"Formoterol" je lijek koji vam omogućuje duboko disanje. Medicinski priručnik geotar Upotreba tijekom trudnoće i dojenja

Karakteristike tvari Formoterol

Bronhodilatator (beta 2 adrenergički agonist).

Dostupan u obliku formoterol fumarata i formoterol fumarata dihidrata. Formoterol fumarat je bijeli ili žućkasti kristalni prah. Lako topljiv u ledenoj octenoj kiselini, topiv u metanolu, u manjoj mjeri u etanolu i izopropanolu, slabo topljiv u vodi, praktički netopljiv u acetonu, etil acetatu i dietil eteru. Molekularna težina 840,9.

Farmakologija

Formoterol fumarat je dugodjelujući selektivni agonist adrenergičkih beta 2 receptora. Kada se udahne, formoterol fumarat djeluje lokalno na bronhe, uzrokujući bronhodilataciju. U istraživanju in vitro pokazalo se da je njegova aktivnost protiv beta 2 adrenoreceptora, smještenih uglavnom u glatkim mišićima bronha, više od 200 puta veća od one protiv beta 1 adrenoreceptora, smještenih uglavnom u miokardu. Beta 2 adrenergički receptori također se nalaze u miokardu i čine do 10-50% ukupnog broja beta adrenergičkih receptora. Točna funkcija ovih receptora nije utvrđena, ali oni povećavaju potencijal za srčane učinke čak i visoko selektivnih beta 2-agonista. Formoterol fumarat stimulira intracelularnu adenilat ciklazu, koja katalizira transformaciju ATP-a u cAMP. Povećanje razine cAMP-a uzrokuje opuštanje glatke muskulature bronha i inhibira otpuštanje neposrednih medijatora preosjetljivosti iz stanica, posebice iz mastocita. Istraživanje in vitro pokazalo je da formoterol fumarat inhibira otpuštanje medijatora (histamina i leukotriena) iz mastocita u ljudskim plućima. U ispitivanjima na životinjama utvrđeno je da formoterol fumarat inhibira histaminom induciranu ekstravazaciju plazma albumina u anesteziranih zamoraca i alergenom induciran influks eozinofila u pasa s hiperreaktivnošću dišnih putova. Značaj ovih činjenica dobivenih studijama na životinjama i in vitro, ljudima nejasna.

Glavne nuspojave inhalacijskih beta 2 -adrenergičkih agonista rezultat su pretjerane aktivacije sistemskih beta adrenergičkih receptora. Najčešće nuspojave u odraslih i adolescenata uključuju drhtanje skeletnih mišića i napadaje, nesanicu, tahikardiju, hipokalemiju i hiperglikemiju.

Farmakokinetički i farmakodinamički odnosi između brzine otkucaja srca, EKG parametara, razine kalija u plazmi i bubrežnog izlučivanja formoterolfumarata proučavani su na 10 zdravih muških dobrovoljaca u dobi od 25 do 45 godina nakon jednokratne inhalacije 12, 24, 48 ili 96 mcg formoterolfumarata. Utvrđen je linearni odnos između bubrežnog izlučivanja formoterolfumarata i smanjenja kalija u plazmi, povećanja glukoze u plazmi i povećanja brzine otkucaja srca. U drugoj studiji, 12 dobrovoljaca primilo je jednu dozu od 120 mcg formoterol fumarata (10 puta više od preporučene pojedinačne doze). Kod svih ispitanika sadržaj kalija u krvnoj plazmi smanjio se maksimalno za 0,55-1,52 mmol/l (prosječno maksimalno smanjenje iznosilo je 1,01 mmol/l). Uočena je jaka korelacija između koncentracije formoterolfumarata i sadržaja kalija u krvnoj plazmi: najveći učinak na razine kalija primijećen je 1-3 sata nakon postizanja Cmax formoterolfumarata. U prosjeku, maksimalno povećanje brzine otkucaja srca primijećeno je 6 sati nakon uzimanja formoterol fumarata i iznosilo je 26 otkucaja u minuti. Maksimalno produljenje korigiranog QT intervala (QTc) izračunato pomoću formule Bazett u prosjeku je 25 milisekundi, a prema formuli Fredericia - 8 milisekundi. QTc interval vratio se na početnu vrijednost 12-24 sata nakon uzimanja formoterolfumarata. Koncentracije formoterola u plazmi bile su u slaboj korelaciji s brzinom otkucaja srca i porastom QTc intervala. Učinci na razine kalija u plazmi, brzinu pulsa i QTc interval poznati su farmakološki učinci skupine lijekova kojoj pripada formoterol fumarat, pa je njihova pojava u ispitivanju vrlo visokih doza formoterol fumarata (120 mcg pojedinačna doza, 10 puta veća od preporučene pojedinačne doze). doza) nije bila neočekivana. Ove su pojave dobro podnosili zdravi dobrovoljci.

Elektrokardiografski i kardiovaskularni učinci formoterolfumarata uspoređeni su s učincima albuterola (nije registriran u Rusiji) i placeba u dvije 12-tjedne dvostruko slijepe studije u bolesnika s bronhijalnom astmom; Studije su uključivale dugotrajno praćenje EKG-a tijekom tri razdoblja od 24 sata. Nije bilo značajnih razlika u ventrikularnoj ili supraventrikularnoj ektopiji između skupina bolesnika (u ove dvije studije ukupan broj bolesnika s bronhalnom astmom koji su primili bilo koju dozu formoterolfumarata i bili podvrgnuti dugotrajnom EKG praćenju bio je oko 200 osoba). Učinak formoterolfumarata u usporedbi s placebom na EKG bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) procijenjen je u 12-mjesečnom ispitivanju (bez dugotrajnog EKG praćenja). Analiza EKG intervala provedena je na pacijentima koji su sudjelovali u američkim studijama; od toga je 46 osoba uzimalo formoterol fumarat 12 mcg 2 puta dnevno, a 50 pacijenata 24 mcg dva puta dnevno. EKG je sniman prije primjene te 5-15 minuta i 2 sata nakon prve primjene lijeka, zatim nakon 3, 6 i 12 mjeseci liječenja. Prema rezultatima studije, klinički značajni akutni ili kronični učinci na EKG intervale, uklj. QTc nije otkriven tijekom liječenja formoterolfumaratom. Formoterol fumarat, kao i drugi beta-agonisti, može uzrokovati spljoštenje T vala i depresiju ST segmenta na EKG-u; klinički značaj ovih promjena nije poznat.

Tolerancija. U kliničkoj studiji na 19 odraslih bolesnika s umjerenom bronhalnom astmom, bronhoprotektivni učinak formoterolfumarata procijenjen je odgovorom u metakolinskom testu nakon uzimanja početne doze od 24 mcg (dva puta veća od preporučene doze) i nakon 2 tjedna nakon uzimanja 24 mcg dva puta dnevno . Tolerancija na bronhoprotektivni učinak formoterol fumarata, što se dokazuje smanjenjem bronhoprotektivnog učinka u odnosu na forsirani ekspiracijski volumen u 1 s (FEV 1), primijećena je nakon 2 tjedna uzimanja lijeka, gubitak zaštitnih svojstava zabilježen je kod na kraju razdoblja od 12 sati nakon primjene. Nisu uočene povratne reakcije bronhalne hiperreaktivnosti nakon prekida dugotrajne terapije formoterolfumaratom.

Klinička istraživanja

Studije u bolesnika s bronhijalnom astmom. U tri velika klinička ispitivanja na pacijentima s astmom, dok je učinkovitost formoterolfumarata u usporedbi s placebom zadržana, došlo je do blagog smanjenja bronhodilatatorskog odgovora procijenjenog tijekom 12 sati, dok je učinak formoterolfumarata održan, osobito pri uzimanju 24 mcg dva puta dnevno (dva puta veća od preporučene dnevne doze).

U studijama s jednokratnim i višestrukim dozama formoterolfumarata u dozi od 12 mcg, maksimalno poboljšanje FEV 1 obično je uočeno između 1 i 3 sata nakon doziranja. Povećanje FEV 1 u odnosu na početnu vrijednost otkriveno je unutar 12 sati nakon primjene lijeka u većine bolesnika.

Dvije 12-tjedne multicentrične, randomizirane, komparativne, dvostruko slijepe, placebo studije u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih s umjerenom do teškom astmom (FEV 1 bio je 40-80% normalnih vrijednosti) pokazale su da formoterol fumarat (12 mcg dva puta dnevno) ne samo da je uzrokovala značajnu bronhodilataciju, procijenjenu FEV 1, već je i poboljšala mnoge sekundarne pokazatelje učinkovitosti, uključujući poboljšanja u kombiniranim i noćnim ljestvicama simptoma astme, kao i smanjenje broja noćnih buđenja i noći kada su pacijenti koristili lijekove hitna pomoć, povećanje jutarnjih i večernjih mjerenja vršnog protoka (brzina protoka zraka).

Kliničke studije u djece. 12-mjesečna, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa studija paralelnih skupina formoterol fumarata i placeba uključila je 518 djece u dobi od 5 do 12 godina s astmom kojoj su bili potrebni dnevni bronhodilatatori i protuupalni lijekovi. Učinkovitost terapije procijenjena je prvog dana, 12. tjedna i na kraju tijeka liječenja; Prema rezultatima studije, 12-satna učinkovitost formoterol fumarata (mjerena FEV 1) premašila je učinkovitost placebo skupine u svim navedenim vremenima.

Kliničke studije učinkovitosti formoterol fumarata u bronhospazmu izazvanom vježbanjem(učinak je procijenjen kao smanjenje FEV 1 za više od 20%). Četiri randomizirane, dvostruko slijepe komparativne studije uključile su 77 bolesnika u dobi od 4 do 41 godine. Odgovor na tjelovježbu procijenjen je pomoću FEV 1 nakon 15 minuta, 4, 8 i 12 sati nakon pojedinačne doze od 12 μg formoterolfumarata i placeba. Pokazatelji u skupini koja je primala formoterol fumarat bili su značajno viši od onih u skupini koja je primala placebo u svim razdobljima praćenja. Učinkovitost redovite primjene formoterola dva puta dnevno u prevenciji napadaja astme izazvanih vježbanjem nije ispitana.

Kliničke studije u bolesnika s KOPB-om. U kliničkim ispitivanjima s ponovljenom primjenom formoterol fumarata u dozi od 12 mcg u bolesnika s KOPB-om, zabilježena je značajna bronhodilatacija (povećanje FEV 1 za 15% ili više) 5 minuta nakon inhalacije početne doze, u trajanju od 12 sati dvije komparativne studije koje su koristile placebo formoterol fumarat (12 mcg) poboljšale su jutarnja mjerenja vršnog protoka u usporedbi s razdobljem prije liječenja.

Farmakokinetika

Farmakokinetika formoterolfumarata ispitivana je u zdravih dobrovoljaca koji su ga koristili u dozama većim od preporučenih te u bolesnika s KOPB-om koji su primali formoterolfumarat u terapijskim i višim dozama. Izlučivanje nepromijenjenog formoterola mokraćom korišteno je kao neizravni pokazatelj sustavne izloženosti. Raspodjela formoterola iz krvne plazme odgovarala je izlučivanju putem bubrega, a T1/2 raspodjele i eliminacije bili su slični. Nakon jednokratne inhalacije 120 mcg formoterol fumarata u 12 zdravih dobrovoljaca, on se brzo apsorbirao u plazmu, dostižući C max (92 pg/ml) unutar 5 minuta. U bolesnika s KOPB-om koji su primali formoterolfumarat u dozi od 12 ili 24 mcg dva puta dnevno tijekom 12 tjedana, njegova prosječna koncentracija u plazmi kretala se od 4,0-8,8 pg/ml odnosno 8,0-17,3 pg/ml ml, 10 minuta, 2 i 6 sati nakon inhalacije. Nakon inhalacije 12-96 mcg formoterolfumarata od strane 10 zdravih dobrovoljaca, urinsko izlučivanje R,R- i S,S-enantiomera formoterola povećalo se proporcionalno dozi, tj. apsorpcija formoterolfumarata nakon inhalacije je linearna tijekom razmatrani raspon doza.

U ispitivanju u bolesnika s bronhalnom astmom koji su primali 12 i 24 mcg formoterolfumarata inhalirano dva puta dnevno tijekom 4 ili 12 tjedana, indeks nakupljanja, procijenjen izlučivanjem nepromijenjenog lijeka u urinu, kretao se od 1,63-2,08 u usporedbi s početnom dozom. Za bolesnike s KOPB-om koji su uzimali formoterolfumarat 12 i 24 mcg dva puta dnevno tijekom 12 tjedana, indeks akumulacije, izračunat iz izlučivanja nepromijenjenog lijeka u urinu, bio je 1,19-1,38. Ovo potvrđuje određenu akumulaciju formoterolfumarata u plazmi kod ponovljenog doziranja. Količina formoterolfumarata eliminiranog u stanju dinamičke ravnoteže bila je gotovo jednaka onoj predviđenoj na temelju farmakokinetike nakon jedne doze. Vjerojatno će se većina formoterol fumarata (slično drugim inhalacijskim lijekovima) progutati i zatim apsorbirati iz gastrointestinalnog trakta. Uvezivanje in vitro s proteinima plazme je 61-64% pri koncentraciji od 0,1-100 ng/ml, s albuminom - 31-38% pri koncentraciji u plazmi od 5-500 ng/ml (ove koncentracije u plazmi premašuju one nakon inhalacije 120 mg formoterola fumarat). Formoterolfumarat se prvenstveno metabolizira izravnom glukuronidacijom na fenolnoj ili alifatskoj hidroksilnoj skupini i O-demetilacijom nakon koje slijedi konjugacija s glukuronidom na bilo kojoj fenolnoj hidroksilnoj skupini. Drugi put biotransformacije uključuje sulfataciju i deformilaciju, popraćenu sulfatacijom. Prevladavajući put je izravna konjugacija na fenolnoj hidroksilnoj skupini, drugi najvažniji put je O-demetilacija, praćena konjugacijom na fenolnoj 2"-hidroksilnoj skupini. Četiri izoenzima citokroma P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 i CYP2A6). U terapijskim koncentracijama formoterol ne inhibira enzime citokroma P450. Neki pacijenti mogu osjetiti nedovoljnu funkcionalnu aktivnost jednog ili oba izoenzima CYP2D6 I CYP2C19. Međutim, nije poznato može li nedostatak jednog ili oba izoenzima dovesti do povećane sistemske izloženosti ili razvoja sistemskih nuspojava (nisu provedena odgovarajuća istraživanja). Nakon oralne primjene 80 mcg radioaktivno obilježenog formoterol fumarata kod dva zdrava dobrovoljca, 59-62% izlučeno je u urinu, a 32-34% u fecesu unutar 104 sata; njihov bubrežni klirens formoterol fumarata bio je oko 150 ml/min. U 16 bolesnika s bronhalnom astmom koji su inhalacijom primili 12 mcg ili 24 mcg formoterolfumarata, oko 10% lijeka izlučeno je urinom u nepromijenjenom obliku, a 15-18% u obliku konjugata. U 18 bolesnika s KOPB-om koji su primali formoterol fumarat u istim dozama, te su brojke bile 7%, odnosno 6-9%. Nakon jedne inhalacije 120 mcg formoterol fumarata u 12 zdravih dobrovoljaca, terminalni T1/2 (na temelju mjerenja koncentracije u plazmi) iznosio je 10 sati. Kada se izračuna na temelju razine izlučivanja putem bubrega, terminalni T1/2 za R, R- i S,S-enantiomera formoterol fumarata bio je 13,9 odnosno 12,3 sata. Nakon jednokratne inhalacije 12-120 mcg formoterolfumarata kod zdravih dobrovoljaca, jednokratne i ponovljene doze formoterolfumarata u dozi od 12 mcg ili 24 mcg kod bolesnika s bronhalnom astmom, udio R, R- i S, S -enantiomeri nepromijenjene tvari nađene u urinu iznosili su 40% odnosno 60% (omjer dvaju enantiomera ostaje konstantan tijekom ispitivanog raspona doza i nema dokaza o nakupljanju jednog od njih u odnosu na drugi s ponovljenim dozama ).

Nakon korekcije za tjelesnu težinu, nije bilo značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima ovisno o spolu. U kliničkim ispitivanjima formoterolfumarat je primjenjivan kod starijih bolesnika s astmom (318 osoba u dobi od 65 godina i starijih, 39 osoba u dobi od 75 godina i starijih) i KOPB-om (395 odnosno 62 osobe u dobi od 65 godina i starijih i 75 godina i starijih) . Nije bilo značajnih razlika u sigurnosti i učinkovitosti formoterolfumarata u starijih i mlađih osoba; Infekcije dišnog sustava primijećene su s nešto većom učestalošću u bolesnika u dobi od 75 godina i starijih, ali njihova povezanost s formoterolfumaratom nije utvrđena. U djece u dobi od 5-12 godina s bronhalnom astmom koja su primala inhalacijski formoterolfumarat u dozi od 12 mcg ili 24 mcg dva puta dnevno tijekom 12 tjedana, indeks akumulacije, izračunat iz bubrežnog izlučivanja nepromijenjenog formoterolfumarata, kretao se od 1,18-1,84 ( u odraslih - 1,63-2,08). U urinu djece pronađeno je oko 6% formoterolfumarata u nepromijenjenom obliku i 6,5-9% u obliku konjugata. Farmakokinetika formoterolfumarata u osoba s oštećenjem jetre ili bubrega te u starijih bolesnika nije ispitivana.

Eksperimentalna farmakologija

U ispitivanjima na životinjama (mini-svinje, glodavci, psi) prijavljeni su slučajevi aritmija i iznenadne smrti s histološki potvrđenom nekrozom miokarda pri istodobnoj primjeni beta-agonista i derivata metilksantina. Klinički značaj ovih činjenica za ljude nije utvrđen.

Karcinogenost, mutagenost, učinak na plodnost

Studija karcinogenosti formoterol fumarata provedena je na štakorima i miševima koji su ga primali 2 godine putem hrane ili vode za piće. U štakora se učestalost leiomioma jajnika povećala pri dozama formoterolfumarata od 15 mg/kg ili više u vodi za piće i 20 mg/kg u hrani. Kada je 5 mg/kg formoterol fumarata (približno 450 puta veći od AUC izloženosti ljudi inhaliranom MRDC) primijenjeno u hrani, incidencija leiomioma jajnika u štakora nije bila povećana. Učestalost benignih tumora teka stanica jajnika bila je povećana kada je formoterolfumarat uzet s hranom u dozi jednakoj ili većoj od 0,5 mg/kg (AUC izloženost dozi od 0,5 mg/kg približno je 45 puta veća od izloženosti inhaliranog MRDC). Ovi nalazi nisu primijećeni kada je formoterol fumarat davan štakorima putem vode za piće ili u testovima na miševima. U mužjaka miševa, učestalost subkapsularnih adenoma i karcinoma nadbubrežne žlijezde povećala se kada su primali 69 mg/kg ili više formoterol fumarata u vodi za piće; razvoj ovih tumora nije primijećen kada je formoterol fumarat uzet s hranom u dozama od oko 50 mg/kg (AUC izloženost je približno 590 puta veća od izloženosti u ljudi kada se uzima inhalacijom maksimalne preporučene dnevne doze). Razvoj hepatokarcinoma u miševa opažen je kada su 20 i 50 mg/kg formoterol fumarata (ženke) i 50 mg/kg (mužjaci) uzimane s hranom. Uočen je razvoj leiomioma i leiomiosarkoma maternice kada se formoterol fumarat uzimao s hranom u dozama od 2 mg/kg ili više (AUC izloženost pri dozi od 2 mg/kg je otprilike 25 puta veća od izloženosti u ljudi nakon udisanja najveća preporučena dnevna doza). Porast incidencije leiomioma reproduktivnog sustava u ženki glodavaca bio je sličan podacima iz studija drugih beta-agonista.

Formoterol fumarat nije pokazao mutagena ili klastogena svojstva u sljedećim testovima: studije mutagenosti na bakterijskim stanicama i stanicama sisavaca, kromosomske analize na stanicama sisavaca, studije popravka DNA na hepatocitima štakora i ljudskim fibroblastima, testovi transformacije fibroblasta sisavaca i testovi mikronukleusa na miševima i štakorima .

U ispitivanju reprodukcije na štakorima liječenim oralnim formoterolfumaratom u dozama od približno 3 mg/kg (približno 1000 puta veće od maksimalne preporučene dnevne inhalacijske doze za ljude na temelju tjelesne površine u mg/m2), nije primijećeno oštećenje plodnosti. Štakori liječeni formoterol fumaratom u dozi od 6 mg/kg (2000 puta veća od maksimalne preporučene dnevne inhalacijske doze za ljude na temelju površine tijela u mg/m2) tijekom kasne trudnoće imali su povećanu prenatalnu i neonatalnu smrtnost. Ovi učinci nisu primijećeni s formoterolfumaratom u dozi od 0,2 mg/kg (70 puta veća od maksimalne preporučene dnevne inhalacijske doze za ljude na temelju tjelesne površine u mg/m2). Usporenje okoštavanja kostura i smanjenje tjelesne težine primijećeni su u fetusa štakora koji su primali formoterolfumarat u dozi od 0,2 mg/kg odnosno 6 mg/kg tijekom razdoblja organogeneze. U studijama na štakorima i kunićima, formoterol fumarat nije uzrokovao malformacije.

Upotreba tvari Formoterol

Prema Physician Desk Reference (2009.), formoterol fumarat je indiciran za dugotrajnu (dva puta dnevno - ujutro i navečer) terapiju održavanja bronhijalne astme i prevenciju (u odraslih i djece od 5 godina i starije) bronhospazma kod reverzibilnih opstruktivnih bolesti dišnih putova, uklj. u bolesnika sa simptomima noćne astme.

Primjena formoterolfumarata "na zahtjev" (ako je potrebno) indicirana je za odrasle i djecu od 5 godina i stariju za brzu prevenciju bronhospazma uzrokovanog tjelovježbom.

Formoterolfumarat se koristi za dugotrajnu (dva puta dnevno - ujutro i navečer) terapiju održavanja u bolesnika s KOPB-om, uključujući kronični bronhitis i emfizem.

Kontraindikacije

Preosjetljivost.

Ograničenja uporabe

Kardiovaskularni poremećaji, uklj. koronarna insuficijencija, aritmije, arterijska hipertenzija, konvulzivni poremećaji, tireotoksikoza, neobičan odgovor na simpatomimetike, trudnoća, dojenje, dob ispod 5 godina (sigurnost i učinkovitost nisu utvrđene).

Formoterolfumarat se ne preporučuje bolesnicima čija se astma može kontrolirati samo nesustavnim udisanjem kratkodjelujućih beta 2-adrenergičkih agonista, kao ni bolesnicima kojima je terapija inhalacijskim kortikosteroidima ili drugim lijekovima potpuno primjerena, od kojih je jedan inhalacijski kratkodjelujući beta 2-adrenergički agonist s vremena na vrijeme.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Odgovarajuće kontrolirane studije formoterol fumarata u trudnica, uklj. tijekom poroda, nije provedena. Formoterol fumarat treba koristiti tijekom trudnoće i poroda (budući da beta-agonisti mogu nepovoljno utjecati na kontraktilnost maternice) samo u slučajevima kada očekivana korist za majku nadmašuje mogući rizik za fetus.

Formoterol fumarat se izlučuje u mlijeko štakora. Nije poznato izlučuje li se u majčino mlijeko u žena, ali budući da se mnogi lijekovi izlučuju u majčino mlijeko, formoterolfumarat treba davati s oprezom dojiljama (dobro kontrolirana ispitivanja nisu provedena u dojilja).

Nuspojave tvari Formoterol

Nuspojave formoterol fumarata slične su nuspojavama drugih selektivnih beta 2-agonista i uključuju anginu pektoris, arterijsku hipo- ili hipertenziju, tahikardiju, aritmiju, nervozu, glavobolju, tremor, suha usta, palpitacije, vrtoglavicu, konvulzije, mučninu, umor, slabost, hipokalijemija, hiperglikemija, metabolička acidoza i nesanica.

Bronhijalna astma

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja, formoterol fumarat (12 mcg 2 puta dnevno) primijenjen je na 1985 pacijenata (djeca od 5 godina i starija, adolescenti i odrasli) s bronhalnom astmom. Među utvrđenim nuspojavama formoterolfumarata s učestalošću od 1% ili više većom od učestalosti nuspojava u placebo skupini, zabilježene su sljedeće (uz naziv je postotak pojavnosti ove nuspojave u skupini formoterolfumarata , u zagradi - u placebo skupini):

tremor 1,9% (0,4%), vrtoglavica 1,6% (1,5%), nesanica 1,5% (0,8%).

bronhitis 4,6% (4,3%), infekcije prsnog koša 2,7% (0,4%), dispneja 2,1% (1,7%), tonzilitis 1,2% (0,7%), disfonija 1,0% (0,9%).

ostalo: virusne infekcije 17,2% (17,1%), bol u prsima 1,9% (1,3%), osip 1,1% (0,7%).

Tri nuspojave - tremor, vrtoglavica i disfonija - bile su ovisne o dozi (proučavane su doze od 6, 12 i 24 mcg primijenjene dva puta dnevno).

Sigurnost formoterol fumarata u usporedbi s placebom proučavana je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju na 518 djece u dobi od 5-12 godina s astmom koja su svakodnevno trebala uzimati bronhodilatatore i protuupalne lijekove. Pri uzimanju 12 mcg formoterol fumarata 2 puta dnevno, učestalost nuspojava bila je usporediva s onom u placebo skupini. Priroda nuspojava otkrivenih u djece razlikovala se od nuspojava formoterolfumarata zabilježenih u odraslih. Nuspojave u skupini koja je primala formoterol fumarat kod djece koje su premašile incidenciju nuspojava u skupini koja je primala placebo uključivale su infekcije/upale (virusne infekcije, rinitis, tonzilitis, gastroenteritis) ili gastrointestinalne tegobe (abdominalna bol, mučnina, dispepsija).

KOPB

U dvije kontrolirane studije, 405 bolesnika s KOPB-om primalo je formoterol fumarat (12 mcg dva puta dnevno). Učestalost nuspojava bila je usporediva u skupinama koje su primale formoterol fumarat i placebo. Među nuspojavama u skupini koja je primala formoterol fumarat s učestalošću jednakom ili većom od 1% i većom od one u skupini koja je primala placebo, zabilježene su sljedeće (uz naziv je postotak pojavljivanja u skupini koja je primala formoterol fumarat, u zagradama - u placebo skupina):

Od živčanog sustava i osjetilnih organa: grčevi 1,7% (0%), grčevi mišića potkoljenice 1,7% (0,5%), anksioznost 1,5% (1,2%).

Iz dišnog sustava: infekcije gornjih dišnih puteva 7,4% (5,7%), faringitis 3,5% (2,4%), sinusitis 2,7% (1,7%), pojačan ispljuvak 1,5% (1,2%).

ostalo: bol u leđima 4,2% (4,0%), bol u prsima 3,2% (2,1%), vrućica 2,2% (1,4%), svrbež 1,5% (1,0%), suha usta 1,2% (1,0%), ozljede 1,2% (0%) .

Sveukupno, incidencija svih kardiovaskularnih nuspojava u dvije glavne studije bila je niska i usporediva s placebom (6,4% u bolesnika koji su uzimali formoterolfumarat 12 mcg dva puta dnevno i 6,0% u placebo skupini). U skupini koja je primala formoterol fumarat nisu primijećene specifične kardiovaskularne nuspojave, koje su se javljale s učestalošću od 1% ili više i premašile su učestalost pojavljivanja u skupini koja je primala placebo.

U dvije studije na pacijentima koji su uzimali 12 mcg i 24 mcg formoterol fumarata dva puta dnevno, sedam nuspojava (faringitis, groznica, konvulzije, povećana proizvodnja sputuma, disfonija, mijalgija i tremor) uočeno je da ovisi o dozi.

Postmarketinške studije

Tijekom raširene postmarketinške uporabe formoterol fumarata, bilo je izvješća o teškim egzacerbacijama astme, od kojih su neke bile smrtonosne. Iako je većina ovih slučajeva primijećena u bolesnika s teškom bronhalnom astmom ili akutnom dekompenzacijom stanja, nekoliko slučajeva je primijećeno u bolesnika s manje teškom bronhalnom astmom. Povezanost ovih slučajeva s primjenom formoterolfumarata nije utvrđena. Postoje rijetka izvješća o anafilaktičkim reakcijama, uključujući tešku hipotenziju i angioedem, povezanih s inhaliranim formoterolfumaratom. Alergijske reakcije mogu se manifestirati u obliku urtikarije i bronhospazma. U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o razvoju ovisnosti o drogama s primjenom formoterol fumarata.

Interakcija

Druge adrenergičke lijekove treba koristiti s oprezom tijekom uzimanja formoterola, budući da postoji rizik od pojačavanja predvidljivih simpatomimetičkih učinaka formoterola. Pri istodobnom uzimanju derivata ksantina, steroida ili diuretika, hipokalemijski učinak agonista adrenergičkih receptora može biti pojačan. Promjene EKG-a i/ili hipokalijemija uzrokovane diureticima koji ne štede kalij, kao što su diuretici petlje ili tiazidni diuretici, mogu se iznenada pogoršati beta-agonistima, osobito kada se prekorači doza (iako je klinički značaj ovih učinaka nejasan, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lijekova ovih skupina ). Formoterol, kao i druge beta 2-agoniste, treba propisivati ​​s posebnom pažnjom kada se uzimaju MAO inhibitori, triciklički antidepresivi ili drugi lijekovi koji mogu produljiti QTc interval, jer to može pojačati učinak adrenergičkih agonista na kardiovaskularni sustav (povećava rizik od razvoj ventrikularnih aritmija). Formoterol i beta-blokatori mogu međusobno potisnuti učinke kada se primjenjuju istodobno. Beta blokatori ne samo da mogu antagonizirati farmakološko djelovanje beta agonista, već također mogu uzrokovati jak bronhospazam u bolesnika s astmom.

Predozirati

Simptomi: angina pektoris, arterijska hiper- ili hipotenzija, tahikardija (više od 200 otkucaja/min), aritmija, nervoza, glavobolja, tremor, napadaji, grčevi u mišićima, suha usta, palpitacije, mučnina, vrtoglavica, umor, slabost, hipokalemija, hiperglikemija, nesanica , metabolička acidoza. Mogući su srčani zastoj i smrt (kao kod svih inhalacijskih simpatomimetika). Minimalna smrtonosna doza za štakore koji su primali formoterol fumarat inhalacijom bila je 156 mg/kg (približno 53 000 i 25 000 puta više od inhalacijske MDV za odrasle i djecu, na temelju tjelesne površine u mg/m2).

Liječenje: obustava formoterol fumarata, simptomatska i potporna terapija, EKG praćenje. Pri primjeni kardioselektivnih beta-blokatora treba uzeti u obzir mogući rizik od bronhospazma. Podaci o učinkovitosti dijalize kod predoziranja formoterolfumaratom su nedostatni.

Putevi primjene

Udisanje.

Mjere opreza za tvar Formoterol

Dugodjelujući beta2-adrenergički agonisti mogu povećati rizik od smrti od astme. S tim u vezi, u liječenju bronhijalne astme formoterolfumarat treba koristiti samo kao dodatak liječenju u bolesnika koji ne postižu odgovarajući učinak pri propisivanju drugih lijekova za liječenje bronhijalne astme (primjerice, pri propisivanju niskih ili umjerenih doza inhalacijskih glukokortikoida) ili u slučajevima kada ozbiljnost bolesti zahtijeva primjenu dvije vrste terapije, uključujući formoterolfumarat. Podaci iz velike placebom kontrolirane studije u Sjedinjenim Državama koja je uspoređivala sigurnost drugog dugodjelujućeg beta 2-adrenergičkog agonista (salmeterola) s placebom kada se dodaje konvencionalnoj terapiji astme, pokazali su da salmeterol dovodi do povećanog rizika od smrti u usporedbi s placebom. Ovi se nalazi također mogu odnositi na formoterol fumarat, koji je dugodjelujući agonist beta2-adrenergičkih receptora.

Formoterol fumarat nije namijenjen za ublažavanje napadaja bronhijalne astme. Ako se tijekom uzimanja formoterolfumarata u prethodno učinkovitoj dozi počnu javljati napadaji bronhijalne astme ili je bolesniku potreban veći broj inhalacija kratkodjelujućih beta 2 agonista od uobičajenog, potrebno je hitno konzultirati liječnika, jer su oni česti znakovi destabilizacije stanja. U tom slučaju treba preispitati terapiju i propisati dodatne tretmane (protuupalna terapija, npr. kortikosteroidi); Povećanje dnevne doze formoterol fumarata je neprihvatljivo. Učestalost inhalacija ne smije se povećavati (više od 2 puta dnevno). Formoterolfumarat se ne smije koristiti u bolesnika s vidljivim pogoršanjem ili akutnom dekompenzacijom astme, budući da to može biti po život opasna situacija.

Poput drugih inhalacijskih beta 2-agonista, formoterolfumarat može izazvati paradoksalni bronhospazam; u tom slučaju treba odmah prekinuti primjenu formoterolfumarata i propisati alternativno liječenje. U mnogih bolesnika monoterapija beta 2-agonistima ne osigurava odgovarajuću kontrolu simptoma astme; takvi pacijenti zahtijevaju ranu primjenu protuupalnih lijekova, poput kortikosteroida.

Nema dokaza o klinički značajnom protuupalnom djelovanju formoterol fumarata, stoga se ne može smatrati alternativom kortikosteroidima. Formoterol fumarat nije namijenjen zamjeni kortikosteroida koji se uzimaju inhalacijom ili na usta; Ne smijete prestati uzimati ili smanjiti dozu kortikosteroida. Liječenje kortikosteroidima u bolesnika koji su prethodno uzimali te lijekove oralno ili inhalirano treba nastaviti, čak i ako se stanje bolesnika poboljšalo kao posljedica uzimanja formoterolfumarata. Sve promjene u dozi kortikosteroida, posebice smanjenja, trebaju se temeljiti samo na kliničkoj procjeni stanja bolesnika.

Poput drugih agonista beta 2-adrenergičkih receptora, formoterol fumarat može uzrokovati klinički značajne kardiovaskularne učinke (povećan broj otkucaja srca, povišen krvni tlak, itd.) u nekih bolesnika; u takvim slučajevima treba prekinuti primjenu formoterolfumarata. Slično drugim beta 2-agonistima, formoterol može uzrokovati klinički značajnu hipokalemiju (vjerojatno zbog unutarstanične redistribucije iona), što pridonosi razvoju kardiovaskularnih nuspojava. Smanjenje razine kalija u serumu obično je prolazno i ​​ne zahtijeva nadoknadu.

U bolesnika s bronhijalnom astmom, primjena beta-blokatora, uklj. za sekundarnu prevenciju infarkta miokarda, nepoželjan je. U takvim slučajevima treba razmotriti primjenu kardioselektivnih beta-blokatora, iako ih treba primjenjivati ​​s oprezom.

Sastav i oblik otpuštanja lijeka

Kapsule s praškom za inhalaciju čvrsta prozirna, veličina br. 3, svijetlosmeđa; sadržaj kapsule je bijeli ili gotovo bijeli prah.

Pomoćne tvari: natrijev benzoat - 0,02 mg, laktoza monohidrat - do 12 mg.

Sastav ovojnice kapsule: karamel boja (E150c) - 1,4388%, hipromeloza - do 100%.

10 komada. - pakiranje s konturnim ćelijama (3) uključeno. s uređajem za inhalaciju. ili bez njega - kartonska pakiranja.
10 komada. - pakiranje s konturnim ćelijama (6) uključeno. s uređajem za inhalaciju. ili bez njega - kartonska pakiranja.

farmakološki učinak

Beta adrenergički agonist. Prvenstveno djeluje na β2-adrenergičke receptore. Djeluje bronhodilatatorno, ublažava i sprječava bronhospazam. Inhibira oslobađanje histamina, leukotriena i prostaglandina D 2 iz mastocita, bazofila i senzibiliziranih stanica bronhoalveolarnog stabla.

Farmakokinetika

Kod inhalacijske primjene može se progutati oko 90% djelatne tvari. Kada se uzima oralno, brzo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Apsorpcija je 65%. Cmax se postiže nakon 0,5-1 sata Vezanje za proteine ​​plazme je 61-64%. T 1/2 - 2-3 sata Metabolizira se uglavnom glukuronidacijom. Izlučuje se putem bubrega (70%) i kroz crijeva (30%). Bubrežni klirens – 150 ml/min.

Kod inhalacije se brzo apsorbira, Cmax se postiže nakon 15 minuta, koncentracija djelatne tvari u plućima nakon inhalacije turbuhalerom je 21-37%. Bioraspoloživost - 46%. Vezanje na proteine ​​50%. T 1/2 – 8 sati.

Indikacije

Prevencija i liječenje bronhospazma u bolesnika s opstruktivnim bronhitisom i bronhalnom astmom.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na formoterol ili druge beta-agoniste, djeca mlađa od 5 godina.

Doziranje

Koristi se u obliku inhalacija. Doza ovisi o korištenom obliku doziranja i dobi bolesnika.

Nuspojave

Može biti:, mučnina, suha usta, tremor.

Rijetko: grčevi mišića, mijalgija, tahikardija, vrtoglavica, agitacija, tjeskoba, poremećaji spavanja, nervoza, pojačan bronhospazam.

U nekim slučajevima: reakcije preosjetljivosti (teška arterijska hipotenzija, urtikarija, angioedem, svrbež, egzantem), periferni edem, promjene okusa.

Interakcije lijekova

Ne smijete kombinirati formoterol s adrenomimeticima, MAO inhibitorima, tricikličkim antidepresivima (povećava se rizik od nuspojava iz kardiovaskularnog sustava).

Uz istovremenu primjenu, derivati ​​ksantina, kortikosteroidi i diuretici povećavaju vjerojatnost hipokalemijskog učinka lijeka.

Uz istovremenu primjenu kinidina, dizopiramida, prokainamida, fenotiazina, antihistaminika, tricikličkih antidepresiva, povećavaju rizik od razvoja ventrikularnih aritmija.

(uključujući u obliku kapi za oči) djelomično ili potpuno blokiraju učinak formoterola.

posebne upute

Poseban oprez i pažljivo praćenje su potrebni ako je potrebna primjena formoterola u bolesnika sa sljedećim popratnim bolestima: bolest koronarnih arterija; poremećaji ritma i provođenja, osobito AV blok trećeg stupnja; ozbiljno zatajenje srca; idiopatska subvalvularna stenoza aorte; hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija; tireotoksikoza; poznato produljenje QT intervala ili sumnja na njega (korigirani QT >0,44 s).

Koristite s oprezom u bolesnika s dijabetes melitusom i miomima maternice.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima

Tremor ili tjeskoba koji se javljaju tijekom liječenja beta-agonistima mogu utjecati na sposobnost pacijenta da vozi, stoga se pri korištenju formoterola ne preporuča uključivanje u potencijalno opasne aktivnosti koje zahtijevaju povećanu pažnju i brze psihomotorne reakcije.

Trudnoća i dojenje

Tijekom i tijekom dojenja formoterol se koristi s oprezom, samo u slučajevima kada očekivani terapijski učinak za majku nadmašuje potencijalni rizik od nuspojava za fetus ili dijete.

Ime: Formoterol

Farmakološki učinci:
Beta-adrenomimetik, koji uglavnom stimulira beta-adrenergičke receptore. Ima bronhodilatacijski (proširuje lumen bronha) učinak. Inhibira (suzbija) oslobađanje histamina i leukotriena (biološki aktivnih tvari koje nastaju u tijelu) iz plućnog tkiva. Početak djelovanja lijeka je nakon 5 minuta, maksimalno nakon 2 sata, trajanje djelovanja u slučaju reverzibilne bronhoopstrukcije (poremećaj protoka zraka kroz bronhe) je do 10 sati.

Formoterol - indikacije za uporabu:

Formoterol - način primjene:

Formoterol - nuspojave:

Formoterol - kontraindikacije:

Formoterol - oblik otpuštanja:

Formoterol - uvjeti čuvanja:

Formoterol - sinonimi:

Važno!
Prije upotrebe lijeka Formoterol trebali biste se posavjetovati sa svojim liječnikom. Ova je uputa samo u informativne svrhe.

Zbog lošeg okoliša, prljavog zraka, alergija, prekomjerne tjelovježbe i urođenih mana danas ima puno ljudi koji boluju od raznih bolesti dišnog sustava.

Bolesnici s bronhijalnom astmom, kao i pacijenti koji povremeno doživljavaju bronhospazme i osjećaju težinu u prsima pri udisanju zraka, mogu pokušati uzimati formoterol.

Vrlo je pogodan za korištenje u bilo kojem okruženju, budući da je ovaj proizvod dostupan u obliku inhalatora dizajniranog za 120 puta korištenja.

farmakološki učinak

Formoterol je lijek koji ima izrazito bronhodilatatorsko djelovanje na organizam. Lijek pomaže povećati lumen bronha, smanjiti oslobađanje histamina, kao i aktivnih leukotriena iz pluća.

Formoterol učinkovito potiče rad beta-adrenergičkih receptora i omogućuje nesmetano cirkuliranje zraka kroz bronhe. Tipično, lijek počinje djelovati unutar 5 minuta nakon primjene, međutim, zbog specifičnih karakteristika tijela, ponekad se to vrijeme može produžiti na 2 sata.

Formoterol ispoljava svoj terapeutski učinak 10 sati nakon primjene. Ovaj lijek pomaže opustiti mišiće dišnog sustava. Usput, također može smanjiti razinu kalija u krvi i povećati broj otkucaja srca.

Formoterol se koristi za liječenje i prevenciju grčeva u bronhima, koji se javljaju zbog oštrog suženja njihovih prolaza. Uzrok tome mogu biti različiti alergeni ili preintenzivna tjelesna aktivnost.

Formoterol se koristi za sprječavanje i ublažavanje grčeva u bronhima kod odraslih i djece starije od 5 godina. Dopuštena je njegova primjena u bolestima dišnog sustava ako su te bolesti reverzibilne i opstruktivne. Može se koristiti za noćnu astmu.

Ovaj lijek pomaže osobama koje boluju od opstruktivnog bronhitisa. Karakterizira ga upala bronhija i poremećena cirkulacija zraka u njima.

Lijek također mogu uspješno koristiti oni koji boluju od bronhijalne astme. Međutim, zahtijevat će dugotrajnu upotrebu. Formoterol fumarat također može pomoći pacijentima koji se bore s opstruktivnim kroničnim plućnim bolestima.

To je, na primjer, bronhitis, koji je postao kroničan, kao i emfizem.

Način primjene

Ovaj lijek se koristi kao inhalacija. Da biste ublažili akutni grč koji se javlja u bronhima, trebate uzeti jednu inhalaciju lijeka. U tom slučaju u tijelo će ući oko 12 mcg aktivne tvari.

Zatim treba pričekati minutu, a ako se stanje ne poboljša, možete ponovno ubrizgati lijek. U svakom slučaju dnevna doza ne smije biti veća od 96 mcg, što je jednako 8 udisaja.

U preventivne svrhe, kako biste spriječili grčeve u bronhima, možete koristiti 12 mcg ujutro i istu količinu lijeka navečer. Razmak između doza formoterola idealno bi trebao biti 12 sati.

U najtežim slučajevima dopuštena je primjena lijeka u količini od 24 mcg dva puta dnevno. Minimalni vremenski razmak između primjene formoterola trebao bi biti najmanje 8 sati.

Oblik ispuštanja, sastav

Ovaj lijek sadrži formoterol fumarat i dostupan je u obliku aerosola s odmjerenom dozom. Danas se uglavnom proizvode inhalatori za 120 doza. Svaki od njih ima 12 mcg aktivnog sastojka.

To je bijeli ili blago žućkasti prah koji je lako topiv u octenoj kiselini i metanolu. Ova tvar se također djelomično razgrađuje u alkoholu i izopropanolu.

Ali, na primjer, formoterol fumarat je slabo topljiv u vodi i acetonu.

Interakcija s drugim lijekovima

Kada se koristi formoterol fumarat, dodatne adrenergičke lijekove treba koristiti samo uz veliki oprez. Istodobna primjena ovog lijeka zajedno s proizvodima koji sadrže ksantin, kao i raznim steroidima i diureticima, može značajno smanjiti sadržaj kalija u krvi.

A to pridonosi poremećaju rada srca i pogoršanju pH krvi. Pri primjeni formoterola ne preporuča se primjena lijekova koji povećavaju QTc interval.

To se, primjerice, odnosi na MAO inhibitore i triciklike za depresiju. Inače će srce i krvne žile biti previše opterećeni i može doći do ventrikularnih aritmija.

Također, formoterol se ne smije uzimati zajedno s beta-blokatorima, jer oni međusobno potiskuju djelovanje. A ako imate bronhijalnu astmu, njihova istovremena uporaba općenito može povećati vjerojatnost grčeva.

Dakle, često se kod predoziranja lijekom opaža sljedeće:

Osim toga, kada se prekorači doza lijeka, pacijenti često osjećaju suha usta, umor, mučninu i slabost. Također se mogu pojaviti nesanica i acidoza (oksidacija organizma).

U vrlo rijetkim slučajevima postoji rizik od srčanog zastoja ili smrti. Ali to je moguće samo ako su doze nekoliko tisuća puta veće. Ako se nakon primjene ovog lijeka pojave ozbiljne nuspojave, trebali biste ga prestati koristiti, a trebali biste povremeno napraviti i elektrokardiogram kako biste pratili rad srca.

Ograničenja uporabe i kontraindikacije

Formoterol fumarat ne smiju koristiti bolesnici koji imaju bilo kakve kardiovaskularne poremećaje, poremećaje srčanog ritma ili previsok krvni tlak.

Ovaj lijek također se ne preporučuje osobama koje pate od tremora ili tireotoksikoze, kao ni djeci mlađoj od 5 godina. S oprezom trebaju biti svi oni koji su ikada imali negativne reakcije na primjenu simpatomimetika.

Također, ne smijete koristiti formoterol fumarat kod pacijenata koji mogu suzbiti napadaje bronhijalne astme samo neredovitim inhalacijama proizvoda koji sadrže spojeve koji utječu na beta2-adrenergičke receptore.

Ako bolesnik već koristi neke lijekove s beta2-adrenergičkim agonistima ili kortikosteroidima, tada mu također ne treba davati formoterolfumarat.

Kod uzimanja ovog lijeka od strane ljudi koji imaju preosjetljivost na glavni aktivni sastojak, stanje bolesnika može se pogoršati.

Tijekom liječenja ovim lijekom ne smijete se baviti aktivnostima koje zahtijevaju previše pažnje i dobru koordinaciju pokreta.

Formoterol fumarat može se propisati samo u ekstremnim slučajevima iu malim dozama dijabetičarima i ženama s miomima maternice.

Primjena tijekom trudnoće

Žene tijekom trudnoće trebaju izbjegavati uzimanje ovog lijeka. Činjenica je da beta-agonisti mogu loše utjecati na sposobnost kontraktilnosti maternice.

U tom smislu, takav lijek može se propisati budućim majkama samo ako je njegova korist za njih veća od štete za trudni fetus.

Kada dojilje uzimaju formoterol fumarat, ova tvar može prijeći u mlijeko i uzrokovati štetu djetetu, tako da žene tijekom dojenja također ne bi trebale koristiti ovaj lijek.

Uvjeti i razdoblja skladištenja

Formoterol treba čuvati na hladnom mjestu, ali ne smije se dopustiti da se smrzne. Ne skrivajte lijek u hladnjaku.

Lijek treba zaštititi od jakog sunca i staviti dalje od grijaćih uređaja.

Cijena

Prosječna cijena Formoterol Easyhaler (1,44 mg, 120 doza) u Rusiji- 3500 rubalja.

Prosječna cijena Formoterol Easyhalera (1,44 mg, 120 doza) u Ukrajini- 1500 grivna.

Analozi

U obzir dolaze analozi formoterola: Atimos, Oxis Turbuhaler, Foradil, Formoterol Easyhaler.

Lijekovi slični u djelovanju: Ventolin, Salbutamol, Berodual, Klenbuterol.

zaključke

Rezimirajući članak, možemo izvući sljedeće zaključke:

1. Formoterol je dostupan kao inhalator sa 120 doza.
2. Lijek se koristi za liječenje bronhijalne astme, grčeva dišnog sustava, a koristi se i kod otežanog disanja.
3. Maksimalna dnevna doza je 96 mcg, što znači da se dnevno ne smije primijeniti više od 8 pritisaka na inhalator.
4. Minimalni dopušteni razmak između ubrizgavanja proizvoda je 8 sati.
5. Trudnice i dojilje, dijabetičari i srčani bolesnici ne smiju koristiti formoterol.
6. Lijek treba čuvati na hladnom mjestu i može se čuvati ne više od 2 godine.