Ovisnost djelovanja ljekovitih tvari o stanju organizma. Ovisnost djelovanja ljekovitih tvari o karakteristikama organizma Ovisnost djelovanja ljekovitih supstanci o stanju organizma

Kemija i farmakologija

Prag je minimalna doza koja uzrokuje bilo kakav biološki učinak. Prosječna terapijska doza koja uzrokuje optimalni terapijski učinak. Najveća terapijska doza koja uzrokuje najveći učinak. Širina terapijskog djelovanja je interval između praga i najviše terapeutske doze.

Ovisnost farmakološkog učinka o dozi djelatne tvari. Vrste doza. Širina terapijskog djelovanja lijekova. Biološka standardizacija.

Doze farmakološke tvari

Učinak svake farmakološke tvari ovisi o njezinoj količinskoj dozi (ili koncentraciji). Kako se doza povećava, učinak tvari se povećava. Najkarakterističnije S -oblikovana ovisnost veličine učinka o dozi. Drugim riječima, u početku, s povećanjem doze, učinak raste sporije, zatim brže, zatim se povećanje učinka usporava i postiže se maksimalni učinak, nakon čega povećanje doze više ne dovodi do povećanja učinka. . Pri usporedbi dviju jednako djelotvornih tvari uspoređuju se njihove doze, u kojima tvari izazivaju učinke iste veličine, te se prema tom pokazatelju prosuđuje djelovanje tvari. Dakle, ako tvar A povećava krvni tlak za 40 mm Hg. Umjetnost. u dozi od 0,25 g, a tvar B u dozi od 0,025 g, smatra se da je tvar B 10 puta aktivnija od tvari A. Usporedba maksimalnih učinaka dviju tvari omogućuje nam prosuđivanje njihove komparativne učinkovitosti. Dakle, ako uz pomoć supstance A možete povećati izlučivanje mokraće za maksimalno 6 litara dnevno, a uz pomoć supstance B samo za 2 litre, smatra se da je supstanca A 3 puta učinkovitija od supstance B.

Vrste doza.

Prag je minimalna doza koja uzrokuje bilo kakav biološki učinak.

Prosječna terapijska doza, koja uzrokuje optimalni terapeutski učinak.

Najveća terapijska doza koja daje najveći učinak.

Širina terapijskog djelovanja je interval između praga i najviše terapeutske doze.

Toksična - doza pri kojoj se javljaju simptomi trovanja.

Smrtonosna doza koja uzrokuje smrt.

Jednokratni pro dosi doza po dozu.

Doza tečaja za tijek liječenja.

Šok doza propisana na početku liječenja, koja premašuje prosječnu terapijsku dozu za 2-3 puta i propisana je za brzo postizanje koncentracije lijeka u krvi.

Doza održavanja propisuje se nakon šok doze i u pravilu odgovara prosječnoj terapijskoj dozi.

Učinak lijekova nakon ponovljene primjene

Ponovljenom primjenom, učinkovitost lijekova može se promijeniti i naviše i naniže, odnosno dolazi do neželjenih učinaka. Kumulacija je dvije vrste: materijalna (fizička) i funkcionalna. Materijalna kumulacija je povećanje terapijskog učinka zbog nakupljanja lijekova u tijelu. Funkcionalna kumulacija - povećanje terapijskog učinka i pojava simptoma predoziranja događa se brže od nakupljanja samog lijeka u tijelu.

Ovisnost je smanjenje farmakološke aktivnosti lijeka uz njegovu stalnu primjenu.

Križna ovisnost je ovisnost o drogi slične kemijske strukture.

B. Doza lijeka– to je količina lijeka koja prodire u tijelo i izaziva učinak. Većina lijekova dozira se u težinskim jedinicama – gramima. Biološke jedinice djelovanja (BJ) koriste se za doziranje lijekova životinjskog ili biljnog podrijetla, kada je djelatnu tvar teško izolirati u kemijski čistom obliku (antibiotici, hormoni). U tom slučaju provodi se njihova biološka standardizacija.

Preteča moderne farmakologije - slavni srednjovjekovni iscjelitelj, liječnik i kemičar Paracelsus (pravo ime - Philip Aureol Theophrastus Bombast von Hohenheim, 1493–1541) izjavio je: „Sve je otrov, a ništa nije bez otrovnosti: samo jedna doza čini otrov nevidljivim " Možemo to reći i drugačije: otrovnih tvari nema, ali ih ima u otrovnim količinama. I obična kuhinjska sol može postati otrovna ako se njezina koncentracija u organizmu udeseterostruči.

razlikovati terapeutski(ljekovito) i otrovan doze (koje uzrokuju trovanje). Terapijske doze su male, srednje i visoke, a osim toga su jednokratne (jednokratno), dnevne (dnevno) i kursne (za tijek liječenja). Prosječna terapijska doza je približno 2 puta manja od najviše terapijske doze, a niska terapijska doza je 3-4 puta manja. Terapeutska doza može biti šok (za brzi učinak) i održavanje (za održavanje dobivenog učinka). Razlikuju se i toksične doze: minimalne, prosječne i maksimalne. Najveće toksične doze nazivaju se letalnima. Trenutno, problemi djelovanja lijekova u ultra-niskim dozama dobivaju sve više pažnje (akademik Ruske akademije medicinskih znanosti V.I. Petrov).

Za procjenu farmakološkog sredstva od velike je važnosti širina terapijskog djelovanja. Ovaj izraz se razumijeva kao višekratnik toksične doze podijeljene s minimalnom terapijskom dozom. Što je veća razlika između minimalne učinkovite doze lijeka i njegove toksične doze, to je lijek sigurniji.

sl.3. Grafička ovisnost težine učinka o dozi lijeka

Grafički se odnos između doze i jačine učinka često prikazuje u obliku bolograma (slika 3): linearna ovisnost (1), hiperbolična ili parabolična (2-3), a najčešće u obliku slova S (4 ).

Treba imati na umu da se općenito s povećanjem doze povećava brzina djelovanja lijeka, povećava se snaga djelovanja, produljuje se trajanje djelovanja, a može se promijeniti i priroda djelovanja (srebrov nitrat u malim dozama uzrokuje adstringentno djelovanje, u srednjim dozama djeluje dezinficijensno, u visokim dozama djeluje kauterizirajuće).

Pojam homeopatije

Govoreći o dozama, prvenstveno smo ukazali na alopatske, za razliku od homeopatskih. Stoga nekoliko riječi o HOMEOPATIJI. Pojam "homeopatija" potječe od dvije grčke riječi: homois - sličan i pathos - patnja, bolest. Doslovno se homeopatija prevodi kao slična, slična bolest. Utemeljitelj homeopatije, njemački znanstvenik Samuel Hahnemann, u svojoj poznatoj knjizi “Organon liječničkog umijeća ili Osnovna teorija homeopatskog liječenja” početkom 19. stoljeća (1810.) iznio je osnovne principe ove znanosti. Postoji nekoliko principa, ali dva su osnovna:

1) Ovo je zakon sličnosti, koji kaže da se liječenje bolesti mora provoditi sličnim, sličnim sredstvima. Prema tom principu, Hahnemann savjetuje "oponašati prirodu, koja ponekad liječi kroničnu bolest preko druge susjedne bolesti". Dakle, “protiv izlječive bolesti (uglavnom kronične) treba upotrijebiti ljekovitu tvar koja može izazvati drugu, najsličniju umjetnu bolest, a prva će biti izliječena”. Similia similibus (kao sličan). Na primjer, žuticu treba liječiti žutom itd.

2) Drugi princip je liječenje super-malim dozama. Razrjeđenja lijekova koje koriste homeopati izračunavaju se u nekoliko redova veličine, ponekad dosežu desetke: 10 u petom; 10 u desetini; 10 na osamnaestu potenciju ili više (to jest, milijunti dijelovi ili čak manje od frakcija grama). Kako bi objasnio učinak korištenja ljekovitih tvari u visokim razrjeđenjima, Hahnemann je iznio spekulativni koncept: "Male doze odlikuju se posebnom duhovnom snagom, većom aktivnošću i sposobnošću prodiranja u zahvaćene organe i tkiva."

Znanstveni život nedavno je iznio vrlo ozbiljne dokaze za valjanost Hahnemannove tvrdnje. Na primjer, pokusi Francuza Jacquesa Becvenistea, koje je on proveo s razrjeđivanjem tvari od 10 na osamdesetu, pokazali su da molekule vode imaju "pamćenje" za prisutnost određene tvari, uzrokujući određeni fiziološki učinak. O pamćenju vode svjedoče i pokusi japanskog znanstvenika Masaru Emota.

Učinak lijekova uvelike je određen njihovom dozom.

Doza(doza, unos, porcija) je količina lijeka unesena u tijelo. Stoga je potrebno pravilno odrediti dozu. Kako se doza povećava, učinak se obično povećava do određenog maksimuma.

Ovisno o dozi lijeka, brzina razvoja učinka, njegovo trajanje, težina, a ponekad i priroda djelovanja mogu se promijeniti. Tako kalomel ima koleretski učinak u malim dozama, diuretik u srednjim dozama i laksativ u velikim dozama. Posljedično, s povećanjem doze ne dolazi samo do kvantitativnih promjena.

Doziranje lijekova treba provoditi uzimajući u obzir način primjene, vrstu, dob životinje, karakteristike propisanog lijeka, stanje bolesnika i svrhu propisivanja lijeka. Lijekovi se doziraju u jedinicama težine (g, mg, mcg), jedinicama volumena (ml, kapi) i jedinicama aktivnosti (ME - međunarodna jedinica).

Ovisno o svrsi korištenja, uobičajeno je razlikovati:

stimulativne doze;

profilaktičke doze;

terapeutske (ljekovite) doze (doze čijom primjenom se postiže terapijski učinak).

Terapijske doze prema jačini djelovanja su:

prag;

maksimum.

Prag doze naziva niža doza koja proizvodi inherentni učinak određenog lijeka.

Maksimalna (ili najveća) doza naziva se standardna granična doza koja daje terapeutski učinak i prihvaćena je farmakopejom.

Liječnici obično rade s prosječnim terapijskim dozama. Veličina ovih doza je u pravilu 1/3 ili 1/2 maksimalne terapijske doze.

Tu su i:

Toksične doze- doze koje izazivaju sliku trovanja.

Letalne ili smrtonosne doze, tj. doze koje uzrokuju smrt tijela.

Kroz cijeli studij zanimat će nas uglavnom terapijske doze, odnosno doze koje imaju terapeutski učinak. Poznavanje toksičnih i letalnih doza od velike je važnosti u borbi protiv trovanja.

Da bi se osigurala visoka koncentracija lijeka i postigao brz terapijski učinak, primjenjuje se u takozvanoj udarnoj dozi. Udarna doza premašuje maksimalnu terapijsku dozu. Propisuje se pri prvoj primjeni lijekova (antibiotici, sulfonamidi itd.). Zatim se lijekovi primjenjuju u srednjim dozama.

Također je uobičajeno razlikovati pojedinačne (pro dosi), dnevne (pro die), frakcijske doze i tečajne doze.

Jednokratna doza- ovo je količina lijeka koja se koristi po dozi. U mnogim patološkim stanjima potrebno je dugo održavati terapijske koncentracije lijeka u krvi pa se određuju dnevne doze.

Dnevna doza- količinu lijeka koju je potrebno uzeti tijekom dana.

Frakcijska doza- Ovo je korištenje jedne doze u više doza.

Nastavni rad doza - količina lijeka potrebna za liječenje određene bolesti.

Tečaj terapeutske doze pomoći u određivanju potrebne količine lijeka za tijek liječenja.

Sigurnost svakog lijeka može se okarakterizirati konceptom širine farmakološkog djelovanja.

Širina farmakološkog djelovanja je raspon između minimalne terapeutske i minimalne toksične doze. Ova vrijednost varira za različite lijekove i što je veća to je lijek sigurniji. Na primjer, širina farmakološkog djelovanja tiopentala = 1,7, a za preion je 7,0. Obje ove tvari su neinhalacijski anestetici. Naravno, predion je manje opasan od tiopentala.

Pri odabiru doze lijeka važno je znati terapijski indeks njegova djelovanja.

Pod terapeutskim indeksom odnosi se na omjer doze koja uzrokuje smrt 50% životinja (LD 50) prema prosječnoj dozi (ED 50) koja uzrokuje određeni farmakološki učinak. Uz veliki terapeutski indeks djelovanja lijeka, lakše je odabrati dozu, a neželjene nuspojave su manje izražene. Što je terapijski indeks veći, lijek je sigurniji. Na primjer, terapijski indeks benzilpenicilina je iznad 100, dok je za digitoksin 1,5-2.

Za različite načine primjene lijeka prihvaćen je sljedeći omjer doza: oralno 1, rektalno 1,5-2, supkutano 1/3-1/2, intramuskularno 1/3-1/2, intravenozno 1/4 doze (treba imati na umu da su ti omjeri vrlo relativni).

Uzimajući u obzir vrstu životinja i njihovu živu težinu, utvrđen je omjer doza: krava (500 kg) 1, konj (500 kg) 1,5, ovca (60 kg) 1/5-1/4, svinja (70 kg) 1/6- 1/5, psi (12 kg) 1/10.

Da bi lijek imao svoj učinak na tijelo, mora se moći otopiti. Na brzinu apsorpcije i nastup određenog terapijskog učinka utječe oblik primijenjenog lijeka. Lijekovi koji se daju u obliku otopina apsorbiraju se brže od onih koji se daju u obliku čvrstih oblika (prašci, tablete, pilule). Brzina apsorpcije otopina ovisit će o otapalu; Stoga se alkoholne otopine apsorbiraju brže od vodenih otopina. Apsorpcija prašaka, a posebno tableta, odvija se znatno sporije i ovisi o stupnju njihove usitnjenosti i topivosti njihovih sastavnih dijelova. Tablete se apsorbiraju još sporije i postupnije. Kod oralne primjene ljekovitih tvari na apsorpciju utječe i stupanj ispunjenosti želuca: tvari unesene na prazan želudac apsorbiraju se i ostvaruju svoj učinak puno brže od onih unesenih na pun želudac.

Također treba napomenuti da tvari topive u lipoidima (mastima) našeg tijela imaju dobru sposobnost apsorpcije.

Apsorpcija ovisi o primijenjenoj tvari, o njezinoj sposobnosti prodiranja duboko u tkiva te o tome sadrži li ione koji lako ili teško difuziraju. Brzina apsorpcije također ovisi o koncentraciji otopina: što je otopina koncentriranija, to će se sporije apsorbirati i djelovati na tijelo.

Ovisnost učinka lijekova o dozi. Učinak tvari mijenja se kvantitativno, a ponekad i kvalitativno ovisno o količini primijenjenog lijeka. Ne samo priroda dobivenog učinka, već često i brzina nastupa učinka i jačina ovise o veličini doze (doza-udio, unos). Povećanjem, na primjer, doze adrenalina primijenjenog intravenozno, može se primijetiti povećanje njegovog učinka na povećanje krvnog tlaka.

Sljedeći primjeri mogu pokazati promjenu prirode djelovanja ovisno o količini. Emetici u malim dozama djeluju samo na iskašljavanje, dok u velikim dozama izazivaju povraćanje. Soli teških metala u slabijim koncentracijama djeluju adstringentno, u jačim nadražujuće, a u još jačim kauterizirajuće.

Hipnotici u malim dozama koriste se za smirenje središnjeg živčanog sustava, u velikim dozama - kao tablete za spavanje itd.

Primjena malih doza lijeka možda neće imati vidljiv učinak na tijelo. Najmanji dio koji počinje ispoljavati inherentni učinak dane tvari naziva se prag. Doze koje se koriste za liječenje nazivaju se terapeutske ili terapeutske. Osim toga, kao što je gore navedeno, postoje i veće doze (maksimalne), zatim otrovne (toksične) i letalne (smrtonosne). Udaljenost između terapeutske i toksične doze naziva se terapeutska širina. Što je ta udaljenost veća, to je uporaba takvog lijeka sigurnija i obrnuto. Na primjer, udaljenost između terapijske doze kofeina (0,1-0,2) i toksične doze (preko 1,0) vrlo je velika, au ovom slučaju radi se o velikoj terapijskoj širini. Neke ljekovite tvari, na primjer, heksenal i magnezijev sulfat, imaju vrlo mali terapeutski raspon i stoga se moraju koristiti vrlo oprezno, jer inače dolazi do zastoja disanja zbog depresije respiratornog centra.

Doza namijenjena jednoj dozi naziva se jednokratna doza. Ponekad je potrebno jednom dozom odmah stvoriti dovoljno veliku koncentraciju lijeka u tijelu. Da bi to učinili, od samog početka daju povećanu dozu lijeka, 2 ili 3 puta više od jedne doze, a ta se doza naziva udarna doza. Takve doze, na primjer, propisane su za sulfonamide i kinin. Količina tvari koja se namjerava uzeti tijekom dana naziva se dnevna doza. Neke ljekovite tvari, na primjer, ekstrakt muške paprati, ne preporučuje se odmah davati, već se daju frakcijski, u odvojenim malim količinama. Takve se doze nazivaju frakcijskim. Doze tvari namijenjene cijelom tijeku liječenja, kao što su kinin za malariju, sulfonamidi za lobarnu upalu pluća, novarsenol i biokinol za sifilis, nazivaju se općim.

Ovisnost učinka ljekovite tvari o stanju tijela. U djetinjstvu i adolescenciji (mlađi od 25 godina) doze se odgovarajuće smanjuju. To se ne odnosi samo na ljekovite biljke, već i na fizičke učinke na tijelo. Na primjer, kao što su sport, istezanje, masaža i drugi ortopedski postupci. Gore je tabela iz farmakopeje promjena doze ovisno o dobi. No pokazalo se da je djetetovo tijelo posebno osjetljivo na određene ljekovite tvari, koje ne podnosi dobro čak ni u vrlo malim dozama. To se prvenstveno odnosi na tvari koje depresiraju živčani i kardiovaskularni sustav. Tu spadaju, primjerice, alkohol, morfij, opijum i mnogi drugi. Osim toga, treba biti vrlo oprezan kada se djeci propisuju ekspektoransi, emetici, strihnin i dr. To se objašnjava činjenicom da u dječjoj dobi neki sustavi i centri nisu dobro razvijeni i stabilni (mišići, centar za disanje i dr.). Osim toga, djeca dosta dobro podnose sulfonamide, srčane lijekove, kinin, laksative i dr. Stoga je potrebno u pogledu doziranja nekih tvari odstupati od normi danih u Farmakopeji, kako u jednom smjeru tako i drugi.

Organizam osoba starijih od 60 godina, a ponekad i ranije, zbog nastalih promjena nije u stanju podnijeti doze koje su prema Farmakopeji namijenjene odraslima. Osobito starije osobe slabo podnose laksative, emetike i tvari koje povisuju krvni tlak.

Doziranje ljekovitih tvari ovisno o težini vrlo je teško i ne mora uvijek biti ispravno (prisutnost velikih tumora, edema, velike količine masnog tkiva), budući da se proračun treba vršiti samo za težinu aktivnih tkiva. Samo neke tvari propisane su po jedinici težine pacijenta, na primjer, Narcolan.

Doziranje ljekovite tvari, priroda njezina djelovanja ili kontraindikacije za uporabu također se mogu promijeniti zbog određenih fizioloških i patoloških stanja.

Na primjer, u ranim mjesecima trudnoće kontraindicirani su jaki laksativi i sredstva za povraćanje. Tijekom hranjenja opasno je propisivati ​​određene tvari koje s majčinim mlijekom ulaze u djetetovo tijelo i mogu izazvati trovanje (antipirin, morfin, strihnin itd.). Za liječenje djeteta često se koristi sposobnost tvari da prođu kroz majčino mlijeko.

Tijekom različitih patoloških procesa koji se odvijaju u organizmu, djelovanje ljekovitih tvari često se mijenja, au djelovanju nekih od njih postoji značajna razlika ovisno o tome djeluju li na zdrav ili bolestan organizam. U ovu skupinu tvari spadaju antipiretici, kamfor, valerijana itd. Također treba napomenuti da su obično organi ili sustavi tijela koji su u stanju potlačenosti lakše izloženi stimulirajućim tvarima, i obrnuto.

Na djelovanje tvari može utjecati i doba dana, godina i stanje organizma.

Tako tablete za spavanje uzete u ljekovitim dozama navečer, u uobičajeni sat, u tihom, mirnom okruženju, izazivaju stanje sna, ali kada se uzmu ujutro, nemaju takav učinak. U vrućem ljetnom razdoblju osobito se lako očituje djelovanje dijaforetskih tvari koje šire periferne krvne žile i sl.

Za postizanje dobrog terapijskog učinka kod iscrpljenih, slabih bolesnika dovoljne su manje doze od uobičajenih; Takvim bolesnicima treba izbjegavati propisivanje velikih doza zbog mogućnosti izrazito jakih učinaka, često nepoželjnih i opasnih za bolesnika (laksativi, emetici i dr.).

Povremeno se uočava neobična reakcija na primjenu određenih lijekova. Ta se pojava naziva idiosinkrazija (idios - svoj, svojstven i synkrasis - miješanje, stapanje). Prosječne terapijske ili čak manje doze pojedinih ljekovitih tvari (kinin, antipirin, aspirin, jod, brom, arsen) kod takvih osoba izazivaju neuobičajeno jak učinak, često praćen pojavama nadražaja kože, sluznice i dr. To može biti izražena pojavom edema, raznih osipa i grčeva glatkih mišića, osobito bronha i drugih organa. Fenomeni idiosinkrazije ponekad se opažaju kod uvođenja prehrambenih tvari, kao što su svježi sir, med, jabuke, jagode, rajčice, riba i rakovi. U tom slučaju obično se uočavaju pojave iz gastrointestinalnog trakta (proljev, povraćanje), groznica, kožni osip, loše opće zdravlje, a ponekad i kolapsni fenomeni.

6. OVISNOST FARMAKOTERAPIJSKOG UČINKA O SVOJSTVIMA LIJEKOVA I UVJETIMA NJIHOVE PRIMJENE

6. OVISNOST FARMAKOTERAPIJSKOG UČINKA O SVOJSTVIMA LIJEKOVA I UVJETIMA NJIHOVE PRIMJENE

A) KEMIJSKA STRUKTURA, FIZIKALNO-KEMIJSKA I FIZIKALNA SVOJSTVA LIJEKOVA

Svojstva lijekova uvelike su određena njihovom kemijskom strukturom, prisutnošću funkcionalno aktivnih skupina te oblikom i veličinom njihovih molekula. Za učinkovitu interakciju tvari s receptorom neophodna je struktura lijeka koja osigurava

njegov najbliži kontakt s receptorom. Snaga međumolekulskih veza ovisi o stupnju blizine tvari receptoru. Dakle, poznato je da su u ionskoj vezi elektrostatske sile privlačenja dva različita naboja obrnuto proporcionalne kvadratu udaljenosti između njih, a van der Waalsove sile obrnuto proporcionalne 6.-7. potenciji udaljenosti ( vidi tablicu II.3).

Za interakciju tvari s receptorom posebno je važna njihova prostorna korespondencija, tj. komplementarnost. To potvrđuju razlike u aktivnosti stereoizomera. Dakle, u pogledu učinka na krvni tlak, D(+)-adrenalin je značajno inferioran u djelovanju od L(-)-adrenalina. Ovi spojevi se razlikuju po prostornom rasporedu strukturnih elemenata molekule, što je ključno za njihovu interakciju s adrenergičkim receptorima.

Ako tvar ima nekoliko funkcionalno aktivnih skupina, tada se mora uzeti u obzir udaljenost između njih. Dakle, u nizu bis-kvaternih amonijevih spojeva (CH 3) 3 N + - (CH 2) n - N + (CH 3) 3? 2X - za učinak blokiranja ganglija optimalno je I = 6, a za blokadu neuromuskularnog prijenosa - n=10 i 18. To ukazuje na određenu udaljenost između anionskih struktura n-kolinergičkih receptora, s kojima se javlja ionska veza kvaternarnih atoma dušika. Za takve spojeve od velike su važnosti i radikali koji “štite” kationske centre, veličina pozitivno nabijenog atoma i koncentracija naboja, kao i struktura molekule koja povezuje kationske skupine.

Utvrđivanje odnosa između kemijske strukture tvari i njihove biološke aktivnosti jedno je od najvažnijih područja u stvaranju novih lijekova. Osim toga, usporedba optimalnih struktura za različite skupine spojeva s istim tipom djelovanja omogućuje nam da steknemo određeno razumijevanje organizacije onih receptora s kojima ti lijekovi stupaju u interakciju.

Mnoge kvantitativne i kvalitativne karakteristike djelovanja tvari također ovise o takvim fizikalno-kemijskim i fizičkim svojstvima kao što su topljivost u vodi, lipidi, za praškaste spojeve - o stupnju njihovog mljevenja, za hlapljive tvari - o stupnju hlapljivosti itd. Važan je stupanj ionizacije. Na primjer, relaksanti mišića, strukturno srodni sekundarnim i tercijarnim aminima, manje su ionizirani i manje aktivni od potpuno ioniziranih kvaternih amonijevih spojeva.

B) DOZE I KONCENTRACIJE

Učinak lijekova uvelike je određen njihovom dozom. Ovisno o dozi (koncentraciji) mijenja se brzina razvoja učinka, njegova težina, trajanje, a ponekad i karakter. Tipično, s povećanjem doze (koncentracije), latentno razdoblje se smanjuje, a težina i trajanje učinka povećavaju.

Doza je količina tvari po dozi (obično se naziva jedna doza).

Potrebno je orijentirati se ne samo na dozu izračunatu za jednu dozu (pro dosi), ali i u dnevnoj dozi (pro die).

Doza je naznačena u gramima ili frakcijama grama. Za točnije doziranje lijekova izračunajte njihovu količinu po 1 kg tjelesne težine (npr. mg/kg, mcg/kg). U nekim slučajevima preferiraju doziranje tvari na temelju veličine tjelesne površine (po 1 m2).

Minimalne doze pri kojima lijekovi izazivaju početni biološki učinak nazivaju se pragom ili minimalno učinkovitim. U praktičnoj medicini najčešće se koriste prosječne terapijske doze u kojima lijekovi imaju potreban farmakoterapijski učinak kod velike većine bolesnika. Ako pri njihovom propisivanju učinak nije dovoljno izražen, doza se povećava do najveće terapijske doze. Osim toga, razlikuju se toksične doze, u kojima tvari uzrokuju toksične učinke opasne za tijelo, i smrtonosne doze (slika II.12).

Riža. II.12.Doze, farmakoterapijski i štetni učinci lijekova (kao primjer navedeni su glavni, nuspojave i toksični učinci morfija).

U nekim slučajevima je naznačena doza lijeka po tijeku liječenja (doza tijeka). Ovo je osobito važno kada se koriste antimikrobni kemoterapijski agensi.

Ako je potrebno brzo stvoriti visoku koncentraciju lijeka u tijelu, tada prva doza (šok) premašuje sljedeće.

Za tvari koje se daju inhalacijom (na primjer, plinoviti i hlapljivi anestetici), njihova koncentracija u udahnutom zraku (navedena kao volumni postotak) je od primarne važnosti.

C) PONOVLJENA UPORABA LIJEKOVA

Ponovljenom primjenom lijekova, njihov se učinak može promijeniti u smjeru povećanja ili smanjenja učinka.

Povećanje učinka niza tvari povezuje se s njihovom sposobnošću nakupljanja 1. Pod, ispod materijalna kumulacija Oni znače nakupljanje farmakološke tvari u tijelu. To je tipično za dugodjelujuće lijekove koji se sporo oslobađaju ili su trajno vezani u tijelu (npr. neki srčani glikozidi iz skupine digitalisa). Nakupljanje tvari tijekom ponovljene primjene može izazvati toksične učinke. U tom smislu, takve lijekove treba dozirati uzimajući u obzir akumulaciju, postupno smanjujući dozu ili povećavajući intervale između doza lijeka.

Poznati su primjeri tzv funkcionalna kumulacija, u kojem se “akumulira” učinak, a ne tvar. Tako kod alkoholizma sve veće promjene u funkciji središnjeg živčanog sustava mogu dovesti do razvoja delirija tremensa. U tom slučaju tvar (etilni alkohol) brzo oksidira i ne zadržava se u tkivima. Sažeti su samo njegovi neurotropni učinci. Funkcionalna kumulacija također se javlja kod primjene MAO inhibitora.

Smanjenje učinkovitosti tvari s njihovom ponovljenom uporabom - ovisnost (tolerancija 2) - uočava se pri korištenju raznih lijekova (analgetika, antihipertenziva, laksativa itd.). Može biti povezano sa smanjenjem apsorpcije tvari, povećanjem stope njezine inaktivacije i (ili) povećanjem intenziteta izlučivanja. Moguće je da je ovisnost o nizu tvari uzrokovana smanjenjem osjetljivosti receptorskih formacija na njih ili smanjenjem njihove gustoće u tkivima.

U slučaju ovisnosti, da bi se postigao početni učinak, potrebno je povećati dozu lijeka ili jednu tvar zamijeniti drugom. Kod potonje opcije treba uzeti u obzir da postoji unakrsna ovisnost na tvari koje u interakciji s istim receptorima (supstratima).

Posebna vrsta ovisnosti je tahifilaksija 3- ovisnost koja se javlja vrlo brzo, ponekad nakon prve primjene neke tvari. Dakle, efedrin, kada se ponavlja u intervalima od 10-20 minuta, uzrokuje manji porast krvnog tlaka nego s prvom injekcijom.

O nekim tvarima (obično neurotropnim), ovisnost se razvija nakon ponovljene primjene (Tablica II.5). Očituje se neodoljivom željom za uzimanjem neke tvari, obično s ciljem poboljšanja raspoloženja, poboljšanja dobrobiti, otklanjanja neugodnih iskustava i osjeta, uključujući i one koji nastaju pri odvikavanju od tvari koje uzrokuju ovisnost o drogama. Postoji psihička i fizička ovisnost o drogama. Kada mentalna ovisnost o drogama prestanak uzimanja droga (na primjer, kokain, halucinogeni) uzrokuje samo emocionalne

1 Od lat. kumulacija- povećanje, gomilanje.

2 Od lat. tolerancija- strpljenje.

3 Od grčkog tahija- brzo, filaksija- budnost, sigurnost.

Tablica II.5.Primjeri tvari koje uzrokuju ovisnost o drogama

nelagoda. Kod uzimanja određenih tvari (morfij, heroin) razvija se fizička ovisnost o drogama. Riječ je o izraženijem stupnju ovisnosti. Prestanak uzimanja lijeka u ovom slučaju uzrokuje ozbiljno stanje, koje se, osim naglim psihičkim promjenama, očituje različitim i često ozbiljnim somatskim poremećajima povezanim s disfunkcijom mnogih tjelesnih sustava, uključujući i smrt. Ovo je tzv apstinencijalni sindrom 1, ili fenomeni deprivacije.

Prevencija i liječenje ovisnosti o drogama ozbiljan su medicinski i društveni problem.

D) INTERAKCIJE LIJEKOVA

U medicinskoj praksi često se koristi nekoliko lijekova istovremeno. Istodobno, oni mogu djelovati jedni s drugima, mijenjajući težinu i prirodu glavnog učinka, njegovo trajanje, kao i jačanje ili slabljenje nuspojava i toksičnih učinaka.

Interakcije lijekova mogu se klasificirati na sljedeći način.

I. Farmakološka interakcija:

1) na temelju promjena u farmakokinetici lijekova;

2) na temelju promjena u farmakodinamici lijekova;

3) na temelju kemijske i fizikalno-kemijske interakcije lijekova u tjelesnim sredinama.

II. Farmaceutska interakcija.

Često se koriste kombinacije različitih lijekova za pojačavanje ili kombiniranje učinaka korisnih za medicinsku praksu. Na primjer, korištenje nekih psihotropnih lijekova zajedno s opioidnim analgeticima može značajno povećati učinak ublažavanja bolova potonjih. Postoje lijekovi koji sadrže antibakterijska ili antifungalna sredstva sa steroidnim protuupalnim tvarima, koji su također preporučljive kombinacije. Mnogo je takvih primjera. Međutim, kod spajanja tvari može doći do nepovoljne interakcije koja se označava kao nekompatibilnost lijekova. Inkompatibilnost se očituje slabljenjem, potpunim gubitkom ili promjenom prirode farmakoloških

1 Od lat. apstinencija- apstinencija.

terapijskog učinka ili pojačanih nuspojava ili toksičnih učinaka (tzv farmakološka nekompatibilnost). To se može dogoditi kada se dva ili više lijekova koriste zajedno. Na primjer, nekompatibilnost lijekova može uzrokovati krvarenje, hipoglikemijsku komu, napadaje, hipertenzivnu krizu, pancitopeniju itd. Inkompatibilnost je moguća i tijekom proizvodnje i skladištenja kombiniranih lijekova (farmaceutska nekompatibilnost).

Farmakološke interakcije

Farmakološka interakcija nastaje zbog činjenice da jedna tvar mijenja farmakokinetiku i/ili farmakodinamiku druge tvari. Farmakokinetički tip interakcije može biti povezano s oštećenom apsorpcijom, biotransformacijom, transportom, taloženjem i izlučivanjem jedne od tvari. Farmakodinamički tip interakcije je rezultat izravne ili neizravne interakcije tvari na razini receptora, ionskih kanala, stanica, enzima, organa ili fizioloških sustava. U tom se slučaju glavni učinak može promijeniti kvantitativno (pojačati, oslabiti) ili kvalitativno. Osim toga, moguće je kemijska i fizikalnokemijska interakcija tvari kada se koriste zajedno.

Farmakokinetički tip interakcije (Tablica II.6) može se pojaviti već u fazi usisavanje tvari, koje se mogu promijeniti iz raznih razloga. Tako je u probavnom traktu moguće vezati tvari s adsorbentima (aktivni ugljen, bijela glina) ili smolama za anionsku izmjenu (na primjer, lijek za snižavanje lipida kolestiramin), stvaranje neaktivnih kelatnih spojeva ili kompleksona (u osobito antibiotici tetraciklinske skupine stupaju u interakciju s ionima željeza i kalcija prema ovom principu, magnezij). Sve ove mogućnosti interakcije ometaju apsorpciju lijekova i, sukladno tome, smanjuju njihove farmakoterapijske učinke. Za apsorpciju niza tvari iz probavnog trakta bitan je pH okoliša. Dakle, promjenom reakcije probavnih sokova možete značajno utjecati na brzinu i potpunost apsorpcije slabo kiselih i slabo alkalnih spojeva. Prethodno je primijećeno da se s smanjenjem stupnja ionizacije povećava lipofilnost takvih tvari, što olakšava njihovu apsorpciju.

Promjene u peristaltici probavnog trakta također utječu na apsorpciju tvari. Tako povećanje motiliteta crijeva kolinomimeticima smanjuje apsorpciju srčanog glikozida digoksina, dok antikolinergički blokator atropin, koji smanjuje peristaltiku, pogoduje apsorpciji digoksina. Poznati su primjeri međudjelovanja tvari na razini njihova prolaska kroz crijevnu sluznicu (primjerice, barbiturati smanjuju apsorpciju antifungalnog agensa griseofulvina).

Inhibicija aktivnosti enzima također može utjecati na apsorpciju. Dakle, antiepileptik difenin inhibira folat dekonjugazu i ometa apsorpciju folne kiseline iz hrane. Kao rezultat toga, razvija se nedostatak folne kiseline.

Neke tvari (almagel, vazelin) stvaraju sloj na površini sluznice probavnog trakta, što može donekle otežati apsorpciju lijekova.

Međudjelovanje tvari moguće je u fazi njihovog vezanje na proteine ​​krvi. U tom slučaju jedna tvar može istisnuti drugu iz kompleksa s proteinima krvne plazme. Dakle, protuupalni lijekovi indometacin i butadion

Tablica II.6.Primjeri farmakokinetičkih interakcija lijekova

oslobađaju neizravne antikoagulanse (kumarinska skupina) iz kompleksa s proteinima krvne plazme. To povećava koncentraciju slobodne frakcije antikoagulansa i može dovesti do krvarenja. Po sličnom principu, butadion i salicilati povećavaju koncentraciju u krvi slobodne frakcije hipoglikemijskih sredstava (kao što je klorpropamid) i mogu uzrokovati hipoglikemijsku komu.

Neki lijekovi mogu djelovati na razini biotransformacija tvari. Postoje lijekovi koji povećavaju (induciraju) aktivnost mikrosomalnih jetrenih enzima (fenobarbital, difenin, griseofulvin i dr.). U pozadini djelovanja potonjeg, biotransformacija mnogih tvari događa se intenzivnije, što smanjuje težinu i trajanje njihovog učinka (kao i samih induktora enzima). Međutim, u kliničkim uvjetima to se jasno očituje samo kada se induktori enzima koriste u velikim dozama i dovoljno dugo.

Moguće su i interakcije lijekova zbog inhibicijskih učinaka na mikrosomske i nemikrosomalne enzime. Tako je poznati inhibitor ksantin oksidaze lijek protiv gihta alopurinol, koji povećava toksičnost antitumorskog lijeka merkaptopurina (pojačava njegov inhibitorni učinak na hematopoezu). Teturam, na-

mijenja se u liječenju alkoholizma, inhibira aldehid dehidrogenazu i, remeteći metabolizam etilnog alkohola, pojačava njegove toksične učinke.

Uklanjanjelijekovi se također mogu značajno promijeniti kada se tvari koriste u kombinaciji. Prethodno je primijećeno da reapsorpcija slabo kiselih i slabo alkalnih spojeva u bubrežnim tubulima ovisi o pH vrijednostima primarnog urina. Promjenom njegove reakcije možete povećati ili smanjiti stupanj ionizacije tvari. Što je niža ionizacija, veća je lipofilnost tvari i intenzivnija je njezina reapsorpcija u bubrežnim tubulima. Prirodno, ioniziranije tvari se slabo reapsorbiraju i u većoj se mjeri izlučuju mokraćom. Za alkalizaciju mokraće koristi se natrijev bikarbonat, a za zakiseljavanje amonijev klorid (postoje i drugi lijekovi sličnog učinka). Uz kombiniranu primjenu lijekova, njihovo izlučivanje u bubrežnim tubulima može biti poremećeno. Dakle, probenecid inhibira izlučivanje penicilina u bubrežnim tubulima i time produljuje njihov antibakterijski učinak.

Treba imati na umu da kada tvari međusobno djeluju, njihova se farmakokinetika može promijeniti u nekoliko faza istovremeno (na primjer, barbiturati utječu na apsorpciju i biotransformaciju neodikumarina).

Farmakodinamički tip interakcije odražava interakciju tvari na temelju karakteristika njihove farmakodinamike (Tablica II.7). Ako se interakcija događa na razini receptora, onda se uglavnom odnosi na agoniste i antagoniste različitih vrsta receptora (vidi gore). U tom slučaju jedan spoj može pojačati ili oslabiti učinak drugog. Kada sinergija 1 međudjelovanje tvari prati povećanje konačnog učinka.

Tablica II.7.Primjeri farmakodinamičkih interakcija lijekova

1 Od grčkog sinergos- zajedničko djelovanje.

Nastavak tablice.

Sinergizam lijekova može se očitovati jednostavnom sumacijom ili potenciranjem učinaka. Zbrojni (aditivni 1) učinak promatra se jednostavnim zbrajanjem učinaka svake od komponenti (na primjer, ovako međusobno djeluju anestetici). Ako, kada se daju dvije tvari, ukupni učinak premašuje (ponekad značajno) zbroj učinaka obiju tvari, to ukazuje na potenciranje (npr. antipsihotici pojačavaju učinak anestetika).

Sinergizam može biti izravan (ako oba spoja djeluju na isti supstrat) ili neizravan (ako je lokalizacija njihova djelovanja različita).

Sposobnost jedne tvari da smanji učinak druge u jednom ili drugom stupnju naziva se antagonizam. Po analogiji sa sinergijom, izravan

1 Od lat. additio- dodatak.

ili neizravni antagonizam (vidi gore za prirodu interakcije na razini receptora).

Osim toga, postoji takozvani sinergistički antagonizam, u kojem se neki učinci kombiniranih tvari pojačavaju, a drugi oslabljuju. Dakle, u pozadini α-adrenergičkih blokatora, stimulirajući učinak adrenalina na vaskularne α-adrenergičke receptore se smanjuje, a na β-adrenergičke receptore postaje izraženiji.

Kemijska i fizikalno-kemijska interakcija tvari u tjelesnim sredinama najčešće se koristi u slučajevima predoziranja ili akutnog trovanja lijekovima. Dakle, već je spomenuta sposobnost adsorbenata da kompliciraju apsorpciju tvari iz probavnog trakta. U slučaju predoziranja antikoagulansom heparinom propisuje se njegov protuotrov - protamin sulfat, koji inaktivira heparin zbog elektrostatske interakcije s njim. Ovo su primjeri fizikalno-kemijskih interakcija.

Ilustracija kemijske interakcije je stvaranje kompleksona. Tako ione kalcija veže dinatrijeva sol etilendiamintetraoctene kiseline (Trilon B; Na 2 EDTA), ione olova, žive, kadmija, kobalta, urana - tetacin-kalcij (CaNa 2 EDTA), ione bakra, žive, olova. , željezo, kalcij - penicilamin .

Stoga su mogućnosti farmakološke interakcije tvari vrlo raznolike (vidi tablice II.6 i II.7).

Farmaceutske interakcije

Mogući su slučajevi farmaceutske nekompatibilnosti, u kojima tijekom procesa proizvodnje lijekova i (ili) njihovog skladištenja, kao i kod miješanja u jednoj štrcaljki, komponente smjese međusobno djeluju i dolazi do takvih promjena zbog kojih lijek postaje neprikladan za praktičnu upotrebu. U tom se slučaju smanjuje ili nestaje farmakoterapijsko djelovanje prethodno prisutno u izvornim komponentama. U nekim slučajevima pojavljuju se nova, ponekad nepovoljna (toksična) svojstva.