Laboratorijska dijagnostika i liječenje limfocitne leukemije. Kronična limfocitna leukemija s kojom možete živjeti Povećani krajnici i slezena trombocitopenija limfocitoza

Glavni vanjski znakovi kronične limfocitne leukemije - limfna leukocitoza i povećanje limfnih čvorova, a kasnije i slezene i jetre - uzrokovani su proliferacijom limfocita.

Budući da su različiti klonovi limfocita uključeni u tumorski proces kod kronične limfocitne leukemije u različitim slučajevima, strogo govoreći, nosološki oblik "kronične limfocitne leukemije" trebao bi se sastojati od mnogih bolesti, iako imaju niz zajedničkih značajki. Već stanična analiza kronične limfocitne leukemije otkriva različite stanične varijante: prevlast uskoplazmatskih ili, naprotiv, širokoplazmatskih oblika, stanica s mlađim ili grubo piknotičnim jezgrama, s jasno bazofilnom ili gotovo bezbojnom citoplazmom.

Klonovi limfocita s aberantnim setom kromosoma dobiveni su u T-formama djelovanjem PHA na limfocite kao mitogen. Kod B-limfocitne leukemije, da bi se potaknula dioba limfocita, bila je potrebna izloženost polivalentnim mitogenima: Epstein-Barr virusu, lipopolisaharidu iz E.coli. Kariološki podaci dokazuju ne samo klonalnost, već i mutacijsku prirodu kronične limfocitne leukemije i pojavu subklonova kako se proces razvija, što se može suditi po evoluciji kromosomskih promjena u pojedinim slučajevima.

Dokazano je da većina leukemijskih B-limfocita u kroničnoj limfocitnoj leukemiji sadrži monoklonski citoplazmatski imunoglobulin, odnosno teški lanac imunoglobulina. Monoklonalnost citoplazmatskog imunoglobulina lakše je dokazati nego onu površinskog imunoglobulina. Detekcija citoplazmatskog imunoglobulina u B-limfocitima kronične limfocitne leukemije potvrđuje pretpostavku da ti limfociti predstavljaju stanice jednog od ranih stadija diferencijacije B-limfocita, te pojašnjava nizak sadržaj imunoglobulina na njihovoj površini.

Citopenija u kroničnoj limfocitnoj leukemiji može biti različite prirode. Iako kronična limfocitna leukemija najčešće potječe od prekursorskih stanica B-limfocita, može povećati sadržaj T-supresorskih stanica u krvi i slezeni. Povećani sadržaj ovih stanica, netumorske prirode, može dovesti do supresije proliferacije hematopoetskih stanica prekursora, posebno BFU-E, granulocitno-makrofagnih stanica prekursora - CFU-GM, a možda i običnih stanica - prekursora mijelopoeza.

Druga geneza citopenije u kroničnoj limfocitnoj leukemiji je autoimuna, povezana sa stvaranjem protutijela na hematopoetske stanice, na sazrijevajuće stanice koštane srži ili na zrele elemente krvi i koštane srži. Autoimuna priroda razaranja eritrocita u kroničnoj limfocitnoj leukemiji dokazuje se pojavom pozitivnog izravnog Coombsovog testa, a samo razaranje dokazuje retikulocitoza u krvi, povećan sadržaj eritrokariocita u koštanoj srži, smanjenje životni vijek eritrocita i bilirubinemija. Ako anemija nije praćena retikulocitozom, a postoji povećani sadržaj eritrokariocita u koštanoj srži i postoji neizravna bilirubinemija, tada se može pretpostaviti intramedularna liza eritrokariocita. Imunološki karakter anemije dokazuje se u tim slučajevima pozitivnim testom agregatne hemaglutinacije.

Osim toga, citolitički proces mogu izazvati same stanice leukemije, ako funkcionalno imaju svojstva ubojica.

Simptomi kronične limfocitne leukemije

Dugi niz godina može se primijetiti samo limfocitoza - 40-50%, iako ukupni broj leukocita varira oko gornje granice normale. Limfni čvorovi mogu biti normalne veličine, ali se tijekom raznih infekcija povećavaju, a nakon nestanka upalnog procesa smanjuju se na prvobitnu veličinu.

Limfni čvorovi se postupno povećavaju, obično prije svega na vratu, u pazuhu, zatim se proces širi na medijastinum, trbušnu šupljinu i područje prepona. Javljaju se nespecifični fenomeni uobičajeni za sve leukemije: povećani umor, slabost, znojenje. U ranoj fazi bolesti, u većini slučajeva, anemija i trombocitopenija se ne razvijaju.

Limfocitoza u krvi postupno se povećava; 80-90% limfocita, u pravilu, promatra se kada je koštana srž gotovo potpuno zamijenjena limfocitima. Širenje limfnog tkiva u koštanoj srži možda godinama neće inhibirati proizvodnju normalnih stanica. Čak i kada se postigne visok broj leukocita u krvi, 100 000 u 1 μl ili više, često nema anemije, broj trombocita je normalan ili blago smanjen.

Studije koštane srži pokazuju povećanje sadržaja limfocita u mijelogramu - obično više od 30%, a također se primjećuju karakteristične proliferacije limfoidnih stanica, često difuzne.

Struktura limfocita u kroničnoj limfocitnoj leukemiji nema stabilne i tipične značajke. Može se promijeniti tijekom bolesti pod utjecajem virusnih infekcija. Za razliku od drugih leukemija, prevlast istoimenih stanica (u ovom slučaju limfocita) u krvi ne znači i prevlast leukemijskih stanica, budući da su i B-limfociti leukemijskog klona i povećani broj poliklonskih T-limfocita. često istovremeno prisutni u cirkulaciji. U krvi većinu stanica čine zreli limfociti, koji se ne razlikuju od normalnih. Uz takve stanice mogu postojati limfocitni elementi s homogenijom jezgrom, koji još nemaju grubu kvrgavost kromatina zrelog limfocita, sa širokim rubom citoplazme, koji ponekad, kao kod infektivne mononukleoze, ima perinuklearnu čistinu. . Stanične jezgre mogu imati osebujnu upletenu petlju ili biti pravilno okrugle; nalaze se i zrna u obliku graha; citoplazma ima fragmentarne konture, ponekad s elementima "dlakavosti", ali bez histokemijskih obilježja leukemije dlakavih stanica.

Karakterističan znak kronične limfocitne leukemije su trošne jezgre limfocita - Humnrechtove sjene. Njihov broj ne ukazuje na težinu procesa.

U početku bolesti obično nema prolimfocita niti limfocita u leukocitarnoj formuli.

Na temelju toga izoliran je prolimfocitni oblik kronične limfocitne leukemije. Ponekad se takva leukemija može javiti s lučenjem monoklonskog imunoglobulina.

Kako bolest napreduje, u krvi se počinju pojavljivati ​​pojedinačni prolimfociti i limfoblasti. Velik broj njih javlja se tek u terminalnoj fazi bolesti.

Stadiji kronične limfocitne leukemije. U početnoj fazi procesa, postoji blagi porast u nekoliko limfnih čvorova jedne ili dvije skupine, leukocitoza ne prelazi 30 × 103 - 50 × 103 u 1 μl i, što je najvažnije, tijekom mjeseci nema tendencija zamjetnog porasta. U ovoj fazi pacijenti ostaju pod nadzorom hematologa, a citostatska terapija se ne provodi. Uznapredovali stadij karakterizira rastuća leukocitoza, progresivno ili generalizirano povećanje limfnih čvorova, pojava rekurentnih infekcija i autoimune citopenije. Ova faza zahtijeva aktivnu terapiju. Terminalni stadij uključuje slučajeve maligne transformacije kronične limfocitne leukemije.

Dijagnoza kronične limfocitne leukemije nije teška. Kriteriji su sljedeći: apsolutna limfocitoza u krvi, više od 30% limfocita u aspiratu koštane srži s difuznom limfnom hiperplazijom u trefinu koštane srži. Povećanje limfnih čvorova i slezene je izborni znak kronične limfocitne leukemije, ali kada su uključeni u proces, u tim se organima opaža difuzna proliferacija limfocita. Pomoćni dijagnostički znak proliferacije limfnog tumora su Gumprechtove sjene u krvnom razmazu.

Kronična limfocitna leukemija mora se razlikovati od drugog limfocitnog tumorskog procesa zrelih stanica - limfocitoma. Razlikuje se od limfocitoma prevladavajućom lokalizacijom limfne proliferacije u koštanoj srži i njezinom difuznom prirodom u ovom organu, kao iu ostalima koji su uključeni u proces, što potvrđuje histološki pregled.

Komplikacije

Sva 3 često testirana imunoglobulina (A, G i M) ili neki od njih mogu biti smanjeni. Tijekom lučenja limfoproliferativnih procesa, uz povećanje monoklonskog imunoglobulina, obično se smanjuje razina normalnih imunoglobulina. U dvojbenim dijagnostičkim situacijama, s niskom limfocitozom, smanjenje razine normalnih imunoglobulina može poslužiti kao argument u korist limfoproliferativnog procesa. Međutim, tipična slika je moguća s normalnim razinama γ-globulina i imunoglobulina u krvnom serumu. Hipogamaglobulinemija nije povezana s trajanjem bolesti i težinom limfocitoze. Može biti uzrokovan kršenjem interakcije između T i B limfocita, povećanim sadržajem T supresorskih stanica i nesposobnošću leukemijskih B limfocita da odgovore na limfokine koje proizvode normalni T limfociti.

Povećana osjetljivost na infekcije u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom jedan je od najvažnijih čimbenika koji dovode do smrti. Razlozi za ovu osjetljivost nisu sasvim jasni i čini se da ih je nekoliko. Prema E.G. Bragina, sklonost infektivnim komplikacijama nije uvijek paralelna s hipogamaglobulinemijom, može se pojaviti i s normalnom razinom γ-globulina u serumu. Česte infektivne komplikacije nisu uvijek paralelne s porastom leukocitoze.

Učestalost upale pluća, osobito kod kronične limfocitne leukemije, pospješuje limfna infiltracija samog plućnog tkiva, povećanje limfnih folikula bronhalnog stabla, što dovodi do kolapsa cijelog ili dijela pluća, poremećaja plućne ventilacije i drenaže. funkciju bronha. Ti se fenomeni obično povećavaju kako bolest napreduje. Česte komplikacije su upalni procesi u vlaknu uzrokovani stafilokokom ili gram-negativnim bakterijama.

Istodobno, povećana osjetljivost na infekcije, koja se definira pojmom "zaraznost", u početnom stadiju procesa očito je povezana s defektima u imunološkom odgovoru i poremećajima u međudjelovanju T- i B-limfocita. Nedovoljni tečajevi mogu pridonijeti recidivu i produljenom tijeku infekcija

antibiotska terapija. U specijaliziranim hematološkim i onkološkim bolnicama, gdje se gomilaju bolesnici s teškom imunosupresijom i pojavljuju novi patogeni sojevi uzročnika, vrlo često izbijaju osebujne “epidemije”.

Pacijenti češće pate od herpes zostera ( herpes zoster). Može biti tipičan i generaliziran, uzrokujući potpuno oštećenje kože, dok lokalni segmentni osip mjehurića brzo postaje konfluentan. Herpetički osip također može utjecati na sluznicu probavnog trakta i bronha. Ista se lezija javlja kod herpes simplexa (herpes jednostavan), vodene kozice.

Bolesnici s kroničnom limfocitnom leukemijom često imaju jaku infiltraciju na mjestu uboda komarca; S višestrukim ugrizima moguća je teška intoksikacija.

Komplikacije imunološkog kompleksa kronične limfocitne leukemije i drugih limfoproliferativnih bolesti su rijetke. Mogu se izraziti Senlein-Henochovim sindromom, polineuritisom.

U kroničnoj limfocitnoj leukemiji često postoji infiltracija VIII para kranijalnih živaca s oslabljenim sluhom, osjećajem "začepljenosti" i tinitusom. Kao i kod drugih leukemija, moguć je razvoj neuroleukemije; u pravilu, ovo je terminalna egzacerbacija kada su moždane ovojnice infiltrirane mladim limfoidnim stanicama. Klinička slika neuroleukemije ne razlikuje se od one kod akutne leukemije; u moždanim ovojnicama proces je eliminiran intralumbalnom primjenom citozara s metotreksatom. Istodobno s infiltracijom moždanih ovojnica može doći do infiltracije moždane supstance, čije liječenje zahtijeva zračenje. Radikularni sindrom, uzrokovan limfnom infiltracijom korijena, obično se javlja u terminalnoj fazi bolesti.

Jedna od teških manifestacija kronične limfocitne leukemije je eksudativni pleuritis. Njegova priroda može biti različita: para- ili metapneumonični pleuritis s banalnom infekcijom, tuberkulozni pleuritis, limfna infiltracija pleure, kompresija ili ruptura torakalnog limfnog kanala. S pleurisom infektivnog podrijetla, uz limfocite u eksudatu postoji mnogo neutrofila. Kod infiltracije pleure, kompresije i rupture limfnog kanala, eksudat će biti limfatičan, ali ako tekućina dolazi iz kanala, sadržavat će veliku količinu masti (hilozna tekućina).

Aktivno liječenje mora biti pravodobno, jer prisilno ponovljeno uklanjanje pleuralnog eksudata vrlo brzo dovodi do iscrpljenosti i hipoalbuminemijskog edema. Ako je torakalni kanal puknut, indicirana je kirurška obnova njegovog integriteta.

Bolesnici umiru uglavnom zbog teških infektivnih komplikacija, sve veće iscrpljenosti, krvarenja, anemije i rasta sarkoma.

U pravilu, s kroničnom limfocitnom leukemijom dugo vremena nema kvalitativne promjene u ponašanju tumorskih stanica. Tijekom cijele bolesti možda neće biti znakova progresije s oslobađanjem patoloških stanica od kontrole citostatika.

Ako proces ipak uđe u terminalni stadij, tada ima iste simptome kao i kod drugih leukemija (supresija normalnih hematopoetskih klica, potpuna zamjena koštane srži blastnim stanicama).

Prijelaz kronične limfocitne leukemije u terminalni stadij češće je popraćen rastom sarkoma u limfnom čvoru nego blastnom krizom. Takvi limfni čvorovi počinju ubrzano rasti, dobivaju kamenitu gustoću, infiltriraju se i stisnu susjedna tkiva, uzrokujući oticanje i bol koji nisu karakteristični za uznapredovali stadij kronične limfocitne leukemije. Često, rast sarkoma u limfnim čvorovima prati povećanje temperature. Ponekad su takvi čvorovi smješteni u potkožnom tkivu lica, trupa, udova, ispod sluznice usne šupljine, nosa, a žile koje rastu u njima daju im izgled krvarenja; samo gustoća i ispupčenost takvog "krvarenja" ukazuje na njegovu prirodu.

U terminalnoj fazi, čiji je početak ponekad nemoguće odrediti, vrlo je teško odgonetnuti nagli porast temperature. Može biti posljedica transformacije procesa u sarkom; tada treba primijeniti dovoljno snažnu citostatsku terapiju. S istom vjerojatnošću, s dugotrajnom kroničnom limfocitopenijom, može doći do infekcije, prvenstveno tuberkuloze (tuberkulozna infiltracija pluća s granulocitopenijom nije uvijek otkrivena rendgenski). U tim situacijama utvrđivanje uzroka povećanja temperature traje dugo i zahtijeva dosljednu upotrebu bakteriostatskih lijekova.

Jedna od manifestacija terminalnog stadija bolesti može biti teško zatajenje bubrega zbog infiltracije parenhima organa tumorskim stanicama. Nagli prestanak mokrenja liječnika bi uvijek trebao navesti na takvu pretpostavku. Ako se isključe svi drugi uzroci oštećenja bubrega, treba učiniti zračenje bubrega, čime se brzo otklanja smetnje mokrenja.

Liječenje kronične limfocitne leukemije

Do nedavno nije bilo oporavka od limfocitne leukemije. U nekim je slučajevima složena kemoterapija omogućila dugoročna poboljšanja. Očekivano trajanje života bolesnika varira uvelike - od nekoliko mjeseci do 2-3 desetljeća.

Oblici kronične limfocitne leukemije

Klasifikacija kronične limfocitne leukemije temelji se na morfološkim i kliničkim značajkama, koje također uključuju odgovor na liječenje.

Razlikuju se sljedeći oblici:

1) benigni;

2) progresivna (klasična);

3) tumor;

4) splenomegalija (povećana slezena);

5) koštana srž;

6) kronična limfocitna leukemija komplicirana citolizom;

7) prolimfocitni;

8) kronična limfocitna leukemija koja se javlja s paraproteinemijom;

9) leukemija vlasastih stanica;

10) T-stanice.

Benigni oblik kronične limfocitne leukemije uzroci vrlo polagano povećanje limfocitoze u krvi, vidljivo tek godinama, ali ne i mjesecima, paralelno s povećanjem broja leukocita. U prvim stadijima limfni čvorovi ili nisu povećani, ili su cervikalni vrlo malo povećani. Tijekom infekcije postoji visoka razina od 2-3 H 104 (20-30 tisuća) u 1 μl limfne leukocitoze, koja nestaje zajedno s infektivnom komplikacijom. Vrlo polagano povećanje limfocitoze do primjetnog povećanja limfnih čvorova može se nastaviti godinama ili desetljećima. Cijelo to vrijeme pacijenti su pod dispanzerskim nadzorom, potpuno su radno sposobni, jedino im je zabranjena pojačana insolacija. Krvne pretrage s brojem trombocita i retikulocita rade se svaka 1-3 mjeseca. U opisanom obliku, do pogoršanja stanja može zahtijevati liječenje, u mnogim slučajevima ne provodi se dijagnostička sternalna punkcija ili histološki pregled limfnog čvora. Ove studije značajno traumatiziraju psihu pacijenta, koji često neće trebati citostatike do kraja svojih dana.

Progresivni (klasični) oblik kronične limfocitne leukemije počinje na isti način kao i benigni, ali se broj leukocita iz mjeseca u mjesec povećava, kao i veličina limfnih čvorova. Konzistencija čvorova može biti tijestasta, mekana ili blago elastična.

Citostatska terapija ovim se bolesnicima obično propisuje kada se zamjetno povećaju sve manifestacije bolesti, prije svega leukocitoza i veličina limfnih čvorova.

Tumorski oblik kronične limfocitne leukemije. Osobitost ovog oblika, koja je odredila njegovo ime, je značajno povećanje i gusta konzistencija limfnih čvorova s ​​niskom leukocitozom. Krajnici su povećani i često gotovo blizu jedan drugome. Povećanje slezene je obično umjereno, ali može biti i značajno; često strši nekoliko centimetara ispod rebrenog ruba.

Formula leukocita zadržava dovoljan postotak neutrofila - 20% ili više. Koštana srž obično ne sadrži više od 20-40% limfocita, iako može biti potpuno oštećena.

Unatoč značajnoj hiperplaziji limfnog tkiva, intoksikacija je dugo slabo izražena, za razliku od generaliziranog limfosarkoma, s kojim se ovaj oblik kronične limfocitne leukemije često miješa.

Oblik koštane srži kronične limfocitne leukemijelimfadenija osij . Brzo napredujuća pancitopenija, potpuna ili djelomična zamjena koštane srži difuzno rastućim zrelim limfocitima. Limfni čvorovi nisu povećani, slezena, osim vrlo rijetkih izuzetaka, također nije povećana, a jetra je normalne veličine. Morfološki se primjećuje homogenost strukture nuklearnog kromatina, ponekad je piknotična, rjeđe postoje elementi strukture koji nejasno nalikuju eksploziji; citoplazma s izraženom bazofilijom, uska, često fragmentirana. Ranije je ovaj oblik brzo dovodio pacijente do smrti; očekivani životni vijek rijetko je prelazio 2 godine (14-26 mjeseci).

Uvođenje VAMP režima u terapiju ovog oblika bolesti, kao i njegova daljnja modernizacija, omogućili su postizanje poboljšanja i značajno produljenje života bolesnika.

Kronična limfocitna leukemija, komplicirana citolizom, nije neovisan oblik. Moguće je ili značajno povećanje limfnih čvorova ili odsutnost limfadenopatije; limfna leukocitoza može biti vrlo visoka ili se bolest može odvijati u tumorskoj subleukemijskoj varijanti. Razaranje crvenih krvnih zrnaca objašnjava se retikulocitozom, povećanjem razine bilirubina i postotka crvenih krvnih zrnaca u koštanoj srži, a imunološki oblik objašnjava se pozitivnim direktnim Coombsovim testom. Povećano otapanje trombocita određeno je trombocitopenijom, visokom ili normalnom megakariocitozom u koštanoj srži.

Mnogo je teže odrediti povećano otapanje granulocita, jer se ne može odrediti sadržaj njihovih prekursora u koštanoj srži na pozadini potpune limfne proliferacije. O pojačanoj razgradnji granulocita može se, s određenim stupnjem vjerojatnosti, suditi po njihovom naglom nestanku iz periferne krvi.

U nekim slučajevima, kronična limfocitna leukemija, koja se javlja s citolizom, popraćena je izraženim porastom temperature. Djelomični nestanak bilo kojeg izdanka u koštanoj srži upućuje na intramedularnu citolizu.

Prolimfocitni oblik kronične limfocitne leukemije, kako je opisano u literaturi (Volkova M. A.; Taylor et al), razlikuje se, prije svega, u morfologiji limfocita, koji u razmazima (krvi i koštane srži), otiscima imaju veliku, jasnu jezgru; kondenzacija kromatina u jezgri, što pokazuje elektronska mikroskopija, umjereno je izražena i uglavnom duž periferije. . U histološkim preparatima limfnih čvorova i slezene kod ovog oblika leukemije limfociti sadrže i nukleole. Ove stanice nemaju citokemijska svojstva. Imunološke karakteristike otkrivaju B- ili T-staničnu prirodu limfocitne leukemije, najčešće prvu. Za razliku od B-limfocita tipične kronične limfocitne leukemije, kod ovog oblika na površini leukemijskih limfocita nalazi se obilje imunoglobulina, obično M ili D tipa.

Klinička obilježja ovog oblika su brzi razvoj, značajno povećanje slezene i umjereno povećanje perifernih limfnih čvorova.

Kronična limfocitna leukemija koja se javlja s paraproteinemijom, karakterizira uobičajena klinička slika jednog od prethodno navedenih oblika procesa, ali je popraćena monoklonskom M- ili G-gamopatijom.

Dlakavi stanični oblik. Naziv oblika dolazi od strukturnih značajki limfocita koji ga predstavljaju. Ove stanice imaju "mladu" jezgru: homogenu, ponekad sličnu strukturnoj jezgri blasta, ponekad ostatke nukleola, često nepravilnog oblika i nejasnih kontura. Citoplazma stanica je raznolika: može biti široka i imati nazubljen rub, može biti fragmentarna, ne okružujući stanicu po cijelom obodu, a može imati klice koje podsjećaju na dlačice ili resice. U nekim slučajevima citoplazma limfocita u ovom obliku kronične limfocitne leukemije je bazofilna, često sivkastoplava. U citoplazmi nema zrnatosti. Značajke strukture limfocita zbog kojih se sumnja na dlakavi stanični oblik kronične limfocitne leukemije vidljive su u svjetlosnom mikroskopu, ali detaljnije - u fazno-kontrastnom mikroskopu i elektronskom mikroskopu.

Dijagnostički test koji potvrđuje dijagnozu leukemije vlasastih stanica je citokemijska karakterizacija leukemijskih stanica.

Poznato je da limfociti u ovom obliku leukemije imaju određenu sposobnost apsorbiranja čestica lateksa. Ova obilježja stanica leukemije vlasastih stanica razjašnjavaju dugogodišnje sumnje o njihovoj limfnoj prirodi.

Imunološke metode pokazale su da se u većini slučajeva radi o B-staničnom obliku kronične limfocitne leukemije, iako su opisani slučajevi vlasastostanične leukemije T-limfocitne prirode. Izvorni normalni limfociti iz kojih je nastala leukemija vlasastih stanica još uvijek nisu poznati.

Klinička slika leukemije vlasastih stanica dosta je karakteristična: umjerena do teška citopenija, povećana slezena, normalna veličina perifernih limfnih čvorova.

U trefinu koštane srži može se uočiti intersticijski rast leukemijskih stanica, koje u pravilu ne stvaraju proliferate i ne istiskuju u potpunosti hematopoetsko tkivo i mast. Histologija slezene ukazuje na difuzni rast leukemijskih limfocita u crvenoj i bijeloj pulpi, brišući strukturu ovog organa.

Tijek leukemije vlasastih stanica varira. Ona, kao i drugi oblici kronične limfocitne leukemije, godinama ne može pokazivati ​​znakove progresije. Uočene su granulocitopenija, koja ponekad dovodi do smrtonosnih infektivnih komplikacija, i trombocitopenija s hemoragičnim sindromom.

T-oblik. Kronična limfocitna leukemija, koju predstavljaju T limfociti, javlja se u približno 5% slučajeva. Leukemijska infiltracija kod ovog oblika leukemije, za razliku od Sézaryjeve bolesti, obično zahvaća duboke slojeve dermisa i kožno tkivo. Bolest počinje kod osoba starijih od 25 godina.

Krvna slika uključuje leukocitozu različite težine, neutropeniju i anemiju. Leukemijski limfociti imaju velike okrugle, zrnaste, polimorfne ružne jezgre, hrapav, često uvrnut kromatin; u citoplazmi se mogu vidjeti azurofilne granule, veće od granula običnih limfocita. Veličine ćelija variraju.

Citokemijski, ove stanice mogu pokazati visoku aktivnost kisele fosfataze (lizosomske prirode), a-naftil acetat esteraze, smještene lokalno u citoplazmi. Imunološki, limfociti koji čine supstrat ovog oblika leukemije, kao što je pokazano proučavanjem njihovih površinskih markera pomoću monoklonskih protutijela, mogu biti T-pomagači u nekim slučajevima, T-supresori u drugima, te pomagači i supresori u trećima.

Uz ovaj brzo napredujući T-stanični oblik leukemije, opisan je povoljan oblik s velikim granuliranim T-limfocitima.

Liječenje (opća načela)

Indikacije za liječenje kronične limfocitne leukemije su pogoršanje općeg stanja, pojava citopenije, brzo povećanje limfnih čvorova, slezene, jetre, pojava leukemijske infiltracije živčanih debla i nehematopoetskih organa, što dovodi do boli ili disfunkcije; stalni porast razine leukocita. U slučaju primarne rezistencije na klorbutin, ne propisuje se ponovno. Doza klorbutina za terapiju održavanja je 10-15 mg 1-2 puta tjedno.

Ciklofosfamid se propisuje za kroničnu limfocitnu leukemiju, otpornu na klorbutin, kao i kod povećanja leukocitoze, značajnog povećanja limfnih čvorova ili slezene i sklonosti trombocitopeniji. Doza ciklofosfamida je 2 mg/kg dnevno. Intermitentno liječenje velikim dozama od 600 mg/m2 jednom tjedno može biti učinkovito. Učinak ciklofosfamida je nestabilan, lijek potiskuje imunogenezu, pa se ne smije koristiti dulje vrijeme.

Steroidni hormoni zauzimaju posebno mjesto u liječenju kronične limfocitne leukemije: oni dovode do brzog smanjenja limfnih čvorova, uklanjanja intoksikacije, normalizacije temperature, poboljšanja dobrobiti, ali nema ništa opasnije od propisivanja prednizolona za liječenje. ovih pacijenata.

Izolirana terapija prednizolonom ili njegov dodatak kao trajnog lijeka drugoj intermitentnoj citostatskoj terapiji ili leukaferezi je smrtonosna zbog vrlo čestih i teških infektivnih komplikacija, s jedne strane, a vrlo je neučinkovita u onkološkom smislu, s druge strane. Smanjenje limfnih čvorova popraćeno je povećanjem leukocitoze, normalizacija temperature i nestanak drugih znakova intoksikacije uočeni su samo uz stalnu upotrebu prednizolona i nastavljaju se s još većom snagom odmah nakon njegovog prekida.

Zbog sindroma ustezanja, koji je karakterističan za limfoproliferativne tumore zrelih stanica, čak i nakon primjene citostatskih programa, koji uključuju prednizolon (COP, VAMP), potrebno je početi smanjivati ​​njegovu dozu do kraja programa liječenja i nastaviti ga koristiti, smanjenje doze, nekoliko dana nakon završetka programa.

Za kroničnu limfocitnu leukemiju jedan od učinkovitih tretmana je terapija zračenjem. S rastom perifernih limfnih čvorova trbušne šupljine u uvjetima citopenije ili s visokom razinom leukocita i trombocitopenije, značajne veličine slezene, leukemijske infiltracije u području živčanih debla ili destruktivnog procesa u koštanom tkivu, lokalna terapija zračenjem postaje neophodna.

Za lokalno zračenje pojedinačna doza je 1,5-2 Gy. Ukupna doza na leziju određena je njezinim mjestom. Slezena se u pravilu ozračuje ukupnom dozom od 6-9 Gy, budući da velike doze mogu dovesti do duboke citopenije, što zahtijeva stalno praćenje periferne krvi tijekom liječenja. Zračenje slezene dovodi do smanjenja ne samo ovog organa, već često i cervikalnih i aksilarnih limfnih čvorova. Kada je kralježak uništen, lokalna ukupna doza zračenja je 25 Gy. Lokalna terapija zračenjem često daje trajni učinak: u ozračenom području limfna infiltracija se u pravilu ne pogoršava.

Frakcionirano totalno zračenje za kroničnu limfocitnu leukemiju uspješno je primijenio 1950-ih Osgood (1951, 1955). Ova metoda terapije zračenjem može biti učinkovita tamo gdje je kemoterapiju teško koristiti ili se pokazala neučinkovitom.

Uklanjanje slezene postalo je široko korišteno u kompleksu terapijskih mjera za kroničnu limfocitnu leukemiju. Razvoj dubokih citopenija koje nisu uzrokovane citostaticima zahtijeva primjenu glukokortikosteroidnih hormona. Ako mjesečna terapija hormonima ne daje trajni učinak i nakon njihovog povlačenja citopenija ponovno počinje rasti, tada je potrebno ukloniti slezenu.

Druga važna indikacija za uklanjanje slezene je veličina slezene. Ako je u slučaju limfocitoma slezene sama dijagnoza tumora temelj za splenektomiju, onda u slučaju kronične limfocitne leukemije sa splenomegalijom pitanje operacije nije tako jasno riješeno. U kroničnoj limfocitnoj leukemiji, nakon operacije, može doći do prilično brzog povećanja jetre kao rezultat progresivne proliferacije limfocita u njoj.

Također, indikacije za uklanjanje slezene u kroničnoj limfocitnoj leukemiji su brzi rast slezene, koji se ne kontrolira citostaticima, pojava infarkta slezene, stalna bol u lijevom hipohondriju, vrlo velike veličine organa s nekontroliranošću procesa od strane lijekovi (pojačana leukocitoza, egzacerbacija infekcija, početna iscrpljenost, istodobno povećanje jetre, trajna neinfektivna groznica).

Leukofereza se koristi u slučajevima teške leukocitoze, kod koje je citostatska terapija s konvencionalnim dozama lijekova neučinkovita; Leukofereza je obično učinkovita za trombocitopeniju i agranulocitozu u prisutnosti visoke leukocitoze.

Plazmafereza za kroničnu limfocitnu leukemiju primjenjuje se u slučajevima sindroma hiperviskoznosti koji se razvija u sekretirajućim oblicima bolesti (Waldenströmova bolest, kronična limfocitna leukemija s monoklonskim lučenjem imunoglobulina G); dugotrajna plazmafereza indicirana je za polineuritis koji komplicira limfnu proliferaciju.

Liječenje pojedinih oblika

U benignom obliku kronične limfocitne leukemije, liječenje citostaticima ne počinje dugo vremena. Indikacija za terapiju citostaticima je pojačanje subjektivnih tegoba (slabost, znojenje) uz povećanje broja leukocita; u pravilu već doseže 50 × 103 u 1 µl. U tom slučaju započinje se s terapijom klorbutinom (leukeran) u dnevnoj dozi od 5-10 mg pod kontrolom krvi, nastojeći ne prijeći prag od 2 H 104 - 3 H 104 u 1 μl u smanjenju leukocitoze. Liječenje nema za cilj postići poboljšanje, već samo kliničku kompenzaciju; provodi se ambulantno, a pacijenti su obično radno sposobni.

U slučaju progresivnog oblika, dugi niz godina najprikladniji princip liječenja bio je primarno suzdržavajući pristup, čija se bit svodi na ograničavanje leukemijskog procesa stalnim umjerenim dozama citostatika već u ranom stadiju, kada leukocitoza još nije prisutna. ipak dosegla vrlo visoke brojke. Koriste se sljedeći programi.

Klorobutin u dozi od 5-10 mg/dan ili ciklofosfamid u dozi od 200 mg/dan (s dominantnim povećanjem broja leukocita na pozadini umjerene limfadenopatije, obično se preferira klorbutin; za tešku limfadenopatiju na pozadini sporo rastuća i ne baš visoka leukocitoza, često se propisuje ciklofosfamid). Cilj citostatske terapije je postići somatsku kompenzaciju uz hematološku stabilnost na pozadini niske, po mogućnosti manje od 50 H 103 u 1 μl, leukocitoze u krvi.

M-2 program (Kempin et al): 1. dan tečaja, intravenski se primjenjuju 2 mg vinkristina, 600-800 mg ciklofosfamida (10 mg / kg), BCNU brzinom od 0,5 mg / kg; ostali lijekovi se daju oralno - melfalan (alkeran) 0,25 mg/kg (ili sarkolizin 0,3 mg/kg) jednom dnevno 4 dana zaredom, prednizolon u dozi od 1 mg/(kg/dan) 7 dana, pola ove doze sljedećih 7 dana i četvrtinu izvorne doze tijekom 15-35 dana liječenja. Prema autorima, program liječenja koji su razvili omogućuje remisiju u 17% slučajeva s prosječnim životom bolesnika dužim od 7 godina. Prekid liječenja doveo je do recidiva.

Liječenje tumorskog oblika kronične limfocitne leukemije također se pokazalo uspješnijim primjenom programa intenzivne polikemoterapije - COP, CHOP, M-2 (BCNU, ciklofosfamid, sarkolizin, vinkristin, prednizolon). Remisije su opisane pri korištenju M-2 programa (Kempin et al), koji perzistiraju samo uz nastavak liječenja. Prva 2 programa relativno rijetko dovode do remisije, ali omogućuju značajno smanjenje limfnih čvorova, što je posebno važno za konglomerate u trbušnoj šupljini. Za održavanje postignutog poboljšanja može se koristiti monoterapija - intermitentni tečajevi ciklofosfamida.

Višestruko ponavljanje tečajeva COP i CHOP prilično je teško za bolesnike s kroničnom limfocitnom leukemijom, budući da ukidanje prednizolona u tim tečajevima često dovodi do naglog porasta temperature na 37,5 ° C, oštrog pogoršanja općeg stanja, znojenja, slabosti, i značajan porast infekcija. Prilikom provođenja ovih tečajeva potrebno je početi smanjivati ​​dozu prednizolona 9-10 dana liječenja, odgađajući njegovo otkazivanje 3-6 dana nakon završetka tečaja.

Nakon postizanja stabilnog poboljšanja s ciklusima COP ili CHOP (obično 6 ciklusa), nakon 2 tjedna propisuje se intermitentna terapija ciklofosfamidom: 200 mg ciklofosfamida oralno dnevno ili svaki drugi dan tijekom 5 odnosno 10 dana (ukupna doza lijeka 1000 mg), pauza između tečajeva 10-12 dana. Ako se razina trombocita smanji - manje od 1,5 H 103 u 1 μl, ili leukocita - manje od 4-5 H 103 u 1 μl, pauze između tečajeva ciklofosfamida produžuju se dok se ti pokazatelji ne poprave ili normaliziraju.

Trajanje intermitentne terapije ciklofosfamidom je nepredvidivo: provodi se kako bi se postiglo stabilno kompenzirano stanje bolesnika.

Kao samostalni program za liječenje tumorskog oblika bolesti koristi se frakcijsko ukupno zračenje od 0,03-0,06-0,12 Gy po seansi dnevno, ukupna doza je 0,5-1,2 GY. (Johnson, Utrljati et al). Ova terapija može biti opasna ako je razina leukocita ispod 2,103 po 1 μl.

Ako su programi polikemoterapije neučinkoviti, primjenjuje se lokalna terapija zračenjem u području povećanih limfnih čvorova i slezene. Obično se prvo zrači slezena (ako je došlo do naglog povećanja krajnika, oni se prvi zrače), daljnji program zračenja planira se ovisno o smanjenju perifernih čvorova i leukocitoze nakon zračenja slezene.

U liječenju splenomegaličnog oblika često se kao prva faza koristi odstranjivanje slezene, što često dovodi do višegodišnje somatske kompenzacije kod hematološki stabilnih bolesnika bez dodatnog liječenja. Manifestacija subjektivnih poremećaja (znojenje, slabost, smanjena radna sposobnost), povećanje leukocitoze i progresivno povećanje jetre nakon operacije zahtijevaju imenovanje citostatske terapije u skladu s kliničkom i hematološkom slikom bolesti u razvoju.

Liječenje oblika koštane srži kronične limfocitne leukemije (limfadenija osij) provodi se programom VAMP: 8 dana tretmana i 9 dana pauze. Liječenje po ovom programu propisano je u punoj dozi, unatoč početno niskom broju leukocita i trombocita. Provodi se najmanje 8-10 kura, iako nakon 3-4 kure slika krvi i koštane srži obično već pokazuje potpuno poboljšanje.

Programi liječenja citolitičkog procesa kod limfocitne leukemije gotovo uvijek započinju propisivanjem prednizolona u dozi od 60-80-100 mg/dan dok se citoliza trajno ne zaustavi. Ako se visoka citoliza ne zaustavi unutar mjesec dana od terapije prednizolonom, tada treba napustiti terapiju steroidima i učiniti splenektomiju.

Citolitički proces koji se razvija s visokom leukocitozom često se može zaustaviti leukaferezom. Obično se napravi 5-7 leukafereza prije nego što dođe do pozitivnog učinka. Leukofereza se pokazala najučinkovitijom u trombocitolitičkom procesu. Rizik od istodobnog uklanjanja leukocita i određene količine trombocita, čiji je sadržaj u krvi već nizak, mali je: obično se nakon prve leukofereze krvarenje smanjuje, iako još nema povećanja trombocita.

Nakon prestanka citolitičkog procesa, terapija se provodi prema obliku kronične limfocitne leukemije. U slučaju relapsa citolize na pozadini umjerene limfadenopatije, preporučljivo je koristiti režim VAMP.

U nekim slučajevima, kronična limfocitna leukemija s citolizom popraćena je izraženim porastom temperature, ali to samo po sebi ne postaje temelj za promjenu uobičajenog programa liječenja. Priroda ovog povećanja temperature nije poznata.

Djelomični nestanak bilo kojeg izdanka u koštanoj srži upućuje na intramedularnu citolizu, vjerojatno uzrokovanu protutijelima na stanice koštane srži ili citotoksičnim učinkom samih limfocita. Ovaj sindrom se liječi na isti način kao i očigledna periferna citoliza.

Terapija koja se obično koristi za kroničnu limfocitnu leukemiju općenito je neučinkovita u prolimfocitnom obliku. Za razliku od splenomegaličnog oblika kronične limfocitne leukemije, zračenje i uklanjanje slezene nemaju učinka. Kombinacija citozara s rubomicinom može biti učinkovitija.

Kronična limfocitna leukemija s proizvodnjom paraproteina liječi se prema istim principima kao i drugi gore opisani oblici bolesti, ali nisu povezani s lučenjem imunoglobulina. Budući da se sekretirajući oblik bolesti može javiti i kao benigni i kao progresivni, tumor, koštane srži, splenomegalija, liječi se po istim citostatskim programima kao i odgovarajući oblici. Važan dodatak citostatskoj terapiji je plazmafereza, propisana za sindrom hiperviskoznosti.

Glavni dječji ftizijatri posjetili su školu br. 72 u Sankt Peterburgu kako bi proučili razloge zašto je 11 školaraca osjećalo slabost i vrtoglavicu nakon testiranja na tuberkulozu u ponedjeljak, 18. veljače

18.02.2019

U Rusiji je tijekom proteklog mjeseca došlo do izbijanja ospica. Povećanje je više od tri puta u odnosu na razdoblje prije godinu dana. Nedavno se ispostavilo da je moskovski hostel leglo zaraze...

Medicinski članci

Gotovo 5% svih malignih tumora su sarkomi. Vrlo su agresivni, brzo se hematogeno šire i skloni su recidivu nakon liječenja. Neki se sarkomi razvijaju godinama bez ikakvih znakova...

Virusi ne samo da lebde u zraku, već mogu sletjeti i na rukohvate, sjedala i druge površine, a pritom ostaju aktivni. Stoga je na putovanju ili na javnim mjestima preporučljivo ne samo isključiti komunikaciju s drugim ljudima, već i izbjegavati...

Povratak dobrog vida i zauvijek reći zbogom naočalama i kontaktnim lećama san je mnogih ljudi. Sada se to može brzo i sigurno pretvoriti u stvarnost. Potpuno beskontaktna Femto-LASIK tehnika otvara nove mogućnosti laserske korekcije vida.

Kozmetika namijenjena njezi naše kože i kose možda zapravo nije tako sigurna kao što mislimo

Limfoleukocitoza je maligna lezija limfnog tkiva. Tijekom razvoja patologije, patološki limfociti se proizvode u limfnim čvorovima, koji također utječu na perifernu krv i. Akutna limfocitna leukemija donedavno se smatrala dječjom bolešću, jer se prema medicinskim statistikama bolest češće dijagnosticirala kod djece mlađe od 4 godine. Danas je bolest češća među odraslom populacijom.

Opće karakteristike limfoleukocitoze

Mišljenja mnogih istraživača o mogućim uzrocima razvoja takve bolesti slažu se da je limfocitna leukemija genetska bolest kojoj su podložnija djeca bolesnih roditelja. Limfna leukemija nije uvijek primarna bolest. U nekim slučajevima, bolest se razvija tijekom terapije zračenjem.

Postoje dva oblika bolesti limfocitne leukemije, čiji će znakovi i simptomi biti različiti. Dakle, akutni stadij karakterizira pojava još uvijek nezrelih tumorskih stanica - limfoblasta. Limfoblasti su drugi naziv za limfocite. Kao takvi, specifični simptomi svojstveni samo akutnom tijeku patologije ne postoje. Kronični oblik bolesti karakteriziraju zreli limfociti. Kronična limfocitna leukemija smatra se usporenom, dugotrajnom bolešću.

Ako se razvije limfocitna leukemija, kod djece i odraslih mogu se pojaviti sljedeći simptomi:

• veća promjena u veličini organa i sustava kao što su jetra, slezena, periferni limfni čvorovi;
• povećano znojenje;
• kožni osip;
• povećanje opće temperature;
• gubitak interesa za hranu, gubitak težine, kronična opća slabost;
• slabost mišića, bol u kostima;
• pogoršanje imunološkog sustava, prodiranje raznih infekcija u tijelo;
• stvaranje sekundarnih tumora.

Vrijedno je istaknuti glavne faze razvoja bolesti. Tako se u početnoj fazi pojavljuju prvi znakovi i simptomi bolesti, za čiju dijagnozu se osoba obično obraća stručnjaku.

Stadij remisije, kada se simptomi povlače ili potpuno nestaju, liječnici nazivaju potpuni oporavak.

Krvna pretraga za limfocitnu leukemiju provodi se čak i ako su se simptomi potpuno povukli.

Postoje i slučajevi gdje se recidiv javlja nekoliko godina nakon izliječenja bolesti. Često ponovljena kemoterapija u ovom trenutku ne donosi pozitivne rezultate i osoba jednostavno umre.

Laboratorijska dijagnoza patologije

Jedna od glavnih dijagnostičkih metoda je laboratorijsko ispitivanje krvi. Dakle, za limfocitnu leukemiju potreban je opći test krvi, kao i biokemijska analiza.

Opći ili klinički test krvi

Klinički (opći) test krvi za limfocitnu leukemiju kod odraslih provodi se u akutnom i kroničnom obliku patologije.

U nekim slučajevima, znakovi bolesti otkrivaju se tijekom dijagnoze potpuno druge bolesti, što također zahtijeva analizu krvi. To se često opaža kada se kod djece otkrije bolest limfocitne leukemije, čiji simptomi mogu biti slični manifestacijama drugih bolesti.

Broj limfocita u leukemiji značajno se povećava, što ukazuje na razvoj slične bolesti u tijelu. Povećanje ovog pokazatelja također se može primijetiti u patologijama drugih etiologija.

Liječnik može posumnjati na patološki proces u organizmu i po tome što su u perifernoj krvi prisutni limfoblasti i prolimfociti, odnosno nezreli oblici leukocita. Limfoblasti i prolimfociti mogu biti prisutni u krvi, ali samo u malim količinama i samo u organima koji sudjeluju u proizvodnji krvi. Periferna krv normalno nije zasićena njima. Ako se razvije patologija limfocitne leukemije, krvni test pomoći će identificirati takav pokazatelj kao Gumprechtova sjena. Napola uništene limfocitne jezgre nazivaju se sjene ili Gumprechtove stanice.

Biokemija

Jednako učinkovita analiza je i biokemija krvi čijim se rezultatima mogu utvrditi poremećaji u radu imunološkog sustava, svakog organa i sustava koji je zahvaćen takvim limfocitnim patološkim procesom. Ako je početni stadij patologije akutna limfocitna leukemija, krvna slika nakon biokemijske analize neće pokazati očite abnormalnosti.

Tijekom vremena, razvoj bolesti može otkriti hipoproteinemiju - smanjenje kvantitativne razine proteina općenito i hipogamaglobulinemiju - smanjenje određene vrste proteina, naime gama globulina.

Na temelju rezultata laboratorijske dijagnostike i stupnja uključenosti limfnih čvorova u proces, vrijedi istaknuti nekoliko faza bolesti:

1. Lezija uključuje nekoliko područja s prisutnošću limfocita. Primjećuje se razvoj izražene limfocitoze. Očekivano trajanje života s ovom bolešću može premašiti deset godina.
2. Zahvaćenost više od tri područja, a razdoblje preživljavanja ne prelazi devet godina.
3. Zahvaćen je svaki limfni čvor u tijelu. Uz limfocitozu, opaža se razvoj anemije i prisutnost trombocitopenije. Očekivano trajanje života pacijenta s bolešću u ovoj fazi ne prelazi tri godine.

Ukratko, vrijedno je napomenuti da zdravo tijelo sadrži leukocite u volumenu od 4,5 * 109 po 1 litri. Ako se ovaj pokazatelj poveća na 5 * 109 ili više, to ukazuje na razvoj patološkog procesa. U naprednoj fazi patologije, pokazatelj može doseći 100 * 109.

Kako liječiti limfocitnu leukemiju?

Nakon što je laboratorijska dijagnostika potvrdila razvoj ove bolesti u tijelu, propisano je odgovarajuće liječenje. Obično je to kemoterapija, koja se sastoji od uzimanja određenih lijekova koji pomažu spriječiti diobu abnormalnih krvnih stanica.

Lijekovi za kemoterapiju koriste se zajedno s takvim sredstvima kao intratekalne aplikacije. Pojam "intratekalno" odnosi se na unošenje lijeka u cerebrospinalni likvor, odnosno u leđnu moždinu. To je neophodno zbog patološkog učinka bolesti na središnji živčani sustav.

Intratekalne primjene također su neophodne kao profilaksa, naime, za zaštitu mozga od stanica raka koje ulaze u njegovo područje. Čim se postigne potpuna remisija akutnog oblika bolesti, provodi se postremisijska terapija koja se smatra konačnom u procesu liječenja bolesti.

U slučaju da postoje kontraindikacije, koje uključuju zabranu intenzivne kemoterapije, propisuje se palijativna terapija. Potonji je neophodan za održavanje normalnog funkcioniranja bolesne osobe. Terapija održavanja se propisuje u trajanju od otprilike 2,6 godina ili do postizanja potpune remisije nakon kirurške intervencije kao što je npr.

Otprilike polovica bolesnika s akutnom limfocitnom leukemijom postiže dugotrajnu remisiju nakon intenzivne kemoterapije. U daljnjem predviđanju važna je dob osobe. Tako je kod osoba starijih od 50 godina i oboljelih od limfocitne leukemije prognoza nakon kemoterapije lošija nego kod adolescenata i osoba srednje dobi. Često se kod starijih bolesnika opaža oštećenje središnjeg živčanog sustava i probavnog trakta.

Kako spriječiti bolest?

Kako bi se spriječila patologija, potrebno je pokušati eliminirati utjecaj na tijelo onih čimbenika koji mogu doprinijeti njegovoj pojavi.

Dakle, osnovna pravila prevencije su:

• isključenje ozljeda na radu;
• pravodobna dijagnoza i liječenje primarnih patologija;
• sustavno održavanje i jačanje imunološkog sustava;
• sustavni posjeti stručnjacima za kontrolnu dijagnostiku cijelog tijela.

Ako nije bilo moguće izbjeći razvoj takve bolesti, pacijentu se savjetuje da slijedi sve preporuke svog liječnika, koji propisuje potrebno liječenje. Neophodno je pridržavati se pravilne prehrane, unositi dovoljne količine vitamina i namirnica koje sadrže proteine.

Ako se pojave prvi simptomi koji ukazuju na razvoj patologije kao što je limfocitna leukemija, preporuča se što prije posjetiti liječnika. Što se ranije počne s liječenjem, to je bolja prognoza.

1994 0

Kronična limfocitna leukemija (KLL) je najčešći tip leukemije kod starijih ljudi u Europi i Sjevernoj Americi.

Godišnja incidencija KLL-a u tim je zemljama 3-3,5 na 100 000 stanovnika, pri čemu češće obolijevaju muškarci nego žene.

U azijskim i afričkim zemljama B-KLL je rijetka bolest, u azijskim zemljama prevladava T-stanična kronična limfocitna leukemija; zabilježen je porast njegove učestalosti među Židovima.

Prosječna dob na početku bolesti je 55 godina, oko 70% pacijenata oboli u dobi od 50-70 godina. Ulogu nasljednog čimbenika potvrđuje povećana učestalost KLL-a u krvnih srodnika, horizontalno i vertikalno.

Nije bilo moguće utvrditi ulogu mutagenih čimbenika u razvoju KLL-a - kemijskih agensa, ionizirajućeg zračenja, virusa, alkilirajućih lijekova. Prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (2001.) B-stanična kronična limfocitna leukemija spada u tumore perifernih organa imunološkog sustava i općenito čini oko 20% svih ne-Hodgkinovi limfomi (NHL). KLL u 95% slučajeva u Europi i SAD ima B-stanični fenotip, au 5% slučajeva T-stanični fenotip.

Imunofenotipske karakteristike B-stanične kronične limfocitne leukemije omogućuju nam da je smatramo tumorom, čiji su morfološki supstrat primarno aktivirani B-limfociti koji su prošli primarnu aktivaciju u parakortikalnoj zoni limfnog čvora. U B-staničnoj CLL, tumorski limfociti imaju fenotip CD3-, CD10-, CD5+, CD19+, CD20+, CD23.

Ekspresija CD5+ obavezan je biljeg B-stanične CLL, a ekspresija CD23+ omogućuje razlikovanje kronične limfocitne leukemije od leukemije limfom zone plašta(LZM). Limfocite u CLL-u, kao iu drugim oblicima NHL-a, karakterizira slaba ekspresija lakih lanaca površinskih imunoglobulina. Citogenetička analiza može otkriti kromosomske aberacije u mnogim slučajevima KLL-a.

Najčešći markeri su trisomija Xp12 (16%), kao i delecije Xp11q i Xp17p (lokalizacija tumor supresorskog gena p53). Prisutnost posljednje dvije promjene odnosi se na NFP zbog nedostatka kliničkog učinka postupka. polikemoterapija (PCT). U 55% slučajeva kronične limfocitne leukemije otkriva se delecija 13q, što ne utječe na prognozu.

Potvrđena je i objašnjena pretpostavka da je KLL bolest nakupljanja dugoživućih imunokompetentnih malih limfocita. Utvrđeno je da većina bolesnika s KLL-om ima prekomjernu ekspresiju gena BCL-2, koji ima glavnu ulogu u sprječavanju apoptoze, a razina ekspresije raste kako bolest napreduje. Drugi važan faktor rizika je mutacija gena odgovornih za sintezu teških lanaca imunoglobulina.

Klinička slika

Rentgenskim pregledom može se otkriti povećanje medijastinalnih limfnih čvorova, sa ultrazvučni pregled (ultrazvuk)- povećanje abdominalnih i retroperitonealnih limfnih čvorova. Povećana slezena se kod većine bolesnika javlja kasnije od povećanja limfnih čvorova, a jetra se povećava još kasnije. Ne postoji korelacija između stupnja limfoidne infiltracije koštane srži, razine leukocita i veličine limfnih čvorova, slezene i jetre.

Hematološke promjene karakteriziraju postupno rastuća leukocitoza, ponekad do 1000,0x10 9 /l i povećanje broja limfocita u leukogramu na 85-99%, obično uz prisutnost pojedinačnih prolimfocita. Za kroničnu limfocitnu leukemiju karakteristično je prisustvo u krvnom razmazu Botkin-Gumprechtovih stanica – jezgri limfocita napola uništenih tijekom pripreme razmaza.

Pri ispitivanju punktata koštane srži otkriva se limfocitoza sa smanjenjem broja granulocita i eritrokariocita; već u ranim stadijima bolesti mijelogram otkriva povećanje razine limfocita za više od 40% s postupnim (bez liječenja) povećanjem. Biopsija koštane srži pokazuje nodularnu, difuznu ili mješovitu infiltraciju.

Broj crvenih krvnih stanica, trombocita i razina HB u ranoj fazi bolesti obično su u granicama normale. Ti su pokazatelji u kasnim stadijima KLL-a obično smanjeni ili zbog smanjenja uporišta normalne hematopoeze u koštanoj srži zbog istiskivanja zdravih klica patološkim limfocitima ili zbog dodavanja autoimunih komplikacija kao što su autoimuna hemolitička anemija (AIGA) ili djelomična aplazija crvenih krvnih zrnaca (PRCA). Neki pacijenti mogu razviti hemodermu tipa eritrodermije zbog infiltracije kože limfocitima.

Klasifikacija

Stadij A: u prisutnosti limfocitoze krvi veće od 15,0x10 9 /l i više od 40% limfocita u koštanoj srži, što omogućuje postavljanje dijagnoze, sadržaj HB je veći od 100,0 g / l, trombociti su više od 100,0x10%, dolazi do povećanja limfnih čvorova u 1-2 područja;

Stadij B, sadržaj HB i trombocita je isti kao u stadiju A, ali postoji povećanje limfnih čvorova u 3 ili više područja;

Sadržaj HB u fazi C je ispod 100 g/l, a trombociti - manji od 100,0x10 9 /l u bilo kojem broju područja s povećanim limfnim čvorovima i bez obzira na povećanje organa.

Dijagnoza kronične limfocitne leukemije

U KLL-u, osim leukemijske limfoidne proliferacije, važnu ulogu imaju kvantitativne i kvalitativne promjene kako patoloških tako i normalnih limfocita. Tumorski B limfociti proizvode smanjene količine normalnih imunoglobulina. Smanjenje broja normalnih B limfocita uzrokuje hipogamaglobulinemiju, što dovodi do teških infekcija.

Ovaj problem ima posebnu ulogu u KLL-u, budući da su infektivne komplikacije i dalje glavni uzrok smrti u bolesnika s KLL-om čak i bez znakova progresije procesa. Najčešće infekcije su infekcije dišnog sustava, bakterijske infekcije mokraćnog sustava, kože i mekih tkiva, herpes zoster (često poprima generalizirani oblik s razvojem konfluentnih kožnih lezija i širenjem na unutarnje organe). Liječenje zaraznih komplikacija u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom provodi se prema općim pravilima za liječenje infekcija u bolesnika s smanjenim imunitetom.

Druga važna posljedica imunoloških poremećaja u KLL-u su autoimune komplikacije. AIHA se najčešće razvija (u 10-25% pacijenata), češće s otkrivanjem protutijela klase IgG, rjeđe - klase IgM. Vrlo rijetko dolazi do razvoja imunološke trombocitopenije koja može uzrokovati po život opasne poremećaje hemostaze.

Izuzetno rijetka komplikacija je PRCA s potpunim nedostatkom eritrokariocita u koštanoj srži i retikulocita u perifernoj krvi. Ciklosporin A u dnevnoj dozi od 150-200 mg ili pulsna terapija (visoke doze kortikosteroida + ciklofosfamid) imaju dobar učinak u liječenju PRCA u niza bolesnika.

Autoimuni procesi češće se javljaju u bolesnika s razrađenom kliničkom i hematološkom slikom KLL-a. Vodeća metoda u njihovoj terapiji je uporaba visokih doza glukokortikosteroidi (GCS), prevencija razvoja sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC sindrom) za AIHA i po potrebi transfuzija koncentrata trombocita za trombocitopeniju.

U terapiji KLL-a najvažniji problem je određivanje vremena početka terapije. U fazi A prema J.Binnetu, t.j. s minimalnim manifestacijama bolesti, održava se taktika "gledati i čekati".

Liječenje

Za hitan početak terapije citostaticima neophodna je prisutnost sljedećih znakova:

Prisutnost općih simptoma intoksikacije: umor, znojenje, gubitak težine,
- anemija ili trombocitopenija zbog leukemijske infiltracije koštane srži,
- autoimuna anemija ili trombocitopenija,
- masivna limfadenopatija ili splenomegalija sa kompresijskim sindromom,
- broj limfocita periferne krvi iznad 150,0x10%,
- udvostručenje apsolutnog broja limfocita u krvi za manje od 12 mjeseci,
- limfocitna infiltracija BM - više od 80%,
- prisutnost složenih kromosomskih aberacija,
- stadij C prema J.Binnetu.

Od 60-ih godina 20. stoljeća počela se primjenjivati ​​metoda primarne suzdržajuće terapije za CLL, čija je zadaća bila obuzdati rast patološkog staničnog klona i spriječiti napredovanje bolesti. Propisan je za umjerene kliničke i hematološke manifestacije bolesti: leukocitozu do 30,0-50,0x10%, manju limfadenopatiju i/ili splenomegaliju i sklonost progresiji bolesti.

Obično se propisuje klorbutin (Leukeran) u dozi od 10-20 mg tjedno ili ciklofosfamid u dozi od 150-200 mg/dan, uz naknadno prilagođavanje doze ovisno o razini leukocita. Međutim, takva terapija (monoterapija ili u kombinaciji s GCS - klorbutin 10-20 mg na dan + prednizolon 30-70 mg na dan u tečajevima od 7-14 dana u intervalima od 2-1 tjedna) omogućila je samo djelomične remisije, uglavnom smanjujući broj leukocita bez većeg smanjenja veličine limfnih čvorova i slezene.

Stoga je od 70-ih. U 20. stoljeću razvijeni su kombinirani režimi liječenja. Dugo je “zlatni standard” u liječenju bio PCT prema protokolima COP, CHOP i SAP. Trenutno se koriste kao terapija druge linije ili terapija u bolesnika s agresivnim oblicima KLL-a. Međutim, randomizirane studije pokazale su da se dugoročno preživljenje bez bolesti i ukupno preživljenje pri korištenju gore navedenih PCT protokola nije značajno promijenilo u usporedbi s onima pri liječenju klorbutinom i prednizolonom.

Situacija u liječenju KLL-a promijenila se krajem 80-ih. XX. stoljeća u vezi sa sintezom i uvođenjem u kliničku praksu analoga purinskih nukleozida - fludarabina, kladribina i pentostatina. Ovi lijekovi djeluju i na limfne stanice koje se dijele i na mirne limfne stanice, zbog čega su učinkoviti u liječenju usporenih limfoma, među koje spada i kronična limfocitna leukemija.

Lijekovi inhibiraju niz najvažnijih staničnih enzima potrebnih za sintezu RNK i DNK: DNK primazu, DNK polimerazu, DNK ligazu, ribonukleotid reduktazu. To dovodi do prestanka sinteze i poremećaja izgradnje lanca DNK, kao i poremećaja sinteze RNK. Trenutačno se kao prva linija terapije u bolesnika s KLL-om preporučuje primjena analoga purinskih nukleozida: terapija prema protokolima FC, FCM, FMD.

Bendamustin se koristi za liječenje KLL-a i relapsa indolentnih ne-Hodginovih limfoma koji ne reagiraju na konvencionalnu terapiju ili napreduju unutar 6 mjeseci nakon terapije rituksimabom. Trenutno se koristi za liječenje NHL-a, Hodgkinovog limfoma, kronične limfocitne leukemije i multiplog mijeloma.

Kemijska struktura bendamustina rezultira dvostrukim učincima sličnim alkilirajućim sredstvima i analozima purinskih nukleozida. Lijek aktivira put stresa ovisan o p53, što dovodi do apoptoze i inhibicije mehanizama kontrole mitoze. Bendamustin se propisuje u dozi od 120 mg/m2 1.-2. dana svaka tri tjedna za ukupno 6 ciklusa terapije.

Za brzo smanjenje broja leukocita može se koristiti leukocitafereza.

Posljednjih godina u kliničkoj praksi koriste se monoklonska protutijela protiv antigena B- i T-stanica (rituksimab, alemtuzumab). S obzirom na to da je učinak rituksimaba ograničen stupnjem ekspresije CD20 na stanicama KLL-a, preporučuje se terapija prema FCR protokolu za refraktornu ili relapsirajuću KLL, osobito u slučajevima novodijagnosticirane kronične limfocitne leukemije.

Osobito u refraktornim slučajevima (često povezanim s delecijom p53), alemtuzumab (Campath), anti-CD52 protutijelo, vrlo je učinkovito. Primjenjuje se 3 puta tjedno, počevši s minimalnom dozom od 3 mg/dan i postupno povećavajući dozu sa svakom primjenom dok se ne primijeni doza od 30 mg uz učestalost supkutane primjene 3 puta tjedno.

Čini se da je uporaba protokola FluCam (fludarabin 25 mg/m2 intravenozno 1.-3. dana + Campath 30 mg 3 puta tjedno tijekom 6 tjedana) učinkovitija, ali je prepuna manifestacija teške imunosupresije. Lumiliksimab, koji je monoklonski anti-CD23 antigen, može se koristiti za liječenje bolesnika s relapsom KLL-a.

Koristi se u kombinaciji s rituksimabom, ciklofosfamidom i fludarabinom (L-FCR protokol). Liječenje ovim protokolom učinkovito smanjuje broj tumorskih stanica u perifernoj krvi, neovisno o razini ekspresije CD23 i CD38. Primjena malih molekula inhibitora antiapoptotskih proteina iz obitelji BCL-2, od kojih je jedan abatoklaks, učinkovita je u liječenju KLL-a.

Bolesnicima s velikom masom slezene i hipersplenizmom može se preporučiti splenektomija. Za mlade pacijente s agresivnim tijekom bolesti auto- transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (HSCT); u prisutnosti HLA-kompatibilnog donora - alo-HSCT ili alo- transplantacija koštane srži (BMT).

Kronična limfocitna leukemija – CLL – Chronic Lymphocytic Leukemia – tumorska bolest krvnog sustava s primarnim oštećenjem koštane srži.
Kod po MKB-10: C91.1

Morfološki supstrat tumora u 95% slučajeva su zreli atipični B limfociti s karakterističnim skupom receptorskih CD markera: CD5/CD19/CD23. U 5% slučajeva stanice leukemije imaju T-stanični fenotip.

Klon nefunkcionalnih leukemijskih limfocita kontinuirano se umnožava i nakuplja u koštanoj srži, perifernoj krvi, limfnim čvorovima, slezeni i jetri.
Što je brža stopa proliferacije (brzina diobe stanica), to je tijek KLL-a agresivniji.

Značajke kronične limfocitne leukemije

KLL je odgovoran za 30% svih leukemija kod ljudi i 40% svih leukemija kod ljudi starijih od 65 godina. CLL se bitno razlikuje od drugih oblika limfoproliferativnih bolesti:

• Kronična limfocitna leukemija je bolest starijih osoba. Što ste stariji, CLL je češći:

— u djetinjstvu je incidencija KLL-a blizu nule;
— u dobi od 30-45 godina CLL je izuzetno rijetka;
- nakon 50 godina, slučajevi bolesti postaju sve češći, do 60-70 godina dostižu svoj maksimum i smanjuju se nakon 75 godina.

• Najčešće se bolest razvija asimptomatski, vrlo sporo i otkriva se slučajno tijekom općeg testa krvi.

• Kod kronične limfocitne leukemije abnormalni limfociti izgledom se ne razlikuju od normalnih, ali su funkcionalno neispravni.

U bolesnika s KLL-om smanjuje se otpornost na bakterijske infekcije i postupno se razvija stanje imunodeficijencije koje je nespojivo sa životom.

Pravi uzrok razvoja kronične limfocitne leukemije nije poznat. Utjecaj virusa na organizam i genetska predispozicija za bolest smatraju se otežavajućim čimbenicima, iako nema točnih dokaza o nasljednom prijenosu KLL-a. Ionizirajuće zračenje i kontakt s benzenom i benzinom nemaju značajniju ulogu u razvoju KLL-a.

Pripadnici bijele rase češće obolijevaju od KLL-a nego Afrikanci i Azijati. Kronična limfocitna leukemija malo je poznata u Kini i Japanu. U isto vrijeme, CLL je čest u Izraelu. Muškarci češće boluju od KLL-a nego žene (u prosjeku 2:1).

Simptomi kronične limfocitne leukemije
/kako se povećavaju/

Početak bolesti je asimptomatski, nema subjektivnih neugodnih osjeta. U krvi - mala, stalno raste (povećanje apsolutnog broja limfocita), broj leukocita ne prelazi normu.

Razmaz periferne krvi bolesnika s KLL-om
Jasno su vidljivi atipični limfociti i Gumprechtove sjene – jezgre uništenih leukemijskih limfocita.

S povećanjem broja leukemičnih limfocita uočava se leukocitoza u krvi (povećava se apsolutni broj leukocita). Uz značajnu leukocitozu ≥50-100-200 x10 9 /l pojavljuje se sljedeće:

• Slabost, umor.
• Znojenje.
• Nemotivirani svrbež kože.
• Loša tolerancija na ugrize insekata koji sišu krv.
• Povećani limfni čvorovi: cervikalni, aksilarni, ingvinalni, unutarnji.
• Mršavjeti.

Generalizirano povećanje limfnih čvorova - najvažniji klinički znak kronične limfocitne leukemije - ponekad se javlja na samom početku bolesti, ponekad se pridruži kasnije. Limfni čvorovi se povećavaju simetrično, vrlo sporo i mogu doseći veličinu velike mandarine. Pokretne su, bezbolne i ne stvaraju fistule. Hiperplazija limfnih čvorova utvrđuje se ultrazvučnim ili rendgenskim pregledom.

• Povećana slezena –
  vrlo čest simptom KLL-a koji prati povećane limfne čvorove.
• Povećanje jetre –
  možda se neće promatrati.
• Smanjeni imunitet, smanjeni imunoglobulini u krvi.

Česte prehlade, infekcije mokraćnog sustava, upale grla, bronhitis, upala pluća mogu uzrokovati smrt bolesnika.

• Razvoj autoimunih procesa: moguća je hemoragijska dijateza i hemolitička kriza.
• Oštećenja kože: eritrodermija, ekcem, herpes zoster (herpes zoster).
• Smanjenje broja trombocita, crvenih krvnih stanica i neutrofila u krvi zbog zamjene zdravih stanica i hematopoetskih klica u koštanoj srži leukemijskim limfocitima.

Anemija, trombocitopenija i povećanje ESR pojavljuju se s progresijom KLL-a i povećanjem autoimunih procesa.

• Kod kronične limfocitne leukemije dolazi do pada svih dijelova imunološkog sustava. Na toj pozadini mogu se razviti drugi tumori - rak različitih lokalizacija.

Oblici kronične limfocitne leukemije
Liječenje/prognoza

• Benigna kronična limfocitna leukemija.

Porast limfocita i leukocitoza odvija se vrlo sporo. Povećanje limfnih čvorova je neznatno. Nema anemije. Nema opijenosti.
Zdravstveno stanje pacijentice je zadovoljavajuće.

Ako su limfni čvorovi blago povećani, a krvna slika stabilna, specifična terapija se ne provodi.
Bolesniku se preporučuje racionalan režim rada i odmora, zdrava prehrana bogata prirodnim vitaminima, mliječno-biljna dijeta.
Treba prestati pušiti, alkohol, izbjegavati hlađenje i insolaciju.
Pacijent je pod stalnim nadzorom hematologa-onkologa i terapeuta. Krvni test se provodi najmanje jednom u 3-6 mjeseci.

povoljno. Napredovanje dobroćudnog KLL-a u nekih bolesnika ne događa se mnogo godina.

• Progresivna kronična limfocitna leukemija. Klasičan oblik.

Svaki mjesec povećava se broj leukocita. Limfni čvorovi se postupno povećavaju. Pojavljuju se simptomi intoksikacije: gubitak težine, groznica, znojenje, slabost.

Specifična kemoterapija (klorambucil, ciklofosfamid, fludarabin i dr.) propisuje se kada apsolutni broj leukocita poraste ≥50x109/l.
Uz odgovarajuće pravodobno liječenje, moguće je postići potpunu dugotrajnu remisiju.

povoljno.

• Tumorski oblik kronične limfocitne leukemije.

Leukocitoza u perifernoj krvi je niska.
Limfni čvorovi, krajnici i slezena značajno su povećani i zadebljani.

Kombinirani tečajevi kemoterapije CVP (ciklofosfamid, vinkristin, prednizolon), CHOP (ciklofosfamid, adriblastin, vinkristin, prednizolon) itd.
Terapija radijacijom.

Srednji.

• Splenomegalični oblik kronične limfocitne leukemije.

Leukocitoza je umjerena. Limfni čvorovi su umjereno povećani. Slezena je značajno povećana.

Terapija radijacijom.
U slučaju teškog hipersplenizma - splenektomija (uklanjanje slezene).
Kombinirana kemoterapija prema indikacijama.

povoljno.

• Oblik koštane srži kronične limfocitne leukemije.

Povećanje limfnih čvorova i slezene je blago.
U perifernoj krvi - limfocitoza, citopenija: brzo progresivno smanjenje crvenih krvnih stanica, trombocita i zdravih leukocita.
Anemija, krvarenje.
U koštanoj srži dolazi do agresivne difuzne proliferacije zrelih leukemijskih limfocita. Mijelogram – limfocitna metaplazija teži 90%.

Tečaj kemoterapije prema programu VAMP (Cytosar, Vincristine, Methotrexate, Prednisolone).

nepovoljno.

• Kronična prolimfocitna leukemija.

Ponekad se smatra prolimfocitnim oblikom kronične limfocitne leukemije.
Kod po MKB-10: C91.3
Leukemijski limfociti su morfološki mlađi i čini se da su imunološki diferenciranije stanice nego u klasičnim oblicima KLL-a. Bolesnici imaju vrlo visoku leukocitozu s velikim postotkom mladih oblika limfocita i značajno povećanje slezene.

Kombinirani tečajevi kemoterapije CVP, CHOP itd.
Terapija radijacijom.
Ovaj oblik kronične limfocitne leukemije ne reagira dobro na standardno liječenje.

nepovoljno.

• Dlakava stanica (dlakava stanica) kronična limfocitna leukemija BcCLL.

Kod po MKB-10: C91.4
Poseban oblik CLL-a, u kojem leukemijski limfociti imaju karakteristične morfološke značajke: citoplazmatske izrasline u obliku resica, jezgre "dlakavih" limfocita nalikuju jezgri blastne stanice.

Zajedno s limfocitozom, u VcCLL-u se opažaju karakteristični simptomi:
- periferni limfni čvorovi nisu povećani;
— slezena i jetra su znatno povećane;
- izražena citopenija. Bolesnici s cCLL-om osobito često pate od infekcija, nekrotizirajućeg vaskulitisa, krvarenja i lezija kostiju. Među bolesnicima s VcCLL-om značajna je prevlast muškaraca (5:1).

Dugotrajna opcija liječenja pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom dlakavih stanica je uklanjanje slezene.
Trenutno se prednost daje specifičnoj kemoterapiji (Cladribine, itd.).
Uz kemoterapiju, u liječenju VcCLL uspješno se koriste pripravci rekombinantnog interferona-Alfa (Reaferon, Intron A). Učinkovitost njihove uporabe zabilježena je kod 80% pacijenata.

Relativno povoljno.

Klinički pregled

Bolesnici s potvrđenom dijagnozom KLL-a su pod dinamičkim promatranjem hematologa-onkologa. Krvni test se radi svakih 1-3-6 mjeseci. Po potrebi se propisuje održavanje citostatske terapije za suzbijanje leukemijske agresije.

Prevencija

Do danas ne postoji specifična prevencija kronične limfocitne leukemije.
Liječenje ljekovitim biljem i drugim netradicionalnim narodnim metodama je beskorisno, au nekim slučajevima i kobno za pacijenta.

Mogućnosti suvremene terapije KLL-a

Revolucija u liječenju KLL-a bilo je otkriće i uvođenje u praksu alkilirajućih sredstava, antimetabolita (analoga purina i pirimidina). Primjena klorambucila (Leukeran), Fludarabina (Fludar, Flugard) i drugih u kombiniranim režimima liječenja omogućuje postizanje stabilne remisije u 80-85% slučajeva KLL-a.

Pripravci monoklonskih protutijela obećavajući su smjer u liječenju kronične limfocitne leukemije. Terapija KLL-a samo Rituximabom (MabThera), Alentuzumabom (Campat), u kombinaciji s prednizolonom i citostaticima pokazala se vrlo učinkovitom za veliki broj bolesnika.

Posljednjih desetljeća kronična limfocitna leukemija transformirala se iz neizlječive bolesti u bolest koja se MOŽE USPJEŠNO LIJEČITI.

Sačuvajte članak za sebe!