Suvremeni problemi bolesti povezanih sa starenjem: osteoartritis i osteoporoza. Patofiziologija starenja, dugovječnost i bolesti povezane sa starenjem Bolesti povezane sa starenjem

Osteoartritis i osteoporoza najčešće su bolesti povezane s dobi u populaciji. Istraživanje učestalosti osteoartritisa u bolesnika s niskotraumatskim prijelomima vrata bedrene kosti u Republičkom znanstveno-praktičnom centru za radijacijsku medicinu i humanu ekologiju. Rezultati provedenog istraživanja.

Romanov G.N., Rudenko E.V.
Republički znanstveni i praktični centar za radijacijsku medicinu i humanu ekologiju, Gomel, Bjeloruska medicinska akademija poslijediplomskog obrazovanja, Minsk

Sažetak. Osteoartritis (OA) i osteoporoza (OP) među najčešćim su bolestima dobi u populaciji. S porastom dobi povećava se udio ljudi koji mogu imati kombinaciju ovih bolesti, što zahtijeva proučavanje značajki pružanja dijagnostičke i terapijske skrbi ovoj kategoriji pacijenata. U Republičkom znanstveno-praktičnom centru za radijacijsku medicinu i humanu ekologiju provedeno je istraživanje učestalosti OA u bolesnika s niskotraumatskim prijelomom vrata bedrene kosti (NCF). Prema dobivenim podacima, 43,6% žena i 35,3% muškaraca s prijelomima SB imalo je OA u anamnezi. Pri analizi učestalosti padova otkriveno je dvostruko povećanje vjerojatnosti pada u bolesnika s OA u usporedbi sa skupinom bolesnika koji nemaju bolesti zglobova. Bolesnici s OA, unatoč povišenim vrijednostima mineralne gustoće kostiju, imaju rizik od razvoja niskotraumatskih prijeloma koji premašuje opću populaciju. Jedna od ključnih točaka u povećanju rizika od razvoja prijeloma kod OA je prisutnost nedostatka vitamina D. Glavnu ulogu u medikamentoznoj korekciji (smanjenju) rizika od pada imaju kombinirani pripravci vitamina D u kombinaciji s dodacima kalcija.

Ključne riječi: osteoporoza, osteoartritis, vitamin D, dodaci kalcija.

Odnos između osteoartritisa (OA) i osteoporoze (OP) predmet je pomnog proučavanja stručnjaka u mnogim područjima medicine. Dugo je vladalo čvrsto uvjerenje da ne postoji veza između OA i AP kao međusobno isključivih nozoloških cjelina. Međutim, u posljednjih nekoliko godina objavljen je niz članaka o prisutnosti dodirnih točaka ne samo u etiologiji i patogenezi, već iu liječenju ovih dviju bolesti.

Prema statistikama, OA i AP su među najčešćim bolestima povezanima s dobi, a značajno prevladavaju žene. OA se javlja kod svake treće starije osobe, doseže 70% kod osoba starijih od 65 godina. Zbog izostanka izraženih kliničkih manifestacija, AP se bilježi znatno rjeđe, ali njegova prevalencija progresivno raste od 20% u žena u dobi od 55 godina do 50% u populaciji starijoj od osamdeset godina. Iz prikazanih podataka proizlazi da se s dobi povećava udio pacijenata kod kojih je moguća kombinacija ovih bolesti, odnosno kod bolesnika s osteoporozom može se dijagnosticirati osteoartritis i obrnuto.

Vodeći etiološki čimbenici u razvoju postmenopauzalnog AP su nedostatak estrogena, kao i genetska predispozicija za AP povezana s polimorfizmom gena ESR2. Međutim, prema epidemiološkim istraživanjima, porast incidencije OA također je usko povezan s početkom menopauze u žena i, sukladno tome, s nedostatkom estrogena. Otkrivene sličnosti u razvoju OA i AP označile su početak proučavanja zajedničkih etioloških i patogenetskih poveznica ovih dviju raširenih bolesti.

Procjena mineralne gustoće kosti u bolesnika s OA

Glavna metoda za dijagnosticiranje AP trenutno je dvoenergetska rendgenska aksijalna denzitometrija (DXA). Metoda vam omogućuje kvantitativno mjerenje mineralne gustoće kostiju (BMD) s visokom točnošću. Standardna područja proučavanja: lumbalna kralježnica i proksimalni bedra. Odabir ovih skeletnih područja je zbog mogućnosti razlikovanja rizika od najznačajnijih prijeloma kralježnice i/ili vrata femura (FNC). U bolesnika s OA radiološki se često otkrivaju osteofiti, osobito kod OA zglobova koljena i kuka. Prisutnost osteofita povezana je s izravnim ili neizravnim povećanjem BMD-a ne samo u području gdje su otkriveni osteofiti, već iu lumbalnoj kralježnici. Međutim, povećanje gustoće kostiju ne samo da ne smanjuje učestalost prijeloma u bolesnika s OA, nego čak može biti povezano s blagim povećanjem rizika od prijeloma. Denzitometrijski podaci naširoko se koriste za predviđanje rizika prijeloma. Za procjenu 10-godišnjeg rizika od prijeloma korištenjem FRAX® sustava, moraju se uzeti u obzir podaci BCS T-score. U bolesnika s OA ovaj je pokazatelj očito viši nego u bolesnika bez OA. To može dovesti do značajnog podcjenjivanja rizika od razvoja nisko-traumatskog prijeloma i netočnog izbora taktike praćenja i liječenja.

Subhondralno koštano tkivo u OA

Subhondralna kost (SB) nalazi se u području epifize ispod zglobne hrskavice i uključuje SC ploču, trabekularni i subartikularni dio. SC ploča se pak sastoji od kalcificirane hrskavice i tankog kortikalnog sloja, odvojenog od hijaline hrskavice demarkacijskom linijom koja se in vivo ne može odrediti modernim metodama snimanja. Tijekom normalnog funkcioniranja zgloba, SC osigurava važne funkcije amortizacije i oslobađa oko 30% opterećenja zgloba. Osim toga, SA je dirigent hranjivih tvari za hrskavicu i potiče uklanjanje metaboličkih proizvoda. Tijekom razvoja OA, subhondralna kost prolazi kroz strukturne promjene, uključujući povećanje brzine koštane pregradnje, arhitektonske poremećaje s mikrofrakturama, kao i neovaskularizaciju i sklerozu kosti u kasnijim stadijima OA. Zbog toga dolazi do zadebljanja zgloba, promjene njegove strukture i posljedičnog poremećaja metabolizma jedne od najvažnijih funkcionalnih podjedinica zgloba. Stoga su promjene u SC-u odlučujući čimbenik u patogenezi OA.

Bez obzira na lokalnu interakciju između SC i zglobne hrskavice, sistemski OP može biti uključen u napredovanje OA povećanjem subhondralne pregradnje kosti, što mijenja njezina svojstva i može pridonijeti ranoj manifestaciji znakova OA. Stoga pacijenti sa smanjenom BMD ili utvrđenom dijagnozom AP mogu biti izloženi povećanom riziku od oštećenja integriteta hrskavice. Sukladno dobivenim podacima, kod bolesnika s OA treba očekivati pozitivan učinak pri propisivanju lijekova namijenjenih liječenju osteoporoze.

Rizik od prijeloma u bolesnika s OA

Dakle, glavna metoda za dijagnosticiranje AP je DXA s određivanjem T-kriterija prema preporukama SZO. Niske vrijednosti T-kriterija su pouzdan i najznačajniji faktor rizika za razvoj osteoporotičnog prijeloma. Intuitivno, moglo bi se očekivati da će normalne ili povišene vrijednosti T-scorea smanjiti rizik od prijeloma, osobito u bolesnika s OA. Međutim, prema istraživanju G. Jonesetal., unatoč statistički značajno višim stopama BMD i BCS kralježnice, bolesnici s OA oba spola nisu pokazali značajno smanjenje rizika od prijeloma u odnosu na skupinu bolesnika bez OA.

Rezultati najveće studije za utvrđivanje rizika od prijeloma kod žena s OA objavljeni su 2011. u sklopu studije Women's Health Initiative. Studija je obuhvatila više od 146.000 žena u menopauzi, podijeljenih u dvije skupine na temelju povijesti OA. Utvrđeno je da je rizik od prijeloma kostiju skeleta u skupini bolesnica s OA veći nego u žena bez OA i iznosi 1,09 (95% CI 1,051,13; p<0,001). При изолированной оценке подгруппы с переломами ШБК отмечено увеличение риска в сравнении с контрольной группой, однако не был достигнут необходимый уровень статистической значимости (рис. 1).

Prekomjerna tjelesna težina igra važnu ulogu u etologiji i napredovanju OA. Učestalost prekomjerne težine i pretilosti u bolesnika s OA doseže 90-100%. Postoji izravan odnos između indeksa tjelesne mase (BMI) i BMD: s povećanjem BMI mijenjaju se geometrijski parametri kostiju kostura s preraspodjelom opterećenja. Pri usporednoj analizi učestalosti prijeloma udova u bolesnika s normalnim BMI-om i pretilošću 3. stupnja nije bilo statistički značajnog povećanja učestalosti prijeloma u skupini pretilih bolesnika u odnosu na kontrolnu skupinu, s izuzetkom prijeloma BJ-a. (slika 2).

Druga međunarodna velika studija, koja je uključila više od 60.000 žena iz 10 europskih zemalja, pokazala je povećani rizik od prijeloma gornjih udova i gležnja kod pretilih pacijenata u usporedbi sa ženama s normalnim BMI. Jedan od važnih nalaza ove studije bilo je utvrđivanje uzročne veze između rizika od pada i povećanja učestalosti prijeloma udova kod pretilih pacijenata.

Nedostatak vitamina D i osteoartritis

Klasični učinci vitamina D u tijelu dosta su dobro proučeni i uglavnom su povezani s održavanjem homeostaze kalcija i fosfora djelovanjem paratiroidnog hormona. Osim navedenih učinaka, postoje i druge, ne manje važne, funkcije vitamina D u ljudskom organizmu. Vitamin D sudjeluje u diferencijaciji osteoblasta i osteoklasta, pomaže u povećanju snage mišića i pokretljivosti zglobova. Ta su svojstva iznimno važna za održavanje mišićne ravnoteže i, sukladno tome, sprječavanje padova. Rotterdamska studija ispitala je odnos između nedostatka vitamina D i tijeka osteoartritisa. Velika kohorta pacijenata (n=1248) pokazala je da su u podskupini s laboratorijski potvrđenim nedostatkom vitamina D padovi bili 1,5 puta vjerojatniji, a radiološko suženje zglobne šupljine 1,8 puta.

Proveden je velik broj randomiziranih, placebom kontroliranih studija (RCT) kako bi se proučavao učinak suplementacije vitaminom D na sklonost padu. Ukupno je u tim studijama sudjelovalo više od 45 000 pacijenata, od kojih su većina bile žene. Kao rezultat meta-analize utvrđeno je da se statistički značajno smanjenje rizika od pada može postići jedino uzimanjem kombiniranih pripravaka kalcija i vitamina D. Najveću količinu elementarnog kalcija u postocima sadrži karbonatna sol, koja je njegova prednost u odnosu na druge oblike doziranja. Usporedna analiza utjecaja vitamina D na sklonost padu pokazala je da je ukupna dnevna doza od 800 1i dovoljna da smanji rizik od pada. Veće doze vitamina D ne smanjuju dodatno rizik od padova (tablica).

Tako uzimanje pripravaka vitamina D u dnevnoj dozi od 800 i u obliku kombiniranog pripravka s kalcijevim karbonatom smanjuje rizik od pada bolesnika, a time i rizik od nastanka niskotraumatskih prijeloma.

Niskotraumatski prijelomi leđne moždine i osteoartritis (rezultati vlastitog istraživanja)

Incidencija OA u bolesnika s nisko-traumatskim prijelomima leđne moždine proučavana je prema nacrtu studije izrađenom u Državnoj ustanovi "Republički znanstveno-praktični centar za radijacijsku medicinu i humanu ekologiju". Provedena je anketa pacijenata koji su od 2007. do 2010. godine pretrpjeli prijelom leđne moždine u dobi iznad 50 godina, što je dokumentirano verificirano u zdravstvenoj ustanovi. Kriteriji isključenja iz studije: prisutnost teških ozljeda povezanih s nesrećom, padom s visine itd.

Upitnik je uključivao pitanja o povijesti OA, sklonosti padu (više od jednom mjesečno), prijašnjim prijelomima drugih lokalizacija te primjeni lijekova za liječenje OP prije i nakon prijeloma. Ukupno je poslano 300 upitnika, a vraćeno 158 (52,7%). Daljnjom analizom obuhvaćeno je 135 ispunjenih upitnika, od kojih je 101 (74,8%) pripadao pacijenticama, a 34 (25,2%) pacijenticama. Prosječna dob u trenutku prijeloma: 72,9 godina za žene, 70,3 godine za muškarce (p=0,488).

Na pitanje o povijesti OA, 43,6% žena i 35,3% muškaraca s prijelomima vratne kralježnice odgovorilo je pozitivno. Od toga je 20% pacijenata imalo OA pretežno zglobova kuka, 35% imalo je OA zglobova koljena, a 40% imalo je kombinirane lezije zglobova kuka i koljena. Udio ostalih lokalizacija OA iznosio je samo 5%. Nije bilo statistički značajnih razlika u incidenciji OA u muškaraca i žena (chi 2 =0,72; p=0,399). Učestalost OA u bolesnika s izoliranim prijelomom leđne moždine bila je 36,6%. U skupini bolesnika s dodatnom poviješću prijeloma podlaktice, incidencija OA porasla je na 58,3%.

Jedan od razloga visoke učestalosti prijeloma gornjih udova u bolesnika s OA mogla bi biti povećana sklonost padu. S tim u vezi, bolesnici su podijeljeni u dvije podskupine prema prisutnosti OA u anamnezi. Tendencija pada (jedan ili više mjesečno) zabilježena je u 33,9% bolesnika s OA i u 17,7% bolesnika bez OA; OR (95% CI) - 2,35 (1,07-5,40), p=0,049. Dobiveni rezultati ukazuju na više nego dvostruko povećanje vjerojatnosti pada u bolesnika s OA u odnosu na skupinu bolesnika koji nemaju bolesti zglobova.

U procesu istraživanja provedena je analiza terapijskih konzervativnih mjera prije nastanka prijeloma kralježničnog zgloba i nakon ozljede u ambulantnim uvjetima. S popisa specifičnih lijekova za liječenje osteoporoze bolesnici su koristili kombinirane pripravke kalcija i vitamina D. Njihovu učinkovitost nije bilo moguće procijeniti zbog malog broja pacijenata koji su uzimali lijekove. Samo 2,2% pacijenata (prema njima) je prije nastanka prijeloma uzimalo nadomjestke kalcija i vitamina D. Nakon otpusta iz bolnice broj pacijenata koji primaju ovu vrstu terapije porastao je na samo 18,5%, što je izuzetno nizak pokazatelj za ocjenu pozitivnih učinaka lijeka.

Posebnost trenutne situacije u zdravstvu je da s povećanjem udjela starijih osoba u populaciji i produljenjem očekivanog životnog vijeka, raste prevalencija patologije povezane sa starenjem. Osteoartritis i osteoporoza najznačajnije su bolesti mišićno-koštanog sustava zbog teškoća u patogenetskoj terapiji i učinkovite prevencije komplikacija kao što su prijelomi i ograničena pokretljivost. Situacija je komplicirana činjenicom da OA i AP mogu koegzistirati i svaka od bolesti pogoršava prognozu za pojedinog bolesnika. Prisutnost OA u bolesnika s AP može prikriti pravo stanje BMD-a i onemogućiti točnu dijagnozu i, što je najvažnije, podcijeniti rizik od mogućeg prijeloma. Stanje koštanog metabolizma subhondralne kosti u ranim fazama OA vrlo je slično procesima koji se odvijaju u bolesnika s AP. Već postoje eksperimentalni radovi i kliničke studije o učinkovitosti primjene antiosteoporotskih lijekova u liječenju ranih stadija OA. Međutim, te terapijske tehnologije još nisu dostupne praktičnom zdravstvu. Liječenje koje trenutno najviše obećava je korekcija nedostatka vitamina D u bolesnika s OA razinama vitamina D u tijelu. Opća shema patogeneze razvoja pacijentovih prijeloma (slika 3). kod OA uvelike je povezana s nedostatkom vitamina D u tijelu bolesnika (slika 3).

Dakle, pacijenti s osteoartritisom, unatoč povećanim vrijednostima BMD-a, imaju rizik od razvoja nisko-traumatskih prijeloma koji premašuje opću populaciju. Jedna od ključnih točaka u povećanju rizika od razvoja prijeloma kod osteoartritisa je prisutnost nedostatka vitamina D. Glavna uloga korekcije lijekova u cilju smanjenja rizika od pada pripada kombiniranim pripravcima vitamina D u kombinaciji s pripravcima kalcija.

KNJIŽEVNOST

Sambrook, P. Kakav je odnos između osteoartritisa i osteoporoze? / P. Sambrook, V. Naganathan // Baillieres Clin. 1997. - Vol. 11. - Str. 695-710.
Dequeker, J. Osteoartritis i odnos kliničkih i istraživačkih dokaza / J. Dequeker,
P.Luyten //Starenje Vol. 15. - Str. 426-439.
Hochberg, M.C. Mineralna gustoća kostiju i osteoartritis: podaci iz Baltimoreske longitudinalne studije starenja /M.C.Hochberg, M.Lethbridge-Cejku, J.D.Tobin //Osteoarthritis Cartilage. - 2004. - Vol. 12A. - S. 45-48.
Iwamoto, J. Učinci risedronata na osteoartritis koljena / J. Iwamoto // Yonsei Med. J. - 2010. - Vol. 51, N 2. - Str. 164-170.
Arden, N. Osteoartritis: epidemiologija /N.Arden, M.C.Nevitt //Best Pract. Research Clin. Rheumatol. - 2006. - Vol. 20, br. 1. - Str. 3-25.
Rudenko, E.V. Revizija stanja problema osteoporoze u zemljama istočne Europe i srednje Azije. — IOR, 2011. (monografija).
Dijagnoza osteoporoze i prag prijeloma kod muškaraca / J.A.Kanis //Calcif Tissue Int. - 2001. - Vol. 69. - Str. 218-221.
Polimorfizam gena ESR2 Alul povezan je s mineralnom gustoćom kostiju u žena u postmenopauzi /M.Curro //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2011. - Vol. 127. - Str. 413-417.
Christgau, S. Spolni hormoni u regulaciji metabolizma kosti i hrskavice: stara paradigma i novi izazov / S. Christgau, P. A. Cloos // Minerva Ginecol. - 2005. - Vol. 57, N6. - Str. 611617.
Radiografski osteoartritis kuka i mineralna gustoća kosti. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group /M.C.Nevitt //Arthritis Rheum. - 1995. - Vol. 38. - Str. 907-916.
Osteoartritis koljena povezan je s vertebralnim i nevertebralnim prijelomima u starijih osoba: Rotterdamska studija / A.P. Bergink // Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 49. - Str. 648-657.
Podcijenjena vjerojatnost prijeloma u bolesnika s jednostranim osteoartritisom kuka prema izračunu FRAX/N. Setty //J. Clin. Densitom. - 2011. - Vol. 14, N 4. - Str. 447-452.
Subhondralna kost kao ključna meta za liječenje osteoartritisa / S. Castaneda // Biochem. Pharmacol. - 2012. - Vol. 83. - Str. 315-323.
Osteoartritis, gustoća kostiju, posturalna stabilnost i osteoporotični prijelomi: populacijska studija /
Jones // J. Rheumatol. - 1995. - Vol. 22, N 5. - P. 921-925.
Artritis povećava rizik od prijeloma - rezultati Inicijative za zdravlje žena / N.C.Wright // J. Rheumatol. - 2011. - Vol. 38, N 8. - P. 1680-1688.
Pretilost ne štiti od prijeloma kod žena u postmenopauzi: GLOW / J.E. Compston // Am. J. Med. - 2011. - Vol. 124, N 11. - P. 1043-1050.
Status vitamina D, mineralna gustoća kostiju i razvoj radiografskog osteoartritisa koljena: Rotterdamska studija / A. Bergink // J. Clin. Rheumatol. - 2009. - Vol. 15. - Str. 230-237.
Učinak vitamina D na padove: sustavni pregled i meta-analiza / M.H. Murad // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. 2997-3006.
Odnosi između biokemijskih markera degradacije kosti i hrskavice s radiološkom progresijom u bolesnika s osteoartritisom koljena koji primaju risedronat: randomizirano kliničko ispitivanje strukturalnog artritisa osteoartritisa koljena / P. Garnero // Osteoarthritis Cartilage. - 2008. - Vol. 16. - Str. 660-666.
Učinak stroncijeva ranelata u žena u postmenopauzi s različitim kliničkim razinama osteoartritisa / P. Alexandersen // Climacteric. - 2011. - Vol. 14, N 2. - P. 236-243.

18. siječnja 2010

Sažetak

Dana 18. travnja 2007. u Palermu u Italiji održana je međunarodna konferencija “Patophysiology of Aging, Longevity and Age-Associated Diseases”. U ovom izvješću donosimo osnovne podatke o najvažnijim pitanjima o kojima se raspravljalo. Iako se starenje mora promatrati kao neizbježna krajnja točka u životnoj povijesti svakog pojedinca, sve veće znanje o mehanizmima starenja pruža osnovu za razvoj mnogih različitih strategija za ublažavanje simptoma starenja i produljenje mladosti. Stoga je potrebno bolje razumijevanje patofiziologije starenja i bolesti povezanih sa starenjem kako bi se svima dala realna šansa da žive dug kraj života bez bolesti.

Većina karcinoma razvija se u bolesnika starijih od 65 godina. Učestalost raka kako ljudi stare naglo raste u oba spola: nakon 65. godine, učestalost raka je 12-36 puta veća nego u osoba u dobi od 25-44 godine, a 2-3 puta veća nego u osoba u dobi od 45-65 godina. . Treba napomenuti da se 70% smrtnih slučajeva povezanih s rakom događa kod muškaraca i žena u dobi od 65 godina i starijih, dok se 35% smrtnih slučajeva povezanih s rakom kod muškaraca i 46% kod žena događa nakon 75. godine. Odnos između starenja i raka isti je za gotovo sve oblike raka i prilično je dobro opisan višestupanjskim modelom karcinogeneze. Stoga se samo starenje ne smije smatrati odlučujućim čimbenikom u razvoju raka, već neizravnim pokazateljem trajanja izloženosti značajnim kancerogenim čimbenicima. S druge strane, nedavni pregled odnosa između raka i upale sugerira da će upalne stanice i citokini prisutni na mjestu tumora vjerojatno stimulirati rast i progresiju tumora. Štoviše, osjetljivost na rak i ozbiljnost bolesti mogu biti povezani s funkcionalnim polimorfizmima gena koji kodiraju upalne citokine. Ako je genetsko oštećenje poput šibice koja zapali vatru, neke vrste upala mogu osigurati gorivo koje održava plamen. Stoga bi razlog povećane učestalosti raka u starijoj dobi mogao biti proupalni status tijela, dobro poznat stručnjacima, povezan sa starenjem.

Ulogu onkogena u nastanku raka kod ljudi na konferenciji su istaknuli autori radova posvećenih proučavanju epitelnih tumora ljudske štitnjače nastalih iz folikularnih ili parafolikularnih stanica. Folikularnostanični tumori predstavljaju širok spektar patoloških promjena (od benignih adenoma do diferenciranih papilarnih i folikularnih karcinoma i nediferenciranih anaplastičnih karcinoma) što ih čini dobrim modelom za proučavanje korelacije između specifičnih genetskih lezija i histološkog fenotipa. Folikularni adenomi često se javljaju u prisutnosti mutacija u jednom od tri gena obitelji ras: HRAS, KRAS i NRAS. Mutacije u genima G-stimulirajućeg proteina (gsp) i receptora tireotropina (TSH-R) pokreću stvaranje hiperfunkcionalnih benignih tumora (toksični čvorovi i adenomi). Dva različita tipa diferenciranih karcinoma štitnjače razlikuju se ne samo po morfologiji nego i po ponašanju; osim toga, povezani su s mutacijama različitih onkogena: papilarni karcinom - s preuređivanjem gena RET ili TRK, i folikularni karcinomi - s mutacijama jednog od tri onkogena ras obitelji. Tumor supresorski gen p53 često se povezuje s anaplastičnim rakom štitnjače. RET gen je klasičan primjer gena u kojem različite mutacije mogu dovesti do razvoja različitih neoplastičnih fenotipova. Somatski preraspodjeli, često uzrokovani kromosomskim inverzijama (rotacija regije kromosoma za 180°), aktiviraju onkogeni potencijal RET gena u ljudskim stanicama papilarnog raka štitnjače. Takve se promjene događaju u stanicama gotovo 50% papilarnih tumora i predstavljaju superpoziciju domene 3"-tirozin kinaze RET gena, koja kodira proteinski receptor koji se obično ne eksprimira u folikularnim stanicama, i 5" domene jednog od sveprisutno izraženi geni, što rezultira stvaranjem nekoliko tipova himernih tumora RET/PTC geni karakteristični za papilarni karcinom štitnjače. Takvi sveprisutno izraženi geni izvode funkcije aktivacije i dimerizacije potrebne za konstitutivnu aktivaciju RET/PTC proteina. Točkaste mutacije RET gena matičnih stanica uzrok su razvoja sindroma obiteljske multiple endokrine neoplazije tipa 2 (MEN II), koju predstavljaju (a) obiteljski medularni karcinom štitnjače, (b) MEN IIA i (c) MEN IIB. Zajednička karakteristika ovih bolesti je prisutnost medularnog karcinoma štitnjače, kojeg tvore parafolikularne C stanice. Točkaste mutacije gena RET također se mogu pojaviti u somatskim stanicama, što dovodi do razvoja sporadičnih medularnih karcinoma štitnjače i feokromocitoma. Detaljne informacije o specifičnim mutacijama RET gena koje su u osnovi razvoja zloćudnih tumora ljudske štitnjače uvelike olakšavaju liječenje ovih bolesti.

Imunološko starenje

Opisane su mnoge po zdravlje opasne disfunkcije urođenog i stečenog imuniteta kod starijih osoba, zbog čega je nastao termin “imunološko starenje”. S druge strane, imunološko starenje više je složen proces koji uključuje brojne promjene uzrokovane evolucijom i restrukturiranjem organizma, a ne jednostavno postupno slabljenje funkcioniranja cijelog sustava. Međutim, kod starijih osoba pojedini imunološki parametri često su značajno smanjeni, a obrnuto, dobro funkcioniranje imunološkog sustava usko je povezano sa zdravstvenim stanjem. Nedavna opažanja pokazuju da imunološko starenje nije popraćeno neizbježnim progresivnim padom funkcioniranja imunološkog sustava, već je rezultat restrukturiranja koje dovodi do potiskivanja nekih funkcija, dok se učinkovitost drugih funkcija ne mijenja ili čak raste . Važno je napomenuti da su promjene imunološkog sustava povezane s dobi izravno ili neizravno uključene u razvoj povećane osjetljivosti starijih osoba na zarazne, autoimune i onkološke bolesti, kao i smanjene imunološke reaktivnosti na cijepljenje. Isto vrijedi i za patogenezu najvažnijih bolesti povezanih sa starenjem, kao što su kardiovaskularne i neurodegenerativne bolesti, kao i dijabetes i osteoporoza: patogeneza svih ovih bolesti ima važnu imunološku komponentu. Osim toga, čini se da je urođeni imunitet relativno dobro očuvan tijekom starenja, u usporedbi s mlađim, složenijim klonotipskim imunološkim odgovorom, na koji starenje jače utječe.

Starenje klonotipske imunosti uvelike je rezultat promjena statusa T stanica. Vjeruje se da je kronično antigensko opterećenje glavni uzrok imunološkog starenja, što utječe na očekivani životni vijek ljudi smanjenjem broja naivnih T stanica (koje nisu u interakciji s antigenima) i ispunjavanjem rezultirajuće imunološke niše memorijskim T stanicama i T stanicama koje su se već susrele. antigeni efektori. Ovo kronično antigensko opterećenje koje utječe na imunološki sustav tijekom života uzrok je kroničnog upalnog statusa karakterističnog za stariju dob. Progresivno opadanje broja naivnih CD4+ i CD8+ T limfocita događa se paralelno s rastom populacije memorijskih CD28 T stanica, koje pokazuju fenotip starenja, odnosno pokazuju progresivno skraćivanje telomera i smanjenu sposobnost replikacije. Drugi temeljni aspekt imunološkog starenja je progresivno pogoršanje proinflamatornog statusa, kojeg karakteriziraju povećane razine upalnih citokina i upalnih markera koji predviđaju morbiditet i mortalitet. Ovo kronično proupalno stanje uzrokovano je kroničnim antigenskim opterećenjem (bakterije, virusi, gljivice, toksini, mutirane stanice), koje neprestano stimulira urođene imunološke mehanizme i, očito, pridonosi razvoju tipičnih bolesti povezanih sa starenjem (ateroskleroza, demencija). , osteoporoza, neoplazija), u čijem razvoju značajnu ulogu imaju imunološki i autoimuni čimbenici.

Pretpostavlja se da bi kronična virusna antigena stimulacija mogla biti odgovorna za modifikacije u populaciji limfocita karakteristične za starenje, uključujući klonsku ekspanziju CD8+ T stanica specifičnih za virusni antigen koje izražavaju fenotip memorijskih stanica i, u nekim slučajevima, čine do četvrtine cijele populacije CD8+ T stanica. U nedavnom radu autori su procijenili kvantitativni omjer populacija CD8+ T stanica s različitim fenotipovima u krvi starijih osoba dviju dobnih skupina: od 90 do 100 godina i preko 100 godina. Stanični fenotip je procijenjen pomoću tetramera antigena glavnog histokompatibilnog kompleksa HLA-A2 HLA-B7 koji sadrže epitope specifične za Epstein-Barr virus (EBV) i citomegalovirus (CMV). Dobiveni podaci pokazali su da kod starijih osoba ovi virusi izazivaju kvantitativno i kvalitativno različite imunološke odgovore posredovane CD8+ T stanicama. Relativni i apsolutni brojevi CD8+ stanica specifičnih za tri epitopa Epstein-Barr virusa bili su mali, a te su stanice pretežno predstavljene fenotipom CD8+CD28+. Tijekom infekcije citomegalovirusom, naprotiv, u krvi različitih ljudi zabilježene su različite razine CD8+ T stanica specifičnih za dva epitopa virusa. Kod nekih pojedinaca populacije tih stanica koje ne izražavaju molekulu CD28 bile su izuzetno brojne. Kako bi detaljnije proučili ulogu infekcije citomegalovirusom i imunološki sustav, znanstvenici su nedavno ispitali 121 osobu u dobi od 25 do 100 godina, od kojih je 18 bilo seronegativno, a 118 seropozitivno na citomegalovirus. Rezultati analize pokazali su da osobe zaražene citomegalovirusom karakterizira izraženije smanjenje broja naivnih CD8+ T stanica, dok smanjenje broja naivnih CD4+ T stanica ne ovisi o prisutnosti CMV infekcije. Smanjenje broja naivnih CD8+ T limfocita bilo je popraćeno progresivnim povećanjem populacije CD8+CD28+ efektorskih stanica, posebno izraženo u osoba zaraženih CMV-om. Akumulacija stanica s fenotipom CD4+CD28- vezana uz dob primijećena je samo kod zaraženih pojedinaca, dok su te stanice praktički odsutne kod CMV negativnih subjekata. Uzorci mononuklearnih stanica periferne krvi stimulirani su kombinacijama peptida čiji fragmenti aminokiselinskog lanca potpuno pokrivaju sekvence proteinskih molekula citomegalovirusa pp65 i IE-1. Kao rezultat toga, osjetljive stanice koje eksprimiraju interferon-gama (IFN-gama+) pojavile su se u populacijama CD8+ i CD4+ limfocita. Na funkcionalnoj razini, sve su osobe pokazale nakupljanje CMV-specifičnih (IFN-γ+) CD8+ stanica povezano s dobi, dok se povećanje populacije pp65-specifičnih CD4+ stanica dogodilo samo kod osoba starijih od 85 godina. U isto vrijeme, većina CD8+ (IFN-gama+) stanica specifičnih za citomegalovirus i 25% CD4+ (IFN-gama+) stanica izražava citotoksični degranulacijski marker CD107a (Sansoni i sur., članak prihvaćen za objavljivanje). Ovi podaci podupiru hipotezu da je kronična infekcija citomegalovirusom u pozadini izraženih promjena u udjelu limfocitnih subpopulacija koje utječu ne samo na CD8+ nego i na CD4+ stanice te da vjerojatno pridonosi razvoju proupalnog statusa povezanog sa starenjem koji prati većinu bolesti povezanih sa starenjem.

Studije imunološkog odgovora kod zdravih starijih odraslih osoba pokazale su da imunološko starenje ne utječe samo na odgovore T stanica već i na različite aspekte urođene imunosti. Možda najdetaljnije studije o promjenama urođenom imunološkom sustavu koje su povezane sa starenjem usredotočile su se na takozvane stanice prirodne ubojice (NK). Ove stanice, kao i polimorfonuklearni leukociti i makrofagi, komponente su urođenog imunološkog sustava i predstavljaju primarni obrambeni sustav organizma odgovoran za spontano uništavanje stanica zaraženih tumorima i virusima. Prirodne stanice ubojice nemaju T-stanične receptore i izražavaju molekule CD56 i CD16 na svojoj membrani. Osim toga, imaju dva alternativna mehanizma citolize: izravnu spontanu citotoksičnost usmjerenu protiv različitih tumorskih stanica i neizravnu citotoksičnost posredovanu Fc receptorom protiv ciljeva obloženih protutijelima (citotoksičnost posredovana stanicama ovisna o protutijelima). Fino uravnotežen kompleks signala koji dolaze iz brojnih aktivacijskih i inhibitornih receptora kontrolira njihove efektorske funkcije. Ovi receptori omogućuju stanicama da brzo otkriju potencijalno opasne stanice u svojoj okolini. Ako se ravnoteža signalnog kompleksa pomakne prema aktivaciji, prirodne stanice ubojice počinju lučiti citokine i/ili oslobađati citotoksične tvari sadržane u citoplazmatskim granulama. Kod ljudi, jedan od aktivirajućih receptora koje izražavaju NK stanice, kao i T-gama-delta stanice i CD8-alfa-beta T stanice, je molekula NKG2D. Kao ligande ovaj receptor prepoznaje UL16-vezujući protein 1 (ULBP1), ULBP2, ULBP3, ULBP4, kao i MICA i MICB - lance molekula antigena MHC I. Na površini zdravih stanica ovi ligandi su odsutni ili su sadržani u malim količinama, ali njihovu ekspresiju mogu izazvati virusne ili bakterijske infekcije. Nekoliko je studija posvećeno proučavanju sposobnosti prirodnih stanica ubojica u ranim fazama razvoja infektivnog procesa da reguliraju razvoj reakcija stečenog imunološkog odgovora proizvodnjom citokina, obično sintetiziranih pomoću pomoćnih stanica tipa I T, ili putem aktivacija dendritičnih stanica. Osim toga, ko-kultivacija prirodnih stanica ubojica i T-stanica aktiviranih antigenom pokazala je da kao odgovor na proizvodnju interleukina IL-2 od strane aktiviranih T-stanica, ljudske NK-stanice počinju lučiti interferon-gama. Nasuprot tome, postoji vrlo malo dokaza o postojanju fizičkih interakcija između prirodnih stanica ubojica i stanica koje posreduju u stečenim imunološkim odgovorima, posebno CD4+ stanica. Prirodne stanice ubojice stimuliraju adaptivni imunitet kroz proizvodnju citokina ili kemokina tipa 1 ili tipa 2. Izlučivanje ovih čimbenika od strane aktiviranih NK stanica utječe na diferencijaciju B i T limfocita. Sve više podataka do kojih su došli znanstvenici ukazuje na izravno sudjelovanje prirodnih stanica ubojica u sazrijevanju dendritičnih stanica. U isto vrijeme, potencijalna uloga izravne međustanične interakcije između prirodnih stanica ubojica i T limfocita, posebice CD4+ T limfocita, do danas nije proučavana. Postoje dokazi da su aktivirane ljudske prirodne stanice ubojice sposobne stimulirati proliferaciju T staničnih receptora (ovisnih o TCR) autolognih CD4+ T stanica periferne krvi u mirovanju kroz proces koji uključuje kostimulatorne molekule superporodice imunoglobulina i faktora nekroze tumora (TNF). Ovi podaci ukazuju na postojanje do sada nepoznatog mehanizma odnosa između urođene i stečene komponente imuniteta.

Kvantitativna analiza stanica iz 1987. godine koja izražava fenotip stanica prirodnih ubojica pokazala je da je broj cirkulirajućih NK stanica u perifernoj krvi zdravih osoba starijih od 70 godina veći nego kod mladih i sredovječnih osoba. Porast populacije NK stanica u perifernoj krvi starijih osoba jasno korelira s dobi i smanjenjem broja limfocita T, što ide u prilog teoriji da povećanje broja prirodnih stanica ubojica kompenzira smanjenje njihove citolitičke vrijednosti. aktivnost. Citolitička aktivnost limfocita periferne krvi približno je proporcionalna relativnom obilju NK stanica u uzorku krvi. Međutim, pokazalo se da je nakon inkubacije sa stanicama K562 citolitička aktivnost prirodnih stanica ubojica jednaka i za mlade i za izuzetno zdrave starije osobe odabrane prema SENIEUR protokolu, unatoč dvostruko većem sadržaju efektorskih stanica u krvi ovo drugo. U svakom slučaju, izolirane ili klonirane NK stanice iz starijih osoba pokazale su smanjenu citolitičku aktivnost po stanici. Ovi rezultati potvrđuju podatak da, nakon vezanja na ciljnu stanicu CD16+, stanica starijeg donora pokazuje u prosjeku dva puta nižu citolitičku aktivnost od stanice mlade osobe. Međutim, prirodne stanice ubojice starijih ljudi ne razlikuju se značajno od stanica mladih jedinki ni po sposobnosti vezanja na metu, ni po unutarstaničnom sadržaju, ni po distribuciji i korištenju perforina. Stoga je očito da su neki drugi čimbenici odgovorni za smanjenje citolitičke aktivnosti prirodnih stanica ubojica kod starijih ljudi. Zapravo, sposobnost NK stanica da transformiraju signal posredovan receptorom u efektorski odgovor, povezana sa sposobnošću sintetiziranja sekundarnih glasnika nakon stimulacije stanicama K562, značajno opada s godinama. Čini se da je glavni biokemijski nedostatak u podlozi ovog fenomena usporavanje hidrolize PIP2 povezano sa starenjem i smanjenje stope stvaranja IP3 nakon stimulacije stanica prirodnih ubojica stanicama K562. Budući da se gustoća površinskih receptora uključenih u prepoznavanje i adheziju, kao i sposobnost NK stanica da stvaraju komplekse s ciljnim stanicama, praktički ne mijenja s godinama, može se pretpostaviti da se poremećaj prijenosa signala u tim stanicama događa u fazama udaljenim od trenutka vezivanja receptora.

Sve je više dokaza koji upućuju na to da su imunološki, endokrini i živčani sustav međusobno međusobno povezani i međusobno djeluju preko citokina, hormona i neurotransmitera koji cirkuliraju. Mnogi hormoni i mikroelementi imaju važan utjecaj na homeostazu imunološkog sustava i održavanje konstantnog sastava tijela. Smanjenje masnog tkiva, kao i mišićne i koštane mase povezano sa starenjem, u kombinaciji s povećanim rizikom od pothranjenosti i nedostatkom vitamina i minerala, među glavnim su čimbenicima odgovornim za razvoj bolesnih stanja i smanjenu otpornost starijih osoba na zarazne bolesti . Utvrđena je jaka povezanost između broja i citolitičke aktivnosti prirodnih stanica ubojica i sadržaja vitamina D u krvnom serumu, što odgovara podacima prema kojima unos vitamina D kod starijih osoba ima izražen učinak na aktivnost NK stanica. , povećavajući razinu interferona-alfa u krvi. Antropometrijski parametri koji se koriste za procjenu volumena masti i mišića također su u korelaciji s brojem i aktivnošću prirodnih stanica ubojica, a pokazatelji volumena masti u korelaciji su s razinama vitamina D u serumu. Drugi važan rezultat je identifikacija jake korelacije između broja NK stanica i serumske koncentracije cinka, koji je neophodan za mnoge homeostatske reakcije tijela, uključujući oksidativni stres, i mnoge tjelesne funkcije, uključujući učinkovite imunološke odgovore. Osim toga, uzimanje cinkovog aspartata povećalo je koncentraciju iona cinka u krvi osoba s inicijalno niskim razinama ovog elementa u krvnom serumu i potaknulo citolitičku aktivnost njihovih prirodnih stanica ubojica, što ukazuje na ublažavanje proupalnog statusa ( karakteriziraju visoke razine proupalnih citokina i vjerojatno kemokina) i razvoj uravnoteženijih imunoloških odgovora posredovanih T-helperima tipova 1 i 2. Zbog snažnog odnosa između stupnja nedostatka mikronutrijenata i vitamina i imunodeficijencije kod starijih osoba (povećani rizik od razvoja zaraznih bolesti, što je dokazano visokim stopama neodgovora na cjepivo protiv gripe među pothranjenim starijim osobama), ovi rezultati naglašavaju izuzetnu važnost procjena kvalitete prehrane u kliničkim ispitivanjima.zdravstveno stanje starijih osoba.

Upalne bolesti povezane s dobi

Individualna stopa starenja cijelog organizma ili bilo kojeg organskog sustava može varirati ovisno o genetskim karakteristikama, povijesti bolesti, slučajnim čimbenicima itd. Imunološki sustav nije iznimka. Poremećaji u homeostazi i funkcioniranju imunološkog sustava (osobito glavnih imunoloških stanica – CD4+ limfocita) u osnovi su ili barem jedan od uzroka razvoja Alzheimerove bolesti i reumatoidnog artritisa. Te se bolesti odnose na stanja koja ubrzavaju starenje (skraćuju životni vijek) osobe. Postavlja se pitanje je li kod oboljelih od ovih bolesti ubrzano starenje CD4+ stanica? Glavne zadaće CD4+ limfocita su proizvodnja velikog broja različitih citokina i periodična proliferacija, osiguravajući stvaranje klonova efektorskih stanica i memorijskih stanica. Poznato je da CD4+ limfocite bolesnika s reumatoidnim artritisom, kao i stanice zdravih starijih ljudi, karakteriziraju znakovi starenja, uključujući relativno kratke telomere, smanjenje broja molekula CD28 eksprimiranih na površini, smanjenje učestalost proliferacije, itd. Kako bi proučili vjerojatnost ubrzanog starenja CD4+ limfocita pacijenata s Alzheimerovom bolešću i reumatoidnim artritisom, znanstvenici su koristili novu tehniku protočne citometrije za procjenu učestalosti proliferacije stanica. Ova tehnika temelji se na obilježavanju stanica karboksifluorescein sukcinimid eterom i složenoj matematičkoj analizi dobivenih podataka, što omogućuje određivanje s visokim stupnjem točnosti broja proliferirajućih limfocita, kao i procjenu dinamičkih parametara proliferacije, uključujući vrijeme staničnog ciklusa, posebno vrijeme prijelaza iz G0 faze u G1 fazu. Rezultati su pokazali da se CD4+ stanice oboljelih od reumatoidnog artritisa (osobito mladih) po ovim parametrima ne razlikuju od stanica zdravih starijih osoba, čime je potvrđena pretpostavka o njihovom preuranjenom starenju. Najmanje jedan od ovih parametara (trajanje prijelaza G0–G1) korelira s razinom ekspresije CD28 na površini limfocita, što pak ovisi o regulatornoj aktivnosti proupalnog citokina, faktora nekroze tumora. Postoji i gen koji se zove Klotho (proteinski produkt kojeg se ponekad naziva "hormon starenja"), koji sadrži navodni regulatorni slijed koji reagira na faktor nekroze tumora. Njegova je studija pokazala da su i transkripcijska aktivnost samog gena i sadržaj Klotho proteina u stanici značajno smanjeni u CD4+ stanicama bolesnika s reumatoidnim artritisom, bez obzira na njihovu dob, te se ne razlikuju od sličnih parametara u stanicama zdravih starije osobe. Kao što bi se moglo očekivati, enzimska aktivnost beta-glukuronidaze, koja se pripisuje proteinu Klotho (vjerojatno uključenom u hidrolizu steroidnih glukuronida), smanjena je u CD4+ limfocitima bolesnika s reumatoidnim artritisom i zdravih starijih osoba, što može biti jedan od čimbenika odgovornih za za proupalni status karakterističan za obje skupine . Korištenje iste metodologije za proučavanje CD4+ stanica pacijenata s Alzheimerovom bolešću otkrilo je kvazi-suprotan obrazac. Vrijednosti dinamičkih parametara proliferacije, uključujući vrijeme staničnog ciklusa i prijelaz G0-G1, limfocita tipičnih starijih pacijenata s Alzheimerovom bolešću odgovarale su sličnim pokazateljima dobivenim proučavanjem stanica zdravih mladih ljudi. Očito, ova značajka je posljedica učinka beta-amiloidnog peptida na stanice. Zanimljiva je činjenica da CD4+ stanice pacijenata s Alzheimerovom bolešću pokazuju izraženiji odgovor na beta-amiloid nego stanice zdravih ljudi. Možda su jedan od čimbenika koji uzrokuju ovaj fenomen genetske razlike, kao što su različite varijante gena kompleksa histokompatibilnosti. Ukratko, nalazi pokazuju da reumatoidni artritis uzrokuje ubrzano starenje CD4+ limfocita, dok Alzheimerova bolest ne utječe na starenje tih stanica, koje, međutim, pokazuju abnormalnosti u funkciji.

Popravak oštećenja DNK

Prije 50 godina, kada je prvi put predložena teorija starenja slobodnih radikala, štetni učinci reaktivnih kisikovih spojeva (ROS) aktivno su proučavani i prepoznati kao najvažniji čimbenik u procesu starenja. Međutim, teorija o potrošnoj somi (ili disposable soma theory), koja se pojavila 20 godina kasnije, preusmjerila je pozornost stručnjaka na potencijalnu ulogu mehanizama koji neutraliziraju štetne učinke ROS-a u održavanju vitalnosti stanica i popravljanju oštećenja, čija učinkovitost određuju i genetske karakteristike i čimbenici okoliša. U tom kontekstu posebno je zanimljiva poli(ADP-ribozil)acija, posttranslacijska modifikacija proteinskih molekula uzrokovana oštećenjem DNA. Poli(ADP-ribozil)aciju katalizira enzim poli(ADP-riboza) polimeraza-1 (PARP-1), čiji je supstrat NAD+. Aktivacija PARP-1, potaknuta prekidima lanaca DNK, funkcionalno je povezana s mehanizmima popravka oštećenja DNK i faktor je preživljavanja stanica u uvjetima niskog i umjerenog genotoksičnog stresa. Prije više od 10 godina opisana je pozitivna korelacija između sposobnosti mononuklearnih krvnih stanica na poli(ADP-ribozil)aciju i životnog vijeka različitih predstavnika klase sisavaca. Rezultati naknadne komparativne analize pročišćenih rekombinantnih molekula ljudskog i štakorskog PARP-1 pokazali su da se ta korelacija djelomično objašnjava razlikama u genetskom slijedu koji kodira ovaj enzim, a koje su nastale tijekom evolucije. Ovo zapažanje izvrsno se slaže s nedavnim literaturnim studijama različitih sojeva nokautiranih miševa s defektima u genima koji omogućuju popravak DNK uklanjanjem nukleotida. Ovi rezultati pokazuju kritičnu važnost popravka DNK za funkcioniranje mehanizama koji osiguravaju dugovječnost organizma. Kako bi dalje istražili ulogu popravka DNK i poli(ADP-ribozil)acije u starenju, znanstvenici koji rade pod vodstvom Bürklea nedavno su razvili poboljšanu metodu za kvantitativnu analizu formiranja DNK poprečnih veza i kidanja lanaca u živim stanicama pomoću automatizirane , fluorescencija metode odmotavanja alkalno kontrolirane DNA (automatski test alkalnog odmotavanja DNA (FADU) detektiran fluorescencijom). Također su razvili novu metodu za praćenje stvaranja poli(ADP-riboze) u živim stanicama pomoću tekuće citometrije, temeljene na pristupu koji se koristi za permeabilizirane stanice.

Dugovječnost

Poboljšanje kvalitete društvenih uvjeta, zdravstvene skrbi i kvalitete života uvjetovalo je poboljšanje zdravlja stanovništva u cjelini, a posljedično i smanjenje morbiditeta i mortaliteta, što je dovelo do povećanja prosječnog životnog vijeka. U 1970-ima je u svim industrijaliziranim zemljama primijećen postupni pad mortaliteta (za 1-2% godišnje) osoba starijih od 80 godina, što je dovelo do približno 20-strukog povećanja broja ljudi koji su doživjeli 100 godina života. dob. Ovi stogodišnjaci čine skupinu ljudi koji su imali koristi od odgađanja pojave bolesti koje su čest uzrok smrti mnogo mlađih ljudi. Podaci o genetici ljudske dugovječnosti, prvenstveno iz studija ljudi starijih od 100 godina, sugeriraju da su pojedinci u dobi od 100 godina ili stariji i dugovječna braća i sestre najbolji izbor za proučavanje obrazaca ljudske dugovječnosti. kako oni posjeduju ekstreman fenotip, to jest, kvalitete koje su im omogućile da izbjegnu smrt u djetinjstvu, smrt od zaraznih bolesti prije ere antibiotika i smrt od složenih bolesti povezanih sa starenjem. 100 godina star individualni model nije samo dodatak dobro proučenim modelima organizama. Studije na ljudima otkrile su karakteristike starenja i dugovječnosti (geografske i spolne razlike, uloga antigenskog opterećenja i upale, uloga varijanti mtDNA) koje nisu otkrivene proučavanjem procesa starenja na životinjskim modelima. Sve fenotipske značajke stogodišnjaka dviju dobnih skupina (90-100 godina i preko 100 godina) odgovaraju hipotezi prema kojoj je bit procesa starenja “restrukturiranje” ili progresivna prilagodba organizma stogodišnjaka na vanjska i unutarnja oštećenja. agensi koji na njega djeluju već nekoliko desetljeća, prema uglavnom nepredviđenim evolucijom. Ovaj proces prilagodbe, koji se može smatrati Darwinovim procesom koji se odvija na somatskoj razini pod utjecajem evolucijskog pritiska, može objasniti zašto isti polimorfizam gena može imati različite (korisne ili štetne) učinke u različitim godinama. Demografski dokazi upućuju na to da je dugovječnost posredovana različitim kombinacijama gena, okoliša i faktora slučajnosti, pri čemu njihov utjecaj kvantitativno i kvalitativno varira u različitim geografskim područjima, te da genetski čimbenici specifični za populaciju igraju ulogu u fenotipu dugovječnosti. Kombinirano i integrirano korištenje novih visokoučinkovitih strategija temeljenih na korištenju snažnih računala značajno će ubrzati identifikaciju novih gena koji osiguravaju ljudsku dugovječnost.

Uvriježeno je mišljenje da je postojanje više ili manje stogodišnjaka uglavnom posljedica stope smrtnosti između 80. i 100. godine. Zapravo, niska stopa smrtnosti u ovoj dobnoj skupini sugerira da će više ljudi preživjeti stotu obljetnicu. Dakle, za određivanje dugovječnosti stanovništva demografi koriste stopu smrtnosti u dobi od 80-100 godina, a ne relativni broj stogodišnjaka (100 godina i više) u populaciji. Vrlo je zanimljiva Sardinija (drugi po veličini talijanski otok) koja ima veliki broj stogodišnjaka, posebno zemljopisno područje u kojem je smrtnost muškaraca nakon 80 godina niža nego drugdje u regiji i cijeloj Italiji. Ova zona pokriva nekoliko općina u središtu otoka i proteže se južno od pokrajine Nuoro, gdje je smrtnost muškaraca od kardiovaskularnih bolesti i raka posebno niska. Proučavanje populacija genetski izoliranih zbog kulturnih i povijesnih razloga, podrijetla i demografskih parametara smatra se optimalnom metodom za analizu i mapiranje međusobno povezanih multifaktorijalnih svojstava. Situacija opažena na Sardiniji privukla je pozornost istraživača na veći talijanski otok Siciliju. Prvo, željeli su identificirati zemljopisna područja koja su homogena u smislu niske smrtnosti među muškarcima i ženama starijim od 80 godina te ispitati regionalno specifične uzroke smrtnosti među starijim osobama. Drugo, usporedite Siciliju i Sardiniju kako biste pronašli analogije i potražili razloge takve dugovječnosti. Kao referentna razdoblja znanstvenici su odabrali vremenska razdoblja od 1981. do 1990. i od 1991. do 2001. godine. Prema popisu iz 2001. godine Sicilija je tada bila podijeljena na 390, a Sardinija na 377 općina. 386 odnosno 363 općine odabrane za studiju imale su geografski slične karakteristike na početku općinske analize (1981.). Izračun standardiziranih stopa smrtnosti (SMR) za osobe starije od 80 godina (za ukupnu smrtnost i smrtnost od specifičnih uzroka), prema općeprihvaćenim epidemiološkim pravilima, provodile su općine. Prilikom izrade zemljopisnih karata, istraživači su koristili procjenitelje gustoće kernela za neparametrijsku procjenu gustoće. Kernel density funkcije su prosječne SPS vrijednosti izračunate kao prostorni pomični prosjek za nekoliko općina koje graniče s predmetnom općinom. Dobiveni rezultati ukazali su na postojanje regije na Siciliji koju, u istoj mjeri kao i poznatu regiju Sardiniju, karakterizira muška (ali ne i ženska) dugovječnost (slika 1).

Smrtnost u općinama Sicilije - među muškarcima (lijevo) i ženama (desno) iznad 80 godina starosti za razdoblje od 1994. do 2001. godine.
Stope smrtnosti označene su bojama od plave (najniža) do crvene (najviša).
Stopa smrtnosti žena u plavim zonama viša je od prosjeka Italije.

Oba područja koja se razmatraju rijetko su naseljena, zauzimaju malu površinu i nemaju kontaminirana područja. Stoga su autori zaključili da je dugovječnost tipična za muškarce koji žive u malim mjestima u ekološki čistim područjima i da je, očito, posljedica određenih radnih uvjeta i načina života, uključujući ograničenu konzumaciju alkohola i duhana, kao i prehranu prema načelima tzv. "mediteranska prehrana". Sukladno tome, oba područja (i Siciliju i Sardiniju) karakterizira niska smrtnost od raka i kardiovaskularnih bolesti. Čini se da je dugovječnost rjeđa među ženama zbog malo drugačijih životnih i radnih uvjeta, kao i niže razine obrazovanja, što rezultira manjim pristupom ustanovama za prevenciju bolesti i zdravstvenu skrb. Razlog što je dugovječnost tipična za stanovnike malih mjesta poznat je već dulje vrijeme - to je bolje zdravlje starijih ljudi koji imaju jaku socijalnu podršku obitelji, što je posebno karakteristično za obitelji s odraslim kćerima.

Završni komentari

Zaključno, valja istaknuti da se starenje mora smatrati neizbježnom fazom u životu svakog pojedinca, no pojava novih informacija o mehanizmima starenja omogućuje nam razvoj različitih strategija za usporavanje procesa starenja. Stoga je potrebno bolje razumijevanje patofiziologije starenja i s njime povezanih bolesti kako bi se osiguralo da svi ljudi imaju realne šanse za dug život bez bolesti.

Bibliografija na članak .

Prijevod: Evgenija Rjabceva
Portal “Vječna mladost”

Trenutno su se pojavili novi globalni medicinski, socijalni i demografski trendovi koji su povezani sa značajnim povećanjem prosječnog životnog vijeka moderne osobe. U takvim uvjetima suvremena medicina također je suočena s novim zadaćama, a to je osigurati ne toliko daljnje produljenje životnog vijeka, koliko ranom prevencijom bolesti povezanih sa starenjem osigurati trajanje što kvalitetnijeg života (kvalitetnog preživljavanja). Sva moderna medicina protiv starenja temelji se na dostignućima fundamentalne znanosti, koja je sada omogućila formuliranje brojnih teorija staničnog starenja. Jedna od najmlađih teorija biološkog starenja je teorija telomeraze, koja se temelji na revolucionarnim otkrićima fundamentalne znanosti posljednjih desetljeća. U članku se raspravlja o mehanizmima staničnog starenja povezanim s aktivnošću telomera kromosoma i njihovog ključnog regulatornog enzima – telomeraze. Prikazani su kratki suvremeni podaci o prvoj sintetskoj tvari s aktivnošću telomeraze - cikloastrogenolu te podaci o sastavu i mehanizmima djelovanja nove kombinirane tvari s aktivnošću telomeraze - kompleksa cikloastrogenola i regulatornih peptida epifize i timusa (timusa) , koji se pojavio pod trgovačkom oznakom "Telomerol" 2017 na ruskom farmaceutskom tržištu. Kliničko iskustvo s primjenom Telomerola u domaćoj medicini još uvijek je vrlo skromno, ali se počinje skupljati, što je poslužilo kao osnova za preliminarnu analizu i raspravu o prvom ruskom kliničkom iskustvu s primjenom Telomerola u okviru ovog članka. .

S biološkog stajališta, starenje je proces postupnog oštećenja i gubitka važnih funkcija tijela ili njegovih dijelova, posebice sposobnosti reprodukcije i regeneracije. Starenje čovjeka je starenje njegovih unutarnjih organa, starenje organa je pak starenje njihovih stanica, a starenje stanica je starenje njihovog informacijskog i nasljednog sustava u obliku molekule DNK, koja je sadržana u jezgrama ljudskih stanica.

U svojoj srži, ljudska smrt uzrokovana starenjem je pogoršanje do kritične razine svih biokemijskih mehanizama života milijarde stanica zbog strukturne degradacije molekula DNA.

Ljudsko starenje višestruk je, složen i genetski uvjetovan proces. Ne može se spriječiti, ali usporiti je sasvim moguće. Čovjek postaje star i vrlo star samo ako si to dopusti: možete biti stari s 30-40 godina, ali s 90-100 godina možete biti samo stari. Zašto i kako starimo? Čovječanstvo od svog postanka traži odgovore na ova pitanja. Danas su predložene mnoge teorije starenja, identificirani su različiti patološki procesi koji se razvijaju u tijelu tijekom vremena, a aktivno se razvijaju metode za njihovu inhibiciju.

Najpopularnije moderne TEORIJE STARENJA svode se na sljedeće:

Teorija programirane smrti(starenje je kodirano u genima, a smrt je vrsta programiranog samoubojstva).
Teorija telomeraze. Na kraju svakog kromosoma nalazi se nekoliko tisuća kopija određenih sekvenci DNK, od kojih svaka sadrži 6 parova baza i zajedno tvore takozvanu telomeru. Sa svakom diobom somatske stanice kromosomi gube oko 200 parova baza. Stoga je životni vijek organizma ograničen duljinom telomera.
Teorija mutacije objašnjava starenje nakupljanjem spontanih mutacija stanica tijekom života, što dovodi do njihove smrti.
Teorija nakupljanja štetnih produkata metabolizma(lipofuscin, slobodni radikali) – dolazi do smrti tijela zbog toksičnog oštećenja stanica ovim tvarima.
Autoimuna teorija– s godinama dolazi do nakupljanja autoimunih protutijela na tjelesne stanice, što dovodi do njihove smrti.
Teorija fizioloških promjena u endokrinim organima (dishormonalna teorija) – S godinama u endokrinom sustavu dolazi do nepovratnih gubitaka stanične strukture i funkcije zbog nedostatka hormona, među kojima nedostatak spolnih hormona ima ključnu ulogu.

Raznolikost postojećih teorija biološkog starenja omogućuje nam da izvučemo nedvosmislen zaključak da su svi poznati mehanizmi staničnog i sustavnog starenja usko povezani jedni s drugima i, očito, još uvijek ne postoji jedan ključni mehanizam starenja. Međutim, danas su dobro poznati univerzalni mehanizmi staničnog starenja (hormonska neravnoteža povezana sa starenjem, oksidativni stres, disfunkcija mitohondrija, skraćivanje duljine telomera kromosoma, nestabilnost genetskog materijala stanice, ubrzanje stanične apoptoze u pozadini suvremenih negativnih epigenetski utjecaji - to su, očito, glavne karike biologije povezane sa starenjem, svojevrsni "smrtonosni ciklus", unutar kojeg sinergijska interakcija i međusobno opterećenje ovih čimbenika dovodi do starenja i posljedične smrti stanice i organizma na bilo kojem od ovih faze (slika 1.)

Riža. 1. Ključni čimbenici biološkog starenja

Teorija starenja telomeraze. Danas najveći odjek u znanstvenoj zajednici ima genetska teorija telomera (teorija starenja telomeraza). Godine 1961. američki gerontolog L. Hayflick jednostavnim je pokusima utvrdio da se fibroblasti kože izvan tijela mogu podijeliti oko 50 puta. Hayflick je pokušao zamrznuti fibroblaste nakon 20 podjela, a zatim ih otopiti godinu dana kasnije. A dijelili su u prosjeku još 30 puta, dakle do svoje granice. Ovaj maksimalni broj dijeljenja za određenu ćeliju nazvan je "Hayflickova granica". Naravno, različite stanice imaju svoje "Hayflickove granice" i konačan broj podjela. Neke stanice u našem tijelu, kao što su matične stanice, zametne stanice i stanice raka, mogu se dijeliti neograničen broj puta. Međutim, dugo vremena nije bilo jasno zašto je DNA u kromosomima stabilna, a fragmenti bez terminalnih sekvenci podložni su preraspodjeli. Istraživanje Paula Hermanna Müllera (dobitnik Nobelove nagrade za fiziologiju ili medicinu 1946.) i Barbare McClintock (dobitnik Nobelove nagrade za fiziologiju ili medicinu 1983.) u ranim 1940-ima pokazalo je da terminalne regije štite kromosome od preslagivanja i lomova. Müller je te posebne dijelove nazvao telomeri - od dvije grčke riječi: telos - kraj i meros - presjek. Ali koja su to područja i koju funkciju obavljaju u stanici, znanstvenici još nisu znali.

Godine 1975. Elizabeth Blackburn u laboratoriju Josepha Gala na Sveučilištu Yale, proučavajući ekstrakromosomske molekule DNA cilijata, otkrila je da krajnja područja tih molekula sadrže tandemske ponavljajuće sekvence koje se sastoje od šest nukleotida: na svakom kraju bilo je od 20 do 70 takvih ponavljanja. U daljnjim pokusima Blackburn i Szostak dodali su molekule DNA s cilijatnim ponavljanjima vezanim za kvasac i otkrili da su molekule DNA postale stabilnije. U zajedničkoj publikaciji iz 1982. predložili su da su te ponavljajuće sekvence nukleotida telomeri. Njihova je pretpostavka potvrđena. Sada se pouzdano zna da se telomeri sastoje od ponavljajućih nukleotidnih regija i skupa posebnih proteina koji organiziraju te regije u prostoru na poseban način. Telomerna ponavljanja su vrlo konzervativne sekvence, na primjer, ponavljanja svih kralješnjaka sastoje se od šest nukleotida - TTAGGG, ponavljanja svih insekata sastoje se od pet - TTAGG, ponavljanja većine biljaka sastoje se od sedam - TTTAGGG.

Zbog prisutnosti stabilnih ponavljanja u telomerima, stanični sustav popravka ne brka telomernu regiju s nasumičnim prekidom. Na taj se način osigurava stabilnost kromosoma: kraj jednog kromosoma ne može se spojiti s prijelomom drugog. Telomeri su ponavljajuće sekvence nukleotida TTAGGG smještene na krajevima kromosoma koji ne nose genetske informacije. Svaka stanica našeg tijela sadrži 92 telomera, koji igraju važnu ulogu u procesu stanične diobe - osiguravaju stabilnost genoma, štite kromosome tijekom procesa replikacije od degradacije i spajanja, osiguravaju strukturnu cjelovitost krajeva kromosoma i štite stanice od mutacija, starenje i smrt.

Duljina ljudske telomerne DNA je oko 15 000 parova baza (baznih parova, BP). Sa svakom diobom stanice telomeri postaju 200-300 BP kraći. Kada se dosegne granica od 3000–5000 BP, duljina telomera postaje kritično kratka — stanice se više ne mogu dijeliti. Stare ili umiru. S godinama se duljina telomera u somatskim stanicama čovjeka smanjuje (slika 2.).

sl.2. Dobna dinamika duljine ljudskih telomera

Telomerna ponavljanja čine više od same stabilizacije kromosoma; ona obavljaju još jednu važnu funkciju. Kao što je poznato, reprodukcija genetskog materijala iz generacije u generaciju događa se udvostručenjem molekula DNA pomoću posebnog enzima (DNA polimeraze). Taj se proces naziva replikacija. Problem “krajnje replikacije” neovisno su formulirali sedamdesetih godina prošlog stoljeća Aleksej Matvejevič Olovnikov i nobelovac James Watson. Ona leži u činjenici da DNA polimeraza nije u stanju u potpunosti kopirati terminalne dijelove linearnih molekula DNA, već samo produžuje postojeći polinukleotidni lanac. Odakle dolazi početni dio? Poseban enzim sintetizira mali RNA "primer". Njegova veličina (<20 нуклеотидов) невелик по сравнению с размером всей цепи ДНК. Впоследствии РНК-«затравка» удаляется специальным ферментом, а образовавшаяся при этом брешь заделывается ДНК-полимеразой. Удаление крайних РНК-«затравок» приводит к тому, что «дочерние» молекулы ДНК оказываются короче «материнских». То есть теоретически при каждом цикле деления клеток должна происходить потеря генетической информации. Но так происходит далеко не во всех клеточных популяциях. Чтобы клетки не растеряли при делении часть генетического материала, теломерные повторы обладают способностью восстанавливать свою длину. В этом и заключается суть процесса «концевой репликации». Но учёные не сразу поняли, каким образом наращиваются концевые последовательности. Было предложено несколько различных моделей. Русский учёный А.М. Оловников предположил существование специального фермента (теломеразы), наращивающего теломерные повторы и тем самым поддерживающего длину теломер постоянной. В середине 1980-х годов в лабораторию Блэкбёрн пришла работать Кэрол Грейдер, и именно она обнаружила, что в клеточных экстрактах инфузории происходит присоединение теломерных повторов к синтетической теломероподобной «затравке». Очевидно, в экстракте содержался какой-то белок, способствовавший наращиванию теломер. Так блестяще подтвердилась догадка Оловникова и был открыт фермент теломераза. Кроме того, Грейдер и Блэкбёрн определили, что в состав теломеразы входят белковая молекула, которая, собственно, осуществляет синтез теломер, и молекула РНК, служащая матрицей для их синтеза. Теломераза решает проблему «концевой репликации»: синтезирует повторы и поддерживает длину теломер. В отсутствие теломеразы с каждым клеточным делением теломеры становятся короче и короче, и в какой-то момент теломерный комплекс разрушается, что служит сигналом к программируемой гибели клетки. То есть длина теломер определяет, какое количество делений клетка может совершить до своей естественной гибели (Рис. 3.).

Riža. 3. Mehanizam djelovanja telomeraze

Zapravo, različite stanice mogu imati različit životni vijek. U linijama embrionalnih matičnih stanica telomeraza je vrlo aktivna, pa se duljina telomera održava na konstantnoj razini. Zbog toga su embrionalne stanice “vječno mlade” i sposobne za neograničenu reprodukciju. U običnim matičnim stanicama aktivnost telomeraze je niža, pa se skraćivanje telomera samo djelomično kompenzira. U somatskim stanicama telomeraza uopće ne radi, pa se telomeri skraćuju sa svakim staničnim ciklusom. Skraćivanje telomera dovodi do postizanja Highflickove granice – do prijelaza stanica u stanje starenja. Nakon toga dolazi do masovne stanične smrti. Preživjele stanice degeneriraju se u stanice raka (u pravilu je telomeraza uključena u ovaj proces). Stanice raka sposobne su neograničene diobe i održavanja duljine telomera. Prisutnost aktivnosti telomeraze u onim somatskim stanicama gdje se obično ne očituje može biti marker malignog tumora i pokazatelj nepovoljne prognoze. Dakle, ako se aktivnost telomeraze pojavi na samom početku limfogranulomatoze, tada možemo govoriti o onkologiji. Kod raka vrata maternice telomer je aktivan već u prvoj fazi. Mutacije u genima koji kodiraju komponente telomeraze ili drugih proteina uključenih u održavanje duljine telomera uzrok su nasljedne hipoplastične anemije (hematopoetski poremećaji povezani s iscrpljivanjem koštane srži) i kongenitalne X-vezane diskeratoze (teška nasljedna bolest praćena mentalnom retardacijom, gluhoćom, abnormalnim razvoj suznih kanala, distrofija noktiju, razni defekti kože, razvoj tumora, imunološki poremećaji itd.) (slika 4.).

sl.4. Telomerazna regulacija životnog ciklusa stanice

Istodobno, stopu skraćivanja duljine telomera kromosoma mnogi istraživači smatraju jednim od najtočnijih pokazatelja brzine staničnog starenja, koje se očituje u cijelom spektru bolesti i patoloških stanja povezanih sa starenjem (Sl. 5.).

Riža. 5. Bolesti povezane s godinama i patološka stanja povezana s ubrzanim skraćivanjem telomera

Aktivatori telomeraze novi su smjer u epigenetskoj terapiji 21. stoljeća. Imidž i životni stil ključ su koji otvara vrata genskim promjenama u novom tisućljeću. Intenzivna istraživanja aktivnosti telomeraze različitih prirodnih tvari provedena u proteklih 5 godina omogućila su empirijskim skriningom dobivanje, umjetnu sintezu i izlazak na farmaceutsko tržište prvog aktivatora telomeraze na bazi cikloastrogenola - ekstrakta korijena membranskog astragalusa (Astragalus membranaceus) čistoće 98%, dobivenog višestupanjskim pročišćavanjem i naknadnim koncentriranjem jedne od 2000 komponenti koje se nalaze u korijenu određene biljke. Astragalus membranaceus ima dugu povijest upotrebe u kineskoj i tibetanskoj medicini. U Rusiji također raste u zapadnom Sibiru i na Dalekom istoku.

Unatoč činjenici da je baza dokaza o učinkovitosti i sigurnosti ovog cikloastrogenola još uvijek u fazi formiranja, budući da je sintetiziran relativno nedavno, dostupni rezultati kliničkih i eksperimentalnih studija pokazuju da ima dokazan učinak aktivacije telomeraze ovisan o dozi. zbog povećane ekspresije gena hTERT - jednog od ključnih molekularnih regulatora aktivnosti ovog enzima, što je popraćeno povećanjem duljine telomera u neonatalnim keratinocitima i ljudskim fibroblastima.

Prema dostupnim podacima, cikloastrogenol (TA-65) povećava prosječnu duljinu telomera, smanjuje udio kritično kratkih telomera i oštećenja DNA u mišjim fibroblastima, ali ne povećava aktivnost telomeraze i ne produljuje telomere u fibroblastima iz hTERT gen knockout miševa. Kod miševa tretiranih TA-65 poboljšalo se stanje kože i kostiju, povećala se tolerancija na glukozu, ali se nije povećala učestalost malignih bolesti. Osobe koje su uzimale TA-65 (10–50 mg dnevno tijekom 3–6 mjeseci) i bile promatrane godinu dana imale su poboljšane parametre imunološkog sustava: broj senescentnih citotoksičnih (CD8+/CD28–) T limfocita i prirodnih stanica ubojica značajno se smanjio. broj stanica s kratkim telomerima se smanjio, iako se prosječna duljina telomera nije promijenila.

Dakle, cikloastrogenol omogućuje usporavanje stope skraćivanja telomera zbog aktivacije ključnog hTERT gena, ekspresije ovog enzima u stanici (hTERT gen). Nedavne studije pokazale su da aktivnost telomeraze doista ovisi o količini enzima u stanici, što je uvelike određeno razinom ekspresije najmanje dva gena, prvenstveno gena jezgrenih podjedinica telomeraze (hTERT i hTR), koji su predstavljen u ljudskom genomu samo jednom kopijom. U isto vrijeme, različite manifestacije aktivnosti telomeraze ovise, prije svega, o ekspresiji gena hTERT, koji se aktivira cikloastrogenolom.

Naknadno su identificirani različiti stanični transkripcijski faktori koji reguliraju ekspresiju hTERT gena. Tako tumor supresor WT1 (interakcija s promotorom gena hTERT), faktor CTCF (interakcija s eksonima 1 i 2 gena hTERT), metilacija DNA u regiji promotora jezgre hTERT i neki drugi čimbenici mogu oštro inhibirati aktivnost telomeraze. Naprotiv, aktivirajući učinak na telomerazu imaju Akt kinaza (fosforilacija povećava aktivnost telomeraze), protein TCAB1 (prenosi RNA komponentu telomeraze u jezgru), protein TPP1 (vjerojatno uključen u isporuku telomeraze na telomere i povećava procesivnost telomeraze) i ER (estrogenski receptor) α i β.

Nedavno je utvrđeno da neke biljne tvari također imaju sposobnost poticanja aktivnosti telomeraze (auksin koji sadrži indoliloctenu kiselinu), genisteina (izoflavonski fitoestrogen izoliran iz soje, crvene djeteline i drugih biljaka, ovisno o dozi regulira aktivnost telomeraze), kao i kao rosveratrol, kojim obiluje crno grožđe i niz drugih biljaka (spada u fenolne fitoaleksine i utječe na posttranslacijsku modifikaciju i lokalizaciju telomeraze, inhibira enzim u tumorskim stanicama i povećava njegovu aktivnost u prekursorima epitelnih i endotelnih stanica) .

Regulacijski peptidi također imaju aktivirajući učinak na telomerazu (na primjer, kompleksi peptida epifize (epitalon), timusa i niza drugih).

Telomerol - nova riječ u medicini protiv starenja XXI<века. Početkom 2017. godine na ruskom tržištu pojavio se jedinstveni lijek "Telomerol", razvijen na temelju temeljnih istraživanja u području stanične biologije i najnovijih dostignuća svjetske farmakologije. Sadrži već nadaleko poznatu molekulu cikloastrogenola, kao i peptidne komplekse Epivial i Timovial. Dakle, Telomerol se sastoji od jedinstvenih komponenti koje imaju dvostruki sinergistički učinak na aktivnost telomeraze (cikloastrogenol i peptidni kompleksi povećavaju ekspresiju gena hTERT telomeraze, dok potonji pojačavaju stimulirajući učinak prvog).

Peptidi su skupina tvari čije su molekule građene od dva ili više aminokiselinskih ostataka povezanih u lanac peptidnim (amidnim) vezama. Ovi peptidni kompleksi su kratki proteini koje naše tijelo mora primiti izvana (uz unos hrane) za potpuno funkcioniranje i funkcioniranje svih sustava. Mehanizam djelovanja peptida je sljedeći: kratki peptidi prodiru u stanicu kroz citoplazmatsku i nuklearnu membranu, sudjeluju u aktivaciji pojedinih gena, posebno aktiviraju molekulu telomeraze. Peptidi povećavaju sadržaj eukromatina u staničnoj jezgri, više gena postaje dostupno za transkripciju, transkripcija se intenzivno odvija i povećava se sinteza proteina. Interakcija peptida s blokovima nukleotida dovodi do reaktivacije promotora telomeraze u somatskim stanicama, što inicira unutarstaničnu sintezu telomeraze, produljuje telomere, a time utječe na trajanje i kvalitetu života. Kratki peptidi ne pokazuju imunogenost i tkivno su specifični .

Peptidni kompleks Epivial kao aktivne komponente sadrži peptide ASP-GLU-GLU, LYS-ASP-GLU, ALA-ASP-GLU-LEU u terapeutski učinkovitim količinama.

Epifiza je posebna žlijezda u našem tijelu koja utječe na brzinu starenja cijelog organizma. Epifiza regulira rad svih endokrinih žlijezda koje proizvode hormone. Melatonin, glavni hormon epifize, ima antioksidativno, adaptogeno i hipnotičko djelovanje, regulira ciklus spavanja i budnosti, pozitivno utječe na rad mozga, prilagođava tijelo brzim promjenama vremenskih zona, smanjuje reakcije na stres i djeluje na niz drugih važnih fizioloških funkcija.

Epivial peptidni kompleks se proizvodi od 6 aminokiselina: L-alanina, L-glutaminske kiseline, glicina, L-asparaginske kiseline, L-lizina, L-leucina.

Alanin je aminokiselina koja se koristi kao "građevni blok" za karnozin, za koji je poznato da povećava izdržljivost i sprječava brzo starenje. Glavne rezerve karnozina koncentrirane su u skeletnim mišićima, dijelom u stanicama mozga i srca. Po svojoj strukturi karnozin je dipeptid - dvije međusobno povezane aminokiseline (alanin i histidin). Prisutan je u različitim koncentracijama u gotovo svim stanicama tijela.

Jedna od ključnih funkcija karnozina je održavanje acidobazne ravnoteže u tijelu. No, osim toga, ima neuroprotektivna, anti-age svojstva, antioksidativna svojstva, te je snažan kelator (spriječava prekomjerno nakupljanje metalnih iona koji mogu oštetiti stanice). Karnozin također može povećati osjetljivost mišića na kalcij i učiniti ih otpornima na tešku fizičku aktivnost. Osim toga, ova aminokiselina može ublažiti razdražljivost i nervozu te ublažiti glavobolju.

Jedinstvenost glutaminske i asparaginske kiseline je u tome što imaju integrirajuću ulogu u metabolizmu dušika, budući da se sve neesencijalne aminokiseline prvo moraju pretvoriti u glutaminsku i asparaginsku kiselinu. Vodeća uloga u procesu redistribucije dušika pripada glutaminskoj kiselini. Glutaminska kiselina čini 25% ukupne količine svih (esencijalnih i esencijalnih) aminokiselina u tijelu. Iako se glutaminska kiselina smatra klasičnom neesencijalnom aminokiselinom, posljednjih je godina utvrđeno da je za određena tkiva ljudskog tijela glutaminska kiselina esencijalna i da se ne može nadoknaditi ničim drugim (nijednom drugom aminokiselinom). U tijelu postoji svojevrsni "fond" glutaminske kiseline. Glutaminska kiselina se prvo koristi tamo gdje je najpotrebnija.

Asparaginska kiselina nema tako veliku specifičnu težinu u tijelu kao glutaminska kiselina. Osim preraspodjele dušika u tijelu, uz glutaminsku kiselinu, asparaginska kiselina sudjeluje u neutralizaciji amonijaka.
Prvo, asparaginska kiselina je sposobna vezati toksičnu molekulu amonijaka na sebe, pretvarajući se u netoksični asparagin. I, drugo, asparaginska kiselina pomaže pretvoriti amonijak u netoksičnu ureu, koja se zatim izlučuje iz tijela.

Lizin je esencijalna aminokiselina, odnosno tijelo je ne sintetizira samostalno, a dio je gotovo svakog proteina u ljudskom tijelu. To znači da mora stalno ulaziti u ljudsko tijelo s hranom, budući da ga on sam ne može sintetizirati. Lizin je sastavni dio gotovo svih proteina i neophodan je ljudskom tijelu za normalan rast, proizvodnju hormona, antitijela, enzima, kao i za obnovu tkiva. Ova aminokiselina djeluje antivirusno, posebice protiv virusa uzročnika herpesa i akutnih respiratornih infekcija.

Leucin je esencijalna alifatska aminokiselina razgranatog lanca. Uključeno u sve prirodne proteine. Koristi se za liječenje raznih bolesti i značajno utječe na opće stanje organizma. Leucin štiti naše stanice i mišiće, štiteći ih od propadanja i starenja. Pospješuje regeneraciju mišićnog i koštanog tkiva nakon oštećenja, sudjeluje u održavanju ravnoteže dušika i snižava razinu šećera u krvi. Leucin jača i obnavlja imunološki sustav, sudjeluje u hematopoezi i neophodan je za sintezu hemoglobina, normalan rad jetre i stimulaciju proizvodnje hormona rasta. Također treba napomenuti da ova esencijalna aminokiselina ima pozitivan učinak na središnji živčani sustav, jer djeluje stimulativno. Leucin sprječava višak serotonina i njegove posljedice. Leucin također može sagorjeti masti, što je važno za osobe s prekomjernom težinom.

I na kraju, glicin, koji ne treba posebno predstavljati, jer je prilično i nadaleko poznat. Glicin je najjednostavnija alifatska aminokiselina, jedina bez optičkih izomera. Glicin poboljšava mentalne i fizičke sposobnosti. Stoga je Epivial peptidni kompleks jedinstven i neophodan izvor peptida za tijelo svake osobe. Peptidni kompleks zauzima posebno mjesto u prevenciji bolesti i aktivaciji prirodnog imuniteta organizma. Peptidni kompleks Timovial je sintetski zrcalni analog prirodnog peptidnog ekstrakta timusa. Dobiva se čvrstofaznom sintezom dipeptida Lys-Glu iz dvije aminokiseline - D-glutaminske kiseline i D-lizina. Timus je snažan imunološki organ koji stvara imunološke stanice, osiguravajući stabilan odnos između imuniteta i dugog životnog vijeka. Eksperiment je otkrio da Lys-Glu dipeptid ima imunomodulatorno djelovanje.

Telomerol je prvo rusko kliničko iskustvo njegove uporabe za kontrolu brzine starenja telomera.

Danas je u Rusiji moguće napraviti analizu krvi i izmjeriti duljinu telomera. Laboratorij Archimedes izrađuje test koji omogućuje procjenu prosječne duljine telomera stanica u leukocitnoj frakciji periferne krvi metodom lančane reakcije polimerazom (PCR) (slika 6.).

sl.6. Primjer dizajna testa periferne krvi za mjerenje duljine telomera leukocita periferne krvi

Rezultat se predstavlja kao telomerni indeks (T/S ili kn (tisuću ponavljanja nukleotida)) i uspoređuje se s indeksima ispitivane populacije u istom dobnom rasponu. Izračunati indeks predstavlja prosječnu duljinu telomera; indeks se razvija i mijenja tijekom vremena i dobi osobe. Kao posljedica toga, visok telomerni indeks znak je mladih stanica, dok nizak telomerni indeks predstavlja starenje stanica.

Spol i geografsko podrijetlo osobe među glavnim su čimbenicima koji utječu na duljinu njegovih telomera. Na duljinu telomera značajno utječu i oksidativni stres, indeks tjelesne mase, konzumacija alkohola i duhana, niska tjelesna aktivnost i loša prehrana. Dob i nasljeđe važni su čimbenici koji utječu na duljinu telomera, ali način života i okoliš glavni su čimbenici.

Praćenje dinamike telomernog indeksa danas je dio globalne dijagnoze pacijenta koja se sastoji od 4 glavna čimbenika: prognoza, prevencija, personalizacija, sudjelovanje.

U suvremenoj medicini duljina telomera smatra se pokazateljem globalnog biološkog starenja ili specifičnog starenja pojedinih sustava. Zato se duljina telomera može i treba povezati s patologijama koje su povezane sa starenjem čovjeka.

Nova tehnologija u proučavanju duljine telomera i uporaba inovativnog lijeka "Telomerol" neprocjenjivi su alati u vašoj svakodnevnoj liječničkoj praksi i evo zašto: jednostavno je procijeniti biološku dob pacijenta i napraviti prognozu; dijagnoza kardiovaskularnih bolesti, kao što su: ateroskleroza, hipertenzija, pretilost, dijabetes; korištenje u liječenju kroničnih bolesti; dijagnostika individualnog rizika od razvoja metaboličkih poremećaja, primjena u liječenju neplodnosti: poremećaj gametogeneze, poremećaj nuklearne reakcije spermija, poremećaj učestalosti aneuploidije, povećanje reproduktivne dobi kod muškaraca i žena; matične stanice: procjena kontrole kvalitete i karakteristika; primjena u liječenju pretilosti: izrada individualne dijete i prehrane za bolesnika; kratke telomere ukazuju na vjerojatnost razvoja stanica raka kod pacijenta; upravljanje dobi, proces starenja vašeg pacijenta: funkcionalna medicina, personalizirana medicina, preventivna medicina. Telomerol djeluje individualno na svakog pacijenta, jer se u tijelu najprije obnavljaju kritično kratke telomere, zbog čega ćete Vi i Vaš pacijent vidjeti djelovanje na one organe i sustave koji su u najgorem stanju.

Moskovska klinika profesora Kalinchenka bila je, možda, jedna od prvih u Rusiji koja je u svojoj kliničkoj praksi naširoko koristila određivanje duljine telomera kod pacijenata s bolestima povezanima s godinama (od 2014.) i prva propisala cikloastrogenol (TA-65), a danas Telomerol . Naše vlastito 4-godišnje iskustvo u ovom području medicine protiv starenja, temeljeno na ispitivanju i liječenju više od 120 pacijenata primjenom aktivatora telomeraze, omogućuje nam izvođenje nekih preliminarnih zaključaka o mjestu ovih lijekova u kompleksu Anti-Aging. Medicina i patogenetska anti-age medicina.

Prije svega treba primijeniti načelo racionalne valjanosti propisivanja ovih lijekova, temeljeno na obveznoj preliminarnoj laboratorijskoj dijagnostici aktivnosti telomeraze, koja se očituje u duljini telomera kromosoma leukocita periferne krvi. To je i razumljivo, jer uz inicijalno nepoznatu aktivnost enzima, rezultati terapije aktivatorima telomeraze mogu biti vrlo nepredvidivi. Svi su pacijenti različiti, što ih čini različitim razinama metabolizma, različitim značajkama hormonsko-metaboličke pozadine i pokazateljima homeostaze tijela itd., drugim riječima, terapija aktivatorima telomeraze trebala bi biti fenotipska, usmjerena na pacijenta, i ako je procijenjena stopa biološkog starenja Budući da duljina telomera pacijenta odgovara njegovoj dobi, očito je da je pacijentu preporučljivo preporučiti primjenu aktivatora telomeraze za prevenciju bolesti povezanih sa starenjem i prehlada, za održavanje dobrog zdravlje i izgled, reguliraju sustav spavanja i budnosti te tijekom razdoblja mentalnog stresa i stresa. Drugim riječima, aktivatori telomeraze nisu „univerzalni eliksir mladosti“, ali svakako zauzimaju značajno mjesto u suvremenom konceptu tranzicije čovjeka iz HOMO SAPIENS u HOMO LONGEVUS, kada osoba u odrasloj dobi u potpunosti zadržava mentalnu i tjelesnu aktivnost i krepkost.

Po našem mišljenju, glavna indikacija za raspravu o propisivanju aktivatora telomeraze uz tekuću farmakoterapiju je razlika između biološke i putovničke dobi pacijenta, utvrđena na temelju laboratorijske pretrage brzine starenja telomera u kombinaciji sa subjektivnim i/ili objektivne nedostatnosti učinka prethodno propisane i tekuće patogenetske terapije.

S druge strane, ako se otkriju laboratorijski znakovi smanjene aktivnosti telomeraze (brzo skraćivanje telomera koje ne odgovara biološkoj dobi), dodatna primjena aktivatora telomeraze primjerena je i patogenetski potkrijepljena komponenta kompleksne anti-age terapije. Prema našim vlastitim zapažanjima, korištenje Telomerola omogućuje zaustavljanje procesa ubrzanog biološkog starenja, značajno produžujući telomere do kraja prvog mjeseca liječenja u prosjeku za 10-20%. Naše kliničko iskustvo s primjenom aktivatora telomeraze temelji se na primjeni ovih lijekova, kako u monoterapiji, tako iu sklopu terapijskog i profilaktičkog koncepta „Kvarteta zdravlja“. Lijekovi su pokazali gotovo jednaku učinkovitost, no budući da je terapijski i profilaktički koncept „Kvarteta zdravlja“ usmjeren na kompleksnu terapiju cijelog organizma, ovdje su aktivatori telomeraze ipak pokazali najizraženiju učinkovitost. To je potpuno logično, budući da su sve komponente Kvarteta zdravlja (spolni hormoni, vitamin D, Omega-3 PUFA i antioksidansi) u biti neizravni aktivatori telomera, stoga terapijska učinkovitost kombinacije Kvartet zdravlja + telomerol značajno premašuje učinkovitost monoterapije s svaki od njih.njih pojedinačno u prosjeku za 20–30%. Već tijekom prvih mjeseci terapije većina pacijenata bilježi značajno poboljšanje raspoloženja, obnovu cirkadijalnog ritma, poboljšanje općeg blagostanja, pa čak i osjećaj unutarnje harmonije. Naravno, klinička primjena Telomerola u Rusiji je tek započela, tako da podaci istraživanja utemeljeni na dokazima nisu tako veliki, ali već postoje, tako da danas govorimo o njegovoj učinkovitosti i sigurnosti. Apsolutno je očito da kako bi se kako bi klinička baza upotrebe postala opsežnija, svi moramo aktivno koristiti sve farmakoterapijske mogućnosti koje su danas dostupne kako bismo osigurali kvalitetu života naše obitelji, bližnjih i pacijenata, a aktivatori telomeraze danas su upečatljiv primjer kako je jedan od najdokazanijih temeljnih teorije staničnog starenja (teorija telomeraze) već se implementira u svakodnevnu kliničku praksu liječnika raznih specijalnosti.

Zaključak. Suvremene bolesti 21. stoljeća, nažalost, kojima su izloženi svi stanovnici metropole, onemogućuju čovjeku dug i kvalitetan život. Revizija medicine, koju je pozvao A.S. Zalmanov. još 1963. godine u svojoj tada revolucionarnoj knjizi “Tajna mudrost ljudskog tijela”, danas je još zrelija. Danas se liječnik svih specijalnosti mora snalaziti u novom konceptu "medicine protiv starenja", baš kao što je svaki liječnik 20. stoljeća upravljao zaraznim bolestima koje su postale manje relevantne u 21. stoljeću. Svi pacijenti s bilo kojom patologijom povezanom s dobi aprioir imaju oksidativni stres, stoga bi primjena učinkovitih i sigurnih dugoročnih antioksidansa trebala postati klinička norma i stalna doživotna primjena, budući da s godinama intenzitet oksidativnog stresa i njegovih negativnih metaboličkih posljedica samo raste. povećava se. Uzimajući u obzir sve lošije pokazatelje svih aspekata suvremenog ljudskog zdravlja u 21. stoljeću, prerogativ kliničke medicine postaje rana dijagnoza i pravodobna korekcija svih patoloških procesa koji ubrzavaju stanično i sustavno starenje, među kojima su ključni hormonalni nedostaci povezani sa starenjem. /neravnoteže i oksidativnog stresa, što dovodi do bržeg skraćivanja stanica telomera, što zajedno određuje ubrzanje staničnog i sustavnog starenja te pomlađivanje većine bolesti povezanih sa starenjem. Međutim, taj se proces u vještim rukama može prilično lako kontrolirati, tim više što za patogenetsko farmakoterapijsko upravljanje i prevenciju ubrzanog starenja i patologije povezane sa starenjem danas postoje jedinstveni i učinkoviti lijekovi sa snažnim patogenetskim anti-age učinkom, uključujući sintetske aktivatore telomeraze ( cikloastrogenol i regulacijski peptidi) vrlo brzo mogu zauzeti mjesto koje im pripada u arsenalu modernog liječnika. Glavna stvar u ovom slučaju je umijeće liječnika da ih vješto primijeni prema indikacijama, tako da svatko pronađe "svog" pacijenta.

Liječnik primarne zdravstvene zaštite

Starosna stanja (gerijatrijski sindromi) u ordinaciji liječnika opće medicine u poliklinici

^ I.I. Chukaeva, V.N. Larina

Odjel za polikliničku terapiju, Medicinski fakultet, Rusko nacionalno istraživačko medicinsko sveučilište nazvano po N.I. Pirogovu, Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije, Moskva

U članku se govori o gerijatrijskim sindromima koji se najčešće susreću u praksi liječnika opće medicine u poliklinici. Razmatraju se etiološki čimbenici, značajke patogeneze, klinička slika i prevencija senilne astenije i sarkopenije. Ključne riječi: gerijatrijski sindromi, stariji bolesnici, senilna astenija, sarkopenija, padovi.

Više od polovice pacijenata koji potraže pomoć liječnika opće prakse u poliklinici su starije i senilne osobe. Takvi pacijenti zahtijevaju drugačiji pristup zdravstvenoj procjeni, praćenju i liječenju zbog promjena u tijelu koje se razvijaju tijekom procesa fiziološkog starenja.

Starenje je povezano ne samo s povećanjem broja bolesti i polifarmacije, već i s razvojem niza gerijatrijskih sindroma, odražavajući morfofunkcionalnu evoluciju starenja u različitim organima i sustavima tijela koje stari.

Gerijatrijski sindromi

Većina stanja koja liječe gerijatri u svakodnevnoj kliničkoj praksi klasificiraju se kao gerijatrijski sindromi, ali koncept potonjih ostaje slabo shvaćen (Tablica 1).

Pojam "gerijatrijski sindrom" koristi se za razlikovanje kliničkih

Kontakt informacije: Larina Vera Nikolaevna, [e-mail zaštićen]

stanja kod starijih i senilnih osoba osim kategorije "bolesti". Gerijatrijski sindromi su multifaktorska stanja koja nastaju kao odgovor na smanjeno funkcioniranje mnogih organa i sustava.

Unatoč svojoj heterogenosti, gerijatrijski sindromi imaju mnoge zajedničke karakteristike:

Rasprostranjen među ljudima u starijoj dobnoj skupini;

Tablica 1. Gerijatrijski sindromi i bolesti

Stanja demencije (Alzheimerova bolest,

senilna psihoza)

Poremećaj spavanja

Smanjeni sluh i vid

katarakta

Urinarna inkontinencija

Fekalna inkontinencija

Osteoporoza

Poremećaj kretanja

Pothranjenost

Dehidracija

Kršenje termoregulacije

Vrtoglavica

Sarkopenija

Senilna astenija

Riža. 1. Odnos između gerijatrijskih sindroma i ishoda (prilagođeno iz).

Opći čimbenici rizika (dob, kognitivni pad, funkcionalno oštećenje, smanjena aktivnost/pokretljivost) i patofiziološki mehanizmi na kojima se temelji njihov razvoj;

Negativan utjecaj ne samo na kvalitetu života s daljnjim invaliditetom, već i na prognozu (slika 1).

Uz navedeno, gerijatrijske sindrome karakteriziraju i neke kliničke značajke. Prvo, svaki gerijatrijski sindrom ima mnogo čimbenika rizika za razvoj kao rezultat promjena u sustavima i organima povezanih sa starenjem. Drugo, dijagnostički pristupi usmjereni na utvrđivanje uzroka u pozadini određenog gerijatrijskog sindroma često su neučinkoviti, opterećujući, opasni i zahtijevaju značajne materijalne troškove. Konačno, potrebno je i prikladno liječiti kliničke manifestacije gerijatrijskih sindroma, čak i u nedostatku konačne dijagnoze ili temeljnog uzroka.

Nažalost, gerijatrijskim sindromima se ne pridaje potrebna pozornost u rutinskoj terapijskoj praksi. Ova situacija se može objasniti nedostatkom svijesti liječnika opće i izvanbolničke medicine o prisutnosti i posljedicama gerijatrijskih sindroma; usredotočujući se na komplikacije popratne patologije, često prisutne u ljudi starije dobne skupine (akutni cerebrovaskularni inzult, srčani

zatajenje, poremećaji ritma i provođenja srca), a ne na opće zdravstveno stanje bolesnika.

Liječnici imaju ideju da starija osoba ima mnogo bolesti i zahtijeva veliki broj lijekova, što je svakako važno. Međutim, u starijoj životnoj dobi često nije važna sama prisutnost bolesti, već koliko ona ograničava dnevnu aktivnost čovjeka i povećava njegovu ovisnost o neposrednoj okolini. Kvaliteta života, uključujući i teške slučajeve bolesti, može se s vremenom poboljšati, unatoč nemogućnosti pacijenta da se oporavi i vrati prijašnjim normalnim aktivnostima. To je zbog visoke sposobnosti osobe da se prilagodi kliničkim simptomima, što omogućuje da se njegova kvaliteta života smatra zadovoljavajućom, čak iu nedostatku pozitivne dinamike kliničkog stanja.

Tako je prema ruskom projektu "Kristal", u kojem su sudjelovala 462 ambulantna bolesnika u dobi od 65 do 74 godine i 452 bolesnika u dobi od 75 godina i više, glavni problem starijih osoba bio pad funkcionalne aktivnosti i kvalitete života. Svaki 4. bolesnik djelomično je ovisan o strancu u svojim svakodnevnim aktivnostima.

Godine 1976. B. Isaacs skovao je izraz "divovi gerijatrije", koji je uključivao promjene koje su prisutne u slabijim starijim dobnim skupinama: smanjeni vid

Medicina 1.20sch1

Liječnik primarne zdravstvene zaštite

Etiologija/čimbenici rizika

Potencijalni mehanizmi Fenotipska slabost

Kronični srednji

upala

Mišićno-koštani

Endokrini kardiovaskularni hematopoetski

Slabost Gubitak težine Iscrpljenost

Smanjena aktivnost

Spora aktivnost

Riža. 2. Patogeneza senilne astenije.

i gubitak sluha, problemi s ravnotežom i padovi, urinarna i fekalna inkontinencija i smanjena kognitivna funkcija. Podaci prikupljeni do danas omogućili su reviziju i promjenu ideja o vodećim komponentama gerijatrije. J. Mogley senilnu asteniju i sarkopeniju smatra novim "divovima gerijatrije".

Senilna astenija

Ekstremna manifestacija promjena povezanih s dobi koje dovode do involutivnih procesa u tijelu i oštećenja organa na pozadini polimorbiditeta je sindrom senilne astenije. Senilna astenija u suvremenoj gerijatriji je vodeće i najznačajnije stanje po svojim posljedicama. Senilna astenija smatra se rezultatom nakupljanja prirodnih procesa povezanih sa starenjem, nakupljanja raznih bolesti i karakteristika je zdravstvenog stanja starijih pacijenata.

Senilna astenija definirana je kao biološki sindrom koji karakterizira smanjenje fiziološke rezerve i funkcija većine organa povezano s dobi, što dovodi do

smanjena sposobnost odgovora na vanjske i unutarnje stresore, kao i nepovoljne funkcionalne i medicinske posljedice. Senilna astenija i invaliditet imaju mnogo toga zajedničkog, ali ne pate sve osobe s invaliditetom od senilne astenije, a otprilike 70% osoba sa senilnom astenijom nema invaliditet.

Prava prevalencija senilne astenije nije utvrđena, budući da ovisi o dobi bolesnika i kriterijima za njezinu procjenu. Prema različitim izvorima, učestalost senilne astenije u populaciji je oko 5%, među osobama u dobi od 65-75 godina - 25%, među osobama u dobi od 85 godina i starijima - 34%. Dob, ženski spol, niska razina obrazovanja i socio-ekonomski status, usamljenost, kardiovaskularne bolesti, pretilost smatraju se vodećim čimbenicima u nastanku senilne astenije. Pretpostavlja se da je kronična upala ključni patogenetski proces koji pridonosi nastanku senilne astenije, izravno i neizravno preko drugih tjelesnih sustava (slika 2).

Gerijatrijski sindromi

Budući da danas ne postoji “zlatni standard” za definiranje senilne astenije, “fenotip senilne astenije” koji su opisali L. Fried i dr. dobio je najraširenije i međunarodno priznanje. . Prema ovom opisu, senilna astenija je složeno stanje i određuje se kombinacijom pet pokazatelja:

1) gubitak tjelesne težine (sarkopenija);

2) smanjena snaga mišića ruke (potvrđeno dinamometrom);

3) jak umor (potreba za ulaganjem napora pri obavljanju svakodnevnih aktivnosti);

4) usporavanje brzine kretanja;

5) značajno smanjenje tjelesne aktivnosti.

Ako su prisutna tri ili više pokazatelja javlja se senilna astenija, a ako su prisutni jedan ili dva pokazatelja javlja se senilna preastenija.

Također je zanimljiva prilično jednostavna probirno validirana FRAIL ljestvica za identificiranje senilne astenije u raširenoj kliničkoj praksi (tablica 2). Ako postoje tri ili više pozitivnih odgovora, govore o senilnoj asteniji, jedan ili dva - o preasteniji.

Budući da je klinička manifestacija senilne astenije heterogena, slabost se smatra njezinim najčešćim prethodnikom, a dodatak usporenosti i smanjene tjelesne aktivnosti prethodi iscrpljenosti i gubitku težine u većine starijih osoba.

Najčešće, sa senilnom astenijom, zahvaćeni su mišićno-koštani, imunološki i neuroendokrini sustavi. Starenje dovodi do heterogenosti u veličini mišićnih vlakana s dominantnim gubitkom vlakana tipa I, ravnomjernog smanjenja broja mišićnih vlakana tipa I i II te smanjenja broja miosatelitnih stanica – glavnog izvora fizioloških i reparativna regeneracija skeletnog mišićnog tkiva.

Tablica 2. FRAIL ljestvica

Opis akronima

Umor Umor (osjećaj umora većinu vremena u zadnja 4 tjedna)

Otporna izdržljivost (poteškoće ili nemogućnost hodanja uz stepenice)

Ambulantno kretanje (poteškoće ili nemogućnost hodanja blokom)

Bolesti (više od 5 prisutnih bolesti)

Gubitak težine Gubitak tjelesne težine (gubitak više od 5% prethodne težine u zadnjih 6 mjeseci)

Osim toga, u tijelu koje stari, masno tkivo se nakuplja i redistribuira, smanjuje se količina međustanične tekućine, nemasna tjelesna masa (skeletni mišići, visceralni organi), mišićna masa i snaga (sarkopenija), poremećena je termoregulacija i inervacija mišićnog tkiva. smanjenje njegove izdržljivosti.

Tijekom procesa starenja povećava se tonus simpatikusa i povećava se steroidna disregulacija, smanjuje se osjetljivost perifernih tkiva na inzulin, smanjuje se intenzitet metaboličkih procesa, apetit i osjetljivost na okus hrane, nastaje sindrom “brze sitosti” u kojem se volumen hrane smanjuje. unos se smanjuje zbog povećane osjetljivosti centara zasićenja produljene moždine.mozak. Kao rezultat ovih procesa nastaje sindrom malnutricije (pothranjenost), koji uz visoku aktivnost proupalnih citokina pridonosi nastanku sarkopenije povezane sa starenjem.

Sarkopenija

Sarkopenija nije samo neizbježna posljedica starenja, već i najvažniji patogenetski čimbenik smanjenja mišićne snage, pokretljivosti i promjene držanja tijela.

Liječnik primarne zdravstvene zaštite

Tablica 3. Čimbenici uključeni u patofiziološki proces sarkopenije

Faktor Gubitak mišićne mase Gubitak mišićne snage

Smanjena tjelesna aktivnost Da Da

Smanjenje razine testosterona Da Da

Ateroskleroza Da Da

Povećane razine proupalnih citokina Da Da

Smanjenje unosa hrane (proteina) Da Ne

Nedostatak vitamina D Ne Da

Mitohondrijska disfunkcija Ne Da

Snižene razine hormona rasta i inzulinu sličnog faktora rasta-1 Da Ne

Smanjene razine faktora rasta i diferencijacije-1 Da Nema dokaza

Tablica 4. SARC-F upitnik za probir sarkopenije

Komponenta Pitanje Rezultat, bodovi

Snaga Koliko vam je teško podići i nositi uteg od 4,5 kg? Ne - 0 Nešto - 1 Izraženo ili nesposobno - 2

Pomoć pri hodanju Koliko vam je teško hodati po sobi? Ne - 0 Nešto - 1 Izraženo, trebam pomoć ili ne mogu - 2

Ustajanje sa stolice Koliko vam je teško ustati sa stolice ili kreveta? Ne - 0 Nešto - 1 Izraženo ili nesposobno učiniti bez pomoći - 2

Penjanje uz stepenice Koliko poteškoća imate kada se penjete uz stepenice od 10 stepenica? Ne - 0 Nešto - 1 Izraženo ili nesposobno - 2

Padovi Koliko ste puta pali u prošloj godini? Ne jednom - 0 1-3 puta - 1 4 puta ili više - 2

te nastanak neravnoteže sa sindromom pada, osteopenijom i promjenama metaboličkih procesa u organizmu.

Pojam "sarkopenija" u literaturu je uveo I. Rosenberg 1995. godine. Sarkopenija se definira kao patološki gubitak mišića povezan s godinama i smatra se prediktorom funkcionalnog pada. Kasnije, 2012., T. Manini i B. Clark primijetili su da je osnova sarko-

pjevanje leži u gubitku mišićne snage, a ne mase, što dovodi do funkcionalnog zatajenja u starijoj dobi.

Danas se pojam "sarkopenija" koristi uglavnom za opisivanje promjena skeletnih mišića povezanih sa starenjem i podrazumijeva gubitak mišićne mase, snage i funkcionalne sposobnosti osobe s daljnjim gubitkom brige o sebi zbog promjena povezanih sa starenjem. hormonska stanja.

Tablica 5. Uzroci padova u starijoj dobi

Popis grupa

Općenito Smanjena posturalna kontrola, poremećaj hoda, slabost, smanjenje mišića

snaga u udovima, vidni i vestibularni poremećaji, spora reakcija

Konkretno Uzimanje lijekova koji uzrokuju vrtoglavicu ili poremećaj ravnoteže u tijelu

Oštećenje vida, katarakta, degeneracija retine

Meniereova bolest, Parkinsonova bolest

Vazovagalne reakcije tijekom kašlja, mokrenja, defekacije

Hipoglikemija

Poremećaji srčanog ritma i provođenja

Uzimanje alkohola

Sklonost ortostatskoj hipotenziji

Vanjski utjecaji: neudobne cipele, hodanje po neravnim površinama, oštri zvukovi,

podrhtavanje itd.

tus, središnji i periferni živčani sustav, upalne reakcije, smanjenje gustoće kapilarne mreže skeletnih mišića. Čimbenici uključeni u patofiziološki proces sarkopenije prikazani su u tablici. 3.

Za pravovremeno otkrivanje mišićne disfunkcije u starijoj životnoj dobi predložen je jednostavan upitnik SARC-F (tromost, pomoć pri hodanju, ustajanje sa stolca, penjanje uz stepenice, padovi) (Tablica 4). Rezultat >4 prediktor je sarkopenije i loše prognoze.

Sarkopenija je jedan od uzroka razvoja senilne astenije. Međutim, nemaju svi ljudi sa senilnom astenijom sarkopeniju, niti svi ljudi sa sarkopenijom imaju senilnu asteniju, što, naravno, služi kao osnova za daljnje proučavanje ovog problema.

Padovi, osobito ponovljeni, smatraju se jednom od komponenti sindroma senilne astenije i javljaju se u 30% osoba starijih od 65 godina i u 40% osoba starijih od 80 godina. Poremećaji hoda sa sporim hodom, nestabilnost u držanju, skraćivanje koraka i pomicanje sastavni su dijelovi senilne astenije i često doprinose padovima.

Padovi dovode do oštećenja i prijeloma kostiju kostura, koji su na 6. mjestu uzroka smrti starijih osoba. Osim toga, padovi pogoršavaju funkcionalno stanje i pokretljivost, povećavaju rizik od ponovljenih hospitalizacija, a povezani su s nastankom anksiozno-depresivnog stanja i straha od ponovnih padova. U tom smislu, starije osobe nastoje ne napuštati dom, što dovodi do povećanog rizika od gubitka socijalne neovisnosti.

Valja napomenuti da rizik od pada kod starije osobe i karakteristike hodanja medicinski radnici ne uzimaju u obzir i podcjenjuju, posebno u ambulantnoj fazi. Istraživanje američkih liječnika primarne zdravstvene zaštite pokazalo je da je samo 37% njih pitalo pacijente o povijesti padova.

Literaturni podaci i klinička iskustva upućuju na potrebu uključivanja procjene rizika od pada u starijih osoba, budući da je na taj način moguće realno predvidjeti nastanak prijeloma. Treba uzeti u obzir sljedeće čimbenike: snagu mišića donjih ekstremiteta, posturalnu stabilnost/bočnu ravnotežu, stupanj oštećenja vida, kognitivne

Medicina 1.20sch1

Liječnik primarne zdravstvene zaštite

poremećaji, istodobna primjena nekoliko lijekova. Funkcija skeletnih mišića i ravnoteža mišićne snage procjenjuju se pomoću testova ustajanja na stolici i hodanja u tandemu, budući da se pokazalo da su ti testovi povezani s većim rizikom od padova. Uzroci padova u starijoj dobi prikazani su u tablici. 5.

Kognitivni hendikep

Kognitivno oštećenje je pogoršanje u usporedbi s individualnom normom jedne ili više kognitivnih funkcija koje nastaju kao rezultat integrirane aktivnosti različitih dijelova mozga.

Kognitivne funkcije su složeno organizirane funkcije koje provode proces racionalne spoznaje okolnog svijeta: pažnja, pamćenje (sposobnost utiskivanja, pohranjivanja i reprodukcije informacija), percepcija informacija, mišljenje, govor i praksa (voljna svrhovita motorička radnja).

Kako tijelo stari, kognitivne funkcije često opadaju: kognitivni deficiti različitog stupnja ozbiljnosti opažaju se u obliku poremećaja kognitivnih funkcija, sve do razvoja demencije. Demencija je kronični teški poremećaj viših integrativnih funkcija mozga, prvenstveno kognitivnih, ali i emocionalnih, praćen socijalnom/profesionalnom neprilagođenošću. Arterijska hipertenzija, kronično zatajenje srca, akutni cerebrovaskularni inzult, hiperlipidemija, pretilost, genetska predispozicija, niska intelektualna aktivnost u mlađoj životnoj dobi i nezdrav način života čimbenici su rizika za razvoj kognitivnih oštećenja. Potonje ne odražava samo opće loše stanje, već također ukazuje na visok rizik od razvoja invaliditeta i

nepovoljna prognoza. To se posebno odnosi na tzv. kognitivnu senilnu asteniju, opisanu 2008. godine, koja kombinira kognitivno oštećenje i sindrom senilne astenije.

Na što obratiti pozornost tijekom pregleda

stariji pacijent u izvanbolničkom okruženju?

Pri prikupljanju anamneze treba imati na umu da gubitak apetita, kronična bol, dehidracija, demencija, depresija, urinarna inkontinencija, dekubitus, nesanica, lokomotorni padovi, kognitivni poremećaji, oštećenje sluha i vida doprinose stvaranju senilne astenije.

Tijekom fizičkog pregleda potrebno je identificirati čimbenike kao što su smanjeno pamćenje, pozornost, epizode smanjenog raspoloženja, depresija, pogoršanje vida, sluha i mišićne snage.

Laboratorijske pretrage uključuju opći test krvi (sadržaj hemoglobina) i urina, biokemijski test krvi (razina glukoze i albumina, lipidni profil, funkcija bubrega i jetre); ako je potrebno, moguće je odrediti markere upale, razinu vitamina B, B12, folne kiseline, željeza, feritina, hormona koji stimulira štitnjaču. Praćenje laboratorijskih parametara potrebno je za praćenje tijeka kroničnih bolesti koje se javljaju kod bolesnika.

Instrumentalne studije su indicirane za pravovremeno otkrivanje posljedica senilne astenije, u kojoj zbog polimorbiditeta dolazi do oštećenja mnogih organa i sustava (kardiovaskularni, respiratorni, genitourinarni, probavni itd.).

Bolesnici bez senilne astenije obično su pod nadzorom liječnika opće prakse koji provodi standardne preventivne, terapijske i dijagnostičke mjere. Bolesnike s preastenijom i astenijom treba uputiti gerijatru na procjenu

Gerijatrijski sindromi

zdravstveno stanje - sveobuhvatna gerijatrijska procjena kako bi se identificirale starije i senilne osobe kojima je potrebna ne samo medicinska, već i socijalna pomoć.

Svrha cjelovite gerijatrijske procjene, koja je interdisciplinarni dijagnostički proces, je prepoznavanje medicinskih i psiholoških problema, funkcionalnih sposobnosti, izrada koordiniranog plana liječenja i dugoročno praćenje bolesnika. Sveobuhvatna gerijatrijska procjena uključuje sljedeće komponente:

Podaci o bolesniku i socijalnom statusu: obiteljska anamneza, životni uvjeti (karakter i sigurnost mjesta stanovanja), prisutnost obitelji i rodbine (skrb bliskog kruga), financijska situacija, zlouporaba alkohola, potreba za socijalnom podrškom i zaštitom, uključujući hospitalizaciju u stacionarnim socijalnim ustanovama;

Tjelesni status: identifikacija gerijatrijskih sindroma, na primjer, padovi, urinarna inkontinencija, pothranjenost, hipomobilnost itd.;

Funkcionalni status: aktivnosti svakodnevnog života; pokretljivost (brzina hoda); procjena funkcionalnog potencijala pomoću upitnika; utvrđivanje stupnja involutivnih promjena u organima i sustavima, procjena kvalitete života;

Pokazatelji mentalnog zdravlja: promjene mentalnog statusa povezane s dobi (kognitivno oštećenje, demencija ili depresija); psihološke karakteristike pojedinca.

Što bi trebao znati i moći učiniti liječnik primarne/opće medicine?

1. Znati što je senilna astenija.

2. Procijeniti promjene organa i tjelesnih sustava povezane sa starenjem.

3. Znati provesti gerijatrijski pregled (upitnici, ljestvice) ili procijeniti funkcionalno stanje starije osobe.

4. Identificirati sindrom senilne astenije i druge gerijatrijske sindrome.

5. Odrediti indikacije za gerijatrijske konzultacije.

7. Ispravno protumačiti zaključak gerijatra.

8. Aktivno sudjelovati u izradi i provedbi individualnog plana praćenja i liječenja bolesnika, uvažavajući preporuke gerijatra (u kući – po potrebi): najmanje 1 posjeta svaka 3 mjeseca za medicinsku sestru i 1 posjet svakih 6 mjeseci za liječnika.

9. Ako je potrebno, dogovorite konzultacije s gerijatrom kod kuće.

Prevencija razvoja senilne astenije i drugih gerijatrijskih sindroma

Senilna astenija, sarkopenija, padovi i kognitivni poremećaji su gerijatrijska stanja s visokim medicinskim i socijalnim značajem, jer su ne samo najraširenija, povezana s visokim morbiditetom i invaliditetom, već su i reverzibilna stanja uz pravodobno prepoznavanje i provedbu preventivnih i terapijskih mjera. .

Reverzibilnost senilne astenije je od posebnog interesa za njezino proučavanje, a pravovremenim otkrivanjem ovog stanja moguće je usporiti napredovanje disfunkcije organizma, smanjiti osjetljivost na vanjske utjecaje i poboljšati kvalitetu života bolesnika. Osim toga, sprječavanje senilne astenije može odgoditi do 5% smrti kod starijih pacijenata. Pristupi liječenju starije osobe sa senilnom astenijom prikazani su u tablici. 6.

Liječnik primarne zdravstvene zaštite

Tablica 6. Algoritam za vođenje starije osobe sa senilnom astenijom

Umor Umor Provjerite depresiju, apneju za vrijeme spavanja, hipotireozu, anemiju, hipotenziju Isključite apneju za vrijeme spavanja; određivanje razine hormona koji stimulira štitnjaču, hemoglobina, vitamina B12; kontrola krvnog tlaka

Otpor Izdržljivost Ambulacija Kretanje Sarkopenija Vježbe s utezima, aerobne vježbe: 3-5 puta tjedno. Uvođenje proteina i vitamina B u prehranu (po potrebi)

Bolest Bolesti Pregledajte terapiju lijekovima na prisutnost nuspojava kako biste isključili njihov utjecaj na razvoj astenije Na primjer, antikolinergički, psihotropni, antihipertenzivni, hipoglikemijski lijekovi

Gubitak težine Gubitak tjelesne težine Lijekovi koji uzrokuju anoreksiju; ovisnost o alkoholu; bolesti usne šupljine; probavni poremećaji; demencija; depresija; hipertireoza, hiperglikemija, hiperkalcijemija; dijeta bez soli, hipoglikemija, hipokolesterol + Povećani kalorijski sadržaj hrane

Postoje podaci koji pokazuju usporavanje progresije sarkopenije primjenom određenih lijekova: inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima perindoprila, aktivatora brzih troponinskih kompleksa u skeletnim mišićima tirasemtiva i P-agonista/antagonista espindola, koje treba uzeti u obzir. računa pri liječenju bolesnika u starijoj dobnoj skupini.

Slova koja čine riječ FRAILTY (senilna astenija) pomažu odrediti plan za prevenciju ovog stanja:

F (food intake maintenance) - kontrola unosa hrane;

R (vježbe otpora) - tjelesna aktivnost;

A (prevencija ateroskleroze) - prevencija ateroskleroze;

I (izolacija izbjegavanje) - izbjegavanje socijalne izolacije (usamljenosti);

L (limit pain) - ublažavanje boli;

T (tai chi ili druge vježbe ravnoteže) - izvođenje tjelesnih vježbi (osobito onih usmjerenih na treniranje ravnoteže);

Y (godišnji funkcionalni pregled) - redoviti liječnički pregledi.

Kontrola prehrane uključuje

sebi uravnoteženu prehranu s niskim

Redovita tjelesna aktivnost ima kardioprotektivni učinak, smanjuje starenje uvjetovano opadanje mišićne mase i gustoće kostiju, poboljšava funkcionalnu aktivnost i poboljšava kvalitetu života. Za osobe starije dobne skupine, na individualnoj osnovi (ako je moguće), korisne su šetnje, tjelesni odgoj (vježbe u početnom stojećem položaju i tijekom kretanja, uključujući aerobik, gimnastiku); vožnja biciklom; aktivne aktivnosti na otvorenom.

Starijim i senilnim osobama potreban je trening ravnoteže kako bi se smanjio rizik od padova i prijeloma, uključujući individualno odabrane programe tjelesnih vježbi s postupnim povećanjem mišićne snage, plesom, hodanjem, učenjem bolesnika da pravilno stoji i sjedi, držeći leđa ravno. Intervencije usmjerene na prevenciju padova iznimno su važne u općoj kliničkoj praksi.

Za prevenciju padova potrebno je: redovito provjeravati vidnu oštrinu,

Gerijatrijski sindromi

pokupiti naočale; nemojte zlorabiti tablete za spavanje (poremećena koordinacija pokreta i povećana vrtoglavica); ugradite posebne prečke u kupaonicu za potporu, koristite gumene neklizajuće prostirke; stvoriti dobro osvjetljenje u stanu; ne hodajte po stanu u mraku; ne napuštajte kuću u ledenim uvjetima (ili se krećite samo uz pomoć stabilnog štapa); Ne koristite ljestve ili stolice da bilo što dosegnete.

Poticanje sudjelovanja u psihološkim edukacijama pri centrima za socijalnu skrb, u umjetničkim amaterskim grupama, pohađanje zdravstvenih grupa, kućanskih i vrtlarskih poslova, podrška i razumijevanje bliže okoline (obitelj, rodbina, susjedi, prijatelji) doprinose društvenoj aktivnosti starije osobe.

Potrebni su redoviti liječnički pregledi radi pravovremenog otkrivanja zdravstvenih nepravilnosti, korekcije postojeće ili odabira nove terapije prema indikacijama. Kako bi izbjegli ne-

povoljne posljedice, važno je identificirati promjene u fazi preastenije.

Zaključak

Gerijatrijski sindromi povećavaju ranjivost starije osobe na vanjske utjecaje i pogoršavaju kvalitetu života, što dovodi do invaliditeta. Važno je zapamtiti da senilna astenija karakterizira funkcionalni status i zdravstveno stanje osobe; njezino određivanje omogućuje prepoznavanje starijih ljudi koji su u opasnosti od štetnih ishoda. S tim u vezi, pri njezi starijeg i senilnog bolesnika, terapeut mora procijeniti promjene organa i sustava povezane s dobi, obratiti pozornost na prisutnost gerijatrijskih sindroma/bolesti u bolesnika, odrediti indikacije za konzultacije s gerijatrom i sudjelovati u u pripremi i provedbi individualnog plana promatranja i liječenja bolesnika uzimajući u obzir preporuke gerijatra.

Popis referenci nalazi se na našoj web stranici www.atmosphere-ph.ru

Gerijatrijski sindromi u okruženju primarne zdravstvene zaštite I.I. Chukaeva i V.N. Larina

U članku se govori o najčešćim gerijatrijskim sindromima u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Autori raspravljaju o etiologiji, patogenezi, kliničkom tijeku i prevenciji slabosti i sarkopenije. Ključne riječi: gerijatrijski sindromi, stariji bolesnik, slabost, sarkopenija, padovi.

Knjige izdavačke kuće "Atmosfera"

Funkcionalna dijagnostika u pulmologiji: monografija / ur. Z.R. Aisanova,

A.V. Chernyak (Serija monografija Ruskog respiratornog društva, urednik A.G. Chuchalin)

Monografija temeljne serije Ruskog respiratornog društva sažima svjetska i domaća iskustva o cijelom nizu problema vezanih uz funkcionalnu dijagnostiku u pulmologiji. Prikazane su fiziološke osnove svake metode proučavanja plućne funkcije i osobitosti interpretacije rezultata. Sažeta su međunarodna iskustva u korištenju i interpretaciji različitih metoda funkcionalne dijagnostike plućnih bolesti, uključujući i one koje se u nas relativno malo koriste, ali su iznimno potrebne u dijagnostici funkcionalnih testova: mjerenje plućnih volumena, procjena difuzije kapacitet pluća i snaga dišne muskulature, nelaboratorijske metode za određivanje tolerancije bolesnika s bronhopulmonalnom patologijom na tjelesnu aktivnost i dr. 184 str., ilustr., tabl. Za pulmologe, terapeute, liječnike opće medicine, obiteljske liječnike, kao i specijaliste funkcionalne dijagnostike.