Pozitívny stav hormonálnych receptorov zodpovedá 3 8. Stanoveniu receptorového stavu nádoru pri rakovine prsníka

Účelom štúdie je študovať prognostickú hodnotu receptorového stavu nádorov vo včasnom štádiu rakoviny prsníka (I. štádium). Materiály a metódy. Retrospektívna analýza lekárskych záznamov 1036 pacientok s včasnou rakovinou prsníka (štádium T1N0M0), ktoré podstúpili liečbu v ruskom centre pre výskum rakoviny pomenovanom po ňom. N.N. Blokhin Ruská akadémia lekárskych vied a klinika Ruskej lekárskej akadémie postgraduálneho vzdelávania od roku 1985 do roku 2009. Študoval sa prognostický význam estrogénových receptorov (ER), progesterónových receptorov (PR) a HER2, ako aj prognostický význam nadmernej expresie HER2 pri včasnom karcinóme prsníka, samostatne aj v kombinácii s receptormi steroidných hormónov. Výsledky. Na základe kombinácie receptorov boli identifikované imunohistochemické podtypy karcinómu prsníka: luminálny A a B, trojnásobne negatívny karcinóm a karcinóm s nadmernou expresiou HER2. Zistilo sa, že prítomnosť alebo neprítomnosť receptorov steroidných hormónov ER a PR v nádore v ranom štádiu rakoviny prsníka nemá žiadny nezávislý prognostický význam. Nadmerná expresia HER2 nie je prognostickým znakom pri analýze celkového prežitia, ale je nepriaznivým faktorom pre prežitie bez ochorenia, a to samostatne aj v kombinácii s receptormi steroidných hormónov.

Rakovina prsníka, stav nádorového receptora er pr her2, imunohistochemické podtypy rakoviny prsníka

Krátka adresa: https://site/14316692

IDR: 14316692

Bibliografia Prognostická hodnota stavu nádorových receptorov pri včasnom karcinóme prsníka

• Alan S. Coates, Marco Colleoni, Aron Goldhirsch. Je adjuvantná chemoterapia užitočná pre ženy s luminálnym karcinómom prsníka? Journal of Clinical Oncology 2012; 30: 1-4.
• Islam T., Matsuo K., Ito H., Hosono S., Watanabe M., Iwata H., Tajima K., Tanaka H. Reprodukčné a hormonálne rizikové faktory pre luminálnu, HER2-nadmernú expresiu a trojnásobne negatívnu rakovinu prsníka u Japonky. Ann Oncol september 2012; 23(9): 2435-2441.
• Kwon M.J., Park S., Choi J.Y., Oh E., Kim Y.J., Park Y.H., Cho E.Y., Kwon M.J., Nam S.J., Im Y.H., Shin Y.K., Choi Y.L. Klinický význam nadmernej expresie CD151 v podtypoch invazívnej rakoviny prsníka. Br J Cancer 2012 28. februára; 106(5): 923-930.
• Xie W., Yang J., Cao Y., Peng C., Ning H., Zhang F., You J. Expresia proteínu viažuceho Y-Box 1 u čínskych pacientov s rakovinou prsníka. Tumor Biol 2012 Feb; 33(1): 63-71.
• Oliveira-Costa J.P., Zanetti J.S., Silveira G.G., Soave D.F., Oliveira L.R., Zorgetto V.A., Soares F.A., Zucoloto S., Ribeiro-Silva A. Diferenciálna expresia HIF-1a v CD44+CD24-/nízkych prsných duktoch. Diagn Pathol 2011 8. augusta; 6:73.
• Kim S.R., Paik S. Genomika adjuvantnej terapie rakoviny prsníka. Rakovina J 2011 november-december; 17(6): 500-504.
• Lu M., Li B., Li Y., Mao X., Yao F., Jin F. Prediktívna úloha molekulárnych podtypov v reakcii na neoadjuvantnú chemoterapiu u pacientov s rakovinou prsníka v severovýchodnej Číne. Asian Pac J Cancer Prev 2011; 12(9): 2411-2417.
• Cheang M.C., Chia S.K., Voduc D., Gao D., Leung S., Snider J., Watson M., Davies S., Bernard P.S., Parker J.S., Perou C.M., Ellis M.J., Nielsen T.O. Index Ki67, stav HER2 a prognóza pacientov s luminálnym B karcinómom prsníka. J Natl Cancer Inst 20. mája 2009; 101(10): 736-750.
• Pazaiti A., Fentiman I.S. Bazálny fenotyp rakoviny prsníka: dôsledky pre liečbu a prognózu. Zdravie žien (Lond Engl) 2011 Mar; 7(2): 181-202.
• Tran B., Bedard P.L. Luminal-B rakovina prsníka a nové terapeutické ciele. Breast Cancer Res 2011 30. novembra; 13(6): 221.
• Arnes J.B., Bgin L.R., Stefansson I., Brunet J.S., Nielsen T.O., Foulkes W.D., Akslen L.A. Expresia receptora epidermálneho rastového faktora vo vzťahu k stavu BRCA1, bazálnym markerom a prognóze pri rakovine prsníka. J Clin Pathol 2009 feb; 62(2): 139-144.
• Gucalp A., Traina T.A. Triple-negatívna rakovina prsníka: možnosti adjuvantnej liečby. Chemother Res Pract 2011; R. 696208.
• Collins L.C., Martyniak A., Kandel M.J., Stadler Z.K., Masciari S., Miron A., Richardson A.L., Schnitt S.J., Garber J.E. Bazálny cytokeratín a expresia receptora epidermálneho rastového faktora nepredpovedajú stav mutácie BRCA1 u žien s trojnásobne negatívnym karcinómom prsníka. Am J Surg Pathol 2009 Júl; 33(7): 1093-1097.

Histologické vyšetrenie prsného tkaniva je posledným štádiom vyšetrenia pacientky. Táto štúdia umožňuje patológovi charakterizovať štruktúru nádoru, či už je malígny alebo benígny, a zhodnotiť jeho biologické vlastnosti, čo umožňuje lekárovi naplánovať ďalšiu liečbu pacienta a posúdiť prognózu jeho ochorenia.

Materiál na histologické vyšetrenie sa získava niekoľkými spôsobmi:

• aspiračnou biopsiou pomocou tenkej ihly, ktorá predstavuje bodkovanú tvorbu mliečnej žľazy na vyšetrenie
• incíznou (nožovou) biopsiou, pričom sa na vyšetrenie predloží fragment mliečnej žľazy

Pri štúdiu cytologických prípravkov tvorby bodiek v mliečnej žľaze alebo pri štúdiu fragmentu mliečnej žľazy patológ stanoví konečnú diagnózu. V tomto prípade musí byť aspiračné cytologické vyšetrenie potvrdené histologickým vyšetrením, najmä v prípadoch, keď je potrebná mutilácia. Podobné štúdie sa vykonávajú v čase chirurgického zákroku (citodiagnostika), aby sa určil rozsah operácie a predbežný výber terapie. Po morfologickom overení diagnózy rakoviny prsníka sa vykoná plánované vyšetrenie odstráneného fragmentu alebo celého prsného tkaniva s regionálnymi lymfatickými uzlinami.

Pri vykonávaní patomorfologického vyšetrenia sú uvedené podrobné histologické charakteristiky nádoru a stav regionálnych lymfatických uzlín.

Histologické charakteristiky rakoviny prsníka zahŕňajú:

• histologická forma nádoru (napríklad tubulárne, medulárne, adenoidné cystické formy sa vyznačujú priaznivejšou prognózou; rakoviny s metapláziou, Paget - menej priaznivá prognóza);
• stupeň malignity alebo diferenciácie (na základe stupňa štrukturálneho a bunkového atypizmu, na závažnosti proliferatívnych procesov - s I. stupňom malignity je 5-ročná miera prežitia 75%, s II - 53%, s III - 31% v uvedenom poradí);
• prítomnosť alebo neprítomnosť infiltrácie okrúhlych buniek pozdĺž periférie uzla alebo v samotnom uzle (infiltrácia odráža lokálnu imunitnú odpoveď na rast nádoru);
• stupeň šírenia (s dôrazom na prítomnosť nádorových elementov v krvi a/alebo lymfatických cievach, stav resekčných okrajov);
• stav regionálnych lymfatických uzlín (hlavný rozlišujúci prognostický znak).

Analýza veľkého počtu pozorovaní ukázala, že histoštruktúra karcinómu prsníka do určitej miery ovplyvňuje priebeh ochorenia, na tomto základe však nemožno hovoriť o individuálnej prognóze. V súčasnosti sú vlastnosti nádoru, ktorých predstavu možno získať pomocou metód imunochemického výskumu, čoraz dôležitejšie, najmä pri plánovaní adjuvantnej a neoadjuvantnej (predoperačnej a pooperačnej) terapie.

Imunochemické metódy - na základe reakcie antigén-protilátka v nádorovom tkanive. Umožňujú identifikáciu receptorov (antigénov, tkanivových markerov) v špecifických zložkách tkaniva, typoch buniek a bunkových štruktúrach. Existujú:

• imunohistochemická (IHC) metóda – určuje expresiu molekulárnych markerov na bunkovej úrovni, vyžaduje veľa času, hlavnou nevýhodou metódy je strata a maskovanie antigénu pri príprave liečiva, čo môže byť spôsobené použitím agresívnych chemických činidiel pri spracovaní a odparafínovaní materiálu. Materiál sa získava biopsiou počas operácie.
• imunocytochemická (ICC) metóda – určuje aj expresiu molekulárnych markerov na bunkovej úrovni, ale nevyžaduje veľa času, lepšie identifikuje membránové a cytoplazmatické markery (ako IHC), čo je možno spôsobené šetrným spracovaním cytovzoriek, absenciou tzv. strata a maskovanie antigénov pri elektroinštalácii a deparafinizácii materiálu pomocou agresívnych chemických činidiel sa používa nízkotraumatický postup (punkčná biopsia); Obmedzenie schopností ICC na malý počet buniek alebo zlú kvalitu náteru je riešené použitím systémov akumulácie tekutín, čo umožňuje zachovať architektúru buniek, usporiadať ich do monovrstvy, znížiť pozadie a počet krvných elementov v prípravku a tiež koncentráciou buniek na jednom mieste výrazne znižujú spotrebu činidla.

Porovnanie výsledkov expresie molekulárnych markerov pomocou metód ICC a IHC uskutočnilo množstvo výskumníkov. Bola dosiahnutá dobrá korelácia: zhoda medzi výsledkami štúdií ICC a IHC sa pohybovala od 61 do 92 %.

Tkanivové markery stanovené priamo v nádorovom tkanive odrážajú rôzne aspekty a úrovne fungovania bunky, špecifickosť jej „správania“ a regulácie – napríklad hormonálnu citlivosť alebo sklon k invázii a metastázam. Tkanivové markery charakterizovaním biologických charakteristík nádoru umožňujú individualizovať liekovú terapiu, predpovedať účinnosť liečebných opatrení a určiť prognózu ochorenia. V súčasnosti sa v rutinnej praxi široko používa stanovenie estrogénových a progesterónových receptorov (ER, PR), her-2/neu (nevyhnutné na predpisovanie liečby) a ki 67 (odhaľuje ďalšie vlastnosti nádoru).

• Štúdium receptorov pre steroidné hormóny - estrogény (ER) a progesterón (RP).

  Receptory steroidných hormónov sú proteíny, ktoré špecificky a selektívne viažu zodpovedajúce steroidy po ich vstupe do bunky a sprostredkúvajú ich biologické účinky. Prítomnosť ER v primárnom nádore prsníka naznačuje jeho potenciálnu citlivosť na terapeutické zásahy zamerané na pôsobenie proti účinkom estrogénu. Predpokladá sa, že prítomnosť estrogénových receptorov (ER) a progesterónových receptorov (PR) v nádore indikuje jeho citlivosť na exogénne hormóny a je prognosticky priaznivým faktorom. RP sa syntetizujú v bunke pod vplyvom estrogénov, a preto sú indikátorom funkčnej aktivity ER.

  Obsah estrogénových a progesterónových receptorov je vždy vyšší u vysoko diferencovaných nádorov, ako aj u postmenopauzálnych pacientok v porovnaní so ženami v reprodukčnom a premenopauzálnom veku. Je známe, že pri absencii hormonálnych receptorov v nádore je prognóza menej priaznivá a riziko recidívy vyššie. Ukázalo sa, že u receptorovo negatívnych nádorov je proliferácia nádorových buniek 10-krát aktívnejšia. V receptor-pozitívnych nádoroch estrogény tiež stimulujú proliferačné procesy, ale nedosahujú úroveň charakteristickú pre receptor-negatívne nádory.

  Je známe, že hormonálne závislé nádory prsníka obsahujúce obidva alebo aspoň jeden z receptorov majú bez ohľadu na adjuvantnú liečbu priaznivejší priebeh a lepšiu prognózu ako pacientky s receptorovo negatívnymi nádormi. V.F. Semiglazov a kol. (2001) zistili, že nádory obsahujúce viac ako 10 % buniek zafarbených na estrogénové alebo progesterónové receptory sú citlivé na hormonálnu terapiu. Pacienti, ktorých nádor neobsahuje receptory pre steroidné hormóny, reagujú na hormonálnu liečbu len v 5 – 10 % prípadov. Títo pacienti môžu získať výraznejší terapeutický účinok cytostatickou liečbou.

  Prognostická hodnota receptorového stavu nádoru odráža vplyv estrogénov na charakter a priebeh ochorenia. Je známe, že ER(+) nádory majú menšiu tendenciu k progresii ako ER(-) nádory, ale táto skutočnosť sa zreteľne prejavuje len v prvých rokoch pozorovania a zreteľne sa vyhladzuje o 10 rokov.

  Určenie receptorov pre steroidné hormóny je dôležité aj pre výber taktiky liečby a posúdenie účinnosti hormonálnej terapie. Citlivosť nádoru na hormóny je určená zachovaním receptorov v nádore, ktoré sú schopné vnímať hormonálny signál a preniesť ho do jadra. Existujú informácie o existencii rôznych foriem receptorov pre estrogén a progesterón: RE-alfa, RE-beta, RP-A a RP-B. Oba typy RE majú takmer rovnakú afinitu k estradiolu. Citlivosť na tamoxifén je spojená s prítomnosťou RE-alfa v nádoroch prsníka. Receptory progesterónu, reprezentované izoformami A a B, hrajú rôzne úlohy pri penetrácii steroidov do bunky. Ak sú v nádore dva typy receptorov (RE a RP), účinnosť metódy hormonálnej terapie je 50–70 %. Ak je prítomný iba jeden typ receptora (RE alebo RP), účinnosť klesá na 33–39 %.

• Stanovenie faktorov rastu a progresie nádoru

  Faktory rastu nádorov zahŕňajú proteín HER-2/neu (p185) (c-erb-B2), ktorého produkcia je normálne prísne regulovaná génom HER-2/neu. Gén HER-2/neu je lokalizovaný na chromozóme 17q a kóduje receptor rastového faktora tyrozínkinázy, ktorý sa nachádza na bunkovom povrchu. Za normálnych okolností telo prostredníctvom HER-2/neu receptorov riadi proces rastu, delenia a samoliečenia zdravých prsných buniek. Keď je regulácia narušená, gén HER-2/neu produkuje príliš veľa receptorov rovnakého mena a po ich naviazaní na proteín HER-2/neu bunka dostane signál na nekontrolovaný rast a delenie a zmení sa na rakovinový jeden. Zvýšené hladiny HER-2/neu(p185) proteínu a amplifikácia HER-2/neu génu so zvýšenou produkciou HER-2/neu receptora charakterizujú HER-2 pozitívnu rakovinu prsníka. Rakovina prsníka s normálnymi hladinami génu HER-2/neu, receptora HER-2/neu a proteínu HER-2/neu(p185) sa nazýva HER-2 negatívny.

  HER-2 pozitívna rakovina prsníka je agresívna a rastie a šíri sa rýchlejšie ako HER-2 negatívna rakovina prsníka. Blokovanie HER-2/neu môže výrazne spomaliť alebo zastaviť rast nádorov, avšak efektívne používanie biologicky aktívnych liečiv vyžaduje predbežné posúdenie individuálnej citlivosti pacientov na tento typ liečby, vrátane použitia imunohistochemického farbenia nádoru tkanivách pre HER-2/neu proteín (p185) s následným hodnotením amplifikácie c-erbB-2 génu fluorescenčnou in situ hybridizáciou (FISH).

  Na HER-2 pozitívnu rakovinu prsníka je predpísaný liek Herceptin (poľudštená monoklonálna protilátka proti HER-2/neu), ktorý sa viaže na HER-2/neu a blokuje expresiu tohto faktora, čím sa výrazne znižuje rast nádoru, a teda , zlepšuje prognózu pacienta. Vzhľadom na to, že liek má vysokú kardiotoxicitu, jeho podávanie by malo byť spojené s detekciou expresie onkogénu HER-2/neu.

  Existujú štyri spôsoby, ako určiť stav HER-2 rakoviny prsníka:

  1. imunohistochemické [šou]

     Imunohistochémia (IHC)- Toto je najlacnejší a najmenej presný spôsob určenia stavu HER-2.

     Skúma sa histologický materiál získaný z biopsie rakoviny prsníka. Imunohistochemická štúdia určuje množstvo proteínu HER-2 v bunkách nádoru prsníka pomocou špeciálneho farbenia. Čím viac HER-2 receptorov je v testovanej vzorke rakoviny prsníka, tým je farba silnejšia. Intenzita farby sa hodnotí na stupnici od 0 do 3+.

     Výsledky imunohistochemickej štúdie stavu HER-2 rakoviny prsníka sú interpretované nasledovne: 0: HER-2 - negatívny karcinóm prsníka, liečba Herceptinom nie je indikovaná 1+ alebo +: HER-2 - negatívny karcinóm prsníka, príp. Na dvojitú kontrolu stavu HER-2 možno vykonať výskum FISH; 2+ alebo ++: hraničná hodnota, nejasný prípad, opätovná kontrola stavu HER-2 pomocou štúdie FISH je povinná; 3+ alebo +++: HER-2 - pozitívny karcinóm prsníka, je indikovaná liečba Herceptinom.

     Presnosť imunohistochémie je nižšia ako FISH, pretože závisí od ľudského faktora a subjektívneho vnímania výsledkov farbenia vzorky histológom. Okrem toho rôzne laboratóriá prijali rôzne kritériá na hodnotenie závažnosti zafarbenia tkaniva počas IHC.

  2. RYBY [šou]

     FISH štúdia určuje, či je v bunkách nádoru prsníka zvýšené množstvo (amplifikácia) génu HER-2. FISH je presnejší a drahší test ako IHC.

     Výsledky testu FISH sú vyjadrené nasledovne: HER-2 - pozitívny karcinóm prsníka (existuje amplifikácia génu HER-2); HER-2 - negatívny karcinóm prsníka (žiadna amplifikácia génu HER-2).

  3. SPoT-Light HER-2 CISH test [šou]

     SPoT-Light HER-2 CISH určuje, že v bunkách nádoru prsníka je zvýšené množstvo (amplifikácia) génu HER-2. Uplatňuje sa od roku 2008.

     Výsledky testu SPoT-Light HER-2 CISH sú formulované nasledovne: HER-2 - pozitívny karcinóm prsníka (existuje amplifikácia génu HER-2), je indikovaná liečba Herceptinom; HER-2 - negatívny karcinóm prsníka (bez amplifikácie HER-2 génu), liečba Herceptinom nie je indikovaná.

  4. Informujte HER-2 Dual ISH test [šou]

     Informujte HER-2 Dual ISH test- nový test schválený na použitie v USA od júna 2011. Nevyžaduje použitie fluorescenčného mikroskopu. Štúdia Inform HER-2 Dual ISH určuje zvýšené množstvo (amplifikáciu) génu HER-2 v bunkách nádoru prsníka.

     Výsledky testu SPoT-Light HER-2 Inform HER-2 Dual ISH sú vyjadrené nasledovne: HER-2 - pozitívny karcinóm prsníka (existuje amplifikácia génu HER-2), je indikovaná liečba Herceptinom a Tyverdom; HER-2 - negatívny karcinóm prsníka (bez amplifikácie HER-2 génu), liečba Herceptinom a Tyverdom nie je indikovaná.

  Výskum ukazuje, že v priebehu času sa niektoré pacientky s HER-2 pozitívnym karcinómom prsníka môžu transformovať na HER-2 negatívny karcinóm prsníka. U pacientov s HER-2 negatívnym ochorením nie je Herceptin účinný.

• Stanovenie proliferačnej aktivity nádorových buniek

  Proliferačný marker Ki-67 umožňuje určiť „skrytý“ proliferatívny potenciál nádoru (rýchlosť delenia nádorovej bunky) a posúdiť stupeň malignity. Detekuje iba deliace sa bunky. Pozitivita Ki-67 má inverzný vzťah so stavom receptora a je prediktívnym faktorom pre ožarovanie a chemoterapiu.

  Proliferatívna aktivita v nádoroch prsníka podľa odporúčaní M.D. Fitzgibbons a kol. odstupňované (≥ 1 %, ≥ 10 %, ≥ 20 % nádorových buniek), pričom expresia Ki-67 vo viac ako 20 % nádorových buniek sa považuje za vysoko agresívny nádor s vyššou pravdepodobnosťou odpovede na chemoterapiu. Pri nízkej hladine Ki-67 a prítomnosti pozitívnych receptorov pre estrogén a progesterón bude nádor vo väčšej miere reagovať na hormonálnu terapiu.

Opísaný súbor tkanivových markerov sa v súčasnosti stanovuje rutinne pri vyšetrovaní prsného tkaniva. Existuje však aj obrovské množstvo tkanivových markerov, ktoré pre ich vysokú cenu, ako aj nedostatočný výskum ich diagnostickej hodnoty zatiaľ nie sú dostupné rozšírenej praxi. Jednou z úloh patomorfológov a klinických lekárov pôsobiacich v oblasti onkopatológie je práve stanoviť súbor najvýznamnejších, doplnkových ukazovateľov, ktoré by umožnili pri čo najnižších nákladoch na vyšetrenie zabezpečiť maximálnu efektivitu liečby u každého pacienta. Rozsah štúdie v každom konkrétnom prípade môže závisieť od štádia ochorenia, veku pacienta, plánovanej terapie a materiálno-technického základu zariadenia.

Literatúra [šou]

1. Prognostické faktory pri rakovine prsníka / M.D. Fitzgibbons a kol. //Arch. Pathol. Lab. Med.- 2000.- Vol. 124.- S. 966–978.
2. Imunofarbenie Ki-67 u 322 primárnych karcinómov prsníka: asociácia s klinickými a patologickými premennými a prognózou / A. Molino, R. Micciolo, M. Turazza et al. //Int. J. Cancer.- 1997.- Vol. 74.- S. 433–437.

Imunohistochémia (IHC) je metóda identifikácie presnej lokalizácie konkrétnej bunkovej alebo tkanivovej zložky (antigénu) vďaka jej väzbe na značené protilátky. Na uskutočnenie imunohistochemických štúdií sa používajú fragmenty nádorového tkaniva odstránené chirurgicky alebo získané ako výsledok biopsie. Výskum IHC umožňuje určiť typ zle diferencovaného nádoru, histogenetickú príslušnosť a prítomnosť špecifických hormonálnych receptorov a iných signálnych molekúl v nádorovom tkanive. Imunohistochémia je žiadaná pri diferenciálnej diagnostike nádorov, určovaní zdroja metastáz v nejasnom primárnom ohnisku, hodnotení hormonálneho stavu nádoru, imunofenotypizácii nádorov, určovaní prognóznych faktorov nádorového procesu a pre adekvátny výber chemoterapeutického liečebného režimu. .

Onkoproteín HER2/neu (Human Epidermal growth factor Receptor 2) je transmembránový glykoproteín, ktorý je členom rodiny receptorov epidermálneho rastového faktora (EGFR). U ľudí sa HER2/neu receptor deteguje v normálnych tkanivách, ale jeho nadmerná expresia je charakteristická len pre nádorové bunky. Hlavným mechanizmom na zvýšenie množstva HER2/neu je amplifikácia génu HER2/neu, ktorý ho kóduje. Stanovenie estrogénových receptorov (ER) a progesterónových receptorov (PR) v nádorovom tkanive pri rakovine prsníka sa používa na posúdenie citlivosti nádoru na hormonálne lieky a výber liečebného režimu.

Biomateriál: mikrosklíčka (blok + sklo).

Metóda analýzy: imunohistochemické.

Záver. Intenzita farbenia bunkovej membrány sa hodnotí na stupnici: 0, 1+, 2+, 3+. Pri 0 a 1+ je karcinóm prsníka HER2-negatívny, pri 3+ je HER2-pozitívny. V prípade 2+ je vhodné stanoviť amplifikáciu génu HER2 pomocou metód in situ hybridizácie (CISH) (pozri 220018). Prítomnosť expresie na estrogénových a progesterónových receptoroch je indikovaná v bodoch a v súlade so získaným výsledkom je vydaný záver o závažnosti expresie.

Je povinné určiť stav estrogénových a progesterónových receptorov, optimálnou metódou je imunohistochémia.

Súčasne sa uskutočňuje imunohistochemické stanovenie expresie HER2 receptorov na výber ďalšej liečby.

Túto štúdiu podporilo zastúpenie farmaceutickej spoločnosti „Hoffman-La Roche“ v Arménsku.

Ak tento test poskytne výsledok (++), je potrebné určiť amplifikáciu génu HER2 pomocou fluorescenčných (FISH) alebo chromogénnych in situ hybridizačných metód (CISH).

Čo sú estrogénové a progesterónové receptory?

Receptory pre estrogén a progesterón sú proteínové molekuly, ktoré sa nachádzajú na povrchu nádoru. Na tieto receptory sa viažu estrogény a progesterón, ktoré sa tvoria v ľudskom tele. V dôsledku toho sa stimuluje rast nádoru.

Ako určiť prítomnosť estrogénových a progesterónových receptorov?

Materiálom na výskum je nádor (získaný po operácii) alebo jeho časť (po biopsii).
Metóda: imunohistochemické farbenie (IHC).

Prečo definovať ER a PR?

Stanovenie receptorov pre estrogén a progesterón je jedným z najdôležitejších diagnostických opatrení na určenie citlivosti nádoru na hormonálnu terapiu. Stav receptora je najdôležitejším faktorom pri určovaní rizika recidívy rakoviny prsníka.

Kde je možné určiť ER a PR?

V Centre lekárskej genetiky a primárnej zdravotnej starostlivosti sa zisťuje stav receptorov. V súčasnosti je v Jerevane iba jedno laboratórium, ktoré vykonáva výskum obsahu estrogénových a progesterónových receptorov. Ak potrebujete určiť receptory, môžete nás kontaktovať.

Pri realizácii imunohistochemického farbenia používame reagencie od spoločnosti DAKO (Dánsko), ktorá je uznávaným lídrom v tejto oblasti na celom svete.

Ako často sa hormonálne receptory nachádzajú na povrchu buniek rakoviny prsníka?

• Asi 75 % všetkých karcinómov prsníka je pozitívnych na hormonálne estrogénové receptory (ER-pozitívne).
• Asi 65 % týchto hormonálne pozitívnych nádorov má na svojom povrchu aj progesterónové receptory (Pr-pozitívne).
• Asi 25 % všetkých rakovín prsníka je hormonálne negatívnych na estrogén aj progesterón.
• Asi 10 % všetkých rakovín prsníka má pozitívny hormonálny estrogénový receptor a negatívny progesterónový receptor.
• Asi 5 % všetkých rakovín prsníka má negatívny hormonálny estrogénový receptor a pozitívny progesterónový receptor.

Problém individuálnej predikcie priebehu rakoviny je relatívne novým smerom v domácej onkológii a nie je dostatočne študovaný. Individuálny plán liečby onkologických pacientov sa stále často zostavuje na základe osobných skúseností a intuície klinických lekárov, pričom zohľadňuje len niekoľko faktorov charakterizujúcich základné vlastnosti nádoru.

Vývoj systému na predikciu priebehu karcinómu prsníka (PK) je zložitý vzhľadom na skutočnosť, že prognostická úloha mnohých faktorov charakterizujúcich biologické charakteristiky nádoru zostáva predmetom diskusie. Zároveň len individuálna prognóza môže navrhnúť najracionálnejší plán liečebných opatrení v každom konkrétnom prípade.

Individualizácia liečby u pacientok s karcinómom prsníka by dnes mala vychádzať z prognóznych faktorov priebehu ochorenia a faktorov predikujúcich efekt liečby.

Prognostické faktory korelujú s výsledkami prežitia a sú nezávislé od liečby a používajú sa na identifikáciu skupín pacientov vyžadujúcich dodatočnú systémovú liečbu. Prediktívne faktory korelujú s odpoveďou na liečbu bez ohľadu na prognózu.

Prognostické a prediktívne faktory sa konvenčne delia do dvoch skupín. Prvá zahŕňa biologické charakteristiky nádoru (veľkosť, rýchlosť rastu nádoru, histologická štruktúra, stupeň malignity, stav regionálnych lymfatických uzlín, invázia krvných a lymfatických ciev nádorovými bunkami). Druhou skupinou prognostických faktorov sú molekulárne nádorové markery. Charakterizujú biologické charakteristiky nádoru, špecifiká jeho „správania“ a regulácie.

Z obrovského množstva biologicky významných ukazovateľov boli do praxe liečby pacientok s rakovinou prsníka medzi prvými zaradené estrogénové receptory (ER), progesterónové receptory (PR) a amplifikácia génu HER2/neu.

Prítomnosť ER v primárnom nádore prsníka je indikátorom jeho potenciálnej citlivosti na terapeutické zásahy zamerané na odstránenie zdrojov estrogénu z tela alebo proti ich účinkom. Prítomnosť RP poukazuje na možnosť reakcie bunky na progesteróny a určuje jej citlivosť na vhodné lieky, t.j. môže naznačovať funkčnú aktivitu RE.

V literatúre sú dôkazy, že hormonálne závislé nádory prsníka obsahujúce obidva alebo aspoň jeden z receptorov steroidných hormónov majú priaznivejší priebeh a pooperačná prognóza u pacientok s takýmito nádormi je bez ohľadu na adjuvantnú liečbu lepšia ako u pacientok s s receptormi negatívnymi nádormi.

K dnešnému dňu neexistuje konsenzus o prognostickej hodnote nadmernej expresie HER2/neu. Podľa niektorých údajov z literatúry nádory s amplifikovaným génom HER2/neu reagujú slabo na endokrinnú liečbu, ale sú citlivé na chemoterapiu. Niektorí autori upozorňujú na nepriaznivý vplyv nadmernej expresie HER2/neu na prežívanie bez relapsu pacientok s karcinómom prsníka, bez metastáz do regionálnych lymfatických uzlín, iní nenachádzajú signifikantný vzťah medzi týmito ukazovateľmi.

Cieľom tejto práce bolo určiť prognostický význam expresie estrogénových receptorov, progesterónu a HER2/neu proteínu na základe štúdie 3- a 5-ročného celkového prežívania a prežívania bez recidívy u 130 pacientok s včasnými štádiami karcinómu prsníka : T1N0M0 (n=77) a T2N0M0 (n=53), ktorí sa v rokoch 2004 až 2008 liečili na regionálnej onkologickej klinike v Astrachane, vo veku od 27 do 68 rokov (priemerný vek - 49 rokov). Na určenie miery prežitia sa použila priama metóda. Všetci pacienti podstúpili chirurgickú liečbu. Rozsah operačných výkonov: radikálna resekcia prsnej žľazy u 59 pacientov (45,4 %), modifikovaná Madenova mastektómia u 71 pacientov (54,6 %).

Pacientky, ktoré podstúpili radikálnu resekciu prsnej žľazy v pooperačnom období, dostávali diaľkovú gama terapiu pre zvyšnú časť prsnej žľazy (SD = 45-50 Gy).

Stanovenie obsahu stavu ER, RP a HER2/neu sa uskutočnilo imunohistochemickou metódou v odstránených nádoroch na parafínových rezoch pomocou komerčnej súpravy (protilátky od Dako).

Analýza štúdií ukázala: pozitívne ER (+) boli identifikované v 69 prípadoch (53,1%), negatívne (-) - v 61 prípadoch (46,9%). Pozitívne RP (+) boli stanovené v 63 prípadoch (48,05 %), negatívne - v 67 prípadoch (51,55 %). U 39 pacientov (30 %) boli zaznamenané pozitívne RE (+) a RP (+), u 62 pacientov (47,7 %) negatívne RE (-) a RP (-). V 11 prípadoch (8,5 %) boli ER pozitívne (+) a RP negatívne (-). Negatívna ER (-) a pozitívna ER (+) v našich pozorovaniach boli zaznamenané u 18 pacientov (13,8 %).

Štúdia expresie HER2/neu ukázala, že u 95 pacientok s rakovinou prsníka (73,1 %) nedošlo k žiadnej amplifikácii HER2/neu, u 9 pacientok (6,9 %) bola „slabo pozitívna“ (2+) a v 26 prípadoch (20 % ) - pozitívne (3+). Celkovo sa nadmerná expresia HER2/neu zistila u 35 pacientov (26,9 %).

Štúdia výsledkov 3- a 5-ročného celkového prežívania pacientov v závislosti od obsahu ER a RP ukázala, že s pozitívnou ER (+) a RP (+) bola miera prežitia 3 a 5 rokov, v tomto poradí, : 100 % a 97,3 %, s negatívnym RE (-) a RP (-) - 69,2 % a 65,4 %, s pozitívnym RE (+) a negatívnym RP (-) - 87,4 % a 81,5 %, s negatívnym RE (-) a pozitívne RP (+) - 97,3 % a 90,4 %. Výsledky celkového prežívania pacientov záviseli aj od úrovne expresie HER2/neu. Teda u HER2/neu-negatívnych pacientov bola miera 3- a 5-ročného prežitia 98,1 % a 96,2 % v skupine pacientov s hladinou expresie HER2/neu (2+), tieto čísla boli 54,3 % a 45. 1; %, a v skupine pacientov s hladinou expresie HER2/neu (3+) - 41,2 % a 34,3 %. Objem vykonanej chirurgickej intervencie neovplyvnil výsledky prežitia.

3- a 5-ročné prežívanie bez relapsu u pacientov s pozitívnym ER (+) a RP (+) bolo 96,2 % a 94,6 %, s negatívnym ER (-) a RP (-) to bolo 60,3 %, respektíve 58,7 %. , pri kladnej RE (+) a zápornej RE (-) boli tieto čísla 80,1 % a 79,3 % a pri zápornej RE (-) a kladnej RE (+) - 93,4 % a 88,5 %.

3- a 5-ročné prežívanie bez relapsu u pacientov s absenciou onkoproteínu HER2/neu bolo 94,7 % a 92,2 % s hladinami expresie HER2/neu (2+) a (3+), tieto hodnoty boli významne nižšie a v súlade s tým boli 44,3 %, 40,2 % a 33,1 %, 29,4 %.

S kombináciou záporného RE (-),
RP (-), HER2/neu (-) 3- a 5-ročné celkové prežívanie a miera prežitia bez ochorenia bola: 27,2 %, 25,4 % a 19,5 %, 15,3 %.

Absencia receptorov steroidných hormónov, ako aj nadmerná expresia HER2/neu v malígnych nádoroch prsníka teda zhoršuje výsledky 3- a 5-ročného celkového prežívania a prežívania bez recidívy. Stav RP má väčší vplyv na výsledky 3 a 5-ročného prežívania pacientok s včasnými štádiami karcinómu prsníka. Pri RC (-) nádoroch sú výsledky 3- a 5-ročného prežívania horšie ako pri ER (-) nádoroch a pri RC (+) sú vyššie ako pri ER (+) nádoroch.

Stav nádorového receptora a amplifikácia génu HER2/neu sú nezávislé prognostické faktory u pacientok s primárnym operabilným karcinómom prsníka a umožňujú identifikovať skupiny pacientok vyžadujúcich dodatočnú systémovú liečbu.

BIBLIOGRAFIA:

1. Berezkin D.P. Princípy a metódy tvorby individuálnej prognózy u pacientov s hlavnými formami zhubných nádorov. - L.:, 1972. - s. 10-21.
2. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S., Talaeva Sh.M. Tkanivové markery rakoviny prsníka: metodologické aspekty // Materiály
   II medzinárodná výročná konferencia „Problémy diagnostiky a liečby rakoviny prsníka“. - Petrohrad, 2005. - s. 51-53.
3. Berns P.M.J.J., Klijn J.G.M., Van Staveren I.L. a kol. Prevalencia amplifikácie onkogénov c-myc, HER2/neu a int-2 u tisícky ľudských nádorov prsníka: korelácia so steroidnými receptormi // Europ. J. Cancer. - 1992. - Vol.28. -
   P. 697-700.
4. Hamilton A., Piccart M. Príspevok molekulárnych markerov k predikcii odpovede pri liečbe rakoviny prsníka: prehľad literatúry o HER-2, p53 a BCL-2 // Ann. Oncol. - 2000. - Zv. 11(6). - S. 647-663.
5. Kaptain S., Tan L.K., Chen B. Her-2/neu a rakovina prsníka// Diag. Mol. Pathol. - 2001. - Zv. 10(3). - S. 139-152.
6. McGuire W. L. Hormonálne receptory: ich úloha pri predpovedaní prognózy a odpovede na endokrinnú terapiu // Semin. Oncol. - 1978. - Sv. 5. -
   S. 428-433.
7. Nicholson R.I., Gee J.M., Harper M.E. EGFR a prognóza rakoviny // Europ. J. Cancer. - 2001. - Vol.37 (Suppl. 4). - S. 9-15.

Bibliografický odkaz