Farmakopejska monografija metenamina. Kvantitativno određivanje heksametilentetramina

Prema FS-u, kvantitativno određivanje otopine formaldehida provodi se jodometrijskom metodom u alkalnom mediju, koja se temelji na redukcijskim svojstvima aldehidne skupine. Opcija povratne titracije

Z oblici =2; f oblici =1/2

Farmakopejska metoda vrijedi i za tablete glukoze od 0,5 g.

Ova metoda se može koristiti za kvantitativno određivanje kloral hidrata, ali ova metoda nije farmakopejska.

Pri kvantitativnom određivanju formaldehida u složenim ljekovitim pripravcima, tj. tamo gdje je sadržan u malim količinama, predlaže se korištenje bisulfitne metode koja se temelji na reakciji stvaranja bisulfitnih derivata (reakcija nukleofilne adicije na karbonilu aldehidne skupine).

Zf oblik =1; f oblici =1

Za kvantitativno određivanje heksametilentetramina, ND preporučuje korištenje metode kisele hidrolize. Uzorak lijeka zagrijava se s viškom 0,1 M otopine sumporne kiseline, zatim se višak kiseline titrira s 0,1 M otopinom natrijevog hidroksida (indikator metil crveno).

Z hex =4; f hex =1/4

Zbog prisutnosti četiri tercijarna atoma dušika u strukturi heksametilentetramina, on se ponaša kao prilično jaka organska baza. S tim u vezi, njegovo kvantitativno određivanje u vodenom mediju moguće je acidimetrijom (indikator - smjesa metiloranža i metilen modrila)

Z hex =1; f hex =1

Kloralhidrat se može odrediti alkalnom hidrolizom. Višak lužine titrira se klorovodičnom kiselinom.

Z klor = 1; f klor =1

Prema FS-u, polarimetrijska metoda koristi se za kvantificiranje sadržaja glukoze u tvari; za kvantitativnu analizu otopine glukoze za injekciju, FS preporučuje korištenje jedne od dvije metode: polarimetrije ili refraktometrije.

Kut rotacije se mjeri ili za procjenu čistoće optički aktivne tvari ili za određivanje njezine koncentracije u otopini. Za procjenu čistoće tvari pomoću jednadžbe (1) ili (2), izračunava se vrijednost njezine specifične rotacije [ α ]. Koncentracija optički aktivne tvari u otopini određena je formulom:

Budući da je vrijednost [ α ] konstantan samo u određenom rasponu koncentracija, mogućnost korištenja formule (3) ograničena je na taj raspon.

Refraktometrija se koristi za određivanje identiteta i čistoće tvari. Metoda se također koristi za određivanje koncentracije tvari u otopini koja se nalazi iz grafa ovisnosti indeksa loma otopine o koncentraciji. Na grafikonu odaberite raspon koncentracija u kojem se uočava linearni odnos između indeksa loma i koncentracije. U tom intervalu koncentracija se izračunava pomoću formule:

x= (n− Ne)/F,

Gdje: x– koncentracija, u postocima;

n– indeks loma otopine;

n oko– indeks loma otapala pri istoj temperaturi;

F– faktor jednak porastu indeksa loma s porastom

povećanje koncentracije za 1% (pokusno utvrđeno).

Skladištenje, korištenje

Otopina formaldehida se čuva u dobro zatvorenim bocama na temperaturi ispod +9 0 C kako bi se spriječilo stvaranje paraforma. Kako bi se spriječio ovaj proces, otopini se dodaje metanol.

Kloralhidrat se čuva u dobro zatvorenoj posudi, zaštićen od izlaganja svjetlosti, higroskopan je. Na svjetlu i pri visokoj vlažnosti raspada se na diklorocteni aldehid i trikloroctenu kiselinu.

Heksametilentetramin se čuva u dobro zatvorenoj posudi, s obzirom na njegovu sposobnost sublimacije. U otopinama se s vremenom hidrolizira, s porastom temperature proces se ubrzava pa se otopine heksametilentetramina ne mogu sterilizirati.

Glukoza se skladišti prema svojim fizikalno-kemijskim svojstvima.

Otopina formaldehida koristi se izvana kao antiseptik za dezinfekciju ruku i instrumenata (0,5 - 1% otopine), a dio je lijeka "Formidron", koji ima vanjski antiseptički učinak. Kloralhidrat se koristi oralno u sastavu smjesa za ekstempore kao sedativ (0,2 - 0,5 g), u velikim dozama (do 1,0 g) djeluje kao hipnotik i antikonvulziv. Heksametilentetramin se koristi kao antiseptik kod infektivnih procesa u mokraćnom sustavu (cistitis, pijelitis). Dio je složenih pripravaka "Kalceks" (0,5 g kompleksne soli heksametilentetramina i kalcijevog klorida) koji se koristi za liječenje prehlade.

Glukoza se u medicinskoj praksi koristi u obliku izotoničnih (4,5-5%) i hipertoničnih (10 - 40%) otopina. Izotonične otopine koriste se kao nadomjesci za plazmu za parenteralnu prehranu. Hipertonične otopine povećavaju osmotski tlak, poboljšavaju funkciju detoksikacije jetre i pojačavaju kontraktilnu aktivnost srčanog mišića.

Fizikalno-kemijske karakteristike Heksametilentetramin je proizvod reakcije otopine formaldehida s amonijakom. Prvi ga je primio A.M. Butlerov (1860), ali tek 35 godina nakon otkrića počinje se koristiti u medicini.

Heksametilentetramin je bijeli kristalni prah, vrlo higroskopan. Nema mirisa. Okus je opor, isprva sladak, a zatim gorak. Lijek je visoko topljiv u vodi i alkoholu, topiv u kloroformu i gotovo netopljiv u eteru. Vodene otopine heksametilentetramina imaju blago alkalnu reakciju. Zagrijavanjem isparavaju bez taljenja. Kada se vodene otopine heksametilentetramina zagrijavaju, hidrolizira se u formaldehid i amonijak.

Heksametilentetramin je monokiselinska baza, bazična svojstva daje joj tercijarni dušik, pa s kiselinama stvara dvostruke soli, npr. heksametilentetramin hidroklorid. Prisutnost tercijarnog dušika, kao i kod alkaloida, također uzrokuje stvaranje pikrata (žuti talog), tetrajodida (CH2) β-14 i drugih produkata reakcije. Heksametilentetramin ima sposobnost stvaranja kompleksnih spojeva sa solima srebra, kalcija i fosgena.

Metode analize metenamina

Odredite Heksametilentetramin u kiseloj sredini se raspada uz oslobađanje formaldehida. Kada se reakcijskoj smjesi doda otopina lužine, osjeti se miris amonijaka.

Kvantitativni sadržaj lijeka može se odrediti metodom neutralizacije. Uzorak lijeka zagrijava se s određenom količinom titrirane otopine sumporne kiseline, a nakon hlađenja smjese višak kiseline se titrira lužinom prema metil crvenom. Paralelno, pod istim uvjetima, provodi se kontrolni pokus (farmakopejska metoda).

U odmjernu tikvicu od 50 ml stavi se 5 ml 10%-tne otopine i dovede se volumen otopine vodom do oznake. U 2 ml razrijeđene otopine dodajte 2 ml vode, 2 kapi otopine metiloranža, 1 kap otopine metilen modrila i titrirajte s 0,1 N. otopinom klorovodične kiseline do ljubičaste boje.

1 ml 0,1 n. otopine klorovodične kiseline odgovara 0,0140 g heksametilentetramina.

Za analizu 2% otopine uzme se 1 ml otopine heksametilentetramina, dodaju se 2 kapi otopine metiloranža, 1 kap otopine metilen modrila i titrira se s 0,1 N. otopinom klorovodične kiseline do ljubičaste boje.

Kvantitativni sadržaj heksametilentetramina (x,%) u 10% otopini izračunava se po formuli:

A - volumen otopine heksametilentetramina uzet za određivanje, ml (5 ml);

V1- volumen otopine lijeka nakon prvog razrjeđivanja, ml (50 ml);

V2- volumen alikvota razrjeđenja uzetog za titraciju, ml (2 ml);

V- volumen titranta (HCl) koji se koristi za titraciju;

DO - faktor korekcije koncentracije otopine titranta;

T - titrant titar za tvar koja se određuje.

Heksametilenetetramin je sintetizirao A.M. Butlerov iz paraformaldehida i amonijaka 1860. godine, ali je medicinsku upotrebu pronašao tek 1895. godine. To je produkt kondenzacije formaldehida i amonijaka. Prema svojoj kemijskoj strukturi, heksametilentetramin se može klasificirati kao heterociklički spojevi izvedeni iz 1,3,5-triazina. Njegove metode ispitivanja i farmakološko djelovanje temelje se na reakcijama hidrolize praćene stvaranjem formaldehida. Stoga se heksametilentetramin razmatra zajedno s drugim aldehidima. U suvremenoj nomenklaturi ljekovitih tvari poznat je kao metenamin.

Izvor metenamina (heksametilentetramina) je otopina formaldehida. Pomiješa se s viškom 25% otopine amonijaka i ispari u vakuumu na 40–50°C:

6 + 4NH 3 ¾® (CH 2) 6 N 4 + 6H 2 O

Sinteza metenamina sastoji se od dvije faze. Najprije se tri molekule formaldehida i tri molekule amonijaka kondenziraju u triimino derivat (hidrogenirani 1,3,5-triazin). Potonji se zatim kondenzira s tri molekule formaldehida i jednom molekulom amonijaka:

Za uklanjanje nečistoća iz metenamina koji se koristi u medicini (tablica 22.2), podvrgava se dodatnom pročišćavanju aktivnim ugljenom, kristalizira isparavanjem iz vodene otopine i rekristalizira iz etanola.

22.2. Svojstva metenamina (heksametilentetramina)

Metenamin je lako topiv u vodi, topiv u etanolu i kloroformu, ali vrlo malo topiv u eteru. Njegovo karakteristično svojstvo je sposobnost sublimacije bez taljenja. Zapaljiv je i koristi se kao "suhi alkohol".

Kako biste potvrdili autentičnost, usporedite IR apsorpcijske spektre ispitivanog metenamina u području od 4000-400 cm –1 sa crtežom spektra priloženom uz FS.

Kao i većina heterocikličkih spojeva koji sadrže dušik, metenamin se taloži iz otopina s pikrinskom kiselinom (žuti talog); otopina joda u otopini kalijevog jodida (crveno-smeđi talog); bromna voda (narančasto-žuti talog). Ove se reakcije koriste za njegovu identifikaciju. Metenamin taloži ione željeza (III), aluminija, kroma (III), titana (IV) iz otopina.

Metenamin je otporan na lužine, a njegove otopine u vodi prilično lako (osobito kada se zagrijavaju) hidroliziraju da bi se formirali početni produkti sinteze:

(CH 2) 6 N 4 + 6H 2 O ⇄ + 4NH 3

Reakcija hidrolize se ubrzava u kiseloj sredini. Nastali formaldehid može se detektirati različitim reagensima (na primjer, salicilnom kiselinom, kromotropnom kiselinom itd.). FS preporučuje reakciju hidrolize u kiseloj sredini za testiranje autentičnosti:

(CH 2) 6 N 4 + 2H 2 SO 4 + 6H 2 O ¾® + 2(NH 4) 2 SO 4

Metenamin se prepoznaje po mirisu formaldehida koji se oslobađa zagrijavanjem s razrijeđenom sumpornom kiselinom. Ako zatim dodate višak lužine i ponovno zagrijete, pojavit će se miris amonijaka:

(NH 4) 2 SO 4 + 2NaOH ¾® 2NH 3 + Na 2 SO 4 + 2H 2 O

Proces hidrolize u kiseloj sredini odvija se kvantitativno, stoga ovu reakciju preporučuje FS za određivanje metenamina. U tu svrhu prokuha se uzorak metenamina s viškom 0,1 M otopine sumporne kiseline. Višak kiseline titrira se 0,1 M otopinom lužine (indikator metil crveno).

Metenamin, zbog prisutnosti četiri atoma dušika u svojoj molekuli, ima alkalnu reakciju u vodenim otopinama. Stoga se kvantitativno određivanje može provesti i kiselinsko-baznom titracijom, bez reakcije hidrolize. Nisko stabilne soli nastaju:

(CH 2) 6 N 4 + HCl ¾® (CH 2) 6 N 4 × HCl

Kao indikator koristi se mješavina metiloranža i metilen modrila.

Metenamin se može kvantitativno odrediti jodometrijskom metodom, budući da s jodom tvori slabo topljivi polijodid (CH 2) 6 N 4 × 2I 2 . Međutim, djelomično je topiv u otopini kalijevog jodida. To ograničava upotrebu ove metode, jer zahtijeva pripremu titranta s nižim sadržajem jodida.

Šire je primjenjiva jodklorometrijska metoda koja se temelji na stvaranju u vodi netopljivog kompleksnog spoja metenamina s jodomonokloridom:

(CH 2) 6 N 4 + 2ICl ¾® (CH 2) 6 N 4 × 2ICl¯

Određivanje se provodi reverznom jodklorometrijskom metodom. Nakon filtriranja dobivenog kompleksa, višak jodomonoklorida se titrira u prisutnosti kalijevog jodida:

ICl + KI ¾® I 2 + KCl

I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 ¾® 2NaI + Na 2 S 4 O 6

Metenamin se čuva u dobro zatvorenoj posudi na temperaturi ne višoj od 20°C, s obzirom na njegovu sposobnost sublimacije. Budući da se u otopinama lako hidrolizira, ne mogu se sterilizirati.

Metenamin se koristi kao antiseptik, 0,5-1,0 g oralno i 5-10 ml 40% otopine intravenski.

Heksametilentetramin. Heksametilentetramin metenamin

Heksametilentetramin je proizvod reakcije otopine formaldehida s amonijakom. Prvi ga je dobio A. M. Butlerov (1860.), ali tek 35 godina nakon otkrića počeo se koristiti u medicini. Sirovine za polu-

Za ispitivanje heksametilentetramina upotrijebite 40% otopinu formaldehida u vodi i amonijačnu vodu. U otopinu formaldehida doda se 25% vode amonijaka, smjesa se miješa i temperatura se održava unutar 40-50 °C.

Nakon završetka reakcije, reakcijska smjesa bi trebala biti alkalna i mirisati na amonijak. Aktivni ugljen je dodan u smjesu, filtriran, a filtrat je uparen u vakuumu do paste. Kada se ohladi, kristaliziraju se kristali heksametilentetramina. Ocijede se, operu i suše na temperaturi od 30-35°C. Dobiveni heksametilentetramin rekristalizira se iz alkohola.

U kiseloj sredini heksametilentetramin se razgrađuje uz oslobađanje formaldehida. Kada se reakcijskoj smjesi doda otopina lužine, osjeti se miris amonijaka.

Ovu reakciju daje GF X kao reakciju autentičnosti na heksametilentetramin.

Zagrijavanjem sa salicilnom kiselinom u prisutnosti koncentrirane sumporne kiseline nastaje ljubičasto-crvena boja.

Reakcija se temelji na otpuštanju formaldehida koji sa salicilnom kiselinom u prisutnosti sumporne kiseline stvara auričnu boju (vidi reakcije autentičnosti Solutio Forma ldehydi)

Heksametilentetramin je monokiselinska baza,

tercijarni dušik mu daje bazična svojstva, stoga s kiselinama tvori dvostruke soli, na primjer, heksametilentetramin hidroklorid (CHLH-HC!). Prisutnost tercijarnog dušika, kao u alkaloidima, također uzrokuje stvaranje pikrata (žuti talog), tetrajodida ( CH2)b^-14 i drugi produkti reakcije.Heksametilentetramin ima sposobnost stvaranja kompleksnih spojeva sa solima srebra, kalcija i fosgena.

Što se tiče dobre kvalitete lijeka, GF X zahtijeva odsutnost organskih nečistoća i nečistoća amonijevih soli (ne smije se pojaviti žuto obojenje od dodavanja Nesslerovog reagensa u otopinu lijeka pri zagrijavanju Nesslerovog reagensa), paraformnih nečistoća (zamućenje otopine). od dodavanja Nesslerovog reagensa pri zagrijavanju). Nečistoće klorida, sulfata i teških metala dopuštene su unutar granica odgovarajućih standarda.

Kvantitativni sadržaj lijeka može se odrediti metodom neutralizacije. Uzorak lijeka zagrijava se s određenom količinom titrirane otopine sumporne kiseline, a nakon hlađenja smjese višak kiseline titrira se lužinom pomoću metil crvenog. Paralelno, pod istim uvjetima, provodi se kontrolni pokus (farmakopejska metoda).

Heksametilentetramin kao baza može se titrirati s kiselinom prema miješanom indikatoru (metilensko plavo i metiloranž) dok se boja ne promijeni iz zelene u plavoljubičastu.

Ova metoda je manje precizna od prve, ali je dosta široko korištena u brzoj analizi ljekovitih smjesa.

Heksametilentetramin se koristi kao dezinficijens. Njegovo djelovanje temelji se na stvaranju formaldehida u kiseloj sredini, koji ima dezinfekcijski učinak. Koristi se za bolesti mokraćnog sustava. Treba uzeti u obzir da ako urin nije kiseo, lijek je neučinkovit, jer se neće razgraditi na formaldehid. Uz antiseptičko djelovanje, heksametilentetramin u određenoj mjeri ispoljava i antiodagricno djelovanje, pa se koristi i kod reumatizma.

Heksametilentetramin se također naširoko koristi kao sredstvo protiv gripe. Lijek se propisuje oralno u prašcima i tabletama i intravenozno u obliku 40% otopine.

Dostupan u prahu i tabletama od 0,25 i 0,5 g, kao iu ampulama od 5-10 ml 40% -tne otopine. Treba ga čuvati u dobro zatvorenim staklenkama.

DRŽAVNO SVEUČILIŠTE GOVPO PENZA

Medicinski institut

Specijalnost "Farmacija"

Završni interdisciplinarni ispit

Ispitna karta br.12

1. Odjel kontrole kvalitete farmaceutske tvrtke primio je nekoliko serija ljekovite tvari sljedeće strukture:

Pri određivanju amonijevih i paraformnih soli u uzorcima jedne serije pojavilo se zamućenje otopine i žuta boja. Obrazložite razloge promjene kvalitete za ovaj pokazatelj u skladu s načinom prijema i skladištenja. Predložite druge testove za karakterizaciju njegove kvalitete.

Navedite ruski, latinski i racionalni naziv lijeka. Opisati fizikalno-kemijska svojstva (izgled, topljivost, spektralne karakteristike) i njihovu primjenu u ocjeni kvalitete.

Prema kemijskim svojstvima predložiti identifikacijske reakcije i metode kvantifikacije. Napiši jednadžbe reakcije.

Opravdajte način pripreme otopine za injekciju i navedite značajke određivanja nečistoća u obliku lijeka. Napiši jednadžbe reakcije.

Heksametilentetramin. UrotropinHeksametilentetramin

C e H 12 N 4 M.m. 140.19

metenamin (heksametilentetramin)

Heksametilentetramin je proizvod reakcije otopine formaldehida s amonijakom. Prvi sintetizirao A.M. Butlerov 1860. tijekom interakcije vodenih otopina formaldehida i amonijaka. Kao lijek počeo se koristiti tek 35 godina kasnije.

Prijem se odvija u nekoliko faza. Prvo nastaje heksa-hidro-1,3,5-triazin, a zatim heksametilentetramin:

Vodene otopine heksametilentetramina imaju blago alkalnu reakciju.

Autentičnost. 1) IR spektar(usporedba sa spektrom standardnog uzorka). Zagrijavanjem isparava bez topljenja. jer se hidrolizira u formaldehid i amonijak.

Ovu reakciju daje GFxkao reakcija autentičnosti naheksametilentetramin

2) Nakon hidrolize u razrijeđenoj sumpornoj kiselini, kada se zagrijava, osjeća se miris formaldehida:

Kada se naknadno doda višak otopine natrijevog hidroksida i zagrije, osjeća se miris amonijaka

i možete otkriti kloroform

3) Zagrijavanjem sa salicilnom kiselinom u prisutnosti koncentrirane sumporne kiseline nastaje ljubičasto-crvena boja - aurinska boja je crvena.

U prvoj fazi reakcije koncentrirana sumporna kiselina ima ulogu sredstva za uklanjanje vode, što dovodi do kondenzacije

fenol s formaldehidom pri čemu nastaje metilen bisalicilna kiselina, koja se sumpornom kiselinom oksidira u kinoidnu strukturu.Potonja u interakciji sa salicilnom kiselinom koja nije reagirala u reakciji.

Čistoća. U heksametilentetraminu neprihvatljivo nečistoće soli amonij i paraform, što je moguće ako se krše uvjeti skladištenja lijeka. Obje nečistoće se otvaraju Nesslerov reagens(nakon dodavanja reagensa ne smije se pojaviti žuta boja ili talog). Da biste to učinili, dodajte reagens u otopinu lijeka i zagrijte ga u vodenoj kupelji.. U prisutnost amonijevih soli uzrokovat će žuto obojenje:

Zagrijavanjem paraform daje formaldehid, koji s Nesslerovim reagensom stvara metalnu živu:

kvantitativno određivanje . Kemijska svojstva heksametilentetramina omogućuju korištenje različitih titrimetrijskih metoda za kvantitativno određivanje ljekovite tvari: acidobazne, redoks, taložne titracije i Kjeldahl metode.

1) Acidobazna titracija .

A) Obrnuta alkalimetrija(nakon kisele hidrolize). Odvagana količina lijeka zagrijava se s viškom titrirane otopine sumporne kiseline. U ovom slučaju, heksametilentetramin se razlaže na am monij sulfat i formaldehid(kemizam - vidi Utvrđivanje autentičnosti). Višak kiseline sumpor titriran standardna otopina natrijevog hidroksida u prisustvu metil crveno in kao indikator (farmakopejska metoda).

b) Acidobazna titracija u vodenom mediju.U vodenim sredinama e heksametilentetramin titrirati kao monokiselinska baza standardna otopina klorovodične kiseline u prisutnosti miješanog indikatora ( metilensko plavo i metiloranž 1 ):

V) Acidobazna titracija u nevodenom mediju. U meta-pol okruženju, heksametilentetramin se titrira standardnom otopinom perklorne kiseline. Završetak titracije određuje se potenciometrijski (Britanska farmakopeja, 2001.):

2) Redoks titracija:

A) Jodometrija. Budući da je dušična baza, heksametilen tetramin reagira s otopinom joda (kao općim reagensom za taloženje alkaloida) i tvori slabo topljivi tetrajodid:

b) Klorometrija joda. Kao rezultat reakcije između heksametilentetramina i viška titrirane otopine jod monoklorida nastaje talog kompleksnog spoja:

Nakon filtracije, filtratu se doda višak kalijevog jodida, a oslobođeni jod se titrira standardnom otopinom natrijevog tiosulfata:

3) Precipitacijska titracija. Metoda se temelji na sposobnosti gec- sametilentetramin za stvaranje netopljivih kompleksa posebno spojevi sa solima teških metala sa srebrnom gnjidom štakorom:

Višak srebrni nitrat titrirati standard otopina amonijevog tiocijanata u prisutnosti željezno-amonijeva stipsa kao pokazatelj.