u respiratorni trakt i stvaranje većih koncentracija lijeka u njima, uz istovremeno uklanjanje ili minimiziranje sistemskih nuspojava. Prvi IKS za liječenje astme bili su aerosoli vodotopivog hidrokortizona i prednizolona. Međutim, zbog visokog sistemskog i slabog protuupalnog djelovanja njihova je primjena bila neučinkovita. Početkom 1970-ih. sintetizirani su lipofilni glukokortikosteroidi s visokim lokalnim protuupalnim djelovanjem i slabim sistemskim učinkom. Tako su ICS trenutno postali najučinkovitiji lijekovi za osnovno liječenje BA u bolesnika bilo koje dobi (razina dokaza A).

ICS može smanjiti težinu simptoma astme, suzbiti aktivnost alergijske upale, smanjiti hiperreaktivnost bronha na alergene i nespecifične iritanse (tjelesna aktivnost, hladan zrak, polutanti i sl.), poboljšati prohodnost bronha, poboljšati kvalitetu života bolesnika, smanjiti broj izostanaka iz škole i s posla. Dokazano je da primjena ICS-a u bolesnika s astmom dovodi do značajnog smanjenja broja egzacerbacija i hospitalizacija, smanjuje smrtnost od astme, a također sprječava razvoj ireverzibilnih promjena na respiratornom traktu (razina dokaza A). ICS se također uspješno koriste u liječenju KOPB-a i alergijskog rinitisa kao najjači lijekovi s protuupalnim djelovanjem.

Za razliku od sistemskih glukokortikosteroida, ICS karakterizira visok afinitet za receptore, niže terapijske doze i minimalne nuspojave.

Superiornost ICS-a u liječenju BA-a nad ostalim skupinama protuupalnih lijekova je nedvojbena, a danas su, prema mišljenju većine domaćih i stranih stručnjaka, ICS-i najučinkovitiji lijekovi za liječenje bolesnika s BA-om. Ali čak iu dobro proučenim područjima medicine postoje nedovoljno potkrijepljene, a ponekad i lažne ideje. I dan danas traju rasprave o tome koliko je rano potrebno započeti terapiju ICS-om, u kojim dozama, kojim ICS-om i putem kojeg aparata za isporuku, koliko dugo treba provoditi terapiju i najvažnije kako biti siguran da će propisana ICS terapija ne uzrokuje štetu organizmu, one. Nema sistemskog učinka niti drugih nuspojava kortikosteroida. Medicina utemeljena na dokazima usmjerena je upravo na suzbijanje takvih trendova, koji postoje i po mišljenju liječnika i pacijenata, a koji smanjuju učinkovitost liječenja i prevencije astme.

U kliničkoj praksi trenutno se koriste sljedeći ICS: beklometazon dipropionat (BDP), budezonid (BUD), flutikazon propionat (FP), triamcinolon acetonid (TAA), flunisolid (FLU) i mometazon furoat (MF). Učinkovitost ICS terapije izravno ovisi o: djelatnoj tvari, dozi, obliku i načinu primjene, suradljivosti. vrijeme početka liječenja, trajanje terapije, težina (egzacerbacija) astme, kao i KOPB.

Koji je ICS učinkovitiji?

U ekvivalentnim dozama, svi ICS su jednako učinkoviti (razina dokaza A). Farmakokinetika lijekova, a time i terapijska učinkovitost, određena je fizikalno-kemijskim svojstvima GCS molekula. Budući da je molekularna struktura ICS različita, oni imaju različitu farmakokinetiku i farmakodinamiku. Za usporedbu kliničke učinkovitosti i mogućih nuspojava ICS-a predlaže se korištenje terapijskog indeksa, omjera pozitivnih (poželjnih) kliničkih i nuspojava (neželjenih) učinaka, drugim riječima, učinkovitost ICS-a procjenjuje se njihovim sustavnim djelovanjem. i lokalno protuupalno djelovanje. S visokim terapijskim indeksom bolji je omjer učinak/rizik. Mnogi farmakokinetički parametri važni su za određivanje terapijskog indeksa. Dakle, protuupalno (lokalno) djelovanje ICS-a određeno je sljedećim svojstvima lijekova: lipofilnošću, koja im omogućuje da se brže i bolje apsorbiraju iz dišnog trakta i dulje ostaju u tkivima dišnih organa; afinitet za GCS receptore; visok učinak primarne inaktivacije u jetri; trajanje veze s ciljnim stanicama.

Jedan od najvažnijih pokazatelja je lipofilnost, koja je u korelaciji s afinitetom lijeka za steroidne receptore i njegovim poluživotom. Što je veća lipofilnost, to je lijek učinkovitiji, budući da lako prodire kroz stanične membrane i povećava njegovo nakupljanje u plućnom tkivu. Time se povećava trajanje njegovog djelovanja općenito i lokalni protuupalni učinak stvaranjem spremnika lijeka.

Lipofilnost je najizraženija kod FP, zatim BDP i BUD. . FP i MF su visoko lipofilni spojevi, kao rezultat toga, imaju veći volumen distribucije u usporedbi s lijekovima koji su manje lipofilni BUD, TAA. BUD je otprilike 6-8 puta manje lipofilan od FP-a i, sukladno tome, 40 puta manje lipofilan u usporedbi s BDP-om. U isto vrijeme, brojne studije su pokazale da manje lipofilni BUD ostaje u plućnom tkivu dulje nego AF i BDP. To se objašnjava lipofilnošću konjugata budesonida s masnim kiselinama, koja je desetke puta veća od lipofilnosti intaktnog BUD-a, što osigurava trajanje njegovog boravka u tkivima dišnog trakta. Unutarstanična esterifikacija BUD-a s masnim kiselinama u tkivima respiratornog trakta dovodi do lokalnog zadržavanja i stvaranja “depoa” neaktivnog, ali sporo obnavljajućeg slobodnog BUD-a. Štoviše, velika unutarstanična opskrba konjugiranog BUD-a i postupno oslobađanje slobodnog BUD-a iz konjugiranog oblika može produljiti zasićenje receptora i protuupalnu aktivnost BUD-a, unatoč njegovom nižem afinitetu za GCS receptor u usporedbi s FP i BDP.

FP ima najveći afinitet za GCS receptore (otprilike 20 puta veći od deksametazona, 1,5 puta veći od aktivnog metabolita BDP-17-BMP i 2 puta veći od BUD-a). Indeks afiniteta za receptore je BUD - 235, BDP - 53, FP - 1800. No, unatoč činjenici da je indeks afiniteta BDP-a najniži, on je visoko učinkovit zbog pretvorbe kada uđe u tijelo u monopropionat, koji ima indeks afiniteta od 1400. To jest, najaktivniji po afinitetu za GCS receptore su FP i BDP.

Kao što je poznato, učinkovitost lijeka procjenjuje se njegovom bioraspoloživošću. Bioraspoloživost ICS-a sastoji se od bioraspoloživosti doze apsorbirane iz gastrointestinalnog trakta i bioraspoloživosti doze apsorbirane iz pluća.

Visoki postotak taloženja lijeka u intrapulmonalnom respiratornom traktu normalno daje najbolji terapijski indeks za one ICS koji imaju nisku sistemsku bioraspoloživost zbog apsorpcije sa sluznice usne šupljine i gastrointestinalnog trakta. To se, primjerice, odnosi na BDP, koji ima sistemsku bioraspoloživost zbog intestinalne apsorpcije, za razliku od BUD-a, koji ima sistemsku bioraspoloživost prvenstveno zbog plućne apsorpcije. Za ICS s nultom bioraspoloživošću (AF), učinkovitost liječenja određena je samo vrstom uređaja za primjenu lijeka i tehnikom inhalacije, a ti parametri ne utječu na terapijski indeks.

Što se tiče metabolizma ICS, BDP se brzo, unutar 10 minuta, metabolizira u jetri uz stvaranje jednog aktivnog metabolita - 17BMP i dva neaktivna - beklometazona 21-. monopropionat (21-BMN) i beklometazon. FPse brzo i potpuno inaktivira u jetri uz stvaranje jednog djelomično aktivnog (1% FP aktivnosti) metabolita - 17β-karboksilne kiseline. Budezonid se brzo i potpuno metabolizira u jetri uz sudjelovanje citokroma p450 3A (CYP3A) uz stvaranje 2 glavna metabolita:6β-hidroksibudezonid (tvori oba izomera) i16β-hidroksiprednizolon (tvori samo 22R). Oba metabolita imaju slabu farmakologijuskaya aktivnost.

Usporedba korištenih ICS je teška zbog razlika u njihovoj farmakokinetici i farmakodinamici. FP je superioran u odnosu na druge IKS u svim proučavanim parametrima farmakokinetike i farmakodinamike. Rezultati nedavnih studija pokazuju da je FP barem 2 puta učinkovitiji od BDP-a i BUD-a u istim dozama.

Nedavno su objavljeni rezultati meta-analize 14 komparativnih kliničkih studija AF-a s BDP-om (7 studija) ili BUD (7 studija). U svih 14 studija, FP je davan u pola (ili manje) doze u usporedbi s BDP-om ili BUD-om. Uspoređujući učinkovitost BDP-a (400/1600 mcg/dan) s AF-om (200/800 mcg/dan), autori nisu pronašli značajne razlike u dinamici jutarnjeg maksimalnog ekspiracijskog protoka (PEFR) ni u jednom od 7. analizirane studije. Klinička učinkovitost, kao i razine kortizola u serumu ujutro, nisu se značajno razlikovale. Uspoređujući učinkovitost BUD (400/1600 mcg/dan) s FP (200/800 mcg/dan), pokazalo se da AF statistički značajno povećava PEFR značajnije nego BUD. Kod primjene niskih doza lijekova nema razlike između ovih lijekova u smislu smanjenja razine kortizola u serumu ujutro, međutim kod primjene viših doza lijekova utvrđeno je da AF ima manji učinak na ovaj pokazatelj. Ukratko, rezultati meta-analize sugeriraju da su učinkovitost BDP-a i poludoze FP-a ekvivalentni u svojim učincima na PEFR i kliničku učinkovitost. FP u pola doze učinkovitiji je od BUD-a u pogledu učinka na PEFR. Ovi podaci potvrđuju farmakokinetičke karakteristike, relativni afinitet tri ispitivana lijeka za steroidne receptore.

Klinička ispitivanja koja uspoređuju učinkovitost ICS-a u obliku poboljšanja simptoma i pokazatelja respiratorne funkcije pokazuju da se UD i BDP u aerosolnim inhalatorima u istim dozama praktički ne razlikuju u učinkovitosti, FP daje isti učinak tj. poput dvostruke doze BDP-a ili BUD-a u odmjerenom aerosolu.

Usporedna klinička učinkovitost različitih ICS trenutno se aktivno proučava.

Usbora doza ICS-a. Izračunato preporučeno ili optimalno? Što je učinkovitije? Od značajnog interesa liječnika je izbor dnevne doze ICS-a i trajanja terapije pri provođenju bazične terapije astme u cilju kontrole simptoma astme. Bolja kontrola astme postiže se brže s višim dozama inhalacijskih kortikosteroida (Dokaz A, Tablica 1).

Početna dnevna doza ICS-a obično bi trebala biti 400-1000 mcg (u smislu beklometazona); za težu astmu mogu se preporučiti veće doze ICS-a ili započeti liječenje sistemskim kortikosteroidima (C). Standardne doze ICS (ekvivalentno 800 mcg beklometazona) ako su neučinkovite, mogu se povećati na 2000 mcg u smislu beklometazona (A).

Podaci o učincima povezanima s dozom, kao što je AF, su mješoviti. Tako neki autori bilježe povećanje farmakodinamičkih učinaka ovog lijeka ovisno o dozi, dok drugi istraživači navode da su niske (100 mcg/dan) i visoke doze (1000 mcg/dan) FP gotovo jednako učinkovite.

Stol 1. RIzračunate ekvivalentne doze ICS (mcg) A.G. Chuchalin, 2002 modificirano

* aktivne tvari, čiji pripravci nisu registrirani u Ukrajini

Međutim, s povećanjem doze ICS-a,ozbiljnosti njihovih sustavnih nuspojava, dok u niskim i srednjim dozama ovih lijekovanapadi rijetko uzrokuju klinički značajnu bolkasne reakcije na lijekove i karakterizirani su dobrim omjerom rizika i koristi (razina dokaza A).

ICS je dokazano vrlo učinkovit kada se primjenjuje 2 puta dnevno; pri primjeni ICS-a 4 puta dnevno u istoj dnevnoj dozi, učinkovitost liječenja blago se povećava (A).

Pedersen S. i sur. pokazalo je da niske doze ICS-a smanjuju učestalost egzacerbacija i potrebu za beta2-agonistima, poboljšavaju respiratornu funkciju, no za bolju kontrolu upalnog procesa u dišnim putovima i maksimalno smanjenje bronhalne hiperreaktivnosti potrebne su visoke doze ovih lijekova.

Sve do nedavno, ICS se nije koristio za liječenje egzacerbacija astme, jer smatrali su se manje učinkovitima u egzacerbaciji od sistemskih kortikosteroida. Niz studija ukazuje na visoku učinkovitost uzimanja sistemskih kortikosteroida tijekom egzacerbacija astme (razina dokaza A). Međutim, od 90-ih godina prošlog stoljeća, kada su se pojavili novi aktivni ICS (BUD i AF), počeli su se koristiti za liječenje egzacerbacija astme. Brojne kliničke studije dokazale su da se učinkovitost ICS BUD i FP u visokim dozama u kratkom tijeku (2-3 tjedna) ne razlikuje od učinkovitosti deksametazona u liječenju blage i teške egzacerbacije astme. Primjena inhalacijskih kortikosteroida tijekom egzacerbacije astme omogućuje postizanje normalizacije kliničkog stanja bolesnika i pokazatelja respiratorne funkcije bez izazivanja sistemskih nuspojava.

Većina studija utvrdila je umjerenu učinkovitost ICS-a u liječenju egzacerbacija astme, koja se kretala od 50 do 70% pri primjeni dvostruke doze (od doze osnovne terapije) AF-a, te povećanje učinkovitosti liječenja s dodatna primjena dugodjelujućeg beta 2 agonista salmeterola za 10 do 15 %. U skladu s preporukama međunarodnog konsenzusa o liječenju bronhijalne astme, alternativa povećanju doze lijeka ako je nemoguće osigurati optimalnu kontrolu astme primjenom ICS-a u niskim i srednjim dozama je propisivanje dugodjelujućih b- agonisti.

Pojačani učinak ICS-a u kombinaciji s dugodjelujućim agonistima beta2-adrenergičkih receptora u bolesnika s KOPB-om dokazan je u randomiziranom, kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting beta2-agonists), koje je uključivalo 1465 pacijenata. Uz kombiniranu terapiju (FP 500 mcg + salmeterol 50 mcg 2 puta dnevno), učestalost egzacerbacija KOPB-a smanjena je za 25% u usporedbi s placebom. Kombinirana terapija dala je izraženiji učinak u bolesnika s teškim KOPB-om, kod kojih od čega je početni FEV1 bio manji od 50% očekivanog th.

Učinkovitost lijekova koji se koriste za astmu uvelike ovisi o načinu primjene , što utječe na taloženje lijeka u respiratornom traktu. Taloženje lijekova u plućima pri korištenju različitih sustava za dostavu kreće se od 4 do 60% primijenjene doze. Postoji jasan odnos između taloženja u plućima i kliničkog učinka lijeka. Uvedeni u kliničku praksu 1956. godine, inhalatori s odmjerenim dozama aerosola (MDI) najčešći su inhalacijski uređaji. Pri korištenju MDI približno 10-30% lijeka (u slučaju inhalacije bez razmaknice) ulazi u pluća, a zatim u sustavnu cirkulaciju. Najveći dio lijeka, otprilike 70-80%, taloži se u usnoj šupljini i grkljanu te se proguta. Pogreške pri korištenju MDI dosežu 60%, dovode do nedovoljne isporuke lijeka u respiratorni trakt i time smanjuju učinkovitost ICS terapije. Korištenje razmaknice omogućuje vam smanjenje distribucije lijeka u usnoj šupljini do 10% i optimiziranje protoka aktivne tvari u respiratorni trakt, jer ne zahtijeva apsolutnu koordinaciju radnji pacijenata.

Što je pacijentova astma teža, to je manje učinkovita terapija konvencionalnim doziranim aerosolima, jer samo 20-40% pacijenata može reproducirati ispravnu tehniku ​​inhalacije pri njihovoj uporabi. S tim u vezi, nedavno su stvoreni novi inhalatori koji ne zahtijevaju od pacijenta koordinaciju pokreta tijekom udisaja. Kod ovih uređaja za isporuku lijeka se aktivira udisajem pacijenta; to su takozvani BOI (Breathe Operated Inhaler) - inhalator koji se aktivira dahom. To uključuje inhalator Easi-Breath ("lako disanje" lagano). Trenutno je Beclazon Eco Easy Breathing registriran u Ukrajini. Inhalatori suhog praha (dipihaler (Flochal, Budecort), diskus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), nebulizatori su uređaji za isporuku koji osiguravaju optimalnu dozu ICS-a i smanjuju neželjene nuspojave terapije. BUD primijenjen preko Turbuhalera ima isto učinak , kao dvostruka doza BUD-a u doziranom aerosolu.

Rano započinjanje protuupalne terapije ICS-om smanjuje rizik od razvoja ireverzibilnih promjena u dišnim putovima i poboljšava tijek astme. Kasno započinjanje liječenja ICS-om kasnije dovodi do slabijeg učinka na funkcionalnim testovima (Razina dokaza: C).

Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) pokazala je da što se ranije započne bazična terapija ICS-om za astmu, bolest napreduje blaže. Rezultati START-a objavljeni su 2003. Učinkovitost rane BUD terapije potvrđena je povećanjem pokazatelja respiratorne funkcije.

Dugotrajno liječenje ICS-om poboljšava ili normalizira plućnu funkciju, smanjuje dnevne fluktuacije vršnog ekspiratornog protoka, potrebu za bronhodilatatorima i kortikosteroidima za sustavnu primjenu, sve do njihovog potpunog ukidanja. Štoviše, dugotrajnom primjenom lijekova smanjuje se učestalost egzacerbacija, hospitalizacija i smrtnost bolesnika.

Npoželjni učinci ICS-a ili sigurnost liječenja

Unatoč činjenici da IKS imaju lokalni učinak na respiratorni trakt, postoje proturječne informacije o manifestaciji štetnih sistemskih učinaka (AE) IKS, od njihovog izostanka do izraženih manifestacija koje predstavljaju rizik za pacijente, posebice djecu. Ove NE uključuju supresiju funkcije kore nadbubrežne žlijezde, učinke na metabolizam kostiju, modrice i stanjivanje kože, oralnu kandidijazu i stvaranje katarakte.

Uvjerljivo je dokazano da dugotrajna terapija ICS-om ne dovodi do značajne promjene u strukturi koštanog tkiva, ne utječe na metabolizam lipida, stanje imunološkog sustava i ne povećava rizik od razvoja subkapsularne katarakte. Međutim, i dalje se raspravlja o pitanjima u vezi s potencijalnim utjecajem ICS-a na linearnu stopu rasta djece i stanje osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HPA).

Manifestacije sistemskih učinaka dominantno su određene farmakokinetikom lijeka i ovise o ukupnoj količini isporučenih kortikosteroida u sustavnu cirkulaciju (sustavna bioraspoloživost)i klirens GCS-a. Stoga je glavni čimbenik koji određuje učinkovitost i sigurnost ICS-a selektivnost lijeka zaodnos prema respiratornom traktu – prisutnost visniska lokalna protuupalna aktivnost i niska sistemska aktivnost (Tablica 2).

tablica 2 . Selektivnost ICS i sustavno djelovanje ICS

Sigurnost ICS-a određena je uglavnomTo je zbog njegove bioraspoloživosti iz gastrointestinalnog trakta i obrnuto je proporcionalna tome. PeOralna bioraspoloživost različitih ICS kreće se od manje od 1% do 23%. PrimaKorištenje razmaknice i ispiranje usta nakon inhalacije značajno smanjuje oralnu bioraspoloživostDostupnost (razina dokaza B). Oralna bioraspoloživost je gotovo nula za AF i 6-13% za BUD, a inhalirana bioraspoloživost ICS-a jekreće se od 20 (FP) do 39% (FLU).

Sistemska bioraspoloživost ICS-a je zbroj inhalacijske i oralne bioraspoloživosti. BDP ima sustavnu bioraspoloživost od približno 62%, što je nešto više od ostalih IKS-a.

ICS ima brz klirens, njegova vrijednost se približno podudara s vrijednošću jetrenog protoka krvi, i to je jedan od razloga minimalnih manifestacija sistemske NE. ICS ulaze u sistemsku cirkulaciju, nakon prolaska kroz jetru, uglavnom u obliku neaktivnih metabolita, s izuzetkom aktivnog metabolita BDP-a - beklometazon 17-monopropionata (17-BMP) (oko 26%), a samo manji dio (od 23% TAA do manje od 1% FP) - u obliku nepromijenjenog lijeka. Tijekom prvog prolaska kroz jetru inaktivira se približno 99% FP i MF, 90% BUD, 80-90% TAA i 60-70% BDP. Visoka metabolička aktivnost novih ICS (FP i MF, glavna frakcija koja osigurava njihovu sustavnu aktivnost, nije veća od 20% uzete doze (obično ne prelazi 750-1000 µg/dan)) može objasniti njihov bolji sigurnosni profil u usporedbi na druge IKS, te je vjerojatnost razvoja klinički značajnih nuspojava lijeka izrazito niska, a ako postoje, obično su blage i ne zahtijevaju prekid terapije.

Svi navedeni sustavni učinci ICS-a posljedica su njihove sposobnosti da kao agonisti GCS receptora utječu na hormonsku regulaciju u HPA osi. Stoga je zabrinutost liječnika i pacijenata vezana uz korištenje ICS-a možda potpuno opravdana. U isto vrijeme, neke studije nisu pokazale značajan učinak ICS-a na HPA os.

Od velikog je interesa MF, novi ICS s vrlo visokim protuupalnim djelovanjem, koji nema bioraspoloživost. U Ukrajini ga predstavlja samo sprej za nos Nasonex.

Neki tipični učinci kortikosteroida nikada nisu primijećeni kod upotrebe inhalacijskih kortikosteroida, poput onih povezanih s imunosupresivnim svojstvima ove klase lijekova ili s razvojem subkapsularne katarakte.

Tablica 3. Skomparativne studije ICS-a, koje su uključivale određivanje terapijskog učinkaDoTaktivnost i sistemsku aktivnost temeljenu na osnovnim razinama kortizola u serumu ili ACTH analognom stimulacijskom testu.

Bilješka: * PEF vršni ekspiracijski protok

Ovisnost sistemskog učinka ICS-a o dozilijeka nije očit, rezultati istraživanja su kontradiktorni (Tablica 3). NeGledajući pitanja koja se postavljaju, prikazani klinički slučajevi navode nas na razmišljanje o sigurnostiopasnosti dugotrajne terapije visokim dozama ICS-a. Vjerojatno postoje pacijenti koji su vrlo osjetljivi na terapiju steroidima. Svrhavisoke doze ICS-a u takvih osoba mogu uzrokovati povećanu incidenciju sistemskihnuspojave. Čimbenici koji određuju visoku osjetljivost pacijenta na GCS još su nepoznati. Može se samo primijetiti da je broj takvihOboljelih je vrlo malo (4 opisana slučaja po16 milijuna pacijenata/godina samo korištenjaFP od 1993).

Najveća zabrinutost je mogućnost da ICS utječe na rast djece, jer se ti lijekovi obično koriste dugo vremena. Na rast djece s astmom koja ne primaju kortikosteroide u bilo kojem obliku može utjecati niz čimbenika kao što su: popratna atopija, težina astme, spol i drugi. Astma u djetinjstvu vjerojatno je povezana s određenim zastojem u rastu, iako ne rezultira smanjenjem konačne visine odrasle osobe. Zbog mnogih čimbenika koji utječu na rast djece s astmom, istraživanja su se usredotočila zabrinuti zbog učinka inhalacijskih ili sistemskih kortikosteroida na rast,imaju proturječne rezultate.

Lokalne nuspojave ICS-a su: kandidijaza usne šupljine i orofarinksa, disfonija, ponekad kašalj kao posljedica iritacije gornjih dišnih putova, paradoksalni bronhospazam.

Pri uzimanju niskih doza ICS-a, učestalost lokalnih nuspojava je mala. Tako se oralna kandidijaza javlja u 5% bolesnika koji koriste niske doze ICS-a, te do 34% pacijenata koji koriste visoke doze ovih lijekova. Disfonija se opaža u 5-50% pacijenata koji koriste ICS; njegov razvoj također je povezan s većim dozama lijekova. U nekim slučajevima, kada se koristi ICS, može se razviti refleksni kašalj. Paradoksalni bronhospazam može se razviti kao odgovor na primjenu ICS-a pomoću MDI-ja. U kliničkoj praksi primjena bronhodilatatora često prikriva ovu vrstu bronhokonstrikcije.

Stoga su ICS bili i ostali kamen temeljac terapije astme kod djece i odraslih. Sigurnost dugotrajne primjene niskih i srednjih doza ICS je nesumnjiva. Dugotrajna primjena visokih doza ICS-a može dovesti do razvoja sistemskih učinaka od kojih su najznačajniji usporavanje CPR-a u djece i supresija funkcije nadbubrežne žlijezde.

Najnovije međunarodne preporuke za liječenje astme u odraslih i djece predlažu propisivanje kombinirane terapije IKS-om i dugodjelujućim beta-2 agonistima u svim slučajevima kada se primjenom niskih doza IKS-a ne postiže učinak. Izvedivost ovog pristupa potvrđuje ne samo njegova veća učinkovitost, već i njegov bolji sigurnosni profil.

Propisivanje visokih doza ICS-a preporučljivo je samo ako je kombinirana terapija neučinkovita. Vjerojatno bi u ovom slučaju odluku o primjeni visokih doza ICS trebao donijeti pulmolog ili alergolog. Nakon postizanja kliničkog učinka, preporučljivo je titrirati dozu ICS do najniže učinkovite. U slučaju dugotrajnog liječenja astme visokim dozama ICS-a potrebno je sigurnosno praćenje koje može uključivati ​​mjerenje CPR-a u djece i određivanje razine kortizola ujutro.

Ključ uspješne terapije je odnos između pacijenta i liječnika te odnos bolesnika prema suradnji s liječenjem.

Zapamtite da je ovo opća postavka. Individualni pristup liječenju bolesnika s astmom nije isključen, kada liječnik odabire lijek, režim i dozu njegove primjene. Ako se liječnik, temeljem preporuka sporazuma o liječenju astme, rukovodi svojim znanjem, postojećim informacijama i osobnim iskustvom, tada je uspjeh liječenja zajamčen.

LITERATURA

1. Globalna strategija za liječenje i prevenciju astme. Nacionalni instituti za zdravlje, Nacionalni institut za srce, pluća i krv. Revidirano 2005. NIH publikacija br. 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Učinkovitost inhalacijskih kortikosteroida u astmi. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 pt 1):531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Kliničko iskustvo s flutikazonpropionatom u astmi: meta-analiza učinkovitosti i sistemske aktivnosti u usporedbi s budezonidom i beklometazondipropionatom u dozi od pola mikrograma ili manje. Respirator. Med., 1998.; 92:95,104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Rana intervencija s budezonidom kod blage perzistentne astme: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje. Lancet 2003;361:1071-76.

4. Glavne odredbe izvješća stručne skupine EPR-2: vodeći trendovi u dijagnostici i liječenju bronhijalne astme. Nacionalni institut za srce, pluća i krv. NIH publikacija N 97-4051A. svibnja 1997. / Prijevod. uredio A.N. Tsoi. M., 1998. (monografija).

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glukokortikoidi inhibiraju proliferaciju i izlučivanje interleukina 4 i interleukina 5 staničnih linija T-pomagača tipa 2 specifičnih za aeroalergen. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. Inhibicijski učinak lokalno aktivnih glukokortikoida na proizvodnju IL4, IL5 i gama interferona kultiviranim primarnim CD4+ T stanicama. J. Allergy Clin. Immunol 1997;100:511-19.

7. Derendorf H. Farmakokinetička i farmakodinamička svojstva inhalacijskih kortikosteroida u odn. za učinkovitost i sigurnost. Respir Med 1997;91(dodatak A):22-28.

8. Johnson M. Farmakodinamika i farmakokinetika inhalacijskih glukokortikoida. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Kronična astma liječena aerosolom hidrokortizona. Lancet 1956:807.

10. Istraživačka skupina programa upravljanja astmom kod djece. Dugoročni učinci budezonida ili nedokromila u djece s astmom // N. Engl. J.Med. – 2000. – God. 343. – P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Sigurnost inhalacijskih i intranazalnih kortikosteroida: lekcije za novo tisućljeće // Drug Safety. – 2000. – God. 23. – Str. 11–33.

13. Smolenov I.V. Sigurnost inhalacijskih glukokortikosteroida: novi odgovori na stara pitanja // Atmosfera. Pulmologija i alergologija. 2002. br.3. – str. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Randomizirana, dupla, placebom kontrolirana studija flutikazonpropionata u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti: ispitivanje ISOLDE. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Inhalacijski glukokortikosteroidi u liječenju bronhijalne astme // Pulmonologija. –1995. – Svezak 5. – Str. 78 – 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Meta-analiza učinka oralnih i inhalacijskih kortikosteroida na rast // J. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – God. 93. – Str. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Otapanje, vezanje tkiva i kinetika vezanja receptora inhaliranih glukokortikoida. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.

18. Tsoi A.N. Farmakokinetički parametri suvremenih inhalacijskih glikokortikosteroida // Pulmonologija. 1999. br. 2. str. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. i dr. Reverzibilna konjugacija budezonida s masnom kiselinom: novi mehanizam za produljeno zadržavanje lokalno primijenjenog steroida u tkivu dišnih puteva // Drug.metabol. Dispos. 1998.; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reverzibilno stvaranje estera masnih kiselina budezonida, glukokortikoida protiv astme, u mikrosomima ljudskih pluća i jetre // Drug. Metabolički. Dispos. 1997.; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J.M., Westermann C.J.J., Edsbacker J. et al. Odnos između plućnog tkiva i koncentracije inhaliranog budezonida u krvnoj plazmi // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. i dr. Farmakološka važnost reverzibilne konjugacije masnih kiselina budezonida in vitro u staničnoj liniji štakora // Am. J. Respira. Ćelija. Mol. Biol. 1998;19:1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Taloženje budezonida u plućima iz Turbuhalera dvostruko je od onoga iz p-MDI inhalatora s odmjerenom dozom pod pritiskom // Eur. Respirator. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Farmakokinetička i farmakodinamička svojstva inhalacijskih kortikosteroida u odnosu na učinkovitost i sigurnost // Respir. Med. 1997.; 91 (Dodatak A): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulizirana terapija budezonidom u astmi, znanstveni i praktični pregled. Oxford, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Gastrointestinalna apsorpcija inhaliranog budezonida i beklometazona: ima li značajan sistemski učinak? //Am. J. Respira. krit. Care Med. 1995; 151 (br. 4 dio 2): A. Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Uređaj za inhalaciju utječe na taloženje u plućima i bronhodilatacijski učinak terbutalina //Am. J. Respira. krit. Care Med. 1996.; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Visoka doza flutikazonpropionata, 1 mg dnevno, u odnosu na flutikazonpropionat, 2 mg dnevno, ili budezonid, 1,6 mg dnevno, u bolesnika s kroničnom teškom astmom // Eur. Respirator. J. – 1995. – Vol.8(4). – Str. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. Visoke doze inhaliranih steroida u astmatičara: umjereno povećanje učinkovitosti i supresija hipotalamus hipofizno-nadbubrežne (HPA) osovine // Eur. Respirator. J. –1994. – sv. 7. – Str. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. Studija doziranja flutikazonpropionata kod odraslih bolesnika s umjerenom astmom // Chest. – 1993. – God. 104. – Str. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. i dr. Beklometazon dipropionat: apsolutna bioraspoloživost, farmakokinetika i metabolizam nakon intravenske, oralne, intranazalne i inhalacijske primjene kod ljudi // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – God. 51. – Str. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. i dr. Farmakokinetička i farmakodinamička evolucija flutikazonpropionata nakon inhalacijske primjenecija // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – God. 53. – Str. 459–467.

31. Ninan T.K., Russell G. Astma, liječenje inhalacijskim kortikosteroidima i rast // Arch. Dis. Dijete. –1992. – sv. 67(6). – Str. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Usporedba učinkovitosti i sigurnosti inhalacijskih kortikosteroida u astmi // Eur. J. Alergija. Clin. Immunol. – 1997. – V.52 (39). – Str.1-34

33. Thompson P. I. Dostava lijeka u male dišne ​​puteve // ​​Amer. J. Repir. krit. Med. – 1998. – V. 157. – S.199 – 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Ažurirani pregled njegovih farmakoloških svojstava i terapijske učinkovitosti kod astme i rinitisa // Lijekovi. –1992. – v. 44. – Broj 3. – 375 – 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Kombinacija salmeterola i flutikazona u liječenju kronične opstruktivne plućne bolesti: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet 2003;361:449-56.

36. Procjena upale dišnih putova u astmi / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez i sur. //Am. J. Respira. krit. Care Med. – 1998. – V. 157. – P. 184–187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Učinkovitost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida u liječenju bronhijalne astme // Astma i alergije. – 2002. br. 2. – str. 21 – 26.

38. Učinkovitost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida u kontroli akutnih napadaja astme u djece liječene u hitnoj službi: kontrolirana komparativna studija s oralnim prednizolonom / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein i sur. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – V. 102. – N. 4. – S.605 – 609.

39. Sinopalnikov A.I., Kljačkina I.L. Sredstva za isporuku lijekova u respiratorni trakt za bronhijalnu astmu // Ruske medicinske vijesti. -2003. broj 1. str. 15-21.

40. Nicklas RA. Paradoksalni bronhospazam povezan s upotrebom inhalacijskih beta agonista. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Astma: Osnovni mehanizmi i kliničko liječenje. ur. P. J. Barnes. London 1992., str. 701-722 (prikaz, ostalo).

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., et al. Usporedba dva tretmana aerosolom s visokim dozama kortikosteroida, beklometazon dipropionata (1500 mcg/dan) i budezonida (1600 mcg/dan), za kroničnu astmu // Thorax. – 1986. – God. 41. – Str.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. i dr. Sistemski učinci visokih doza inhaliranih steroida: usporedba beklometazondipropionata i budezonida u zdravih ispitanika // Thorax. – 1993.– God. 48. – Str. 967-973.

44. Sigurnost inhalacijskih i intranazalnih kortikosteroida: dobrobiti za novo tisućljeće // Drug Safety. –2000. – sv. 23. – Str. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Rast predpubertetske djece s blagom astmom liječene inhalacijskim beklometazondipropionatom // Am. J.Respira. krit. Care Med. – 1995. – God. 151. – Str.1715-1719.

46. ​​​​Goldstein D.E., Konig P. Učinak inhaliranog beklometazon dipropionata na funkciju osovine hipotalamus hipofiza-nadbubrežna žlijezda u djece s astmom // Pediatrics. – 1983. – God. 72. – Str. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glukokortikoidi i rast u djece s astmom // Pediatr. Alergijski imunol. – 1995. – God. 6. – Str. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Adrenokortikalna funkcija u djece na aerosolnoj terapiji visokim dozama steroida // Alergija. – 1987. – Vol.42. – Str. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Adrenalna funkcija u astmi // Arch. Dis. Dijete. –1990. – sv. 65. – Str. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Rast i astma u djetinjstvu // Arch. Dis. Dijete. – 1986. – God. 61(11). – Str. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Adrenalna supresija, procijenjena testom niske doze adrenokortikotropina, i rast u djece s astmom liječene inhaliranim steroidima // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2000. – God. 85. – Str. 652 – 657.

52. Prahl P. Adrenokortikalna supresija nakon liječenja beklometazon dipropionatom i budezonidom // Clin. Exp. Alergija. – 1991. – God. 21.– Str. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Dnevna sekrecija kortizola tijekom terapije inhalacijskim beklometazondipropionatom u djece s astmom // J. Pediatr. –1991. – Vol. 118. – Str. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. i dr. Purpura i stanjivanje kože povezani s visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida // BMJ. – 1990. Vol.300. – Str. 1548-1551.