Клінічна фармакологія діуретиків. Діуретики - сечогінні засоби

До цієї групи сечогінних засобів відносять: фуросемід, етакринова кислота, буметонід, піретанід, торасемід.

Фармакодинаміка

Названі діуретики починають надавати свою дію лише після їх потрапляння в первинну сечу шляхом секреції у проксимальних канальцях; оскільки секреторна активність нефронів у новонароджених та дітей виникає повільніше, ніж у старших дітей та дорослих. Препарати розслаблюють гладку мускулатуру судин, зокрема, підвищують нирковий кровотік за рахунок збільшення синтезу простагландинів (I2, E2) в клітинах ендотеліальних судин. Це призводить до порушення роботи протиточно-поворотної системи петлі Генле та підвищення клубочкової фільтрації, що сприяє посиленню сечогінного ефекту.
Крім того, дана група діуретиків за рахунок прямої блокади сульфігдрильних груп ферментів в епітеліальних клітинах висхідної частини петлі Генле пригнічує процеси енергоутворення (окисне фосфорилювання та гліколіз), що знижує активну реабсорбцію іонів натрію, хлору та частково калію. У цьому відділі нефрону препарати гальмують процес активної реабсорбції магнію, збільшуючи його виведення із сечею. Зниження рівня магнію в плазмі призводить до зменшення продукції паратгормону, що супроводжується зниженням реабсорбції кальцію.
Препарати посилюють виділення з організму солей та води за рахунок їх здатності інгібувати карбоангідразу та електронейтральну помпу. Остання бере участь в обміні органічних та неорганічних аніонів на іони натрію, калію та хлору у висхідній частині петлі Генле на апікальній мембрані.
Етакринова кислота конкурує з антидіуретичним гормоном за рецептори на епітелії у збиральних трубочках нирок.
Фармакологічні ефекти: збільшення діурезу; зниження тонусу судин (переважно вен), зменшення переднавантаження серце; підвищення ниркового кровотоку та клубочкової фільтрації; збільшення виведення із сечею магнію (первинно) та кальцію (вторинно).

Фармакокінетика

Препарати вводять парентерально (внутрішньом'язово, внутрішньовенно) або приймають внутрішньо вранці натще. Вони добре всмоктуються із шлунково-кишкового тракту, біозасвоєння становить 60-70%. У крові петльові діуретики зв'язуються з білками більш ніж 95%. Біотрансформація здійснюється у печінці за рахунок утворення парних сполук з глюкуроновою кислотою. Екскретуються препарати нирками шляхом фільтрації та канальцевої секреції (75%) та частково печінкою з жовчю. При гострій та хронічній нирковій недостатності нирковий кліренс даних діуретиків зменшується, але зростає їх виведення кишківником. Період напівелімінації із крові коливається від 30 до 90 хвилин. Кратність призначення 1 (2) рази на день.

ВЗАЄМОДІЯ

Петльові сечогінні можна комбінувати з іншими діуретиками (наприклад, з тріамтереном або амілоридом; є готові комбінації – Фрусемен etc.); з антигіпертензивними засобами; з препаратами на лікування серцевої недостатності.
Препарати цієї групи не можна одночасно призначати з ото- та нефротоксичними препаратами (посилення небажаних реакцій), а також з нестероїдними протизапальними засобами першого покоління (фармакодинамічний антагонізм). При взаємодії з лікарськими засобами, що інтенсивно зв'язуються з білком (непрямі антикоагулянти, клофібрат та інші), відбувається витіснення діуретиків із зв'язку з альбумінами та ослаблення їх ефектів.

НЕБАЖАЛЬНІ ЕФЕКТИ

1. Артеріальна гіпертензія, ортостатичні явища.
2. Зневоднення організму("висушуючий ефект") може призвести до згущення крові та тромбозу.
3. Гіпонатрієміяу добовій сечі, яка приблизно дорівнює добовому споживанню натрію, може призводити до ураження центральної нервової системи. Вона супроводжується наступними симптомами: головним болем, запамороченням, анорексією, нудотою, блюванням, діареєю, слабкістю, появою характерного "смаку мідного гудзика" у роті etc.
При рівні натрію менше 110 мМ/л посилюється набухання клітин, зокрема WYC? що проявляється дезорієнтацією, сонливістю, психічною "завантаженістю", у гострих важких випадках слід аритмія, міоклонус, судоми та кома.
Важливо підкреслити, що швидка корекція гіпонатріємії (як, втім, гіпернатріємії) неприпустима (!). Вона викликає поразку мієліну з наступною вакуолізацією аксонів при відносній збереженості осьових циліндрів. Найчастіше розвивається центральний мієліноз варолієвого мосту, який рентгенологічно нагадує порушення, що виявляються при розсіяному склерозі, деменції, енцефаліті (зниження щільності тканини моста), проте без перивентрикулярних уражень. Максимально інтенсивно корекцію дезіонії по натрію слід проводити гіпертонічними розчинами, що містять натрій, з розрахунку 12 ммоль/л/добу.
4. Гіпокалієміясупроводжується наступними симптомами: слабкістю, втомою, депресією, байдужістю до навколишнього, анорексією, запором, нудотою, блюванням, парестезією, судомами литкових м'язів, поліурією, м'язовою слабкістю, рабдоміолізом, метаболічним алкалозом та порушенням серцевої серцевим глікозидам (на ЕКГ: зниження інтервалу S-T, інверсія хвилі T, поява U-хвилі, рідше – розширення комплексу QRST).
5. Гіпомагнезієміяі гіпокальціємія супроводжуються такими симптомами: болями в серці, судомними скороченнями, аритміями, депресією, порушеннями з боку системи згортання крові, уро- і холелітіазом (останній можна запобігти одночасним прийомом гідрохлортіазиду).
6. Гіпохлоремічний алкалозвиникає тільки при тривалому застосуванні, оскільки його поява компенсується незначним пригніченням карбоангідрази. Для зменшення алкалозу призначають амонію хлорид або калію хлорид (останній краще, оскільки він одночасно усуває нестачу калію в організмі). Гіпохлоремічний алкалоз може призвести до печінкової коми.
7. Гіперурикеміявиникає як наслідок порушення препаратами секреції сечової кислоти у просвіт канальця (діуретики конкурують із сечовою кислотою за транспортні системи) та зменшення обсягу сечі. З'являється небезпека артралгій, хронічної нефропатії, ятрогенної подагри. До застосування урикозуричних (пробенециду, сульфінпіразону) та урикодепресивних (алопуринолу) засобів слід вдаватися лише в тих випадках, коли рівень сечової кислоти в крові починає перевищувати 6,8 мг/100 мл у чоловіків та 7,5 мг/100 мл у жінок.
8. Підвищення концентрації глюкози в крові (оскільки петлеві діуретики пригнічують секрецію інсуліну). При появі глюкозурії сечогінні засоби слід відмінити.
9. Фуросемідзалежна нирка- результат тривалого застосування петльових діуретиків.
10. Ототоксичність. При комбінуванні цих сечогінних з іншими ототоксичними засобами, а також за наявності у хворого отиту, менінгіту, ниркової недостатності виникає незворотна патологія органів слуху.

ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ

Петльові діуретики використовують для ліквідації гострої та хронічної серцевої недостатності. При хронічній серцевій недостатності перевагу віддають препаратам з пролонгованою дією – піретаніду та торасеміду. Ці ж препарати частіше застосовують у хворих з гіпертонічною хворобою. При гіпертонічному кризіпризначають фуросемід або етакринову кислоту.
Препарати ефективні при набряку легень та мозку будь-якого генезу. При набряку мозку на тлі менінгіту різко збільшується концентрація антидіуретичного гормону в крові, тому препаратом вибору слід вважати етакринову кислоту, яка конкурує із названим гормоном за його рецептори.
Сечогінні цієї групи ефективні при гострої та хронічної ниркової недостатності. Причому препарати можна призначати будь-яку фазу ниркової недостатності (!). Вони ефективні при швидкості клубочкової фільтрації менше 10 мл/хв (в нормі цей показник становить 120-130 мл/хв), що спостерігається при вираженій серцевій та нирковій недостатності. Однак при нефритичній та нефротичній формах гострого гломерулонефриту через гіпоальбумінемію знижена діуретична реакція, тому їх вводять у більшій дозі.
Отруєння діалізабельними отрутамиз малим обсягом розподілу є показанням для використання петлевих діуретиків, навіть у разі ураження серцевого м'яза.
Нарешті ці препарати вводять при есенціальній гіперкальціємії та при гіперкальціємії, виникла на тлі передозування вітаміну Д.
Слід зазначити, що етакринова кислота, на відміну від інших петлевих діуретиків, є препаратом несульфаніламідної структури, тому їй віддають перевагу у хворих з ідіосинкразією до ліків, що мають таку структуру. До таких препаратів відносять і пероральні антидіабетичні, і протиінфекційні сульфаніламідні засоби.

РОЗДІЛ 15. Сечогінні засоби (діуретики)

У широкому сенсі діуретиками називають ЛЗ, які збільшують утворення сечі, проте значний сечогінний ефект спостерігається лише при зменшенні реабсорбції натрію. Діуретики викликають натрійурез, впливаючи на клітини нефрону або змінюючи склад первинної сечі.

Історія терапії набрякового синдрому розпочалася з препаратів наперстянки, описаних Т. Уітерінгом в 1785 р. Збільшення діурезу під впливом препаратів ртуті послужили обґрунтуванням для використання у XIX ст. каломелі як сечогінний засіб. На початку XX ст. з метою збільшення діурезу стали застосовувати похідні ксантинів (теофілін, кофеїн) та сечовину. Відкриття першої групи антибактеріальних препаратів (сульфаніламідів) послужило початком розробки багатьох сучасних діуретичних ЛЗ. При використанні сульфаніламідів було відзначено розвиток ацидозу. Завдяки вивченню цього ефекту вдалося цілеспрямовано створити перший діуретик – ацетазоламід. Шляхом хімічної модифікації бензилсульфаніламіду були отримані спочатку тіазидні, а потім петлеві діуретики. У 60-70-ті роки минулого століття були створені прямі та непрямі антагоністи альдостерону.

КЛАСИФІКАЦІЯ

Існують кілька класифікацій діуретиків: за механізмом дії, за швидкістю наступу та тривалістю сечогінного ефекту, за вираженістю впливу на екскрецію води та солей, за впливом на кислотно-основний стан. Практично значущою вважають класифікацію, що ґрунтується на механізмі дії препаратів.

Інгібітори карбоангідрази.

Осмотичні діуретики.

Інгібітори транспорту іонів натрію, калію та хлору (петлеві діуретики).

Інгібітори транспорту іонів натрію та хлору (тіазидні та тіазидоподібні діуретики).

Антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів.

Інгібітори ниркових епітеліальних натрієвих каналів (непрямі антагоністи альдостерону, калійзберігаючі діуретики).

Локалізація дії діуретиків представлена на рис. 15-1.

Мал. 15-1.Локалізація дії діуретиків. 1 - інгібітори карбоангідрази, 2 - осмотичні діуретики, 3 - інгібітори Na+-K+-2Cl - транспорту (петлеві діуретики), 4 - інгібітори Na+-Cl - транспорту (тіазиди та тіазидоподібні діуретики), 5 - калійсберега. Реабсорбція натрію падає в міру проходження фільтрату нефроном. Найбільш сильний натрійурез досягається при проксимальній блокаді натрію реабсорбції, але це призводить до компенсаторного збільшення реабсорбції в дистальних відділах.

Дані про вплив діуретиків на ниркову гемодинаміку та екскрецію основних іонів наведено у табл. 15-1.

До цієї групи діуретиків відносять ацетазоламід, що блокує карбоангідразу у просвіті нефрону та в цитозолі епітеліальних клітин проксимального канальця. У цьому відділі нефрону реабсорбція натрію відбувається двома шляхами: пасивна реабсорбція іонів клітинами епітелію та активний обмін на іони водню (останній пов'язаний з обміном бікарбонату). Бікарбонат, присутній у первинній сечі, у просвіті нефрону разом з іонами водню утворює вугільну кислоту, яка під впливом карбоангідрази розкладається на воду і вуглекислоту.

15.1. ІНГІБІТОРИ КАРБОАНГІДРАЗИ

Таблиця 15-1. Вплив діуретиків на ниркову гемодинаміку та екскрецію основних іонів

лий газ. Вуглекислий газ проникає в клітини епітелію, де під дією карбоангідрази відбувається зворотна реакція. При цьому бікарбонат секретується в кров, а іони водню активно переносяться у просвіт нефрону в обмін на іони натрію. Через підвищення вмісту натрію збільшується осмотичний тиск у клітині, внаслідок чого відбувається реабсорбція води. З проксимальної частини нефрону в петлю Хенле надходить лише 25-30% первинного фільтрату сечі.

Внаслідок дії ацетазоламіду збільшується виведення бікарбонату та натрію, а також рН сечі (до 8). Через зниження утворення іонів водню зменшується активність транспорту іонів натрію в обмін на іони водню, тому реабсорбція натрію падає, осмотичний градієнт зменшується та дифузія води та іонів хлору знижується. При збільшенні концентрацій натрію та хлору у фільтраті зростає дистальна реабсорбція цих іонів.

При цьому підвищена реабсорбція натрію в дистальному канальці призводить до зростання електрохімічного мембрани градієнта клітин, що сприяє активній екскреції калію. Необхідно відзначити, що внаслідок застосування діуретиків цієї групи реабсорбція бікарбонату майже повністю припиняється, але завдяки незалежним від карбоангідрази механізмам близько 60-70% іонів гідрокарбанату всмоктується з фільтрату у дистальних відділах. Екскреція натрію зростає лише на 5%, магнію та кальцію – не змінюється, а фосфатів – збільшується через невідомі механізми.

Ацетазоламід пригнічує утворення внутрішньоочної та спинномозкової рідини. Препарат також має протисудомну активність (механізм дії не уточнений).

Фармакокінетика

Як діуретик ацетазоламід для монотерапії не використовують. При серцевій недостатності препарат можна застосовувати у поєднанні з петлевими діуретиками для збільшення виділення сечі (метод послідовної блокади нефрону) або корекції метаболічного гіпохлоремічного алкалозу. В офтальмології призначають ацетазоламід при глаукомі. Як допоміжний засіб використовують при епілепсії. ЛЗ ефективно також для профілактики гострої висотної хвороби, оскільки ацидоз, що розвивається при прийомі ацетазоламіду, сприяє відновленню чутливості дихального центру до гіпоксії.

Режим дозування ацетазоламіду представлений у табл. 15-3.

Таблиця 15-2.Основні фармакокінетичні показники діуретичних лікарських засобів

Таблиця 15-3.Дози та тимчасові характеристики дії діуретичних лікарських засобів

* Зниження внутрішньоочного та внутрішньочерепного тиску.

** Діуретична дія.

*** Зниження внутрішньоочного тиску.

До побічних ефектів цієї групи діуретиків відносять парестезії обличчя, запаморочення, диспепсія, гіпокаліємія, гіперурикемія, лікарська лихоманка, висипання на шкірі, пригнічення кісткового мозку, ниркові кольки з утворенням каменів (рідко). При цирозі печінки через зниження виведення іонів амонію можливий розвиток енцефалопатії. У лужному середовищі сечі відзначають преципітацію солей фосфату кальцію із формуванням каменів. При тяжких формах хронічної обструктивної хвороби легень через можливість посилення ацидозу препарат протипоказаний.

15.2. ОСМОТИЧНІ ДІУРЕТИКИ

Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти

Механізм дії манітолу та сечовини полягає у підвищенні осмотичного тиску крові, збільшенні ниркового кровотоку та осмолярності фільтрату, зменшенні реабсорбції води та іонів натрію в проксимальному канальці, низхідній частині петлі Хенле та збиральних трубочках.

Фармакокінетика препаратів цієї групи діуретиків представлена вище (див. табл. 15-2).

Препарати не всмоктуються із ШКТ, тому їх призначають лише внутрішньовенно.

Осмотичні діуретики в неврології та нейрохірургії застосовують для зменшення набряку мозку, в офтальмології – при гострому нападі глаукоми. Дану групу діуретиків можна одноразово використовувати при гострій нирковій недостатності внаслідок гострого канальцевого некрозу для переведення олігоуричної фази в неолігоуричну. За відсутності ефекту повторно вводити діуретики не слід. Режим дозування препаратів наведено вище (див. табл. 15-3).

Побічні ефекти та протипоказання

При призначенні сечовини можливий розвиток флебіту. При серцевій недостатності через початкове збільшення об'єму циркулюючої крові можливе підвищення тиску наповнення лівого шлуночка з посиленням застою в малому колі кровообігу (аж до розвитку набряку легень).

15.3. ІНГІБІТОРИ ТРАНСПОРТУ НАТРІЮ, КАЛІЮ І ХЛОРУ (ПЕТЛЕВІ ДІУРЕТИКИ)

До цієї групи діуретиків відносять фуросемід, торасемід і етакринову кислоту, які діють у висхідній частині петлі Хенле.

Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти

Пасивна дифузія води в низхідній частині петлі Хенле можлива лише за наявності осмотичного градієнта між інтерстиціальною тканиною нирок та первинною сечею. Подібний градієнт виникає завдяки реабсорбції натрію з товстого сегмента висхідної частини петлі Хенле в інтерстиціальну тканину. Тиск надходить у висхідну частину петлі води перевищує тиск в інтерстиції, тому тонкому сегменті натрій пасивно дифундує по градієнту в інтерстиціальну тканину. У товстому сегменті починається активна реабсорбція хлору (разом із натрієм та калієм). Стінки висхідної частини петлі Хенле непроникні для води. Більшість калію, реабсорбованого разом із натрієм і хлором, повертається у просвіт нефрону. Пройшовши петлю Хенле, обсяг первинної сечі зменшується на 5-10%, причому рідина стає гіпоосмолярною по відношенню до плазми.

Петлеві діуретики пригнічують реабсорбцію хлору (отже, натрію та калію) у товстому сегменті висхідної частини петлі Хенле (див. табл. 15-1). В результаті осмолярність інтерстиціальної тканини знижується та дифузія води з низхідної частини петлі Хенле зменшується. Ця група сечогінних препаратів спричиняє сильний натрійурез (до 25% профільтрованого натрію).

Через збільшену кількість іонів натрію, що надходить у дистальні відділи нефрону, зростає екскреція іонів калію та водню. В даний час не існує чіткого пояснення деякого підвищення втрати магнію та кальцію із сечею під впливом фуросеміду.

Фуросемід трохи пригнічує карбоангідразу, що пов'язано з наявністю в молекулі препарату сульфаніламідної групи. Цей ефект відзначають при призначенні ЛЗ лише у великих дозах, і він проявляється підвищенням екскреції бікарбонатів. Однак клінічно значущі зміни КОС у крові розвиваються через підвищену екскрецію іонів водню (з'являється метаболічний алкалоз).

При призначенні діуретиків цієї групи відбувається поліпшення ниркової перфузії та перерозподіл ниркового кровотоку. Цей ефект пояснюють активацією калікреїн-кінінової системи і, можливо, підвищенням синтезу простагландинів, непрямим підтвердженням чого є зменшення діуретичного ефекту при

поєднане застосування фуросеміду і НПЗЗ, що гальмують синтез простагландинів. Інгібітори транспорту натрію, калію та хлору ефективні при клубочковій фільтрації менше 20 мл/хв.

При тривалому використанні петлевих діуретиків підвищується концентрація у плазмі сечової кислоти.

Фуросемід безпосередньо знижує тонус вен, що особливо чітко відзначають при внутрішньовенному його введенні. Венодилатуюча дія настає раніше, ніж розвивається діуретичний ефект, що пов'язують зі стимуляцією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, внаслідок чого збільшується продукція передсердного натрійуретичного фактора (пептиду з вазодилатуючими властивостями).

Фуросемід слабко впливає на рН сечі. Препарат ефективний при ацидозі та алкалозі первинної сечі, а також його сечогінна дія не залежить від КОС у крові.

Фармакокінетика петлевих діуретиків наведена вище (див. табл. 15-2). Ефективність препаратів залежить від багатьох факторів, зокрема від фармакокінетичних особливостей ЛЗ. Вважають, що діуретики слід приймати натще. Однак у дослідженнях виявлено, що при їді сповільнюється, але не знижується абсорбція препарату, тому біодоступність ЛЗ не змінюється. Проте сечогінний ефект розвинеться швидше і буде більш виражений при прийомі діуретиків натще, оскільки більша кількість препарату досягне нефрону за одиницю часу, однак загальна кількість виділеної сечі буде однаковою. Щодо фуросеміду, як препарату, що найчастіше використовується, слід пам'ятати про те, що існують значні відмінності в абсорції (і, отже, у сечогінному ефекті) генеричних форм ЛЗ. Через цю обставину можна зробити неправильний висновок про наявність у пацієнта рефрактерності до препарату, що приймається внутрішньо. Тим часом при переході на іншу торгову марку фуросеміду (або етакринову кислоту) часто спостерігають необхідний ефект.

Оскільки препарати мають короткий період напіввиведення, показаний дробовий прийом добової дози, проте вечірній прийом діуретиків у більшості випадків буває неможливим, тому ЛЗ цієї групи призначають одноразово. Іноді при тяжкій серцевій недостатності з посиленням симптомів захворювання вночі пацієнти приймають 35% добової дози днем.

Петлеві діуретики значною мірою пов'язані з білками плазми крові і не проходять у первинну сечу через клубочковий фільтр, тому ці препарати досягають місця дії шляхом сек-

реції у просвіт нефрону у проксимальному канальці. При нирковій недостатності через накопичення органічних кислот, що секретують ті ж транспортні системи, що й петлеві діуретики, знижується сечогінний ефект останніх.

Препарати не всмоктуються із ШКТ, тому їх призначають лише внутрішньовенно.

Показаннями до застосування цієї групи діуретиків є артеріальна гіпертензія, гіпертонічний криз, гостра (набряк легень і кардіогенний шок) та хронічна серцева недостатність, набря- ковий синдром при цирозі печінки, гіперкальціємія, гіперкаліємія, гостра та хронічна ниркова недостатність, фор. Режим дозування петлевих діуретиків представлений вище (див. Табл. 15-3).

Побічні ефекти

До побічних ефектів петлевих діуретиків відносять гіпокаліємію, гіпонатріємію, гіпохлоремічний алкалоз, гіперурикемію, диспепсію, висипання на шкірі, гостру гіповолемію (при внутрішньовенному введенні), ототоксичність (при внутрішньовенному введенні або призначенні високих доз). Неспецифічні побічні ефекти (шкірні висипання, свербіж, діарея) розвиваються рідко. Побічні ефекти залежать не від дози препарату, а від величини та швидкості сечогінного ефекту.

При призначенні петлевих діуретиків можливі небажані зміни водно-електролітного балансу. Це особливо важливо при терапії станів, що супроводжуються застоєм у малому та/або великому колі кровообігу, генез яких не цілком зрозумілий через складність диференціальної діагностики або невідкладність ситуації. Наприклад, введення діуретика при вираженій задишці, обумовленої не діагностованим ексудативним або констриктивним перикардитом, може призвести до різкої гіпотензії. На початку діуретичної терапії слід оцінити основні фактори, що впливають на ефективність та безпеку лікування.

Скупчення рідини у плевральній або перикардіальній порожнинах.

Місцеві причини симптомів застою (тромбофлебіт при набряку ніг).

Протипоказання

Протипоказаннями до призначення петлевих діуретиків є алергічні реакції на сульфаніламіди (для фуросеміду), ану-

рія при гострій нирковій недостатності за відсутності ефекту на тест-дозу препарату та гіпонатріємію. По концентрації натрію в плазмі не можна судити про вміст даного елемента в організмі. Наприклад, при гіперволемії (серцева недостатність із залученням обох кіл кровообігу, анасарка при цирозі печінки) можлива гіпонатріємія розведення, яку не вважають протипоказанням до призначення петлевих діуретиків. Гіпонатріємії, що розвивається під впливом діуретиків, зазвичай супроводжують гіпохлоремічний алкалоз та гіпокаліємію.

15.4. ІНГІБІТОРИ ТРАНСПОРТУ НАТРІЮ І КАЛІЮ (ТІАЗИДНІ ТА ТІАЗИДОподібні ДІУРЕТИКИ)

До цієї групи ЛЗ відносять гідрохлортіазид, хлорталідон та індапамід.

Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти

Загальним механізмом дії препаратів цієї групи служить блокада реабсорбції натрію та хлору в дистальних канальцях нефрону, де відбувається активна реабсорбція натрію та хлору, а іони калію та водню секретуються у просвіт нефрону по електрохімічному градієнту. Осмолярність фільтрату у своїй зменшується. У цій частині нефрону відбувається активний обмін кальцію.

Тіазидні та тіазидоподібні діуретики поділяють за хімічною будовою молекули, в основі якої лежить сульфаніламідна група та бензотіадіазинове кільце. Тіазидні діуретики – аналоги бензотіадіазину, а тіазидоподібні діуретики – різні гетероциклічні варіанти бензотіадіазинового кільця. Тіазидні діуретики викликають помірний натрійурез, оскільки більшість натрію (до 90%) реабсорбується в проксимальних відділах нефрону. Підвищений вміст іонів натрію у фільтраті призводить до компенсаторного збільшення реабсорбції у збиральних трубочках та зростання секреції калію у просвіт нефрону. Тільки тіазидні (але не тіазидоподібні) діуретики слабо інгібують карбоангідразу, тому при їх призначенні посилюється виведення фосфатів та бікарбонату. При призначенні тіазидних діуретиків підвищується екскреція магнію та знижується виведення кальцію завдяки збільшенню реабсорбції останнього. При тривалому застосуванні препаратів зростає концентрація сечової кислоти у плазмі через зменшення її секреції. Сечогінний ефект препаратів цієї групи знижується при падінні швидкості клубочкової фільтрації та припиняється при

величиною цього показника менше 20 мл/хв. Виведення тіазидних діуретиків нирками і, відповідно, їх ефективність зменшується при лужній реакції сечі.

До екстраренальних ефектів тіазидних діуретиків відносять релаксуючу дію на м'язові волокна резистивних судин та гіперглікемію. Причини таких змін не зрозумілі, але припускають, що препарати активують калієві канали, внаслідок чого клітина гіперполяризується. У м'язових волокнах артеріол при гіперполяризації зменшується надходження кальцію всередину клітини і, отже, розвивається міорелаксація, а в β-клітинах підшлункової залози відбувається зниження секреції інсуліну. Є дані про те, що діабетогенний ефект тіазидних діуретиків обумовлений гіпокаліємією. Тіазидні діуретики також викликають гіперхолестеринемію та гіпертригліцеридемію.

Фармакокінетика препаратів цієї групи ЛЗ наведена вище (див. табл. 15-2). Як і петлеві діуретики, тіазиди секретуються в просвіт нефрону в проксимальному канальці. Препарати цієї групи мають відмінності у періодах напіввиведення.

Препарати не всмоктуються із ШКТ, тому їх призначають лише внутрішньовенно.

До показань для застосування тіазидних діуретиків належать артеріальна гіпертензія, хронічна серцева недостатність, кальцієвий нефролітіаз, нецукровий діабет. Режим дозування цієї групи ЛЗ зазначений вище (див. табл. 15-3).

Побічні ефекти

На фоні прийому тіазидних діуретиків можливий розвиток наступних побічних ефектів: гіпокаліємія, гіперурикемія, диспепсія, порушення метаболізму глюкози, висипання на шкірі, фотосенсибілізація, парестезії, підвищені слабкість і стомлюваність, тромбоцитопенічна пуркроа, жовткуха, жовтяниця. Як і у випадку петлевих діуретиків, найбільш серйозними побічними ефектами вважають порушення водно-електролітного балансу.

Протипоказання

До групи підвищеного ризику розвитку небажаних лікарських реакцій відносять пацієнтів, які приймають антиаритмічні препарати І та ІІІ класів, а також серцеві глікозиди, оскільки можлива гіпокаліємія може спровокувати розвиток небезпечних для життя шлуночкових порушень ритму.

15.5. АНТАГОНІСТИ МІНЕРАЛОКОРТИКОЇДНИХ РЕЦЕПТОРІВ (АНТАГОНІСТИ АЛЬДОСТЕРОНУ, КАЛІЙЗБЕРЕЖНІ ДІУРЕТИКИ)

До антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів відносять спіронолактон та канреноат калію*. Нині проводять клінічні випробування нового препарату еплеренону.

Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти

Особливістю збірних канальців, де діють препарати цієї групи, є роздільний транспорт води та іонів. Реабсорбція води в даному відділі нефрону знаходиться під контролем антидіуретичного гормону, а іонів натрію – альдостерону. Натрій, що входить в клітину по особливих каналах, викликає деполяризацію мембрани, що супроводжується появою електрохімічного градієнта, і іони калію і водню пасивно виходять з клітини в просвіт збірної трубочки. В основному втрата калію з сечею (40-80 мекв/добу) обумовлена саме процесом секреції даного іона у збиральних трубочках. З огляду на те, що в цьому відділі нефрону іони калію не реабсорбуються, джерелом внутрішньоклітинного калію служить K+, Na+-залежна АТФаза, яка обмінює натрій клітини на калій з інтерстиціальної тканини. Іони хлору проникають у клітини епітелію і потім у кров пасивно. У цьому відділі нефрону відбувається основна концентрація сечі внаслідок пасивної реабсорбції води.

У клітинах епітелію нефрону альдостерон зв'язується з мінералокортикоїдними рецепторами. Комплекс, що утворився, взаємодіє з ДНК, завдяки чому підвищується синтез альдостерон-стимульованих білків. Ці білки активують натрієві канали та сприяють формуванню нових каналів, тому натрій починає активно реабсорбуватися, зовнішній заряд мембрани знижується, електрохімічний трансмембранний градієнт збільшується та іони калію та водню секретуються у просвіт нефрону. Антагоністи альдостерону зв'язуються з альдостероновими рецепторами і порушують подальші етапи описаного вище ланцюга.

Під впливом антагоністів альдостерону секреція калію, магнію та кальцію падає. Виразність цього ефекту залежить від вмісту альдостерону.

До позаниркових ефектів спіронолактону відносять пригнічення альдостерон-стимульованого фіброзу в міокарді.

Фармакокінетика антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів зазначена вище (див. табл. 15-2). Дія спіронолактону та канреноату калію обумовлена одним активним метаболітом – канреноном. Канреонат калію вводять лише внутрішньовенно, а спіронолактон призначають внутрішньо. Останній практично повністю метаболізується при першому проходженні через печінку в канренон, який, власне, відповідає за антимінералокортикоїдну активність спіронолактону. Решта препарату піддається ентерогепатичної циркуляції.

Препарати не всмоктуються із ШКТ, тому їх призначають лише внутрішньовенно.

Спіронолактон, запропонований як сечогінний ЛЗ, що не викликає гіпокаліємії, для лікування артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності, не замінив тіазидні та петлеві діуретики внаслідок недостатньої ефективності. Тривалий час препарат широко призначали при серцевій недостатності для профілактики гіпокаліємії, проте після широкого впровадження в клінічну практику інгібіторів АПФ, які також сприяли збереженню калію в організмі, застосування спіронолактону було обмежене.

Повторно широко препарат почали призначати наприкінці 90-х років минулого століття, коли було доведено, що спіронолактон у невеликих дозах (12,5-50 мг на добу) сприяє збільшенню тривалості життя при тяжкій серцевій недостатності. Спіронолактон залишається препаратом вибору при первинному гіперальдостеронізмі та цирозі печінки з набряково-асцитичним синдромом.

Побічні ефекти

На фоні прийому антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів можливі такі побічні ефекти: гіперкаліємія, гінекомастія, гірсутизм, порушення менструальної функції, нудота, блювання, діарея, гастрит, виразка шлунка.

Протипоказання

Антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів протипоказані при гіперкаліємії. При нирковій недостатності та поєднаному прийомі з інгібіторами АПФ ризик гіперкаліємії підвищується.

15.6. Інгібітори ниркових епітеліальних натрієвих

КАНАЛІВ (НЕПРЯМІ АНТАГОНІСТИ АЛЬДОСТЕРОНУ, КАЛІЙЗБЕРЕЖНІ ДІУРЕТИКИ)

У цю групу діуретичних ЛЗ входять тріамтерен і амілорид, що блокують натрієві канали в дистальній частині дистальних канальців та збиральних трубочках.

Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти

Тріамтерен та амілорид блокують натрієві канали, знижують реабсорбцію натрію, внаслідок чого транспорт іонів калію та водню у просвіт нефрону падає. Препарати сприяють зменшенню екскреції магнію та кальцію. Виразність калійзберігаючої дії амілориду та тріамтерену не залежить від концентрації альдостерону в плазмі крові.

Фармакокінетика інгібіторів ниркових епітеліальних натрієвих каналів наведена вище (див. табл. 15-2). На відміну від амілориду тріамтерен метаболізується у печінці з утворенням активного метаболіту гідрокситріамтерену, який виводиться нирками.

Показання до застосування та режим дозування

Основна мета призначення триамтерену та амілориду – профілактика гіпокаліємії при використанні петлевих та тіазидних діуретиків. З цієї причини інгібітори ниркових епітеліальних натрієвих каналів як монотерапію не застосовують. Розроблено ряд комбінованих препаратів, наприклад фуросемід + спіронолактон, гідрохлортіазид + амілорид, гідрохлортіазид + тріамтерен.

Режим дозування препаратів цієї групи діуретиків наведено вище (див. табл. 15-3).

Побічні ефекти

Вирізняють такі побічні ефекти інгібіторів ниркових епітеліальних натрієвих каналів: гіперкаліємія, нудота, блювання, головний біль, мегалобластна анемія (тріамтерен), інтерстиціальний нефрит (тріамтерен).

Протипоказання

Протипоказанням для призначення цієї групи діуретиків є гіперкаліємія. При нирковій недостатності та поєднаному прийомі з інгібіторами АПФ ризик гіперкаліємії підвищується.

15.7. ВИБІР ДІУРЕТИЧНОГО ЗАСОБИ

Тіазидні та тіазидоподібні діуретики – найбільш ефективні препарати при артеріальній гіпертензії, незважаючи на менш виражений натрійурез у порівнянні з петлевими діуретиками. Почасти це можна пояснити тим, що реабсорбція натрію при призначенні тіазидних та тіазидоподібних діуретиків порушується протягом більш тривалого часу порівняно з сечовими петлевими ЛЗ. Не виключено і пряму вазодилатуючу дію. Всі тіазидні діуретики однаковою мірою ефективні при терапії підвищеного артеріального тиску, тому проводити заміну препарату в межах цієї групи немає сенсу. Індапамід меншою мірою підвищує концентрацію тригліцеридів та холестерину в плазмі крові. Петлеві діуретики зазвичай використовують при супутній серцевій або нирковій недостатності.

При серцевій недостатності вибір препарату та дози залежить від тяжкості симптомів застою. На початкових стадіях достатньо застосування тіазидних діуретиків. Сечогінний ефект зростає пропорційно збільшенню дози в невеликому діапазоні (наприклад, гідрохлортіазид застосовують у дозах від 12,5 до 100 мг на добу), тому ці сечогінні ЛЗ називають діуретиками з низькою стелею дії. Петлеві діуретики додають при неефективності тіазидних. У разі тяжкої серцевої недостатності терапію відразу починають із фуросеміду або етакринової кислоти. Сечогінні ЛЗ - препарати симптоматичної терапії, тому режим їх дозування залежить від клінічної картини захворювання (ознаків застою в малому та/або великому колах кровообігу) і може бути досить гнучким, наприклад, препарат можна призначати через добу або 2 рази на тиждень. Іноді пацієнт щодня приймає тіазидний препарат, до якого регулярно (наприклад, 1 раз на тиждень) додають петлевий діуретик. Петлеві сечогінні ЛЗ ефективні у широкому діапазоні доз. Наприклад, фуросемід можна застосовувати в дозі 20-1000 мг на добу, тому петлеві сечогінні називають діуретиками з високою стелею дії.

При гострій серцевій недостатності (набряк легень) вводять лише петлеві діуретики і лише внутрішньовенно. Зменшення задишки спостерігається через 10-15 хв (венодилатуюча дія), а сечогінний ефект розвивається через 30-40 хв. Уповільнений розвиток клінічних ефектів або прогресування симптоматики є показанням до повторного введення препаратів, зазвичай у подвійній дозі.

При лікуванні декомпенсації серцевої недостатності виділяють етап активної діуретичної терапії, що проводиться для виведення надлишку рідини, та етап підтримує діуретичної терапії, мета якої полягає у збереженні досягнутого водного балансу. У хворих з задишкою у спокої або за мінімального фізичного навантаження активний етап, як правило, починають із внутрішньовенного призначення петлевих діуретиків. Доза залежить від трьох факторів: попереднього прийому діуретиків (фармакологічний анамнез), стану функцій нирок та значення систолічного артеріального тиску. Кратність введення сечогінних ЛЗ визначають, виходячи з величини діурезу та динаміки клінічного стану пацієнта після першої дози. У менш важких ситуаціях можливе ведення хворого з прийомом діуретиків усередину. На етапі підтримуючої терапії дозу сечогінних ЛЗ зменшують, а адекватність вибраної дози перевіряють щодо зміни маси тіла.

Спіронолактон показаний усім пацієнтам з тяжкими формами серцевої недостатності, оскільки він позитивно впливає на прогноз захворювання на життя. Спіронолактон рекомендують призначати при стані декомпенсації кровообігу, навіть за відсутності вираженого набрякового синдрому, оскільки при зниженому серцевому викиді страждає на печінковий метаболізм і швидкість розпаду альдостерону знижується. Таким чином, гіперальдостеронізм обумовлений не тільки активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, а й порушеним метаболізмом альдостерону. При помірній серцевій недостатності спіронолактон можна використовувати для корекції гіпокаліємії на фоні прийому тіазидних та петлевих діуретиків, коли інгібітори АПФ протипоказані або доза останніх недостатня.

Основними патогенетичними факторами формування асциту при цирозі печінки є підвищений гідростатичний тиск у системі портальної вени, зниження онкотичного тиску плазми крові, активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи внаслідок зменшення ОЦК та порушення метаболізму альдостерону в печінці. Спіронолактон при цьому захворюванні вважають препаратом вибору. Препарат починає діяти через 3-5 діб, тому титрування дози проводять саме з урахуванням цього інтервалу. Петлеві діуретики додають до спіронолактону при неефективності останнього та нормалізації вмісту альбуміну у плазмі крові. При призначенні фуросеміду без спіронолактону адекватний діурез спостерігається лише у 50% пацієнтів.

15.8. КОНТРОЛЬ ЕФЕКТИВНОСТІ І БЕЗПЕКИ

Артеріальна гіпертензія

При монотерапії артеріальної гіпертензії тіазидними діуретиками гіпотензивний ефект розвивається повільно, іноді через 2-3 місяці. Титрування дози препарату слід проводити з урахуванням цієї особливості.

При додаванні тіазидних діуретиків до лікування, що вже проводиться, можливий надмірний гіпотензивний ефект вже в перші дні, тому зазвичай спочатку призначають мінімальні дози. При перевищенні середньої терапевтичної дози препаратів ризик розвитку основних побічних ефектів тіазидів (підвищення концентрації тригліцеридів та холестерину в крові, гіпокаліємія, гіперурикемія) зростає більшою мірою, ніж очікуваний додатковий гіпотензивний ефект. Гіпокаліємія утворюється, за різними даними, у 5-60% хворих. Найчастіше вміст калію знижується на 0,1-0,6 мг/дл. Гіпокаліємія - дозозалежний побічний ефект, який зазвичай виникає протягом першого місяця терапії, проте в деяких випадках зниження концентрації калію в крові може з'явитися в будь-який час, тому у всіх пацієнтів слід проводити періодичний контроль вмісту калію в крові (1 раз на 3-4 місяці). .

Декомпенсація серцевої недостатності

Мета терапії на етапі активної діуретичної терапії - усунення надлишкового обсягу рідини для полегшення стану хворого та покращення роботи серця. Після стабілізації стану хворого лікування проводять підтримки еуволемического стану. Купірування набрякового синдрому не вважають критерієм переходу однієї фази в іншу, оскільки у пацієнта зберігаються так звані «приховані» набряки, обсяг яких варіює від 2 до 4 л. Підтримуючу діуретичну терапію слід розпочинати лише після досягнення хворим на масу тіла, яка була до декомпенсації хвороби. Іншою частою помилкою є розцінювання внутрішньовенної терапії діуретиками як фази активного діурезу, а переведення пацієнта на прийом сечогінних препаратів усередину в цьому випадку вважають початком підтримуючої терапії.

тому що в цьому випадку не враховують утворення ендогенної води, а також може бути утруднений підрахунок прийнятої води, у тому числі отриманої з їжею. Крім того, можливі помилки у визначенні обсягу виділеної сечі. Як правило, не враховують втрату води з диханням, яка становить 300-400 мл/добу, а при частоті дихання більше 26 за хвилину це значення подвоюється.

Для безпеки терапії здійснюють вимірювання артеріального тиску та пульсу в положенні лежачи та в ортостатичному положенні. Зниження систолічного АТ більш ніж на 15 мм рт.ст. та підвищення ЧСС на 15 за хвилину вважають ознаками гіповолемії.

Аналізи крові при декомпенсації рекомендують проводити кожні 3-4 доби. Насамперед досліджують вміст калію, креатиніну та сечовини у крові. При надмірному темпі діуретичної терапії ОЦК знижується і реабсорбція сечовини зростає, розвивається преренальна азотемія. Для діагностики цього стану розраховують співвідношення сечовина/креатинін (мг/дл).

При активній діуретичній терапії можливе формування так званої ранньої рефрактерності. Цей стан, що характеризується швидким зниженням сечогінного ефекту, відзначають, як правило, у тяжких пацієнтів. В основі ранньої рефрактерності лежить зниження ниркового кровотоку, що розвивається при призначенні високих доз діуретиків та/або вазодилататорів, що у поєднанні із зменшенням осмолярності плазми внаслідок втрати іонів натрію.

призводить до активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та підвищення вмісту антидіуретичного гормону в крові. Внаслідок цього реабсорбція натрію зростає, а виведення води зменшується. Рефрактерність можна подолати шляхом збільшення дози сечогінного препарату або додаванням діуретика іншого класу, що блокує реабсорцію натрію на іншій ділянці нефрону. Цей підхід отримав назву «метод послідовної блокади нефрону». Зазвичай до петлевих діуретиків додають тіазидні. Можлива комбінація ЛЗ з використанням спіронолактону та/або ацетазоламіду. Пізня рефрактерність формується на етапі підтримуючої терапії, і її причина полягає в гіпертрофії клітин дистальних канальців нефрону під впливом альдостерону і, отже, підвищеної реабсорбції натрію. Підходи до лікування такі самі, як при ранній рефрактерності.

Необхідно підкреслити, що на будь-якому етапі лікування ціла низка факторів може призвести до зниження ефективності діуретичної терапії. Основними з них вважають недотримання режиму малосольової дієти, гіпонатріємію та гіпокаліємію, застосування НПЗЗ.

Набряково-асцитичний синдром при цирозі печінки

Мета терапії набряково-асцитичного синдрому при цирозі печінки полягає у щоденному зниженні маси тіла на 0,5-1,5 кг на добу. Більш агресивний підхід пов'язаний з ризиком гіповолемії, оскільки зворотна реабсорбція асцитичної рідини відбувається повільно (близько 700 мл на добу). За наявності периферичних набряків зниження маси тіла може бути більшим (до 2 кг на добу). Інший важливий показник ефективності лікування – обсяг живота (за ним можна прямо оцінити зменшення асциту). Потрібно точно вимірювати цей показник, тобто. накладати вимірювальну стрічку на тому самому рівні.

Слід також проводити моніторинг вмісту калію в плазмі крові, оскільки найчастіший побічний ефект спіронолактону – гіперкаліємія (антиальдостеронова дія). Гіпонатріємія частіше з'являється при використанні петлевих діуретиків (для корекції порушення ці препарати тимчасово скасовують). Діагностику преренальної азотемії проводять за вказаними вище принципами. У кожному випадку слід оцінити користь від агресивного призначення діуретиків та ризик ускладнень (лікування яких може бути важчим, ніж терапія асциту). Енцефалопатія - часто ускладнення гіповолемії, при якому існує ризик розвитку коматозного стану, і з цієї причини обов'язково здійснюють моніторинг концентрації сечовини та креатиніну в крові.

15.9. ПРИНЦИПИ ЗАМІСНОЇ ТЕРАПІЇ

ПРИ ГІПОКАЛІЄМІЇ

Контроль концентрації калію у плазмі крові – обов'язковий компонент оцінки безпеки діуретичної терапії. В організмі 98% калію міститься всередині клітин і лише 2% - поза клітинами, тому вміст даного елемента в плазмі крові є досить грубим орієнтиром усіх запасів калію в організмі. Доведено, що при зниженні концентрації калію в плазмі крові на 1 ммоль/л (наприклад, з 5 до 4 ммоль/л) виникає дефіцит даного елемента в 100-200 мекв, а при падінні вмісту калію в крові з 3 ммоль/л до 2 ммоль/л нестача становить вже 200-400 мекв. Виходячи з цього, розраховують кількість калію, необхідну для поповнення дефіциту:

мекв = мг молекулярна маса елемента (молекулярна маса калію становить 39).

Наприклад, 10 мл 3% розчину калію хлориду міститься приблизно 9 мекв калію (для порівняння, в 100 г кураги міститься близько 25 мекв даного елемента). Рекомендують обмежувати добову кількість калію, що вводиться із замісною метою, 100-150 мекв, а швидкість інфузії при внутрішньовенному введенні не повинна становити понад 40 мекв/год.

До основних препаратів цієї групи належать препарати: тріамтерен, амілорид, спіронолактон, канреонат калію.

Фармакодинаміка. Калійзберігаючі препарати прямо або опосередковано пригнічують пасивний транспорт іонів Na + у клітини епітелію нефрону β-білками-переносниками, переважно в дистальних канальцях нирок, внаслідок чого збільшується сумарний діурез. Враховуючи факт блокади саме пасивного транспорту іонів Na+, кількість іонів К+ у крові, а отже, і в організмі залишається незмінною, ніж препарати цієї групи вигідно відрізняються від інших сечогінних препаратів.

Ацетазоламід пригнічує утворення внутрішньоочної та спинномозкової рідини. Препарат також має протисудомну активність (механізм дії не уточнений). призначають внутрішньо після їди, добре засвоюються у травному тракті; у крові до 80% зв'язуються з білками плазми; активно біотрансформуються у печінці, але екскретуються і нирками у незміненому вигляді; тривале використання препаратів цієї групи може сприяти розвитку гіперкаліємії загальним протипоказанням для використання препаратів цієї групи є гіперкаліємія. Кратність призначення 1-2 рази на день.

Побічні ефекти: одним з побічних клінічних ефектів, які можуть виникнути у пацієнтів, що тривало використовують калійзберігаючі препарати, можуть бути гіперкаліємія (виявляється лабораторно та електрокардіографічно), а також метаболічний ацидоз, особливо у хворих з нирковою недостатністю (при клубочковій фільтрації нижче 50 мл/хв (норма 100) -130 мл/хв) для усунення явищ ацидозу вводять гідрокарбонат натрію, введення повторюють до позитивних змін на ЕКГ; .

тріамтерен

Фармакодинаміка Тріамтерен зменшує надходження іонів Na+ з просвіту канальця всередину клітини, що обумовлено просторовою схожістю молекули препарату до іону Na+, внаслідок чого він взаємодіє з β-білком-переносником. Завдяки такій конкуренції порушується транспорт іонів Na+ усередину клітини. Зменшення внутрішньоклітинного пулу Na+ зменшує його активний транспорт через базальну мембрану.

Особливістю дії тріамтерен є те, що він не впливає на діуретичне виведення іонів К+. В результаті концентрація іонів К+ у сироватці крові не зменшується, що дозволяє застосовувати триамтерен разом із серцевими глікозидами. Триамтерен істотно не впливає на кислотно-лужну рівновагу, але дещо збільшується pH сечі, внаслідок зменшення екскреції іонів водню Н+ та збільшення секреції аніонів НСO3-. При його застосуванні до певної міри посилюється виділення сечової кислоти, порушується обмін фолієвої кислоти. Через схожість хімічної будови тріамтерен до фолієвої кислоти препарат здатний пригнічувати редуктазу, яка перетворює фолієву кислоту на фолінієву. Останнє слід враховувати при призначенні препарату вагітним та дітям раннього віку.

Фармакокінетика. 50-70 % препарат абсорбується при пероральному застосуванні; максимальна концентрація у крові визначається через 1,5-2 год; діуретичний ефект настає у середу через 15-20 хв і триває до 6-8 годин. Метаболізується в печінці (метаболізується в печінці 90%, а отже слід виявляти обережність при патології печінки), виводиться з жовчю та нирками: інтенсивно секретується в проксимальному відділі нефрону. Період напіввиведення (Т1/2) становить від 45 хв до 2,5 год – залежно від функціонального стану печінки та інтенсивності діуретичного ефекту; кратність призначення 1-2 десь у добу.

Амілорид- за дією та клінічним застосуванням близький до тріамтерен.

Фармакодинаміка як калійзберігаючі препарат подібний триамтерен, використовують як самостійно, так і в комбінації з іншими засобами (у тому числі з тіазидами і петлевими діуретиками).

Ацетазоламід пригнічує утворення внутрішньоочної та спинномозкової рідини. Препарат також має протисудомну активність (механізм дії не уточнений). внутрішньо після їди, добре засвоюється: до 90% прийнятого препарату потрапляє у кров пацієнта; амілорид виводиться нирками у незміненому вигляді (слід виявляти обережність щодо дози при нирковій недостатності); період напіввиведення (Т) становить 2-4 год; призначається 1-2 рази на день.

Протипоказання: гіперкаліємія, метаболічний ацидоз, функціональна недостатність нирок, азотемія, патологія печінки, перший триместр вагітності.

Спіронолактон (верошпірон) - за хімічною будовою подібний до мінералокортикоїду альдостерону.

Фармакодинаміка Спіронолактон викликає калійзберігаючі діуретичний ефект через придушення Na+, K+-АТФази базальної мембрани дистального відділу нефрону. Це зменшує рівень іонів К+ у клітині, а отже, скорочує виведення калію із сечею. Крім того, спіронолактон є конкурентним антагоністом альдостерону. Він частково блокує альдостеронсинтетазу, зменшуючи синтез альдостерону в клітині. Зв'язуючись з ядерним хроматином клітин канальців, спіронолактон гальмує синтез транспортного β-білка-переносника, який транспортує іони Na+ через апікальну мембрану всередину клітини, гальмує його реабсорбцію з первинної сечі, збільшуючи діурез. Однак цей механізм дії починає проявляти себе не відразу, а лише на 2-5 день. Спіронолактон дуже ефективний у випадках гіперальдостеронізму (синдром Конна).

Спіронолактон також пригнічує синтез ферменту пермеази. Пермеаз сприяє реабсорбції натрію в дистальних канальцях, але залишки ферменту, синтезовані до введення препарату, деякий час ще продовжують діяти, отже, прояв дії препарату розвивається поступово, досягаючи максимуму дії протягом кількох діб.

Спіронолактон також блокує проникнення натрію та в судинну стінку, чим знижує її чутливість до судинорозширювальних препаратів.

Фармакокінетика. Спіронолактон добре всмоктується (до 90 % прийнятої дози), проте в результаті значного метаболізму при першому проходженні через печінку біодоступність становить лише 30-70%. Препарат зв'язується із білками крові (альбумінами) 98%. У печінці зі спіронолактону утворюється кілька (всього чотири) метаболіти. Основний метаболіт – канреон забезпечує 70% активності. Спіронолактон, як і його метаболіти, виводиться нирками (50%) та жовчю (50%), канреон – нирками (75%). Період напіввиведення (Т1/2) становить 10-35 годин.

Взаємодія спіронолактон виявляє хороший клінічний ефект при комбінуванні з іншими сечогінними та серцевими глікозидами.

Побічні ефекти:

Гіперкаліємія, яка може призвести до вираженої брадикардії та метаболічного ацидозу

Гінекомастія та імпотенція у чоловіків; вірилізація та порушення менструального циклу у жінок;

Гіпонатріємія

Підвищення рівня метаболічно-кінцевих азотистих речовин крові (зокрема креатиніну до 0,2-2,5 мг/дл).

свідчення:

- Первинний гіперальдостеронізм (синдром Кінна)

Цироз печінки

Нефротоксичний синдром

Гіпертонічна хвороба;

Тривале використання інших діуретиків (салуретиків).

Сечогінні засоби (діуретики)- Лікарські препарати, що враховують введення з організму сечі. Основна ідея, покладена основою механізму дії переважної більшості діуретиків, у тому, щоб порушити реабсорбцію іонів натрію. У цьому випадку значно більша кількість електроліту екскретуватиметься, що спричинить збільшення виділення води, оскільки в організмі вона транспортується головним чином осмотичним градієнтом (див. Сечовидільна система), що створюється саме іонами натрію.

Класифікація сечогінних засобів

Сечогінні засоби представлені такими групами:

Осмотичні діуретики: маніт, сечовина.
Інгібітори карбоангідрази: ацетазоламід (діакарб).
Петльові діуретики: фуросемід (лазікс), етакринова кислота (урегіт), буметанід, клопаміл (бринал'дікс), торасемід та ін.
Тіазидні діуретики: гідрохлортіазид, циклометіазид, хлорталідон, індапамід та ін.
Антагоністи альдостерону: спіронолактон (верошпірон).
Калійзберігаючі діуретики: амілорид, тріамтерен.
Рослинні сечогінні засоби: трава хвоща польового, листя брусниці, бадану та ін.

Фармакологічна характеристика сечогінних засобів

Діуретики надають різний за вираженістю та тривалістю вплив на сечоутворення, що залежить від фізико-хімічних властивостей та механізму дії.

Осмотичні діуретики: маніт, сечовина.

Осмотичні діуретики застосовуються в основному при ургентних станах: набряк мозку, набряк легень, гіпертонічний криз та ін. Ці препарати вводяться у великих дозах (прядка 30 г) інфузійно. Механізм діуретичної дії заснований на тому, що маніт та сечовина, потрапляючи в нефрон, створюють високий осмотичний тиск, порушуючи цим зворотне всмоктування води.

Лікарські форми:

Маніт - флакони по 500 мл, що містять 30 г сухої речовини; ампули по 200, 400 та 500 мл, що містять 15% розчин препарату.
Сечовина - флакони по 250 та 500 мл, що містять по 30,45,60 та 90 г сухої речовини.

Інгібітори карбоангідрази: ацетазоламід (діакарб).

Механізм дії цього препарату досить складний. Блокуючи фермент карбоангідразу, ацетазоламід порушує процес синтезу вугільної кислоти у клітинах проксимальних канальців. В результаті не утворюються протони водню, необхідні для роботи Na⁺/H⁺-обмінника, що призводить до порушення реабсорбції натрію та води в кінці проксимальних канальців.

Як сечогінний засіб ацетазоламід застосовується рідко, оскільки має порівняно слабкий діуретичний ефект. Однак він має ряд досить специфічних показань до застосування, виявлених останніми роками. Він має сприятливий терапевтичний ефект при лікуванні глаукоми. Цей ефект пояснюється тим, що в утворенні внутрішньоочної рідини, посилення якого є однією з причин глаукоми, певну роль грає карбоангідразу. Блокада цього ферменту сприяє зменшенню синтезу внутрішньоочної рідини та зниженню внутрішньоочного тиску.

З іншого боку, недавні дослідження показали здатність ацетазоламіду послаблювати прояви гірської хвороби. Давно відома здатність ацетазоламіду полегшувати перебіг епілепсії, особливо у дітей, що дозволяє застосовувати цей препарат у комплексній терапії цього захворювання.

Лікарські форми:

Діакарб – таблетки по 0,25.

Петльові діуретики: фуросемід (лазікс); етакринова кислота (урегіт); буметанід; клопаміл (бринал'дікс); торасемід та ін.

Петльові діуретики становлять великий практичний інтерес. Механізм сечогінної дії цих препаратів цієї групи заснований на їх здатності інгібувати Na⁺-K⁺-2C1⁻ котранспортер у товстому висхідному відділі петлі Генле, внаслідок чого розвивається швидкий та потужний діуретичний ефект (до 15 л на добу).

Показаннями для застосування є такі ургентні стани як гострий набряк мозку, набряк легень, гостра серцева недостатність, а також гіпертонічна хвороба, особливо в період загострення (гіпертонічний криз). Гіпотензивна дія петлевих діуретиків визначається зменшенням об'єму циркулюючої крові та зниженням концентрації натрію в крові, що сприяє підвищенню еластичності судин та зменшенню їх чутливості до катехоламінів (норадреналін та адреналін).

Однак, незважаючи на потужний гіпотензивний ефект, для тривалого лікування гіпертонічної хвороби петлеві діуретики застосовувати недоцільно через швидке зниження діуретичного ефекту (повторні введення характеризується значним ослабленням сечогінної дії), компенсаторного підвищення артеріального тиску, порушень електролітного балансу (гіпокаліємія, гіпокаліємія, гіпотензія). .), можливості розвитку псевдогіперпаратиреозу (захворювання, при якому підвищена продукція паратиреоїдного гормону) внаслідок інгібування канальцевої реабсорбції іонів кальцію.

Лікарські форми:

Фуросемід – таблетки по 0,04; ампули по 2 мл, що містять 1% розчин препарату
Етакринова кислота - таблетки по 0,05; ампули, що містять 0,05 натрієвої солі етакринової кислоти.
Клопамід – таблетки по 0,02.

Тіазидні діуретики: гідрохлортіазид; циклометіазид; хлорталідон; індапамід та ін.

Тіазидні діуретики - найпоширеніша в амбулаторній практиці група сечогінних засобів. Механізм дії цих препаратів полягає у блокаді Na⁺-C1⁻ котранспортера в дистальних канальцях. У результаті розвивається досить виражений діуретичний ефект, який на відміну ефекту петлевих діуретиків, зберігається досить тривалий час. У зв'язку з цим препарати цієї групи є найбільш підходящими діуретиками для тривалого лікування хронічних захворювань серцево-судинної системи. Тіазидні діуретики широко використовуються у різних комбінованих гіпотензивних препаратах.

У той же час тривале введення тіазидних діуретиків пов'язане з цілим рядом досить серйозних побічних ефектів. Головний їх - виведення з організму іонів калію (калийуретическое дію). Як показали багаторічні дослідження, в яких були задіяні клініки різних держав, така дія може призвести до ускладнень з боку серця аж до так званої раптової серцевої смерті. Тому застосування тіазидних препаратів має поєднуватися з препаратами калію (калію хлорид, панангін та ін) та калійзберігаючими діуретиками.

До суттєвих побічних ефектів тіазидів слід також віднести діабетогенну дію, в основі якої лежить їхня здатність активувати калієві канали у β-клітинах підшлункової залози, що призводить до порушення продукції інсуліну, а також підвищення концентрації уратів у крові (гіперурикемія).

Лікарські форми:

Гідрохлортіазид - таблетки по 0,025 та 0,1;
Циклометіазид – таблетки по 0,0005;
Хлорталідон – таблетки по 0,05;
Індапамід – драже по 0,0025.

Антагоністи альдостерону: спіронолактон (верошпірон).

Механізм дії спіронолактону заснований на здатності блокувати альдостеронові рецептори в дистальних канальцях, внаслідок чого альдостерон не впливає на нирки, реабсорбція натрію та води порушується, розвивається сечогінна дія. Застосовується спіронолактон в основному в комбінації з тіазидними та петлевими діуретиками, оскільки зберігає в організмі іони калію.

В останні роки виявлено новий напрямок у клінічному застосуванні спіронолактону. З'ясувалося, що блокуючи альдостеронові рецептори, які були виявлені в міокарді, препарат ефективно перешкоджає розвитку серцевого ремоделювання. Цей патологічний процес активується після інфаркту міокарда і спрямований на заміщення м'язових волокон, що збереглися, сполучною тканиною. Встановлено, що використання спіронолактону у складі комбінованої терапії на 30% зменшує смертність протягом 5 років після перенесеного інфаркту міокарда.

З інших особливостей препарату відомо, що він блокує андрогенні (тестостеронові) рецептори, у зв'язку з чим у деяких чоловіків можливий розвиток гінекомастії та імпотенції. У жінок ця властивість препарату успішно використовується в лікуванні різних гіперандрогеній (захворювання, зумовлені підвищеним рівнем тестостерону), у тому числі гірсутизму, гіпертрихозу, полікістозу яєчників та ін.

Лікарські форми:

Спіронолактон - таблетки по 0,025 та 0,1.

Калійзберігаючі діуретики: амілорид, тріамтерен.

Механізм дії цих сечогінних засобів полягає в їх здатності блокувати Na⁺K⁺-обмінник, що знаходиться наприкінці дистальних канальців та на початку збиральних трубок. Препарати цієї групи мають порівняно слабкий діуретичний ефект. Головна властивість цих лікарських засобів – здатність зберігати в організмі іони калію, з чим пов'язана їхня назва.

Калійзберігаючі сечогінні засоби застосовуються головним чином у комбінації з тіазидними діуретиками з метою запобігання гіпокаліємічній дії останніх.

Лікарські форми:

Тріамтерен – капсули по 0,05.

Рослинні сечогінні засоби: трава хвоща польового, листя брусниці та мучниці, трава зимолюбки, листя бадану та ін.

Ці засоби мають помірну сечогінну дію, яка розвивається поступово. Механізм дії рослинних сечогінних засобів найчастіше ґрунтується на посиленні клубочкової фільтрації. Як правило, діуретичний ефект поєднується з протимікробним (можливо, за рахунок гідрохінону, що утворюється), що дозволяє з успіхом використовувати їх у лікуванні мікробних захворювань сечовивідних шляхів.

Рослинні сечогінні засоби застосовують у вигляді настоїв, відварів. Входять до складу багатьох лікарських рослинних зборів.

Джерела:
1. Лекції з фармакології для вищої медичної та фармацевтичної освіти / В.М. Брюханов, Я.Ф. Звєрєв, В.В. Лампатов, А.Ю. Жаріков, О.С. Талалаєва – Барнаул: вид-во Спектр, 2014.
2. Фармакологія з рецептурою / Гайовий М.Д., Петров В.І., Гайова Л.М., Давидов В.С., - М: ІКЦ Березень, 2007.

Сечогінні лікарські препарати специфічно впливають на функцію нирок та прискорюють процес виведення з організму сечі.

Механізм дії більшості діуретиків, особливо якщо це калійзберігаючі діуретики, заснований на здатності пригнічувати зворотне всмоктування в нирках, точніше в ниркових канальцях, електролітів.

Збільшення кількості електролітів відбувається одночасно з виділенням певного об'єму рідини.

Перший діуретик з'явився в 19 столітті, коли було відкрито препарат ртуті, який широко застосовується для лікування сифілісу. Але стосовно цього захворювання препарат не виявив ефективності, зате було помічено його сильну сечогінну дію.

Через деякий час ртутний препарат замінили на менш токсичну речовину.

Незабаром модифікація будови діуретиків призвела до утворення дуже потужних сечогінних лікарських засобів, які мають свою класифікацію.

Для чого потрібні діуретики

Препарати сечогінної дії найчастіше застосовують для:

при серцево-судинній недостатності;
при набряках;
забезпечити виведення сечі у разі порушення функції нирок;
знизити високий артеріальний тиск;
при отруєнні вивести токсини.

Слід зазначити, що найкраще справляються діуретики при гіпертонії та серцевої недостатності.
Висока набряклість може бути наслідком різних серцевих захворювань, патологій сечовидільної та судинної системи. Ці хвороби пов'язані із затримкою в організмі натрію. Препарати діуретичної дії виводять надмірне накопичення цієї речовини і таким чином зменшують набряклість.

При високому артеріальному тиску надлишок натрію впливає на тонус м'язів судин, які починають звужуватися і скорочуватися. Сечогінні препарати, що використовуються як гіпотензивні засоби, вимивають натрій з організму і сприяють розширенню судин, що, у свою чергу, знижує артеріальний тиск.

При отруєнні деякі частини токсинів виводять нирки. Для прискорення цього процесу застосовують діуретики. У клінічній медицині цей спосіб отримав назву «форсований діурез».

Спочатку пацієнтам внутрішньовенно вводять велику кількість розчинів, після цього використовують високоефективний сечогінний засіб, що миттєво виводить з організму рідину, а разом з нею і токсини.

Сечогінні препарати та їх класифікація

Для різних захворювань передбачені специфічні сечогінні препарати, що мають різний механізм дії.

Класифікація:

Препарати, які впливають на роботу епітелію ниркових канальців, список: Тріамтерен Амілорид, Етакринова кислота, Торасемід, Буметамід, Флуросемід, Індапамід, Клопамід, Метолазон, Хлорталідон, Метиклотіазид, Бендрофлуметіозід, Циклометіозід.
Осмотичні діуретики: Монітол.
Калійзберігаючі діуретики: Верошпірон (Спіронолактон) відноситься до антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів.

Класифікація діуретиків щодо ефективності вимивання натрію з організму:

Малоефективні – виводять 5 % натрію.
Середню ефективність - виводять 10% натрію.
Високоефективні – виводять понад 15 % натрію.

Механізм дії сечогінних препаратів

Механізм дії діуретиків можна вивчати на прикладі їх фармакодинамічних ефектів. Наприклад, зниження артеріального тиску обумовлено двома системами:

Зниження концентрації натрію.
Безпосередня дія на судини.

Таким чином, артеріальну гіпертензію можна усунути зменшенням об'єму рідини і тривалою підтримкою тонусу судин.

Зменшення потреби серцевого м'яза в кисні при використанні діуретиків пов'язано:

зі зняттям напруги із клітин міокарда;
з покращенням мікроциркуляції у нирках;
із зменшенням склеювання тромбоцитів;
із зниженням навантаження на лівий шлуночок.

Деякі діуретики, наприклад, Манніт, не тільки збільшують кількість рідини, що виводиться при набряках, але і здатні підвищувати осмолярний тиск міжтканинної рідини.

Діуретики, завдяки своїм властивостям розслабляти гладку мускулатуру артерій, бронхів, жовчовивідних шляхів, мають спазмолітичний ефект.

Показання для призначення діуретиків

Базовими показаннями для призначення діуретиків є артеріальна гіпертензія, найбільше це стосується пацієнтів похилого віку. Препарати сечогінної дії призначають при затримці організму натрію. До цих станів належать: асцит, хронічна ниркова та серцева недостатність.

При остеопорозі хворому призначають тіазидні сечогінні. Калійзберігаючі препарати показані при вродженому синдромі Ліддла (виведення величезної кількості калію та затримка натрію).

Петлеві діуретики діють на функцію нирок, призначаються при високому внутрішньоочному тиску, глаукомі, серцевих набряках, цирозі.

Для лікування та профілактики артеріальної гіпертензії лікарі прописують тіазидні препарати, які в невеликих дозах мають щадний вплив на пацієнтів з помірною гіпертонією. Підтверджено, що тіазидні діуретики у профілактичних дозах можуть знизити ризик інсульту.

Приймати ці препарати в більш високих дозах не рекомендується, це може призвести до розвитку гіпокаліємії.

Для запобігання цьому стану тіазидні діуретики можна комбінувати з діуретиками калійзберігаючими.

При лікуванні діуретиками розрізняють активну терапію і підтримуючу терапію. В активній фазі показані помірні дози сильнодіючих сечогінних препаратів (Фуросемід). При підтримуючій терапії – регулярне вживання діуретиків.

Протипоказання до застосування сечогінних препаратів

Пацієнтам із декомпенсованим цирозом печінки, гіпокаліємією застосування сечогінних засобів протипоказане. Не призначають петлеві діуретики хворим, які мають непереносимість до деяких похідних сульфаніламідів (цукрорознижувальні та антибактеріальні препарати).

Людям з дихальною та гострою нирковою недостатністю діуретики протипоказані. Сечогінні тіазидні групи (Метиклотіазид, Бендрофлуметіозид, Циклометіазид, Гідрохлортіазид) протипоказані при цукровому діабеті 2 типу, так як у пацієнта може різко піднятися рівень глюкози в крові.

Шлуночкові аритмії також є відносними протипоказаннями до призначення діуретиків.

Хворим, які приймають солі літію та серцеві глікозиди, петлеві діуретики призначають з великою обережністю.

Осмотичні діуретики не призначаються за недостатності серцевої діяльності.

Побічні прояви

Сечогінні засоби, що входять до списку тіазидів, можуть призвести до підвищення рівня сечової кислоти у крові. Тому пацієнти, у яких діагностована подагра, можуть спостерігати погіршення стану.

Діуретики тіазидної групи (Гідрохлортіазид, Гіпотіазид) можуть призвести до небажаних наслідків. Якщо вибрано неправильне дозування або у пацієнта існує непереносимість, можуть з'явитися такі побічні ефекти:

головний біль;
можлива діарея;
нудота;
слабкість;
сухість в роті;
сонливість.

Дисбаланс іонів тягне за собою:

зниження лібідо у чоловіків;
алергію;
збільшення концентрації цукру на крові;
спазми у скелетних м'язах;
м'язову слабкість;
аритмію.

Побічні ефекти від Фуросеміду:

зниження рівня калію, магнію, кальцію;
запаморочення;
нудота;
сухість в роті;
прискорене сечовипускання.

При зміні іонного обміну збільшується рівень сечової кислоти, глюкози, кальцію, що тягне за собою:

парестезії;
шкірні висипання;
зниження слуху.

До побічних ефектів антагоністів альдостерону відносяться:

шкірні висипання;
гінекомастія;
судоми;
головний біль;
діарея, блювання.

У жінок при неправильному призначенні та неправильному дозуванні спостерігаються:

гірсутизм;
Порушення менструації.

Сечогінні засоби та цукровий діабет 2 типу

Зверніть увагу! Необхідно враховувати, що можна використовувати тільки деякі сечогінні засоби, тобто призначення діуретиків без урахування цього захворювання або самолікування може призвести до незворотних наслідків в організмі.

Тіазидні діуретики при цукровому діабеті 2 типу призначають в основному для зниження артеріального тиску, при набряках та для лікування серцево-судинної недостатності.

Також і для лікування більшості пацієнтів з артеріальною гіпертензією, що триває протягом тривалого часу, застосовують тіазидні діуретики.

Ці препарати суттєво знижують чутливість клітин до гормону інсуліну, що призводить до підвищення в крові рівня глюкози, тригліцеридів та холестерину. Це накладає суттєві обмеження застосування даних діуретиків при цукровому діабеті 2 типу.

Проте останні клінічні дослідження використання сечогінних препаратів при цукровому діабеті 2 типу довели, що подібні негативні наслідки найчастіше спостерігаються при високих дозах ліків. При низьких дозах побічні явища практично не мають місця.

Клінічна фармакологія діуретиків. Діуретики - сечогінні засоби

РОЗДІЛ 15. Сечогінні засоби (діуретики)

Класифікація сечогінних засобів

Фармакологічна характеристика сечогінних засобів

Для чого потрібні діуретики

Сечогінні препарати та їх класифікація

Механізм дії сечогінних препаратів

Показання для призначення діуретиків

Протипоказання до застосування сечогінних препаратів

Побічні прояви

Популярні діуретичні засоби та механізм їх дії на організм

Сечогінні засоби та цукровий діабет 2 типу