Koja je ekvivalentna doza lijeka. Terapijska ekvivalentnost i bioekvivalencija generičkih lijekova

Generički lijek mora ispunjavati sljedeće zahtjeve:

• · sadrže istu djelatnu tvar u istoj dozi i obliku kao i originalni lijek;
• · biti identične jačine izvornom lijeku;
• · imati iste indikacije za primjenu kao i originalni lijek;
• · biti bioekvivalentan izvornom lijeku (tj. nakon oralne primjene ista količina lijeka treba imati istu koncentraciju u krvi kao originalni lijek).

Ako lijekovi nisu ekvivalentni u biološkom smislu zbog različitih tehnologija proizvodnje i/ili prisutnosti različitih pomoćnih sastojaka i punila, tada njihov terapeutski učinak može biti različit (neekvivalentan). Stoga, kada se uspoređuju lijekovi različitih tvrtki, glavni koncepti u farmakološkim karakteristikama su koncepti bioekvivalencije, farmaceutske ekvivalentnosti i alternativnosti, terapijske ekvivalentnosti.

Farmaceutski ekvivalentni lijekovi - pripravci u istom obliku doziranja, koji sadrže iste djelatne tvari u istoj količini, koji udovoljavaju zahtjevima istih ili sličnih normi. U Sjedinjenim Američkim Državama, farmaceutski ekvivalentni lijekovi su oni koji sadrže iste djelatne sastojke u istom obliku doziranja, namijenjeni su za isti način primjene te su identični po jačini ili koncentraciji djelatnih tvari.

Farmaceutski alternativni lijekovi - lijekovi koji sadrže istu ljekovitu tvar, ali se razlikuju po kemijskom obliku te tvari (različite su soli, esteri ili kompleksi tih tvari), obliku doziranja ili jačini djelovanja.

Bioekvivalentni lijekovi - lijekovi koji daju istu koncentraciju djelatnih tvari u krvi i tkivima tijela kad se daju u jednakim dozama na isti način.

U EU se dva lijeka smatraju bioekvivalentnima ako su farmaceutski ekvivalentna ili alternativna i ako je njihova bioraspoloživost (brzina i opseg apsorpcije) nakon primjene iste molarne doze slična do te mjere da su im učinkovitost i sigurnost u biti iste.

U Sjedinjenim Državama bioekvivalentni lijekovi definirani su kao farmaceutski ekvivalentni ili alternativni lijekovi koji imaju usporedivu bioraspoloživost kada se proučavaju u sličnim eksperimentalnim uvjetima.

Bioekvivalencija znači da generički lijekovi koji su bioekvivalentni originalu daju isti farmakodinamski učinak, istu učinkovitost i sigurnost terapije lijekovima.

Studije bioekvivalencije potrebne su kako bi se potvrdila kvaliteta generičkih lijekova i njihova usklađenost s originalnim lijekom.

Bioekvivalentni lijekovi su terapijski ekvivalentni.

Terapijski ekvivalentni lijekovi - lijekovi koji sadrže istu djelatnu tvar ili ljekovitu tvar, a prema rezultatima kliničkih studija imaju jednaku učinkovitost i sigurnost. Prilikom utvrđivanja terapijske ekvivalentnosti, lijek koji se proučava uspoređuje se s lijekom čija je učinkovitost i sigurnost već utvrđena i općeprihvaćena.

Lijekovi se mogu smatrati terapijski ekvivalentnima samo ako su farmaceutski ekvivalentni. U ovom slučaju može se očekivati ​​da će imati isti klinički učinak i istu sigurnost kada se daju pacijentima.

Koncept bioraspoloživosti usko je povezan s konceptom bioekvivalencije.

Bioraspoloživost - dio lijeka koji ulazi u sustavnu cirkulaciju ekstravaskularnim putem primjene.

Kada se primjenjuje intravaskularno, lijek potpuno ulazi u krvotok, a njegova bioraspoloživost je 100%. Drugim načinima primjene (čak i intramuskularno i supkutano) bioraspoloživost gotovo nikada ne doseže 100%, budući da lijek mora proći kroz brojne biološke stanične membrane (želučana sluznica, jetra, mišići itd.), a samo dio dospijeva u sistemski protok krvi. Učinak lijeka uvelike ovisi o tome koliko je velik ovaj dio.

Čimbenici koji utječu na bioraspoloživost:

• · put primjene lijeka;
• · individualne karakteristike pacijentovog tijela;
• · stanje gastrointestinalnog trakta, kardiovaskularnog sustava, jetre, bubrega;
• · biofarmaceutski čimbenici (oblik doziranja, sastav pomoćnih tvari, značajke tehnologije proizvodnje lijekova).

Lijekovi koji sadrže iste ljekovite tvari, ali ih proizvode različite farmaceutske tvrtke, mogu se značajno razlikovati u bioraspoloživosti. Razlike u bioraspoloživosti dovode do razlika u terapijskoj učinkovitosti i različite učestalosti i težine nuspojava.

Plan:

1. Uvod

Biofarmacija kao novi pravac farmacije Preduvjeti za njen nastanak.

Koncepti kemijskih, bioloških, terapijskih ekvivalenata.

Biološka i farmaceutska dostupnost ljekovitih tvari, metode određivanja.

Farmaceutski čimbenici i njihov utjecaj na bioraspoloživost lijekova u različitim oblicima:

Jednostavna kemijska modifikacija ljekovitih tvari;

Agregatno stanje ljekovitih i pomoćnih tvari;

Pomoćne tvari;

Oblik doziranja;

Tehnološki proces.

1. Uvod

1.1. Biofarmacija- znanstveni smjer koji proučava biološki učinak lijekova ovisno o njihovim fizikalno-kemijskim svojstvima, obliku doziranja, tehnologiji proizvodnje i nekim drugim čimbenicima.

Kao novi smjer u farmaciji, biofarmacija se javlja krajem 50-ih godina 20. stoljeća na spoju srodnih znanosti: kemije, biologije, biokemije, medicine. Pojam biofarmacija prvi put je uveden 1961. godine. Utemeljiteljima biofarmacije smatraju se američki znanstvenici Levy i Wagner. Razdoblje sredine 20. stoljeća karakterizira uvođenje u medicinsku praksu visoko učinkovitih lijekova iz skupine antibiotika, sulfonamida, antihipertenziva i analetika. steroidni hormoni. Pri primjeni ovih lijekova, koji u potpunosti zadovoljavaju standarde, otkriven je fenomen “terapijske neekvivalencije” lijekova.

Što pojam "neekvivalentnost" znači s biofarmaceutskog gledišta?

1.2. Postoje kemijski, biološki i terapeutski ekvivalenti.

Kemijski ekvivalenti su lijekovi koji sadrže iste ljekovite tvari u jednakim dozama, u istim oblicima doziranja, koji u potpunosti zadovoljavaju zahtjeve regulatorne dokumentacije, ali su proizvedeni na različite načine.

Biološki ekvivalenti- oni kemijski ekvivalenti, čija uporaba osigurava isti stupanj apsorpcije (apsorpcije) lijeka, određen sadržajem lijeka u biotekućinama.

Terapijski ekvivalenti- biološki ekvivalenti koji pružaju identične terapijske učinke protiv iste bolesti.

Ti su koncepti formulirani kasnije.

2. Određivanje terapijske ekvivalencije- vrlo težak zadatak. Stoga se u praksi češće utvrđuje biološka ekvivalentnost lijeka. Mjera biološke ekvivalentnosti lijeka je bioraspoloživost (BA). (Tentsova A.I., Oblik doziranja i terapeutska učinkovitost lijekova. M., Medicina, 1974, str. 69).

BD se definira kao relativna količina lijeka koja dospijeva u sistemsku cirkulaciju i brzina kojom se taj proces odvija. Relativna količina tvari, jer usporedbom se utvrđuje stupanj BD istraživao oblik doziranja i standard. U ovom slučaju koriste se iste doze standardnog i ispitivanog oblika doziranja. SBD se izražava u %:

gdje je A količina ljekovite tvari apsorbirane u tijelo nakon primjene standard oblik doziranja; B - količina ljekovite tvari apsorbirane u tijelo nakon primjene istraživao oblik doziranja.

razlikovati apsolutni BD, dok se kao standardni oblik za određivanje koristi otopina za intravensku primjenu. Ovom metodom primjene cjelokupna doza lijeka ulazi u sustavnu cirkulaciju.

U praksi se češće utvrđuje relativna DB. U ovom slučaju, standard je oblik doziranja koji se dobro apsorbira za ovaj način primjene, na primjer, otopina ili suspenzija za oralne oblike doziranja (tablete, granule); otopina ili suspenzija u obliku mikroklistera za rektalne oblike doziranja (čepići).

BD se određuje na živim organizmima, tj. u pokusima « uvivo», - na životinjama tijekom predkliničkih ispitivanja, na ljudima dobrovoljcima tijekom kliničkih ispitivanja. Postoje dvije skupine metoda za određivanje BD: farmakodinamičke i farmakokinetičke.

Farmakodinamski- temelje se na mjerenju učinaka koje uzrokuje ljekovita tvar, odnosno biokemijskih reakcija na ljekovitu tvar ili njezine aktivne metabolite. Na primjer, bilježi se reakcija zjenice, promjene u otkucajima srca, promjene u boli ili biokemijskim parametrima nakon primjene lijeka.

Objektivnije i manje složeno farmakokinetički metode koje se temelje na mjerenju koncentracije lijeka u krvi tijekom vremena, odnosno njegovih metabolita u mokraći.

U farmakokinetičkim metodama određivanja BD provodi se sekvencijalno uzorkovanje krvi, urina i drugih bioloških tekućina određeno vrijeme nakon davanja lijeka, pri čemu se osjetljivim analitičkim metodama u uzorcima određuje koncentracija ljekovite tvari.

Razvijene su jednostavnije metode « uvitro» (in vitro), koje omogućuju neizravno određivanje BD brzinom i stupnjem otpuštanja lijeka iz oblika doziranja, ili metode koje simuliraju apsorpciju lijeka "in vitro".

Za “in vitro” metode termin BD zamjenjuje se terminom "farmaceutska dostupnost"(F D).

Predložene su mnoge metode i instrumenti za određivanje farmaceutske dostupnosti.

Uređaji s jednom komorom sa statičkim uvjetima otapanja i korištenjem sredstava za miješanje, na primjer, za određivanje farmaceutske dostupnosti lijeka u tabletama, granulama, dražejama, kapsulama s krutim sadržajem, koriste test "otapanja" pomoću uređaja "rotirajuća košara" i"mikser s lopaticom"(vidi OFS “Raspuštanje”),

Za procjenu farmaceutske dostupnosti lijekova u mekim oblicima koriste se metode koje se temelje na difuziji lijeka iz oblika:

metode dijalize (kroz membrane);

metoda izravne difuzije u različite medije: agar, kolagene gelove.

3.5.1. OSNOVNI KONCEPTI

Usko povezan s konceptom bioraspoloživosti je koncept bioekvivalencije. Dva lijeka smatraju se bioekvivalentnima ako nakon primjene iste doze i u istom obliku doziranja osiguravaju istu bioraspoloživost ljekovite tvari.

Prema propisima SZO (1994., 1996.) i EU (1992.) razlike u farmakokinetičkim parametrima za bioekvivalentne lijekove ne bi smjele prelaziti 20%.

Trenutno je studija bioekvivalencije glavna vrsta biomedicinske kontrole kvalitete generičkih lijekova. Uvođenje određivanja bioekvivalencije kao metode omogućuje donošenje informiranog zaključka o kvaliteti, učinkovitosti i sigurnosti uspoređivanih lijekova na temelju manjeg broja primarnih informacija iu kraćem vremenu nego tijekom kliničkih ispitivanja.

Danas postoje propisi za proučavanje bioekvivalencije SZO (1996.), EU (1992.), Ruske Federacije (1995., 2000.). Oni su postavili glavno obrazloženje za provođenje studija bioekvivalencije. Ove studije moraju se provesti ako postoji rizik od nedostatka bioekvivalencije ili rizik od smanjenja farmakoterapijskog učinka i kliničke sigurnosti lijeka.

Na primjer, nužno se procjenjuju lijekovi za liječenje stanja kod kojih je potreban zajamčeni terapeutski učinak; lijekovi s malom terapijskom širinom; lijekovi čija je farmakokinetika komplicirana smanjenjem apsorpcije za manje od 70% ili s visokom eliminacijom (više od 79%); lijekovi s nezadovoljavajućim fizikalno-kemijskim svojstvima (niska topljivost, nestabilnost, polimorfizam); lijekovi s dokumentiranim dokazima o problemu bioraspoloživosti.

Studije bioekvivalencije (farmakokinetička ekvivalencija) nikako se ne smiju smatrati alternativom testovima farmaceutske ekvivalencije – istovjetnosti generičkih lijekova u pogledu kvalitativnog i kvantitativnog sastava lijekova, procijenjenog farmakopejskim testovima, budući da farmaceutska ekvivalencija ne jamči farmakokinetičku ekvivalenciju. Istodobno, studije bioekvivalencije sugeriraju da generički lijekovi koji su bioekvivalentni originalu pružaju jednaku učinkovitost i sigurnost farmakoterapije, odnosno da su terapijski ekvivalenti.

Procjena bioekvivalencije temelji se na rezultatima proučavanja relativne bioraspoloživosti ljekovite tvari u uspoređivanim lijekovima. Studije bioekvivalencije su po svojoj biti posebna vrsta farmakokinetičke studije. Prije svega, potrebno je naglasiti da su studije bioekvivalencije klinička ispitivanja u kojima je predmet istraživanja čovjek. Stoga takve studije podliježu istim službenim zahtjevima i propisima kao i sva druga klinička ispitivanja. Studije utvrđivanja bioekvivalencije trebao bi planirati i provoditi tim stručnjaka različitih profila: klinički farmakolozi, kliničari, biokemičari i analitički kemičari. Studije bioekvivalencije moraju se provoditi u potpunom skladu s načelima dobre kliničke prakse (GLP) kako bi se osigurala kvaliteta prikazanih podataka i zaštitila prava, zdravlje i dobrobit ispitanika.

Studije bioekvivalencije na životinjama nisu široko prihvaćene i rijetko se koriste. Koriste se samo u fazi pretkliničkih istraživanja ili u slučaju proučavanja lijekova namijenjenih uporabi u veterini. U pravilu se termin "bioekvivalencija" u ovom slučaju zamjenjuje pojmom "farmakokinetička ekvivalentnost".

Pri određivanju ekvivalencije antimikrobnih lijekova moguće je koristiti metode in vitro, no čak iu tom slučaju poželjno je da se izraz „bioekvivalencija” ne koristi.

Trenutno Ukrajina ima dovoljnu materijalnu i tehničku bazu, koriste se visoko učinkovite metode za određivanje farmakokinetičkih parametara, a stručnjaci su obučeni u području studija bioekvivalencije, što omogućuje rješavanje hitnog problema procjene učinkovitosti i sigurnosti generičkih lijekova. domaće i strane proizvodnje.

3.5.2. OBJEKTI ISTRAŽIVANJA

BIOEKVIVALENTNOST

Predmet istraživanja bioekvivalencije su generički lijekovi namijenjeni ekstravaskularnoj primjeni (oralno, sublingvalno i sl.), pod uvjetom da je učinak tih lijekova posredovan pojavom lijeka u sustavnoj cirkulaciji. Kao lijek za usporedbu trebali biste koristiti odgovarajući originalni lijek ili njegov analog, koji je pronašao široku medicinsku primjenu (po mogućnosti onaj koji se proizvodi prema licenci autora originalnog lijeka).

U nekim slučajevima potvrda istovjetnosti nije potrebna. Na primjer, za farmaceutske analoge odobrenih sistemskih sredstava u obliku otopina - otopine za injekcije, otopine za vanjsku upotrebu, kapi za oči.

Za lijekove na koje se ne odnosi koncept bioraspoloživosti (nesistemski lijekovi - vanjski, oftalmološki, vaginalni itd.) preporuča se provođenje usporednih kliničkih ili farmakodinamičkih studija.

3.5.3. PREDMETNI KONTINGENT

KOD PROUČAVANJA BIOEKVIVALENCIJE

Uzimajući u obzir činjenicu da na parametre bioraspoloživosti mogu značajno utjecati individualne anatomske i fiziološke karakteristike, populacija koja se proučava pri proučavanju bioekvivalencije treba biti što je moguće homogenija. Kako bi se smanjilo širenje dobivenih podataka, ispitivanja lijekova provode se na zdravim dobrovoljcima. Pravo na sudjelovanje imaju osobe oba spola u dobi od 18 do 55 godina. Tjelesna težina ispitanika ne smije prelaziti 20% dobne fiziološke norme za određeni spol. Poželjno je da ispitanici budu nepušači. Prije početka istraživanja potrebno je provesti temeljito uzimanje anamneze, kao i ispitanike standardnim laboratorijskim pretragama kako bi se isključile osobe s oštećenom funkcijom eliminacijskih organa (jetra, bubrezi) i kardiovaskularnog sustava. Prije i tijekom ispitivanja mogu se provesti posebni medicinski pregledi, čija je potreba određena osobitostima farmakoloških svojstava lijeka koji se proučava.

U nekim slučajevima, umjesto zdravih dobrovoljaca, u studijsku skupinu su uključeni pacijenti s određenim bolestima. Ova situacija može nastati ako lijek koji se proučava ima poznate nuspojave i zdravlje dobrovoljaca bi moglo biti ozbiljno narušeno (na primjer, proučavanje lijekova koji se koriste u onkologiji, u liječenju HIV infekcije itd.).

Minimalan broj ispitanika potreban za studiju bioekvivalencije je 12 osoba. Banka volontera koji ispunjavaju gore navedene kriterije formira se uzimajući u obzir sudjelovanje kandidata u drugim istraživanjima i donacijama. Minimalni razmak između sudjelovanja u drugim studijama i donacije je 3 mjeseca. Svi volonteri moraju biti upoznati sa svrhom i postupkom testiranja, što je dokumentirano u posebnom “Informiranom pristanku”.

Planiranje i provođenje studije treba se temeljiti na poznavanju farmakokinetike i farmakodinamike lijeka koji se proučava.

2 tjedna prije početka testa, dobrovoljci se pozivaju da uzmu drugu anamnezu. Ako je volonter u razdoblju koje je prethodilo razgovoru bolovao od bilo kakvih bolesti koje bi mogle utjecati na rezultate istraživanja, ne ulazi u skupinu ispitanika.

Tijekom pripreme za studiju odabiru se i rezerve u slučaju neočekivane zamjene volontera koji su odustali od studije. Broj rezervi je 25% od broja volontera.

Za sve predmete moraju se stvoriti standardni uvjeti, i to:

> režim hrane i vode (standardna prehrana 1 dan prije studije i tijekom njezina trajanja);

> potpuno isključivanje uzimanja bilo kojih drugih lijekova 2 dana prije uzimanja studije;

očekivani lijekovi i tijekom farmakokinetičke studije;

> izbjegavanje upotrebe alkohola, kofeina, droga, koncentriranih sokova;

> standardni motorički način i dnevna rutina.

Zdravstveno stanje volontera, njihova usklađenost s režimom,

Organizaciju prehrane, pravilan odabir uzoraka krvi i njihovu obradu kontroliraju klinički istraživači.

Studije bioekvivalencije provode se s jednom dozom (po mogućnosti najvišom) određenog generičkog lijeka u određenom obliku doziranja, čak i ako je prijavljen za registraciju u više doza. U slučaju dugodjelujućih oblika lijeka, bioekvivalentnost treba provjeriti za svaku dozu zasebno. Procjena bioekvivalencije može se temeljiti na podacima dobivenim jednokratnom primjenom lijekova i njihovom ponovljenom (tečajnom) primjenom. U potonjem slučaju potrebno je da ispitanici lijekove primaju u istoj pojedinačnoj dozi s istim intervalom doziranja (sukladno uputama za medicinsku uporabu lijeka) do postizanja stanja dinamičke ravnoteže.

Značajka dizajna studija bioekvivalencije je da svaki od subjekata prima i ispitivani lijek i lijek za usporedbu. Pri odabiru volontera u skupine prednost se daje crossover metodi s slučajnom raspodjelom volontera.

Vremenski interval između uzimanja ispitivanog lijeka i lijeka za usporedbu ovisi o trajanju cirkulacije lijeka u tijelu i mora iznositi najmanje 6 poluživota (T 1/2) - Dobrovoljci provode vrijeme nakon završetka prvog razdoblje studija prije početka drugog kod kuće, ali se mora pridržavati ovog razdoblja utvrđenog režima.

3.5.4. ODABIR UZORAKA KRVI TIJEKOM STUDIJE

BIOEKVIVALENTNOST

Biomaterijal u kojem treba odrediti koncentracije lijeka u studijama bioekvivalencije je plazma, serum ili cijeli

krv. Shema uzorkovanja, kao i u svakoj farmakokinetičkoj studiji, određena je oblikom krivulje koncentracije lijeka u vremenu. Što je oblik složeniji, uzorke treba uzimati češće. Vrijeme uzorkovanja treba osigurati dobivanje nekoliko točaka za svaki fragment farmakokinetičke krivulje – najmanje dvije za fazu početnog porasta koncentracije i najmanje pet za fazu njezina pada. Ukupno trajanje promatranja koncentracija lijeka mora biti najmanje 4 puta dulje od poluživota.

Prilikom uzimanja uzoraka krvi potrebno je strogo poštivati ​​sljedeće uvjete:

> krv se uzima iz lakatne vene kroz poseban kubitalni kateter;

> prvi dio krvi (početni, odnosno prije uzimanja lijeka) uzima se ujutro natašte 5-10 minuta nakon ugradnje katetera u kubitalnu venu;

> vrijeme naknadnog uzorkovanja odgovara programu istraživanja i ovisi o farmakokinetici lijeka koji se proučava;

> uzorci krvi su pažljivo označeni (šifra subjekta, broj uzorka i naziv lijeka);

> vremenski interval između uzorkovanja krvi i njezine obrade ne smije biti duži od 5 minuta;

> uzorke plazme ili seruma treba čuvati na temperaturi koja ne prelazi -20 °C;

> prvi obrok dopušten je najranije 4 sata nakon uzimanja lijeka;

> ako se pojave nepredviđene situacije koje isključuju mogućnost uzimanja uzorka krvi u utvrđenom vremenskom intervalu, rad s ovim subjektom se nastavlja, ali šifrirana epruveta ostaje prazna.

3.5.5. METODE ZA ODREĐIVANJE KONCENTRACIJA LIJEKOVA U UZORCIMA KRVI PRILIKOM PROUČAVANJA BIOEKVIVALENCIJE

Za određivanje koncentracije lijekova u plazmi, serumu ili punoj krvi mogu se koristiti različite metode (fizikalno-kemijske, imunološke, mikrobiološke i druge) koje daju mogućnost pouzdanog praćenja koncentracije lijeka u odabranim uvjetima farmakokinetičke studije, u posebno njegovo trajanje i ispunjavanje općih zahtjeva selektivnosti, točnosti, ponovljivosti.

Ako se zbog presistemske eliminacije lijeka ne detektira u krvi u nepromijenjenom stanju i (ili) nema biološku aktivnost (prolijek), potrebno je odrediti koncentraciju biološki aktivnog metabolita, a ne predlijek.

3.5.6. FARMAKOKINETIČKA ANALIZA

PODACI. OCJENA BIOEKVIVALENTNOSTI

Procjena bioraspoloživosti lijeka ili njegovog glavnog biološki aktivnog metabolita (ako su ispitivani lijekovi prolijekovi) temelji se na usporedbi vrijednosti farmakokinetičkih parametara dobivenih analizom krivulja “koncentracija C - vrijeme t” za lijek. u ispitivanju i referentni lijek.

Pojedinačne vrijednosti površine ispod krivulja koncentracija-vrijeme - AUC (kako unutar trajanja promatranja koncentracije lijeka - AUQ, tako i unutar raspona od 0 do °° - AUCL), maksimalne koncentracije C max i vrijeme potrebno za njegovo postizanje f max treba izračunati prema podacima o "koncentraciji - vremenu" utvrđenim za svakog subjekta za svaki od ispitivanih lijekova. Vrijednosti parametara A11C g, C max i t max mogu se procijeniti i modelskim metodama (opisivanjem podataka "koncentracija lijeka - vrijeme" matematičkim modelom) i nemodelskim metodama (najveća od izmjerenih vrijednosti koncentracije - C max i odgovarajuće vrijeme opaženog maksimuma - imax). Vrijednost AUC* izračunava se uobičajenom ili logaritamskom trapeznom metodom. Vrijednosti AUCL određuju se formulom: AUCL = AUC t + C t /K el gdje su C t i K e1 izračunate vrijednosti koncentracije lijeka u posljednjem uzorku, odnosno konstanta eliminacije. Za izračunavanje C t i K e i, konačni (monoeksponencijalni) dio farmakokinetičke krivulje opisuje se korištenjem nelinearne regresijske analize ili ravnolinijske jednadžbe u In C - t koordinatama korištenjem metode linearne regresije.

Ako je razdoblje praćenja dovoljno, kada je AUC t > > 80% AUCoo, vrijednosti AUC* treba koristiti za procjenu potpune apsorpcije ispitivanog lijeka, i pod uvjetom da AUCj Naknadna analiza farmakokinetičkih podataka uključuje izračun pojedinačnih omjera AUC t ili AUC, (f odnosno f - procjene relativnog stupnja apsorpcije) i C max (/") za sve oblike doziranja, omjeri C max /AUC* ili C max /AUCoo kao karakteristike brzine apsorpcije - za regularne oblike, a za dugodjelujuće oblike - razlike između vrijednosti Cmax i minimalne koncentracije Cmin, u odnosu na integralnu prosječnu koncentraciju C ss = AUC t /t, gdje je t trajanje promatranja koncentracija ljekovite tvari.

Procjena bioekvivalencije provodi se prema parametrima AUCf ili AUC^, kao i C max - za sve oblike doziranja, prema parametrima C max /AUC f ili C raax /AUCoo - za konvencionalne oblike i prema parametru (C max - C min) / C ss - za dugodjelujuće oblike.

Lijekovi se smatraju bioekvivalentnima ako je interval pouzdanosti od 90% za geometrijsku sredinu, izračunat za pojedinačne omjere logaritamski transformiranih vrijednosti svakog od navedenih farmakokinetičkih parametara (s izuzetkom Cmax), za ispitivani lijek u odnosu na one za referentni lijek, je unutar 0,80 ..1,25. Za C provjeru odgovarajuće granice su 0,70...1,43. Granice gornjeg intervala pouzdanosti izračunavaju se pomoću dva jednostrana testa (po mogućnosti Schuirmannova metoda) nakon logaritamske transformacije vrijednosti farmakokinetičkih parametara.

Ako je navedeni interval pouzdanosti u slučaju parametara AUC* ili AUCoo izvan utvrđenih granica, lijekovi se smatraju nebioekvivalentnima

Putevi primjene ljekovitih tvari omogućuju nam da pristupimo definiciji takvog koncepta kao što je bioekvivalencija. Ima smisla odrediti ga samo za lijekove koji imaju sustavni učinak. Problem bioekvivalencije usko je povezan s pojavom generičkih lijekova. Kako je pokazala analiza farmaceutskog tržišta u mnogim zemljama, značajan dio prometa ne čine originalni proizvodi, već njihove jeftinije kopije ili analoge (tzv. generički oblici, odnosno generici). U SAD-u generici čine više od 12% prodaje lijekova; u zapadnoeuropskim zemljama ta se brojka kreće od 30 do 60%, u Rusiji - do 90%83.
Jedan od prvih zakona koji je regulirao proizvodnju generičkih lijekova može se smatrati zakon donesen 1938. godine u SAD-u53. Prva suvremena definicija ovog pojma predložena je u Francuskoj 1986. Generici su shvaćeni kao „kopije originalnog lijeka čija je proizvodnja i stavljanje u promet moguće nakon isteka patenta koji štiti inovativni lijek“84. Kasnije je uvedeno pojašnjenje: „Lijek određenog proizvođača koji je bitno sličan izvornom proizvodu, predstavljen u istom obliku doziranja i ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav djelatnih tvari i bioekvivalentnost kao originalni proizvod”85.
Međutim, očito je da ti zahtjevi u nekim slučajevima mogu biti nedostatni za određivanje terapijske ekvivalentnosti dvaju lijekova.
Jedna od uobičajenih definicija pojma „generički” je da je to lijek registriran na temelju nepotpunog dosjea (skupa registracijskih dokumenata). Drugim riječima, u svjetskoj praksi generici se u velikoj većini slučajeva ne testiraju u klinici. U nedavnoj prošlosti, dopuštenje za njihovu uporabu provedeno je na temelju pretpostavke: "Ako su sastav i oblik doziranja reproduciranog lijeka vrlo slični onima izvornika, tada bi i terapijska svojstva trebala biti slična." Međutim, s vremenom su zahtjevi vezani uz potvrđivanje terapijske istovjetnosti generičkih lijekova s ​​njihovim inovativnim analozima postali sve stroži, tj. lijekovi koji su prošli kliničku procjenu. Razlikuju se sljedeće vrste ekvivalencije:

• Farmaceutski - potpuna reprodukcija generičkim lijekom sastava i oblika doziranja izvornog lijeka. Štoviše, lijekovi koji imaju farmaceutski ekvivalent mogu imati različitu bioraspoloživost, tj. terapijski učinci.
• Farmakokinetika (bioekvivalencija) – sličnost farmakokinetičkih parametara.

• Terapeutski – učinkovitost i sigurnost generičkog lijeka u farmakoterapiji slične su originalnom lijeku.

• Originalni lijekovi koje proizvode poznate farmaceutske tvrtke proizvedeni su u skladu sa zahtjevima dobre medicinske prakse (GMP); općenito su prošli opsežna klinička ispitivanja. Usklađenost sa zahtjevima GMP-a može biti teško utvrditi za generičke lijekove, a klinička ispitivanja za te lijekove su rijetka.
• Trošak sirovina za generičke lijekove iznosi oko 50% troška proizvodnje, što može potaknuti nesavjesne proizvođače na potragu za jeftinijim (i nekvalitetnijim) sirovinama. Dodatni materijalni troškovi u proizvodnji generičkih lijekova mogu biti povezani sa zemljopisnom udaljenošću od proizvođača visokokvalitetnih sirovina.
• Pri izradi generičkih lijekova potrebno je zahtijevati očuvanje izvornog sastava pomoćnih tvari, što međutim nije uvijek poznato. Primjena pomoćnih tvari u generičkim lijekovima regulirana je preporukama Svjetske zdravstvene organizacije87, 88.

• kvaliteta;
• učinkovitost;
• sigurnost.

formulacija nije dovoljna, budući da ne uzima u obzir vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije ili brzinu eliminacije lijekova. Strožu definiciju daje SZO: „Dva su farmaceutska proizvoda bioekvivalentna ako su farmaceutski ekvivalentna i njihovi parametri bioraspoloživosti (stopa i stupanj dostupnosti) nakon primjene u istoj molarnoj dozi slični su do te mjere da se njihovi učinci mogu očekuje se da će biti uglavnom isti.” Slične zahtjeve nameće FDA, s bioekvivalencijom testiranom nemodelnom metodom izravno iz farmakokinetičkih krivulja (Slika 1.31); Razmatraju se sljedeći parametri95:

• AUC0-t je površina ispod farmakokinetičke krivulje od trenutka primjene farmakološkog lijeka do vremena t;
• AUC0-™ - površina ispod farmakokinetičke krivulje od trenutka primjene farmakološkog lijeka do vremena

• vrijednost maksimalne koncentracije St,^ i vrijeme njezina postizanja T^^;
• bioraspoloživost, izračunata kao omjer površina ispod farmakokinetičkih krivulja (vidjeti sliku 1.9).

Riža. 1.31. Primjeri bioekvivalentnih (a) i nebioekvivalentnih (b) farmakokinetičkih krivulja za originalni lijek (1) i generički (2)
Kao što proizlazi iz gore navedenih zahtjeva, uzima se u obzir ne samo unos, već i izlučivanje farmakološkog lijeka.
FDA-ine smjernice o bioekvivalenciji stavljaju veliki naglasak na dizajn studije. Dizajn je izveden u dvostruko slijepoj, parnoj usporedbi AB/BA crossover dizajna. Proučava se i učinak jedne injekcije lijeka i učinak dugotrajne terapije.
Smjernice Svjetske zdravstvene organizacije za određivanje zamjenjivosti sličnih lijekova dostupnih iz različitih izvora (tzv. lijekovi iz više izvora) napominju da se bioekvivalencija najčešće koristi za potvrdu terapijske istovjetnosti. Istovremeno, mogući su i drugi pristupi.

Da. Konkretno, to može uključivati ​​usporedno određivanje farmakodinamičkih karakteristika (tj. farmakoloških svojstava, npr. širenje zjenica, promjene u otkucajima srca ili krvnog tlaka), ograničena usporedna klinička ispitivanja, in vitro testove, na primjer, određivanje topljivosti oblika doziranja ( test otapanja), uključujući u obliku profila topljivosti utvrđenog na nekoliko točaka. Međutim, konzistentnost rezultata dobivenih in vitro i in vivo manjim je dijelom određena topljivošću lijekova u vodi, a većim dijelom njihovom propusnošću kroz stijenku tankog crijeva (tablica 1.22.), stoga postoji “zlatni standard” tvari čija je propusnost dobro proučena (Tablica 1.23).
Tablica 1.22. Korelacija biofarmaceutskih parametara u in vitro i in vivo pokusima za lijekove s trenutačnim otpuštanjem djelatne tvari

Tablica 1.23. Završetak

Propusnost

propanolol

Interni standard

teofilin

Klasa IV (tablica 1.22)

Specifični dokaz terapijske ekvivalentnosti nije potreban ako su sve kemijske (npr. profil nečistoće), farmaceutske (npr. stabilnost) i proizvodne karakteristike u skladu s onima odabranog referentnog standarda. Drugim riječima, vjeruje se da sukladnost tehničkih parametara sama po sebi jamči terapijsku jednakost.
Napominjemo da je riječ o usporednim ispitivanjima s lijekovima čija se terapijska vrijednost smatra dokazanom. S tim u vezi, postavlja se pitanje izbora referentnog lijeka, inače standarda, odnosno “komparatora” u terminologiji SZO. Opće je prihvaćeno da se bioekvivalencija generičkog lijeka treba usporediti s originalnim proizvodom. No, problem je u tome što je za lijekove koji su dugo u prodaji teško odrediti koji je “brand” prvi izašao na svjetsko tržište. U nekim slučajevima, inovativni lijek je poznat, ali se prestao proizvoditi, pa su stoga njegovi uzorci zapravo nedostupni za upotrebu u usporednim ispitivanjima. Postoji nekoliko razloga za ovu situaciju: prodaja ili razmjena patenata, spajanje farmaceutskih tvrtki, neformalni sporazumi između tvrtki o podjeli tržišnih segmenata itd.
Uzimajući to u obzir, naširoko se koriste alternativni pristupi odabiru standarda. Često se fokusiraju na lijek određene serije, koji je prvi registriran u nekoj zemlji (a ne u svijetu), ili na analog koji je dobio najšire priznanje među liječnicima i pacijentima (tzv. tržišni lider). ). Jasno je da s ovim pristupom izbor standarda može biti različit u različitim zemljama. Osim toga, i prvi registrirani lijek i tržišni lider u određenoj zemlji mogu i sami biti generici. Ova situacija posebno je tipična za bivše socijalističke zemlje. U tim slučajevima registracija novih generičkih lijekova nalikuje fotokopiranju s kopija, što, kao što je poznato, dovodi do pojave tekstova ili crteža koji su sve manje slični izvorniku. Na temelju ovih razmatranja, mnogo je posla učinjeno unutar WHO-a kako bi se identificirali originalni proizvodi koji se mogu koristiti kao "zlatni standard" za određivanje bioekvivalencije61,96.
Godine 1999. prva verzija popisa komparanata, koji je sadržavao gotovo 300 stavki, raspravljala je na sastanku stručnog odbora SZO, odobrila ga i uključila s potrebnim objašnjenjima.

dopune teksta završnog dokumenta. Popis je podijeljen na dva dijela gotovo jednaka po obimu. Prvi od njih (popis A*) sadrži preporučene komparatore. Drugi dio (popis B) je ostatak, uključujući lijekove za koje se nisu mogle pronaći referentne „robne marke“, na primjer, tablete digoksina, rezerpina, fenobarbitala, kao i lijekove za koje možda nisu potrebni posebni dokazi o istovjetnosti ( paracetamol, klorokin itd.). Popis komparanata (tj. Lista A) objavljen je u biltenu SZO68.
Drugi dio liste (lista B) nalazi se u prilogu izvješća stručnog povjerenstva. Treba naglasiti da u procesu korištenja preporuka Svjetske zdravstvene organizacije u ovom području drugi dio popisa (lista B) nema ništa manje važnu ulogu od prvog, što je vidljivo iz dijagrama odlučivanja o izboru referentni lijek.

Problem bioekvivalencije usko je povezan s pojavom generičkih lijekova. Za usporedbu generičkih lijekova s ​​originalnim, proučava se njihova farmakokinetička ekvivalentnost ili bioekvivalencija.
Ova studija uključuje određivanje nekoliko parametara koji odražavaju procese apsorpcije, distribucije i izlučivanja iz tijela uspoređivanih lijekova:

1. vrijednosti površina ispod farmakokinetičkih krivulja;
2. njihov odnos;
3. vrijednost maksimalne koncentracije lijeka i vrijeme njenog postizanja.

• Nema nikakve veze s ljekarničkim popisima otrovnih i jakih lijekova.

Terapijska ekvivalentnost generičkog lijeka i kako je dokazati.

N.P.Kutishenko1, S.Yu.Martsevich1,2, I.V.Vashurina1
1FGU GNITS PM Ministarstvo zdravstva i socijalnog razvoja Rusije, Moskva
2Odjel za medicinu utemeljenu na dokazima, Prvo moskovsko državno medicinsko sveučilište. I.M.Sechenova

Problem učinkovitosti i sigurnosti kopija lijekova (reproduciranih lijekova, generika) i dalje zabrinjava znanstvenike, liječnike i javnost. Stalno mu se govori na znanstvenim konferencijama i simpozijima, u medijima mu se posvećuju posebne znanstvene studije koje ponekad uključuju tisuće pacijenata, na primjer, ORIGINAL studija (Evaluating the efektivnost of transferring from Indapamide Generics to Arifon Retard in patients with Arterijska hipertenzija). I sve to unatoč činjenici da je znanstveni dio ovog problema već odavno riješen u brojnim studijama, a njegov praktični dio ogleda se u nizu regulatornih dokumenata, o kojima će biti riječi u nastavku. Karakteristično je da u stranoj znanstvenoj literaturi postoje izuzetno rijetke publikacije posvećene usporednoj procjeni originalnih lijekova i generičkih lijekova, iako je nedavno takvih publikacija bilo mnogo više.

Naravno, ostaju određene nejasnoće u pogledu učinkovitosti i sigurnosti pojedinih generičkih lijekova, no one, po našem mišljenju, prvenstveno odražavaju probleme u ispunjavanju potrebnih uvjeta koji, prema suvremenim konceptima, osiguravaju terapijsku ekvivalentnost generičkog lijeka.

Svrha ove publikacije je upravo podsjetiti na temeljna načela procjene terapijske ekvivalentnosti generičkih lijekova.

Što je generički (reproducirani lijek)

Koliko god se čudno činilo, još uvijek ne postoji jedinstvena definicija pojma "generički": WHO (Svjetska zdravstvena organizacija), FDA (Food and Drug Administration), EMEA (Europska agencija za lijekove), ministarstva zdravlja raznih zemalja nude svoje definicije za reprodukcijski lijek, kao i kriterije na temelju kojih se generički lijek može smatrati terapijski ekvivalentnim originalnom lijeku. Općenito, ovi se kriteriji podudaraju, no postoje određene razlike u procjeni značaja i nužnosti provođenja studija terapijske ekvivalencije kako bi se dokazala usklađenost generičkog s originalnim lijekom iu pogledu učinkovitosti i sigurnosti.

Bez sumnje, najjasniji, promišljeniji i znanstveno utemeljen sustav za procjenu ekvivalentnosti generičkih lijekova danas postoji u Sjedinjenim Američkim Državama, što se odražava u dokumentima FDA. Prema definiciji FDA, terapijska ekvivalencija se utvrđuje studijama farmaceutske ekvivalencije i bioekvivalencije. Ako nema sumnje u istovjetnost, tada se lijeku dodjeljuje odgovarajuća šifra koja počinje slovom „A“, što ujedno znači da se može smatrati mogućim referentnim lijekom (tj. usporednim lijekom). Ako podaci o bioekvivalenciji ne isključuju potencijalne sumnje u pogledu terapijske ekvivalentnosti farmaceutski ekvivalentnih lijekova ili studije bioekvivalencije nisu provedene (na primjer, za lokalne lijekove), tada kod procjene terapijske ekvivalentnosti počinje slovom "B". Većina generičkih lijekova pod ovim sustavom kodiranja obično ima šifru "AB" - to znači da su razlike među lijekovima potencijalno moguće, ali istovjetnost je podržana rezultatima adekvatno provedenih in vitro i/ili in vivo studija. Treba napomenuti da se ne očekuju posebne kliničke studije koje bi potvrdile terapijsku istovjetnost originalnog i generičkog lijeka.

WHO definira terapijsku ekvivalentnost originalnog lijeka i generičkog lijeka (farmaceutski proizvod iz više izvora) nešto drugačije. Prema zahtjevima Svjetske zdravstvene organizacije, dva farmaceutska proizvoda smatraju se terapijski ekvivalentnima ako su farmaceutski ekvivalentna (ili farmaceutski alternativna) i, nakon primjene u istoj molarnoj dozi, njihov učinak u smislu učinkovitosti i sigurnosti potpuno je isti za isti način primjene. i za istu indikaciju. To se mora dokazati odgovarajućim studijama bioekvivalencije, kao što su farmakokinetičke, farmakodinamičke, kliničke ili in vitro studije.

Sa stajališta EMEA-e (Europska agencija za lijekove), studije bioekvivalencije su neophodne ne samo da bi se dokazala sličnost između generičkog i originalnog lijeka u smislu osnovnih farmakokinetičkih parametara. Takve studije daju stvarnu priliku da se podaci o učinkovitosti i sigurnosti dobiveni za originalni lijek prenesu na generičke, dok se studije terapeutske ekvivalencije ne očekuju (iznimka su biološki lijekovi).

Ruski savezni zakon "O cirkulaciji lijekova" uvodi koncept generičkog lijeka, ali je donekle u suprotnosti s dokumentima iz drugih zemalja. U skladu sa Saveznim zakonom Ruske Federacije od 12. travnja 2010. N 61-FZ, "prilikom provođenja postupka ispitivanja generičkih lijekova (to uključuje generike), informacije dobivene tijekom kliničkih ispitivanja lijekova i objavljene u specijaliziranim tiskanim publikacijama, kao kao i dokumente koji sadrže rezultate studija bioekvivalencije i (ili) terapijske ekvivalencije. Ako govorimo o studijama terapijske ekvivalentnosti lijekova, onda se ovaj pojam odnosi na vrstu kliničkog ispitivanja, koje se provodi kako bi se identificirala ista svojstva lijekova određenog oblika doziranja, kao i prisutnost istih pokazatelja sigurnosti. i učinkovitost lijekova, isti klinički učinci kada se koriste.

Što se tiče pitanja potvrđivanja terapijske ekvivalencije, postoje određene kontradikcije s propisima FDA, a ne postoje dokumenti koji definiraju postupak provođenja i kriterije za ocjenu rezultata takvih kliničkih ispitivanja. Ako se okrenemo vremenski testiranim pravilima FDA za određivanje terapijske ekvivalentnosti, tada mora biti ispunjeno pet uvjeta: 1) lijekovi moraju biti prepoznati kao učinkoviti i sigurni, 2) moraju biti farmaceutski ekvivalentni, uključujući dosljednost u količini aktivnih sastojaka , njihovu čistoću, kvalitetu, identitet, 3) zadovoljavaju standarde bioekvivalencije s najmanje 24-36 dobrovoljaca koji su sudjelovali u studiji, 4) ispravno označeni i, što je jednako važno, 5) proizvedeni u skladu sa zahtjevima GMP (Good Manufacturing Practice).

Značenje studija terapeutske ekvivalencije

Međutim, unatoč važnosti pokazatelja bioekvivalencije pri registraciji generičkog lijeka, rezultati kliničkih studija za dokazivanje istovrijednosti i dalje su od određene važnosti. To se u većoj mjeri odnosi na analoge lijekova biološkog podrijetla (tzv. biosimilari ili biogenerici). Za njih su studiji terapijske ekvivalencije jedan od uvjeta za upis. U bliskoj budućnosti takvi će se lijekovi sve više pojavljivati ​​na farmaceutskom tržištu budući da istječu patenti za niz originalnih bioloških proizvoda (uključujući niskomolekularne heparine). S tim u vezi, neke generičke tvrtke počele su razvijati proizvodnju biosimilara, unatoč činjenici da su kemijska struktura i tehnologija proizvodnje biosimilara mnogo složeniji od tradicionalnih kemijskih lijekova. Budući da biosimilari imaju složenu trodimenzionalnu prostornu strukturu, njihov kvantitativni sadržaj u biološkim tekućinama prilično je teško točno karakterizirati, pa je općenito prihvaćeno da su za takve lijekove konvencionalne studije bioekvivalencije očito nedostatne. To prisiljava regulatorna tijela da od proizvođača biosličnih lijekova zahtijevaju provođenje pretkliničkih (toksikoloških, farmakokinetičkih i farmakodinamičkih) i kliničkih studija (potpuno izvješćivanje podataka o učinkovitosti i sigurnosti lijeka), kao i podataka o imunogenosti. U biološke lijekove ubrajaju se hormoni, citokini, faktori zgrušavanja krvi, monoklonska antitijela, enzimi, cjepiva i lijekovi stvoreni na bazi stanica i tkiva itd.

"Generička zamjena"

Valja napomenuti da su razlike u terapijskom učinku originalnih lijekova i generičkih ili različitih generičkih lijekova međusobno načelno dopuštene nizom međunarodnih dokumenata. Odavno je uveden pojam “generičke zamjene” koji se odnosi na izdavanje lijeka čiji se komercijalni naziv razlikuje od onog koji propisuje liječnik, ali je kemijski sastav i doza djelatne tvari identična. Dokumenti Svjetske medicinske skupštine upozoravaju da kod izdavanja lijekova koji nisu potpuno identični po kemijskom sastavu, biološkom djelovanju ili terapijskoj učinkovitosti, pacijent može doživjeti neadekvatan učinak, tj. s nuspojavama ili nedovoljnom terapijskom učinkovitošću. Ovaj dokument posebno skreće pozornost na činjenicu da državne službe za kontrolu moraju informirati liječnike o stupnju kemijskog, biološkog i terapeutskog identiteta lijekova koje proizvode isti ili različiti proizvođači, a službe za kontrolu kvalitete koje postoje u poduzećima za proizvodnju lijekova dužne su pratiti nastavak usklađenost proizvoda lijekova sa standardima kemijskih i bioloških svojstava.

Postavlja se pitanje zašto se, unatoč uhodanim metodama praćenja generičkih lijekova, na tržištu često nalaze oni koji očito ne odgovaraju u potpunosti originalnim lijekovima ni po učinkovitosti ni po sigurnosti, a ponekad i po jednom i po drugom. Ova situacija je, nažalost, prilično tipična za našu zemlju. Još nema konačnog odgovora na ovo pitanje, ali mislim da je glavna stvar kršenje samih načela predkliničke evaluacije generičkih lijekova koja su gore spomenuta. Dobro je poznato da se u Rusiji GMP standard još uvijek ne poštuje u proizvodnji većine lijekova proizvedenih u našoj zemlji (vjeruje se da bi se prijelaz svih ruskih proizvođača lijekova na GMP standard kvalitete trebao dogoditi tek do siječnja 2014.) , a već samo to stvara značajan razlog za nabavu generičkih lijekova neodgovarajuće kvalitete.

Što bi liječnik trebao uzeti u obzir pri odabiru generičkih lijekova?

Postavlja se i jednostavnije pitanje: što bi liječnici trebali učiniti pri odabiru lijeka, osobito u slučajevima kada je ta terapija dugotrajna i čija kvaliteta može odrediti sudbinu bolesnika, primjerice, u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih komplikacija u visokim -rizični srčani bolesnici. S jedne strane, svi regulatorni dokumenti, kao i ekonomska izvedivost, prisiljavaju liječnika da prvo koristi generički (ako je registriran). S druge strane, brojne dobro osmišljene kliničke studije (nekontrolirane studije se ne računaju) pokazuju da nisu svi generici potpune kopije. Tim se činjenicama vješto koriste farmaceutske tvrtke tvrdeći da su svi generici inferiorni lijekovi te da njihovim korištenjem liječnik svjesno propisuje manje učinkovitu terapiju.

Većina ruskih stručnjaka, prepoznajući gore navedene činjenice, zaključuje da je potrebno provesti izravne komparativne studije za proučavanje terapeutske ekvivalentnosti s onim genericima koji su već registrirani i najčešće propisani u klinici Odjela za preventivnu farmakologiju Državne državne ustanove Znanstveno-istraživački centar za PM pokušao je stvoriti registar kliničkih kontroliranih randomiziranih ispitivanja, provedenih s generičkim lijekovima u Rusiji.

Stoga, s jedne strane, nema razloga za sumnju da je stvaranje generičkog lijeka – potpune kopije originalnog lijeka – apsolutno moguće. Međutim, određena odstupanja u razvoju i proizvodnji generičkog lijeka mogu utjecati na njegovu kvalitetu. Idealno bi bilo da ta odstupanja bilježi cijeli predklinički sustav kontrole, no u praksi se očito taj sustav ne poštuje uvijek striktno, što dovodi do pojave nepotpuno ekvivalentnih generičkih lijekova. U takvim slučajevima, jedini način da se potvrdi kvaliteta generičkog lijeka je provođenje metodički dobro planiranih komparativnih kliničkih ispitivanja za proučavanje terapijske ekvivalentnosti. Rezultati takvih studija omogućit će i točniji odgovor na pitanje racionalnosti zahvata, kako sa stajališta ekonomske učinkovitosti tako i sa stajališta njegove dostupnosti.

Bibliografija

1. Martsevich S.Yu. Kopije lijekova, kao i kopije u umjetnosti, dolaze u različitim oblicima. AIF. Zdravlje 2010; 4:2-3.
2. Martsevich S.Yu. Zamjenske tablete. Koja je razlika između jeftinih i skupih lijekova? AIF. Zdravlje 2011, 8: 35.
3. Karpov Yu.A., Nedogoda S.V., Kislyak O.A., Deev A.D. itd. Glavni rezultati IZVORNOG programa. Kardiologija 2011.; 3: 36-41.
4. Johnston A, Staylas P, Stergiou G. Učinkovitost, sigurnost i cijena supstitucije lijekova u hipertenziji. Br J Clin Pharmacol 70:3; 320-334 (prikaz, ostalo).
5. www.Smjernice o sličnim biološkim medicinskim proizvodima (CHMP/437/04
6. Izjava Svjetske liječničke udruge o zamjeni generičkih lijekova usvojena na 41. Svjetskoj liječničkoj skupštini u Hong Kongu, rujan 1989. i opozvana na Generalnoj skupštini WMA, Santiago 2005.
7. Preporuke Sveruskog znanstvenog odbora "Racionalna farmakoterapija bolesnika s kardiovaskularnim bolestima." U radnoj grupi: Martsevich S.Yu., Anichkov D.A., Belolipetskaya V.G., Kontsevaya A.V., Kutishenko N.P., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N., Shilova E.V., Yakusevich V.V. Cardiovasc ter profile 2009; 6: Dodatak 4: 56 str.
8. Yakusevich V.V. Kvalitetan lijek: kakav bi trebao biti. Racionalna farmakoterapija u kardiologiji 2006; 4: 41-46.
9. Revelsky I.A. Metoda usporedne fiziološke procjene farmaceutskih tvari i pripravaka na njihovoj osnovi. Bilten Roszdravnadzor 2009; 4: 48-51.
10. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Deev A.D. Originalni i generički lijekovi u kardiologiji. Je li moguće riješiti problem zamjenjivosti? Bilten Roszdravnadzor 2009; 4: 48-51.