Chromosomenerkrankungen, die mit einer Veränderung der Chromosomenzahl beim Menschen einhergehen. Chromosomenerkrankungen Sehen Sie in anderen Wörterbüchern nach, was „Chromosomenerkrankungen“ sind
Allgemeine Probleme
Chromosomenerkrankungen sind eine große Gruppe angeborener Erbkrankheiten mit multiplen angeborenen Fehlbildungen. Sie beruhen auf chromosomalen oder genomischen Mutationen. Diese zwei unterschiedlichen Arten von Mutationen werden der Kürze halber zusammenfassend als "chromosomale Anomalien" bezeichnet.
Die nosologische Identifizierung von mindestens drei Chromosomenerkrankungen als klinische Syndrome angeborener Entwicklungsstörungen erfolgte, bevor ihre chromosomale Natur festgestellt wurde.
Die häufigste Erkrankung, die Trisomie 21, wurde 1866 von dem englischen Kinderarzt L. Down klinisch beschrieben und als „Down-Syndrom“ bezeichnet. In Zukunft wurde die Ursache des Syndroms wiederholt einer genetischen Analyse unterzogen. Es wurden Vorschläge gemacht über eine dominante Mutation, über eine angeborene Infektion, über eine chromosomale Natur.
Die erste klinische Beschreibung des X-Chromosomen-Monosomen-Syndroms als eigenständige Form der Krankheit wurde von dem russischen Kliniker N.A. Shereshevsky 1925 und 1938 G. Turner beschrieb dieses Syndrom ebenfalls. Unter dem Namen dieser Wissenschaftler wird die Monosomie auf dem X-Chromosom Shereshevsky-Turner-Syndrom genannt. In der ausländischen Literatur wird hauptsächlich der Name „Turner-Syndrom“ verwendet, obwohl niemand den Wert von N.A. Schereschewski.
Anomalien im System der Geschlechtschromosomen beim Mann (Trisomie XXY) als klinisches Syndrom wurden erstmals 1942 von G. Klinefelter beschrieben.
Diese Krankheiten wurden zum Gegenstand der ersten klinischen und zytogenetischen Studien, die 1959 durchgeführt wurden. Mit der Entschlüsselung der Ätiologie des Down-Syndroms eröffneten Shereshevsky-Turner und Klinefelter ein neues Kapitel in der Medizin - Chromosomenerkrankungen.
In den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts war die klinische Zytogenetik aufgrund des breiten Einsatzes zytogenetischer Studien in der Klinik voll entwickelt. Die Rolle chromosomaler und genomischer Mutationen in der Humanpathologie wurde aufgezeigt, die chromosomale Ätiologie vieler Syndrome angeborener Fehlbildungen entschlüsselt.
tiya wurde die Häufigkeit von Chromosomenerkrankungen bei Neugeborenen und Spontanaborten bestimmt.
Neben der Untersuchung von Chromosomenerkrankungen als angeborene Erkrankungen begannen intensive zytogenetische Forschungen in der Onkologie, insbesondere bei Leukämie. Die Rolle chromosomaler Veränderungen beim Tumorwachstum erwies sich als sehr bedeutsam.
Mit der Verbesserung zytogenetischer Methoden, insbesondere der Differenzialfärbung und der molekularen Zytogenetik, haben sich neue Möglichkeiten eröffnet, bisher unbeschriebene Chromosomensyndrome zu erkennen und bei kleinen Chromosomenveränderungen eine Beziehung zwischen Karyotyp und Phänotyp herzustellen.
Als Ergebnis des intensiven Studiums menschlicher Chromosomen und Chromosomenerkrankungen während 35-40 Jahren hat sich eine Doktrin der Chromosomenpathologie entwickelt, die in der modernen Medizin von großer Bedeutung ist. Diese Richtung in der Medizin umfasst nicht nur Chromosomenerkrankungen, sondern auch pränatale Pathologie (Spontanaborte, Fehlgeburten) sowie somatische Pathologie (Leukämie, Strahlenkrankheit). Die Anzahl der beschriebenen Arten von Chromosomenanomalien nähert sich 1000, von denen mehr als 100 Formen ein klinisch definiertes Bild haben und als Syndrome bezeichnet werden. Die Diagnose von Chromosomenanomalien ist in der Praxis von Ärzten verschiedener Fachrichtungen (Genetiker, Geburtshelfer-Gynäkologe, Kinderarzt, Neuropathologe, Endokrinologe usw.) erforderlich. Alle multidisziplinären modernen Krankenhäuser (mehr als 1000 Betten) in Industrieländern verfügen über zytogenetische Labors.
Ätiologie und Klassifikation
Ätiologische Faktoren der Chromosomenpathologie sind alle Arten von Chromosomenmutationen und einige genomische Mutationen. Obwohl genomische Mutationen in der Tier- und Pflanzenwelt vielfältig sind, wurden beim Menschen nur 3 Arten von genomischen Mutationen gefunden: Tetraploidie, Triploidie und Aneuploidie. Von allen Varianten der Aneuploidie werden nur Trisomie für Autosomen, Polysomie für Geschlechtschromosomen (Tri-, Tetra- und Pentasomien) gefunden, und nur Monosomie X tritt aus Monosomie auf.
Was chromosomale Mutationen betrifft, wurden alle ihre Arten (Deletionen, Duplikationen, Inversionen, Translokationen) beim Menschen gefunden. MIT
aus klinischer und zytogenetischer Sicht Streichung in einem der homologen Chromosomen bedeutet das Fehlen einer Stelle oder teilweise Monosomie für diese Stelle, und Vervielfältigung- übermäßige oder teilweise Trisomie. Moderne Methoden der molekularen Zytogenetik ermöglichen es, kleine Deletionen auf Genebene nachzuweisen. Somit ist die Grenze zwischen genetischer und chromosomaler Pathologie verschwommen.
Wenn wechselseitige Translokation(gegenseitig) ohne Verlust von Teilen der daran beteiligten Chromosomen, so heißt es ausgewogen.
Wie die Inversion erzeugt sie keine pathologischen Wirkungen im Wirt. Durch komplexe Mechanismen der Überkreuzung und Verringerung der Chromosomenzahl während der Gametenbildung können sich jedoch Träger balancierter Translokationen und Inversionen bilden unausgeglichene Gameten, diese. Gameten mit partieller Disomie oder mit partieller Nullisomie oder mit beiden Anomalien von verschiedenen Stellen (normalerweise ist jede Gamete monosom).
Die Translokation zwischen zwei akrozentrischen Chromosomen mit dem Verlust ihrer kurzen Arme führt zur Bildung eines meta- oder submetazentrischen Chromosoms anstelle von zwei akrozentrischen. Solche Translokationen werden Robertsonian genannt. Formal haben ihre Träger eine Monosomie an den kurzen Armen zweier akrozentrischer Chromosomen. Solche Träger sind jedoch gesund, weil der Verlust der kurzen Arme von zwei akrozentrischen Chromosomen durch die Arbeit derselben Gene in den verbleibenden 8 akrozentrischen Chromosomen kompensiert wird. Träger von Robertsonschen Translokationen können 6 Arten von Gameten bilden (Abb. 5.1), aber Nullisom-Gameten sollten zu einer Monosomie für Autosomen in der Zygote führen, und solche Zygoten entwickeln sich nicht.
Das Krankheitsbild von einfachen und translokativen Formen der Trisomie für akrozentrische Chromosomen ist gleich.
Reis. 5.1. Arten von Gameten in Trägern der Robertsonschen Translokation 21/14.
1 - Monosomie 14 und 21 (normal); 2 - Monosomie 14 und 21 mit Robertsonscher Translokation; 3 - Disomie 14 und Monosomie 21; 4 - Disomie 21, Monosomie 14; 5 - Nullisomie 21; 6 - Nullisomie 14.
Reis. 5.2. X-Isochromosomen entlang der langen und kurzen Arme.
Bei terminalen Deletionen in beiden Chromosomenarmen Ringchromosom. Eine Person, die ein Ringchromosom von einem der Elternteile erbt, wird eine teilweise Monosomie an den beiden Enden des Chromosoms haben.
Manchmal verläuft ein Chromosomenbruch durch das Zentromer. Jeder nach der Replikation abgetrennte Arm hat zwei Schwesterchromatiden, die durch den Rest des Zentromers verbunden sind. Schwesterchromatiden desselben Arms werden zu Armen desselben Chromosoms (Abb. 5.2). Ab der nächsten Mitose beginnt dieses Chromosom, sich zu replizieren und von Zelle zu Zelle als selbst-
stehende Einheit zusammen mit dem Rest des Chromosomensatzes. Solche Chromosomen werden genannt Isochromosomen. Sie haben die gleichen Genschultern. Was auch immer der Mechanismus der Bildung von Isochromosomen ist (es wurde noch nicht vollständig aufgeklärt), ihr Vorhandensein verursacht eine Chromosomenpathologie, da es sich sowohl um eine partielle Monosomie (für den fehlenden Arm) als auch um eine partielle Trisomie (für den gegenwärtigen Arm) handelt.
Kürzlich wurde ein Phänomen bei einer Person entdeckt uniparentale Disomien. Bei solchen Personen ist die Anzahl der Chromosomen in allen Paaren normal, aber ein Paar wird durch Chromosomen eines Elternteils repräsentiert. Dieses Phänomen kann auf mehreren Mechanismen beruhen: Ein Gamet, der für ein bestimmtes Chromosom eines Satzes von Gameten nullosomal ist, verschmilzt mit einem anderen Gameten, der für dasselbe Chromosom disom ist; in einem Embryo, der ursprünglich für irgendein Chromosom trisomisch war (oder sogar in einer Zygote), geht ein einzelnes Chromosom, das von einem Elternteil stammt, verloren, und zwei Chromosomen des anderen Elternteils bleiben erhalten (Trisomiereduktion); In einer Zygote, die für jedes Chromosom während der Mitosen monosom ist, wird dieses Chromosom beim Zerkleinern dupliziert und in nachfolgenden Teilungen in einem doppelten Satz von einem Elternteil reproduziert (postzygotische Duplikation der Monosomie).
Die Klassifikation der Chromosomenpathologie basiert auf 3 Prinzipien, die es ermöglichen, die Form der Chromosomenpathologie und ihre Varianten im Subjekt genau zu charakterisieren.
Das erste Prinzip ist Charakterisierung einer chromosomalen oder genomischen Mutation(Triploidie, einfache Trisomie auf Chromosom 21, partielle Monosomie etc.) unter Berücksichtigung eines bestimmten Chromosoms. Dieses Prinzip kann als ätiologisch bezeichnet werden.
Das Krankheitsbild der Chromosomenpathologie wird einerseits durch die Art der genomischen oder chromosomalen Mutation und andererseits durch das einzelne Chromosom bestimmt. Die nosologische Unterteilung der Chromosomenpathologie basiert somit auf dem ätiologischen und pathogenetischen Prinzip: Für jede Form der Chromosomenpathologie wird festgestellt, welche Struktur am pathologischen Prozess beteiligt ist (Chromosom, Segment) und woraus die genetische Störung besteht (Mangel oder Überschuss). von chromosomalem Material). Eine Differenzierung der Chromosomenpathologie anhand des Krankheitsbildes ist nicht aussagekräftig, da verschiedene Chromosomenanomalien durch eine große Gemeinsamkeit von Entwicklungsstörungen gekennzeichnet sind.
Das zweite Prinzip ist Bestimmung des Zelltyps, in dem die Mutation aufgetreten ist(in Gameten oder Zygoten). Gametische Mutationen führen zu vollständigen Formen von Chromosomenerkrankungen. Bei solchen Individuen tragen alle Zellen eine vom Gameten geerbte Chromosomenanomalie.
Tritt eine Chromosomenanomalie in der Zygote oder in den frühen Stadien der Spaltung auf (solche Mutationen werden als somatisch bezeichnet, im Gegensatz zu gametisch), dann entwickelt sich ein Organismus mit Zellen unterschiedlicher chromosomaler Konstitution (zwei Typen oder mehr). Solche Formen von Chromosomenerkrankungen werden als Mosaik bezeichnet.
Für das Auftreten von Mosaikformen, die im Krankheitsbild mit den Vollformen übereinstimmen, werden mindestens 10 % Zellen mit abnormem Satz benötigt.
Das dritte Prinzip ist Identifizierung der Generation, in der die Mutation aufgetreten ist: sie trat in den Gameten gesunder Eltern neu auf (sporadische Fälle) oder die Eltern hatten bereits eine solche Anomalie (vererbte oder familiäre Formen).
UM erbliche Chromosomenerkrankungen Sie sagen, wenn die Mutation in den Zellen des Elternteils vorhanden ist, einschließlich der Keimdrüsen. Es kann auch ein Fall von Trisomie sein. Zum Beispiel produzieren Personen mit Down-Syndrom und Triplo-X normale und disomische Gameten. Dieser Ursprung disomischer Gameten ist eine Folge sekundärer Nichtdisjunktion, d.h. Chromosomen-Nichtdisjunktion bei einem Individuum mit Trisomie. Die meisten erblichen Fälle von Chromosomenerkrankungen sind mit Robertsonschen Translokationen assoziiert, balancierten reziproken Translokationen zwischen zwei (selten mehr)
Chromosomen und Inversionen bei gesunden Eltern. Klinisch signifikante Chromosomenanomalien entstanden in diesen Fällen im Zusammenhang mit komplexen Chromosomenumlagerungen während der Meiose (Konjugation, Crossing Over).
Daher ist es für eine genaue Diagnose einer Chromosomenerkrankung notwendig, Folgendes zu bestimmen: 1) die Art der Mutation; 2) das an dem Vorgang beteiligte Chromosom; 3) Form (voll oder Mosaik); 4) Auftreten im Stammbaum - ein sporadischer oder vererbter Fall. Eine solche Diagnose ist nur mit einer zytogenetischen Untersuchung des Patienten und manchmal seiner Eltern und Geschwister möglich.
Auswirkungen von Chromosomenanomalien in der Ontogenese
Chromosomenanomalien verursachen eine Verletzung des gesamten genetischen Gleichgewichts, der Koordination in der Arbeit der Gene und der systemischen Regulation, die sich während der Evolution jeder Art entwickelt haben. Es ist nicht verwunderlich, dass sich die pathologischen Auswirkungen chromosomaler und genomischer Mutationen in allen Stadien der Ontogenese und möglicherweise sogar auf der Ebene der Gameten manifestieren und ihre Bildung beeinflussen (insbesondere bei Männern).
Die Untersuchung der primären Auswirkungen von Chromosomenanomalien begann in den frühen 60er Jahren kurz nach der Entdeckung von Chromosomenerkrankungen und dauert bis heute an. Die Haupteffekte chromosomaler Anomalien manifestieren sich in zwei miteinander verbundenen Varianten: Letalität und angeborene Fehlbildungen.
Mortalität. Es gibt überzeugende Beweise dafür, dass die pathologischen Auswirkungen von Chromosomenanomalien bereits ab dem Zygotenstadium auftreten. Die Sterblichkeit ist einer der Hauptfaktoren des intrauterinen Todes, der beim Menschen ziemlich hoch ist.
Es ist schwierig, den quantitativen Beitrag von Chromosomenanomalien zum Tod von Zygoten und Blastozysten (in den ersten 2 Wochen nach der Befruchtung) vollständig zu identifizieren, da während dieser Zeit weder klinisch noch im Labor eine Schwangerschaft diagnostiziert wird. Einige direkte Studien von Blastozysten und Extrapolationsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass 30-40 % der befruchteten Eizellen im Zygoten-Blastozysten-Stadium sterben, d.h. vor der Implantation und damit vor der Labor- oder klinischen Feststellung einer Schwangerschaft. In diesen Fällen kommt es zu einer scharfen Verletzung früher morphogenetischer Prozesse (vor der Gastrulation und
Bildung von Keimblättern). Solche Fälle von frühem Entwicklungsstillstand können dadurch erklärt werden, dass die Störung des genomischen Gleichgewichts aufgrund der Entwicklung einer bestimmten Form von Chromosomenanomalie zu einer Diskoordination des An- und Abschaltens von Genen im entsprechenden Entwicklungsstadium führt (Zeitfaktor ) oder an der entsprechenden Stelle der Blastozyste (räumlicher Faktor). Das ist durchaus verständlich: Da etwa 1000 in allen Chromosomen lokalisierte Gene in frühen Stadien an den Entwicklungsprozessen beteiligt sind, stört eine Chromosomenanomalie das Zusammenspiel von Genen und deaktiviert einige spezifische Entwicklungsprozesse (interzelluläre Interaktionen, Zelldifferenzierung usw.).
Zahlreiche zytogenetische Untersuchungen des Materials von Spontan-, Fehl- und Totgeburten ermöglichen eine objektive Beurteilung der Auswirkungen verschiedener Arten von Chromosomenanomalien in der vorgeburtlichen Phase der individuellen Entwicklung. Die tödliche oder dysmorphogenetische Wirkung von Chromosomenanomalien findet sich in allen Stadien der intrauterinen Ontogenese (Implantation, Embryogenese, Organogenese, Wachstum und Entwicklung des Fötus). Der Gesamtbeitrag chromosomaler Anomalien zum intrauterinen Tod (nach der Implantation) beim Menschen beträgt 45 %. Je früher die Schwangerschaft beendet wird, desto wahrscheinlicher sind außerdem Anomalien in der Entwicklung des Embryos, die durch ein chromosomales Ungleichgewicht verursacht werden. Bei 2-4 Wochen alten Aborten (Embryo und seine Membranen) werden in 60-70% der Fälle Chromosomenanomalien gefunden. Im ersten Trimenon der Schwangerschaft treten bei 50 % der Aborte Chromosomenanomalien auf. Bei Feten-Fehlgeburten des II. Trimesters werden solche Anomalien in 25-30% der Fälle und bei Feten, die nach 20 Schwangerschaftswochen gestorben sind, in 7% der Fälle gefunden.
Bei perinatal toten Föten beträgt die Häufigkeit von Chromosomenanomalien 6 %.
Die schwersten Formen des Chromosomenungleichgewichts finden sich bei Frühaborten. Dies sind Polyploidien (25 %), vollständige Trisomien für Autosomen (50 %). Trisomien für einige Autosomen (1; 5; 6; 11; 19) sind selbst bei eliminierten Embryonen und Föten äußerst selten, was auf die große morphogenetische Bedeutung dieser Autosomen hinweist. Diese Anomalien unterbrechen die Entwicklung in der Präimplantationsperiode oder stören die Gametogenese.
Die hohe morphogenetische Bedeutung der Autosomen ist noch ausgeprägter bei der vollständigen autosomalen Monosomie. Letzteres eher selten
finden sich aufgrund der tödlichen Wirkung eines solchen Ungleichgewichts sogar im Material früher Spontanaborte.
Angeborene Fehlbildungen. Wenn eine Chromosomenanomalie in den frühen Entwicklungsstadien keine tödliche Wirkung hat, manifestieren sich ihre Folgen in Form von angeborenen Fehlbildungen. Fast alle Chromosomenanomalien (außer balancierten) führen zu angeborenen Fehlbildungen, deren Kombinationen als nosologische Formen von Chromosomenerkrankungen und Syndromen bekannt sind.
Auswirkungen uniparentaler Disomien. Das Phänomen der uniparentalen Disomien ist dem Individuum nicht gleichgültig. Erstens kann eine Homozygotisierung für rezessive pathologische Gene auftreten, d.h. die Krankheit wird von einem Elternteil erhalten. Zweitens führen bei einigen Chromosomen uniparentale Disomien aufgrund der Prägung des Locus im väterlichen oder mütterlichen Chromosom (eher monoallelische als biallelische Expression) zu Syndromen oder intrauteriner Wachstumsverzögerung des Fötus. Beispiele für den Einfluss uniparentaler Disomien auf die Entwicklung eines Individuums sind in der Tabelle aufgeführt. 5.1.
Tabelle 5.1. Beispiele menschlicher uniparentaler Disomien, die zu phänotypischen Anomalien führen
Auswirkungen von Chromosomenanomalien in somatischen Zellen. Die Rolle chromosomaler und genomischer Mutationen beschränkt sich nicht auf ihren Einfluss auf die Entwicklung pathologischer Prozesse in den frühen Perioden der Ontogenese (Nichtkonzeption, spontane Fehlgeburt, Totgeburt, Chromosomenerkrankung). Ihre Wirkung lässt sich lebenslang verfolgen.
Chromosomenanomalien, die in der postnatalen Phase in somatischen Zellen auftreten, können verschiedene Folgen haben: für die Zelle neutral bleiben, Zelltod verursachen, Zellteilung aktivieren, Funktion verändern. Chromosomenanomalien treten in somatischen Zellen ständig mit geringer Häufigkeit auf (ca. 2 %). Normalerweise werden solche Zellen vom Immunsystem eliminiert, wenn sie sich als fremd herausstellen. In einigen Fällen (Aktivierung von Onkogenen bei Translokationen, Deletionen) führen Chromosomenanomalien jedoch zu bösartigem Wachstum. Beispielsweise verursacht eine Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 myeloische Leukämie. Bestrahlung und chemische Mutagene induzieren Chromosomenaberrationen. Solche Zellen sterben ab, was zusammen mit der Wirkung anderer Faktoren zur Entwicklung von Strahlenkrankheit und Knochenmarkaplasie beiträgt. Es gibt experimentelle Hinweise auf die Akkumulation von Zellen mit Chromosomenaberrationen während des Alterns.
Pathogenese
Trotz guter Kenntnisse der Klinik und Zytogenetik chromosomaler Erkrankungen ist deren Pathogenese, auch allgemein betrachtet, noch unklar. Ein allgemeines Schema für die Entwicklung komplexer pathologischer Prozesse, die durch Chromosomenanomalien verursacht werden und zum Auftreten der komplexesten Phänotypen von Chromosomenerkrankungen führen, wurde nicht entwickelt. Die Schlüsselverbindung bei der Entwicklung von Chromosomenerkrankungen wurde in keiner Form identifiziert. Einige Autoren schlagen vor, dass diese Verbindung ein Ungleichgewicht im Genotyp oder eine Verletzung des gesamten Gengleichgewichts ist. Eine solche Definition gibt jedoch nichts Konstruktives. Genotypisches Ungleichgewicht ist ein Zustand, kein Bindeglied in der Pathogenese; es muss durch einige spezifische biochemische oder zelluläre Mechanismen in den Phänotyp (Krankheitsbild) der Krankheit umgesetzt werden.
Die Systematisierung von Daten zu den Mechanismen von Störungen bei Chromosomenerkrankungen zeigt, dass bei jeder Trisomie und partiell
Bei der Monosomie können 3 Arten von genetischen Effekten unterschieden werden: spezifisch, semispezifisch und unspezifisch.
Spezifische Effekte sollte mit einer Veränderung der Zahl der Strukturgene, die für die Proteinsynthese kodieren, einhergehen (bei Trisomie nimmt ihre Zahl zu, bei Monosomie ab). Zahlreiche Versuche, spezifische biochemische Wirkungen zu finden, haben diese Position nur für wenige Gene oder deren Produkte bestätigt. Bei Trisomie 21 wurde eine 50%ige Erhöhung der Superoxid-Dismutase-Aktivität festgestellt (das Gen ist auf dem 21. Chromosom lokalisiert). Ein ähnlicher „Gendosiseffekt“ wurde für mehrere Dutzend Gene bei Trisomie auf verschiedenen Chromosomen gefunden.
Die biochemische Untersuchung des Phänotyps von Chromosomenerkrankungen hat jedoch noch nicht zu einem Verständnis der Pathogenesewege geführt, die sich aus Chromosomenanomalien angeborener Störungen der Morphogenese im weitesten Sinne des Wortes ergeben. Die festgestellten biochemischen Anomalien sind immer noch schwer mit den phänotypischen Merkmalen von Krankheiten auf Organ- und Systemebene in Verbindung zu bringen. Eine Veränderung in der Anzahl der Allele eines Gens bewirkt nicht immer eine proportionale Veränderung in der Produktion des entsprechenden Proteins. Bei einer Chromosomenerkrankung ändert sich die Aktivität anderer Enzyme oder die Menge an Proteinen, deren Gene auf einem nicht an dem Ungleichgewicht beteiligten Chromosom lokalisiert sind, immer deutlich. In keinem Fall wurde ein Markerprotein bei Chromosomenerkrankungen gefunden.
Halbspezifische Effekte Bei Chromosomenerkrankungen können sie auf eine Veränderung der Anzahl der Gene zurückzuführen sein und liegen normalerweise in Form zahlreicher Kopien vor. Diese Gene umfassen Gene für ribosomale und Transfer-RNA, Histon- und ribosomale Proteine, kontraktile Proteine Aktin und Tubulin. Diese Proteine steuern normalerweise die Schlüsselstadien des Zellstoffwechsels, Zellteilungsprozesse und interzelluläre Interaktionen. Welche phänotypischen Auswirkungen das Ungleichgewicht dieser Gengruppe hat, wie ihr Mangel oder Überschuss kompensiert wird, ist noch unbekannt.
Unspezifische Wirkungen Chromosomenanomalien sind mit einem veränderten Gehalt an Heterochromatin in der Zelle verbunden. Die wichtige Rolle von Heterochromatin bei der Zellteilung, dem Zellwachstum und anderen biologischen Funktionen steht außer Zweifel. So bringen uns unspezifische und teilweise semispezifische Wirkungen die zellulären Mechanismen der Pathogenese näher,
sicherlich eine wichtige Rolle bei angeborenen Fehlbildungen.
Umfangreiches Faktenmaterial ermöglicht den Vergleich des klinischen Phänotyps der Erkrankung mit zytogenetischen Veränderungen (phänokaryotypische Korrelationen).
Allen Formen von Chromosomenerkrankungen gemeinsam - Vielzahl von Läsionen. Dies sind kraniofaziale Dysmorphien, angeborene Fehlbildungen innerer und äußerer Organe, langsames intrauterines und postnatales Wachstum und Entwicklung, geistige Retardierung, Funktionsstörungen des Nerven-, Hormon- und Immunsystems. Bei jeder Form von Chromosomenerkrankungen werden 30-80 verschiedene Anomalien beobachtet, die die Formen überlappen. Nur wenige Chromosomenerkrankungen äußern sich nur durch eine bestimmte Kombination von Entwicklungsstörungen, nicht aber durch spezifische Fehlbildungen, die in der klinischen und pathoanatomischen Diagnostik genutzt werden.
Die Pathogenese von Chromosomenerkrankungen entwickelt sich in der frühen pränatalen Phase und setzt sich in der postnatalen Phase fort. Mehrere angeborene Fehlbildungen als wichtigste phänotypische Manifestation von Chromosomenerkrankungen werden in der frühen Embryogenese gebildet, daher sind in der Zeit der postnatalen Ontogenese bereits alle größeren Fehlbildungen vorhanden (mit Ausnahme von Fehlbildungen der Geschlechtsorgane). Frühe und mehrfache Schäden an Körpersystemen erklären einige Gemeinsamkeiten des klinischen Bildes verschiedener Chromosomenerkrankungen.
Phänotypische Manifestation von Chromosomenanomalien, d.h. Die Entstehung des Krankheitsbildes hängt von folgenden Hauptfaktoren ab: 1) der Individualität des Chromosoms oder seines Segments, das an der Anomalie beteiligt ist (ein bestimmter Satz von Genen); 2) Art der Anomalie (Trisomie, Monosomie; vollständig, teilweise); 3) die Größe des fehlenden (bei Deletion) oder überschüssigen (bei partieller Trisomie) Materials; 4) der Grad der Mosaizität des Körpers in abweichenden Zellen; 5) der Genotyp des Organismus; 6) Umweltbedingungen (intrauterin oder postnatal).
Der Grad der Abweichungen in der Entwicklung des Organismus hängt von den qualitativen und quantitativen Merkmalen der erblichen Chromosomenanomalie ab. Bei der Untersuchung klinischer Daten beim Menschen wird die relativ geringe biologische Wertigkeit heterochromatischer Chromosomenregionen, die bei anderen Arten nachgewiesen wurde, vollständig bestätigt. Vollständige Trisomien bei Lebendgeburten werden nur in autosomen reich an beobachtet
Heterochromatin (8; 9; 13; 18; 21). Es erklärt auch die Polysomie (bis hin zur Pentasomie) auf den Geschlechtschromosomen, bei der das Y-Chromosom wenige Gene hat und die zusätzlichen X-Chromosomen heterochromatinisiert sind.
Der klinische Vergleich von vollständigen und Mosaikformen der Krankheit zeigt, dass Mosaikformen im Durchschnitt einfacher sind. Anscheinend ist dies auf das Vorhandensein normaler Zellen zurückzuführen, die das genetische Ungleichgewicht teilweise ausgleichen. Bei einer individuellen Prognose besteht kein direkter Zusammenhang zwischen der Schwere des Krankheitsverlaufs und dem Verhältnis von abnormalen und normalen Klonen.
Da die phäno- und karyotypischen Korrelationen für verschiedene Längen der chromosomalen Mutation untersucht werden, stellt sich heraus, dass die spezifischsten Manifestationen für ein bestimmtes Syndrom auf Abweichungen im Inhalt relativ kleiner Chromosomensegmente zurückzuführen sind. Ein Ungleichgewicht in einer signifikanten Menge an Chromosomenmaterial macht das klinische Bild unspezifischer. Somit manifestieren sich die spezifischen klinischen Symptome des Down-Syndroms in einer Trisomie entlang des Abschnitts des langen Arms von Chromosom 21q22.1. Für die Entwicklung des "Katzenschrei"-Syndroms bei Deletionen des kurzen Arms von Autosom 5 ist der mittlere Teil des Segments (5p15) am wichtigsten. Die charakteristischen Merkmale des Edwards-Syndroms sind mit einer Trisomie des 18q11-Chromosomensegments verbunden.
Jede Chromosomenerkrankung ist durch einen klinischen Polymorphismus gekennzeichnet, der im Allgemeinen durch den Genotyp des Organismus und die Umweltbedingungen bestimmt wird. Die Variationen in den Manifestationen der Pathologie können sehr breit sein: von einer tödlichen Wirkung bis zu geringfügigen Entwicklungsanomalien. So enden 60-70 % der Fälle von Trisomie 21 in der pränatalen Phase tödlich, in 30 % der Fälle werden Kinder mit Down-Syndrom geboren, das sehr unterschiedliche klinische Ausprägungen hat. Monosomie auf dem X-Chromosom bei Neugeborenen (Shereshevsky-Turner-Syndrom) macht 10% aller Embryonen aus, die auf dem X-Chromosom monosom sind (der Rest stirbt), und wenn wir den Präimplantationstod von X0-Zygoten berücksichtigen, dann Lebendgeburten mit Shereshevsky-Turner-Syndrom machen nur 1% aus.
Trotz des unzureichenden Verständnisses der Pathogenesemuster von Chromosomenerkrankungen im Allgemeinen sind einige Glieder der allgemeinen Ereigniskette in der Entwicklung einzelner Formen bereits bekannt und ihre Zahl nimmt ständig zu.
Klinische und zytogenetische Merkmale der häufigsten Chromosomenerkrankungen
Down-Syndrom
Das Down-Syndrom, Trisomie 21, ist die am besten untersuchte Chromosomenerkrankung. Die Häufigkeit des Down-Syndroms bei Neugeborenen liegt bei 1:700-1:800, hat keinen zeitlichen, ethnischen oder geografischen Unterschied bei gleichem Alter der Eltern. Die Häufigkeit der Geburt von Kindern mit Down-Syndrom hängt vom Alter der Mutter und in geringerem Maße vom Alter des Vaters ab (Abb. 5.3).
Mit zunehmendem Alter steigt die Wahrscheinlichkeit, Kinder mit Down-Syndrom zu bekommen, deutlich an. Bei Frauen im Alter von 45 Jahren sind es also etwa 3%. Eine hohe Häufigkeit von Kindern mit Down-Syndrom (ca. 2%) wird bei Frauen beobachtet, die früh gebären (bis 18 Jahre). Daher muss man bei Bevölkerungsvergleichen der Geburtenrate von Kindern mit Down-Syndrom die Verteilung berücksichtigen
Reis. 5.3. Die Abhängigkeit der Geburtshäufigkeit von Kindern mit Down-Syndrom vom Alter der Mutter.
Ranking der Gebärenden nach Alter (Anteil der Gebärenden nach dem 30. bis 35. Lebensjahr an der Gesamtzahl der Gebärenden). Diese Verteilung ändert sich manchmal innerhalb von 2-3 Jahren für dieselbe Bevölkerung (z. B. bei einer starken Änderung der wirtschaftlichen Situation im Land). Eine Zunahme der Häufigkeit des Down-Syndroms mit zunehmendem Alter der Mutter ist bekannt, aber die meisten Kinder mit Down-Syndrom werden immer noch von Müttern geboren, die jünger als 30 Jahre alt sind. Dies liegt an der höheren Anzahl an Schwangerschaften in dieser Altersgruppe im Vergleich zu älteren Frauen.
In der Literatur wird in einigen Ländern (Städte, Provinzen) die „Bündelung“ der Geburt von Kindern mit Down-Syndrom in bestimmten Abständen beschrieben. Diese Fälle lassen sich eher durch stochastische Schwankungen des spontanen Niveaus der Chromosomen-Nichtdisjunktion erklären als durch den Einfluss mutmaßlicher ätiologischer Faktoren (virale Infektion, niedrige Strahlendosen, Chlorophos).
Zytogenetische Varianten des Down-Syndroms sind vielfältig. Der Hauptanteil (94-95 %) sind jedoch Fälle von einfacher vollständiger Trisomie 21 aufgrund einer Nichtdisjunktion von Chromosomen bei der Meiose. Der Beitrag der mütterlichen Nichtdisjunktion zu diesen gametischen Formen der Krankheit beträgt 80-90% und der väterliche - nur 10-20%. Die Gründe für diesen Unterschied sind unklar. Etwa 2 % der Kinder mit Down-Syndrom haben Mosaikformen (47+21/46). Etwa 3-4 % der Patienten mit Down-Syndrom haben eine Translokationsform der Trisomie nach Art der Robertsonschen Translokationen zwischen Akrozentrikern (D/21 und G/21). Fast 50 % der Translokationsformen werden von Trägereltern geerbt, und 50 % der Translokationen treten auf neu.
Das Verhältnis von Jungen und Mädchen mit Down-Syndrom beträgt 1:1.
Klinische Symptome Das Down-Syndrom ist vielfältig: Dies sind angeborene Fehlbildungen, Störungen der postnatalen Entwicklung des Nervensystems, sekundäre Immunschwäche usw. Kinder mit Down-Syndrom werden termingerecht geboren, jedoch mit mittelschwerer pränataler Hypoplasie (8-10 % unter dem Durchschnitt). Viele der Symptome des Down-Syndroms machen sich schon bei der Geburt bemerkbar und verstärken sich später. Ein qualifizierter Kinderarzt stellt in mindestens 90 % der Fälle die richtige Diagnose des Down-Syndroms in der Entbindungsklinik. Von den kraniofazialen Dysmorphien wird ein mongoloider Einschnitt der Augen festgestellt (aus diesem Grund wird das Down-Syndrom seit langem als Mongoloidismus bezeichnet), Brachyzephalie, ein rundes, abgeflachtes Gesicht, ein flacher Nasenrücken, Epikanthus, eine große (normalerweise hervorstehende) Zunge ,
deformierte Ohrmuscheln (Abb. 5.4). Muskelhypotonie wird mit Lockerheit der Gelenke kombiniert (Abb. 5.5). Häufig angeborene Herzfehler, Klinodaktylie, typische Veränderungen der Dermatoglyphen [Vierfinger oder „Affe“, Falte in der Handinnenfläche (Abb. 5.6), zwei statt drei Hautfalten am kleinen Finger, Hochstellung des Triradius, usw.]. Magen-Darm-Erkrankungen sind selten.
Reis. 5.4. Kinder unterschiedlichen Alters mit charakteristischen Merkmalen des Down-Syndroms (Brachyzephalie, rundes Gesicht, Makroglossie und offener Mund, Epikanthus, Hypertelorismus, breiter Nasenrücken, Karpfenmaul, Schielen).
Reis. 5.5. Schwere Hypotonie bei einem Patienten mit Down-Syndrom.
Reis. 5.6. Die Handflächen eines erwachsenen Mannes mit Down-Syndrom (erhöhte Faltenbildung, auf der linken Hand ein Vierfinger oder "Affe", falten).
Irgendwelche Symptome, außer Kleinwuchs, werden nicht bei allen Patienten festgestellt. Im Tisch. 5.2 und 5.3 zeigt die Häufigkeit äußerer Anzeichen und schwerer angeborener Fehlbildungen innerer Organe beim Down-Syndrom.
Tabelle 5.2. Die häufigsten äußeren Anzeichen des Down-Syndroms (nach G.I. Lazyuk, mit Ergänzungen)
Das Down-Syndrom wird anhand einer Kombination mehrerer Symptome diagnostiziert. Die folgenden 10 Zeichen sind für die Diagnosestellung am wichtigsten, das Vorhandensein von 4-5 davon weist zuverlässig auf das Down-Syndrom hin: 1) Abflachung des Gesichtsprofils (90%); 2) kein Saugreflex (85%); 3) muskuläre Hypotonie (80%); 4) mongoloide Inzision der Lidspalten (80 %); 5) überschüssige Haut am Hals (80%); 6) lockere Gelenke (80%); 7) dysplastisches Becken (70%); 8) dysplastische (deformierte) Ohrmuscheln (60%); 9) Klinodaktylie des kleinen Fingers (60%); 10) Vierfinger-Beugefalte (Querlinie) der Handfläche (45%). Von großer Bedeutung für die Diagnose ist die Dynamik der körperlichen und geistigen Entwicklung.
Tabelle 5.3. Die wichtigsten angeborenen Fehlbildungen der inneren Organe beim Down-Syndrom (nach G. I. Lazyuk, mit Ergänzungen)
tiya Kind - mit Down-Syndrom ist es verzögert. Die Körpergröße erwachsener Patienten liegt 20 cm unter dem Durchschnitt. Geistige Retardierung kann ohne spezielle Trainingsmethoden das Niveau der Schwachsinnigkeit erreichen. Kinder mit Down-Syndrom sind liebevoll, aufmerksam, gehorsam, geduldig beim Lernen. Der IQ für verschiedene Kinder kann zwischen 25 und 75 liegen.
Die Reaktion von Kindern mit Down-Syndrom auf Umwelteinflüsse ist aufgrund schwacher zellulärer und humoraler Immunität, verminderter DNA-Reparatur, unzureichender Produktion von Verdauungsenzymen und eingeschränkter Kompensationsfähigkeit aller Systeme oft pathologisch. Aus diesem Grund leiden Kinder mit Down-Syndrom häufig an einer Lungenentzündung und sind schwer verträgliche Infekte im Kindesalter. Sie haben einen Mangel an Körpergewicht, Hypovitaminose wird ausgedrückt.
Angeborene Fehlbildungen innerer Organe, verminderte Anpassungsfähigkeit von Kindern mit Down-Syndrom führen oft in den ersten 5 Jahren zum Tod. Die Folge einer veränderten Immunität und Insuffizienz von Reparatursystemen (für beschädigte DNA) ist Leukämie, die häufig bei Patienten mit Down-Syndrom auftritt.
Die Differentialdiagnose wird mit angeborener Hypothyreose, anderen Formen von Chromosomenanomalien durchgeführt. Die zytogenetische Untersuchung von Kindern ist nicht nur bei Verdacht auf Down-Syndrom, sondern auch für eine klinisch gesicherte Diagnose indiziert, da die zytogenetischen Merkmale des Patienten notwendig sind, um die Gesundheit zukünftiger Kinder von Eltern und ihren Angehörigen vorherzusagen.
Ethische Probleme beim Down-Syndrom sind vielfältig. Trotz des erhöhten Risikos, ein Kind mit Down-Syndrom und anderen chromosomalen Syndromen zu bekommen, sollte der Arzt direkte Empfehlungen zur Begrenzung der Geburt bei Frauen der höheren Altersgruppe vermeiden, da das Risiko je nach Alter recht gering bleibt, insbesondere unter Berücksichtigung der pränatalen Möglichkeiten Diagnose.
Unzufriedenheit bei den Eltern entsteht oft durch die Form der Berichterstattung eines Arztes über die Diagnose Down-Syndrom bei einem Kind. Es ist normalerweise möglich, das Down-Syndrom unmittelbar nach der Geburt anhand phänotypischer Merkmale zu diagnostizieren. Ein Arzt, der versucht, eine Diagnose zu verweigern, bevor er den Karyotyp untersucht, kann den Respekt der Angehörigen des Kindes verlieren. Es ist wichtig, dass Sie die Eltern so schnell wie möglich nach der Geburt des Kindes zumindest über Ihren Verdacht informieren, aber Sie sollten die Eltern des Kindes nicht vollständig über die Diagnose informieren. Durch die Beantwortung von Sofortfragen und den Kontakt mit den Eltern bis zu dem Tag, an dem ein ausführlicheres Gespräch möglich wird, sollten ausreichende Informationen gegeben werden. Die sofortige Information sollte eine Erläuterung der Ätiologie des Syndroms beinhalten, um eine Schuldzuweisung an die Ehegatten zu vermeiden, sowie eine Beschreibung der Untersuchungen und Verfahren, die zur vollständigen Beurteilung des Gesundheitszustands des Kindes erforderlich sind.
Eine ausführliche Diagnosebesprechung sollte stattfinden, sobald sich das Wochenbett von den Belastungen der Geburt mehr oder weniger erholt hat, in der Regel am 1. Tag nach der Geburt. Mütter haben zu diesem Zeitpunkt viele Fragen, die präzise und eindeutig beantwortet werden müssen. Es ist wichtig, dass beide Elternteile bei diesem Treffen anwesend sind. Das Kind wird unmittelbar zum Gesprächsthema. Während dieser Zeit ist es zu früh, Eltern mit allen Informationen über die Krankheit zu belasten, da neue und komplexe Konzepte Zeit brauchen, um sie zu verstehen.
Versuchen Sie nicht, Vorhersagen zu treffen. Es ist sinnlos zu versuchen, die Zukunft eines Kindes genau vorherzusagen. Alte Mythen wie „Zumindest wird er Musik immer lieben und genießen“ sind unverzeihlich. Es ist notwendig, sich ein mit breiten Strichen gemaltes Bild vorzustellen -
mi, und beachten Sie, dass sich die Fähigkeiten jedes Kindes individuell entwickeln.
90 % der in Russland geborenen Kinder mit Down-Syndrom werden von ihren Eltern in staatliche Obhut gegeben. Eltern (und oft Kinderärzte) wissen nicht, dass solche Kinder mit der richtigen Ausbildung vollwertige Mitglieder der Gesellschaft werden können.
Die medizinische Versorgung von Kindern mit Down-Syndrom ist vielfältig und unspezifisch. Angeborene Herzfehler werden zeitnah beseitigt. Eine allgemeine Kräftigungsbehandlung wird ständig durchgeführt. Das Essen muss vollständig sein. Für ein krankes Kind ist sorgfältige Pflege erforderlich, Schutz vor der Einwirkung schädlicher Umweltfaktoren (Erkältungen, Infektionen). Große Erfolge bei der Rettung des Lebens von Kindern mit Down-Syndrom und ihrer Entwicklung werden durch spezielle Bildungsmethoden, die Stärkung der körperlichen Gesundheit von früher Kindheit an und einige Formen der medikamentösen Therapie zur Verbesserung der Funktionen des zentralen Nervensystems erzielt. Viele Patienten mit Trisomie 21 sind inzwischen in der Lage, ein selbstständiges Leben zu führen, einfache Berufe zu meistern, Familien zu gründen.
Patau-Syndrom - Trisomie 13
Das Pätau-Syndrom wurde 1960 als Ergebnis einer genetischen Untersuchung bei Kindern mit angeborenen Fehlbildungen als eigenständige nosologische Form herausgegriffen. Die Häufigkeit des Patau-Syndroms bei Neugeborenen beträgt 1:5000-1:7000. Zytogenetische Varianten dieses Syndroms sind wie folgt. Eine einfache vollständige Trisomie 13 als Folge einer Nichtdisjunktion von Chromosomen in der Meiose bei einem der Elternteile (hauptsächlich bei der Mutter) tritt bei 80-85% der Patienten auf. Die übrigen Fälle sind hauptsächlich auf die Übertragung eines zusätzlichen Chromosoms (genauer gesagt seines langen Arms) bei Robertsonschen Translokationen vom Typ D/13 und G/13 zurückzuführen. Andere zytogenetische Varianten (Mosaik, Isochromosom, nicht-Robertsonsche Translokationen) wurden ebenfalls gefunden, sind aber äußerst selten. Das klinische und pathoanatomische Bild von einfachen trisomischen Formen und Translokationsformen unterscheidet sich nicht.
Das Geschlechterverhältnis beim Patau-Syndrom liegt nahe bei 1:1. Kinder mit Patau-Syndrom werden mit einer echten pränatalen Hypoplasie (25-30 % unter dem Durchschnitt) geboren, die nicht durch eine leichte Frühgeburtlichkeit erklärt werden kann (mittleres Gestationsalter 38,3 Wochen). Ha-
Reis. 5.7. Neugeborene mit Pätau-Syndrom [Trigonozephalie (b); bilaterale Lippen-Kiefer-Gaumenspalte (b); schmale Lidspalten (b); tiefliegende (b) und deformierte (a) Ohrmuscheln; Mikrogenie (a); Beugestellung der Hände].
rakternny Schwangerschaftskomplikation beim Tragen eines Fötus mit Patau-Syndrom - Polyhydramnion: Tritt in fast 50% der Fälle auf.
Das Pätau-Syndrom wird von multiplen angeborenen Fehlbildungen des Gehirns und des Gesichts begleitet (Abb. 5.7). Hierbei handelt es sich um eine pathogenetisch einmalige Gruppe früher (und damit schwerer) Störungen der Bildung von Gehirn, Augäpfeln, Gehirnknochen und Gesichtsschädelteilen. Der Umfang des Schädels ist normalerweise reduziert und es tritt eine Trigonozephalie auf. Stirn schräg, niedrig; die Lidspalten sind schmal, der Nasenrücken eingesunken, die Ohrmuscheln niedrig und deformiert. Ein typisches Symptom des Pätau-Syndroms sind Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (meist beidseitig). Defekte mehrerer innerer Organe finden sich immer in unterschiedlichen Kombinationen: Defekte der Herzsepten, unvollständige Rotation des Darms, Nierenzysten, Anomalien der inneren Geschlechtsorgane, Defekte der Bauchspeicheldrüse. In der Regel werden Polydaktylie (häufiger bilateral und an den Händen) und Beugestellung der Hände beobachtet. Die Häufigkeit verschiedener Symptome bei Kindern mit Patau-Syndrom ist in der Tabelle dargestellt. 5.4.
Tabelle 5.4. Die wichtigsten angeborenen Fehlbildungen beim Patau-Syndrom (nach G. I. Lazyuk)
Das Ende des Tisches. 5.4
Die klinische Diagnose des Pätau-Syndroms basiert auf einer Kombination charakteristischer Fehlbildungen. Bei Verdacht auf ein Pätau-Syndrom ist eine Ultraschalluntersuchung aller inneren Organe indiziert.
Aufgrund schwerer angeborener Fehlbildungen sterben die meisten Kinder mit Pätau-Syndrom in den ersten Lebenswochen oder -monaten (95 % sterben vor 1 Jahr). Einige Patienten leben jedoch mehrere Jahre. Darüber hinaus gibt es in entwickelten Ländern einen Trend
Erhöhung der Lebenserwartung von Patienten mit Pätau-Syndrom auf bis zu 5 Jahre (etwa 15 % der Patienten) und sogar auf bis zu 10 Jahre (2-3 % der Patienten).
Andere Syndrome angeborener Fehlbildungen (Meckel- und Mohr-Syndrom, Opitz-Trigonozephalie) stimmen teilweise mit dem Pätau-Syndrom überein. Der entscheidende Faktor bei der Diagnose ist die Untersuchung der Chromosomen. Eine zytogenetische Untersuchung ist in allen Fällen angezeigt, auch bei verstorbenen Kindern. Eine genaue zytogenetische Diagnose ist notwendig, um die Gesundheit zukünftiger Kinder in der Familie vorherzusagen.
Die medizinische Versorgung von Kindern mit Pätau-Syndrom ist unspezifisch: Operationen bei angeborenen Fehlbildungen (aus gesundheitlichen Gründen), restaurative Behandlung, sorgfältige Pflege, Vorbeugung von Erkältungen und Infektionskrankheiten. Kinder mit Patau-Syndrom sind fast immer tiefe Idioten.
Edwards-Syndrom - Trisomie 18
In fast allen Fällen wird das Edwards-Syndrom durch eine einfache trisomische Form (eine gametische Mutation bei einem der Elternteile) verursacht. Es gibt auch Mosaikformen (Nicht-Disjunktion in den frühen Stadien der Zerkleinerung). Translokationsformen sind äußerst selten und in der Regel handelt es sich eher um partielle als um vollständige Trisomien. Es gibt keine klinischen Unterschiede zwischen zytogenetisch unterschiedlichen Formen der Trisomie.
Die Häufigkeit des Edwards-Syndroms bei Neugeborenen beträgt 1:5000-1:7000. Das Verhältnis von Jungen und Mädchen beträgt 1:3. Die Gründe für die Dominanz von Mädchen unter den Patienten sind noch unklar.
Beim Edwards-Syndrom kommt es bei normaler Schwangerschaftsdauer (Termingeburt) zu einer ausgeprägten Verzögerung der vorgeburtlichen Entwicklung. Auf Abb. 5.8-5.11 zeigt Defekte beim Edwards-Syndrom. Dies sind multiple angeborene Fehlbildungen des Gesichtsteils des Schädels, des Herzens, des Skelettsystems und der Geschlechtsorgane. Der Schädel ist dolichozephal; Unterkiefer und Mundöffnung klein; Lidspalten schmal und kurz; Ohrmuscheln deformiert und niedrig gelegen. Andere äußere Anzeichen sind eine Beugestellung der Hände, ein abnormer Fuß (die Ferse steht hervor, das Fußgewölbe hängt ab), der erste Zeh ist kürzer als der zweite Zeh. Wirbelsäulenbruch und Lippenspalte sind selten (5 % der Fälle von Edwards-Syndrom).
Reis. 5.8. Neugeborenes mit Edwards-Syndrom (hervorstehendes Hinterhaupt, Mikrogenie, Beugestellung der Hand).
Reis. 5.9. Die für das Edwards-Syndrom charakteristische Position der Finger (das Alter des Kindes beträgt 2 Monate).
Reis. 5.10. Wippender Fuß (Ferse steht vor, Fußgewölbe sackt ab).
Reis. 5.11. Hypogenitalismus bei einem Jungen (Kryptorchismus, Hypospadie).
Die vielfältigen Symptome des Edwards-Syndroms treten bei jedem Patienten nur teilweise auf. Die Häufigkeit einzelner angeborener Fehlbildungen ist in der Tabelle angegeben. 5.5.
Tabelle 5.5. Die wichtigsten angeborenen Fehlbildungen beim Edwards-Syndrom (nach G.I. Lazyuk)
Das Ende des Tisches. 5.5
Wie aus Tabelle ersichtlich. 5.5, die wichtigsten in der Diagnose des Edwards-Syndroms sind Veränderungen im Gehirn, Schädel und Gesicht, Bewegungsapparat, Fehlbildungen des Herz-Kreislauf-Systems.
Kinder mit Edwards-Syndrom sterben in einem frühen Alter (90 % vor 1 Jahr) an Komplikationen, die durch angeborene Fehlbildungen (Asphyxie, Lungenentzündung, Darmverschluss, Herz-Kreislauf-Insuffizienz) verursacht werden. Die klinische und auch pathoanatomische Differenzialdiagnose des Edwards-Syndroms ist schwierig, daher ist in jedem Fall eine zytogenetische Untersuchung indiziert. Die Indikationen dafür sind die gleichen wie bei Trisomie 13 (siehe oben).
Trisomie 8
Das Krankheitsbild des Trisomie-8-Syndroms wurde erstmals 1962 und 1963 von verschiedenen Autoren beschrieben. bei Kindern mit geistiger Behinderung, Fehlen der Patella und anderen angeborenen Fehlbildungen. Zytogenetisch wurde Mosaizismus auf einem Chromosom der Gruppe C oder D festgestellt, da es zu diesem Zeitpunkt noch keine individuelle Identifizierung von Chromosomen gab. Eine vollständige Trisomie 8 ist normalerweise tödlich. Es wird häufig in pränatal toten Embryonen und Föten gefunden. Bei Neugeborenen tritt Trisomie 8 mit einer Häufigkeit von maximal 1:5000 auf, Jungen überwiegen (das Verhältnis von Jungen zu Mädchen beträgt 5:2). Die meisten der beschriebenen Fälle (ca. 90%) beziehen sich auf Mosaikformen. Die Schlussfolgerung über eine vollständige Trisomie bei 10 % der Patienten basierte auf der Untersuchung eines Gewebes, was im strengen Sinne nicht ausreicht, um Mosaizismus auszuschließen.
Trisomie 8 ist das Ergebnis einer neu auftretenden Mutation (Nichtdisjunktion von Chromosomen) in den frühen Stadien der Blastula, mit Ausnahme seltener Fälle einer neuen Mutation in der Gametogenese.
Es gab keine Unterschiede im klinischen Bild von vollständigen und mosaikartigen Formen. Der Schweregrad des Krankheitsbildes ist sehr unterschiedlich. Die Gründe für diese Schwankungen sind unbekannt. Es wurden keine Korrelationen zwischen der Schwere der Erkrankung und dem Anteil trisomaler Zellen gefunden.
Babys mit Trisomie 8 werden voll ausgetragen. Das Alter der Eltern unterscheidet sich nicht von der Gesamtstichprobe.
Für die Krankheit sind Abweichungen in der Gesichtsstruktur, Defekte im Bewegungsapparat und im Harnsystem am charakteristischsten (Abb. 5.12-5.14). Dies ist eine hervorstehende Stirn, Schielen, Epikanthus, tiefliegende Augen, Hypertelorismus der Augen ___
und Brustwarzen, hoher Gaumen (manchmal gespalten), dicke Lippen, evertierte Unterlippe, große Ohrmuscheln mit dicken Ohrläppchen, Gelenkkontrakturen, Kamptodaktylie, Aplasie der Patella, tiefe Furchen zwischen den Interdigitalpolstern, Vierfingerfalte, Anomalien des Anus. Ultraschall zeigt Wirbelsäulenanomalien (zusätzliche Wirbel, unvollständiger Verschluss der
Reis. 5.12. Trisomie 8 (Mosaik) (invertierte Unterlippe, Epikanthus, abnorme Ohrmuschel).
Reis. 5.13. Ein 10-jähriger Junge mit Trisomie 8 (geistige Schwäche, große abstehende Ohren mit vereinfachtem Muster).
Reis. 5.14. Kontrakturen der Interphalangealgelenke bei Trisomie 8.
Wirbelkanal), Anomalien in Form und Lage der Rippen oder zusätzlicher Rippen. Im Tisch. 5.6 fasst die Häufigkeit einzelner Symptome (oder Defekte) bei Trisomie 8 zusammen.
Tabelle 5.6. Die wichtigsten Anzeichen von Trisomie 8 (nach G.I. Lazyuk)
Das Ende des Tisches. 5.6.
Notiz. Die wichtigsten Anzeichen für eine Diagnose sind fett hervorgehoben.
Die Anzahl der Symptome bei Neugeborenen reicht von 5 bis 15 oder mehr.
Bei Trisomie 8 ist die Prognose der körperlichen, geistigen Entwicklung und des Lebens ungünstig, obwohl Patienten im Alter von 17 Jahren beschrieben wurden. Im Laufe der Zeit entwickeln die Patienten geistige Behinderung, Hydrozephalus, Leistenbruch, neue Kontrakturen, Aplasie des Corpus Callosum, Kyphose, Skoliose, Anomalien des Hüftgelenks, schmales Becken, schmale Schultern.
Es gibt keine spezifischen Behandlungen. Chirurgische Eingriffe werden nach vitaler Indikation durchgeführt.
Polysomie auf Geschlechtschromosomen
Dies ist eine große Gruppe von Chromosomenerkrankungen, die durch verschiedene Kombinationen zusätzlicher X- oder Y-Chromosomen und in Fällen von Mosaizismus durch Kombinationen verschiedener Klone repräsentiert werden. Allgemein
die Häufigkeit der Polysomie auf den X- oder Y-Chromosomen bei Neugeborenen beträgt 1,5:1000-2:1000. Dies sind hauptsächlich die Polysomien XXX, XXY und XYY. Mosaikformen machen etwa 25 % aus. Im Tisch. 5.7 zeigt die Arten der Polysomie nach Geschlechtschromosomen.
Tabelle 5.7. Arten der Polysomie auf Geschlechtschromosomen beim Menschen
Triplo-X-Syndrom (47,XXX). Bei neugeborenen Mädchen beträgt die Häufigkeit des Syndroms 1:1000. Frauen mit Voll- oder Mosaikkaryotyp XXX haben im Allgemeinen eine normale körperliche und geistige Entwicklung und werden meist zufällig bei der Untersuchung entdeckt. Dies erklärt sich aus der Tatsache, dass in Zellen zwei X-Chromosomen heterochromatinisiert sind (zwei Körper des Geschlechtschromatins) und nur eines funktioniert, wie bei einer normalen Frau. In der Regel hat eine Frau mit Karyotyp XXX keine Anomalien in der sexuellen Entwicklung, sie hat eine normale Fruchtbarkeit, obwohl das Risiko von Chromosomenanomalien bei den Nachkommen und dem Auftreten von Spontanaborten erhöht ist. Die intellektuelle Entwicklung ist normal oder an der unteren Grenze des Normalen. Nur einige Frauen mit triplo-X haben Fortpflanzungsstörungen (sekundäre Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, frühe Menopause usw.). Anomalien in der Entwicklung der äußeren Geschlechtsorgane (Anzeichen der Dysembryogenese) werden nur bei einer gründlichen Untersuchung festgestellt, sie sind unbedeutend ausgeprägt und dienen nicht als Grund, einen Arzt aufzusuchen.
Varianten des X-Polysomie-Syndroms ohne Y-Chromosom mit mehr als 3 X-Chromosomen sind selten. Mit zunehmender Anzahl zusätzlicher X-Chromosomen nehmen die Abweichungen von der Norm zu. Bei Frauen mit Tetra- und Pentasomie werden Abweichungen in der geistigen Entwicklung, kraniofaziale Dysmorphien, Anomalien der Zähne, des Skeletts und der Geschlechtsorgane beschrieben. Frauen haben jedoch auch mit Tetrasomie auf dem X-Chromosom Nachkommen.
Klinefelter-Syndrom umfasst Fälle von Polysomie der Geschlechtschromosomen, bei denen mindestens zwei X-Chromosomen und mindestens ein Y-Chromosom vorhanden sind. Das häufigste und typischste klinische Syndrom ist das Klinefelter-Syndrom mit einem Satz von 47,XXY Dieses Syndrom (in Voll- und Mosaikvariante) tritt mit einer Häufigkeit von 1:500-1:750 neugeborenen Jungen auf. Varianten der Polysomie mit einer großen Anzahl von X- und Y-Chromosomen (siehe Tab. 5.7) sind selten. Klinisch werden sie auch als Klinefelter-Syndrom bezeichnet.
Das Vorhandensein des Y-Chromosoms bestimmt die Bildung des männlichen Geschlechts. Vor der Pubertät entwickeln sich Jungen fast normal, mit nur einer leichten Verzögerung in der geistigen Entwicklung. Genetisches Ungleichgewicht aufgrund des zusätzlichen X-Chromosoms manifestiert sich klinisch während der Pubertät in Form von testikulärer Unterentwicklung und sekundären männlichen Geschlechtsmerkmalen.
Die Patienten sind groß, weiblich, haben Gynäkomastie, schwache Gesichts-, Achsel- und Schambehaarung (Abb. 5.15). Die Hoden sind verkleinert, histologisch sind Degeneration des Keimepithels und Hyalinose der Samenstränge nachweisbar. Die Patientinnen sind unfruchtbar (Azoospermie, Oligospermie).
Y-Chromosomen-Disomie-Syndrom(47,XYY) tritt mit einer Häufigkeit von 1:1000 bei neugeborenen Jungen auf.
Reis. 5.15. Klinefelter-Syndrom. Hohes Wachstum, Gynäkomastie, weibliche Schambehaarung.
Die meisten Männer mit einem solchen Chromosomensatz unterscheiden sich in ihrer körperlichen und geistigen Entwicklung nicht von der Norm, sie sind leicht überdurchschnittlich groß. Bei den meisten XYY-Personen gibt es keine merklichen Abweichungen in der sexuellen Entwicklung, im Hormonstatus oder in der Fruchtbarkeit. Einige Verhaltensmerkmale sind nicht ausgeschlossen: eine Tendenz zu aggressiven und sogar kriminellen Handlungen.
Shereshevsky-Turner-Syndrom(45, X) - die einzige Form der Monosomie bei Lebendgeburten. Mindestens 90 % der Konzeptionen mit einem 45,X-Karyotyp werden spontan abgebrochen. Monosomie X macht 15-20 % aller abnormalen Abortus-Karyotypen aus.
Die Häufigkeit des Shereshevsky-Turner-Syndroms beträgt 1:2000-1:5000 neugeborene Mädchen. Die Zytogenetik des Syndroms ist vielfältig. Neben echter Monosomie in allen Zellen (45, X) gibt es noch andere Formen von Chromosomenanomalien in den Geschlechtschromosomen. Dies sind Deletionen des kurzen oder langen Arms des X-Chromosoms, Isochromosomen, Ringchromosomen sowie verschiedene Arten von Mosaizismus. Nur 50-60 % der Patienten mit Shereshevsky-Turner-Syndrom haben eine einfache vollständige Monosomie (45, X). Das einzige X-Chromosom ist in 80-85 % der Fälle mütterlichen Ursprungs und nur 15-20 % väterlichen Ursprungs.
In anderen Fällen wird das Syndrom durch eine Vielzahl von Mosaiken (im Allgemeinen 30–40 %) und seltenere Varianten von Deletionen, Isochromosomen und Ringchromosomen verursacht.
Klinisch manifestiert sich das Shereshevsky-Turner-Syndrom in 3 Richtungen: 1) Hypogonadismus, Unterentwicklung der Geschlechtsorgane und sekundäre Geschlechtsmerkmale; 2) angeborene Fehlbildungen; 3) geringes Wachstum.
Seitens des Fortpflanzungssystems gibt es einen Mangel an Gonaden (Gonadenagenesie), Hypoplasie der Gebärmutter und der Eileiter, primäre Amenorrhoe, schlechtes Scham- und Achselhaarwachstum, Unterentwicklung der Brustdrüsen, Östrogenmangel, überschüssige Hypophysengonadotropine. Kinder mit Shereshevsky-Turner-Syndrom haben oft (bis zu 25% der Fälle) verschiedene angeborene Herz- und Nierenfehler.
Das Aussehen der Patienten ist ziemlich eigenartig (wenn auch nicht immer). Neugeborene und Säuglinge haben einen kurzen Hals mit überschüssiger Haut und Pterygoidfalten, Lymphödem an Füßen (Abb. 5.16), Schienbeinen, Händen und Unterarmen. In der Schule und insbesondere im Jugendalter wird eine Wachstumsverzögerung festgestellt,
bei der Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale (Abb. 5.17). Bei Erwachsenen Skeletterkrankungen, kraniofaziale Dysmorphien, Valgusdeviation der Knie- und Ellenbogengelenke, Verkürzung der Mittelhand- und Mittelfußknochen, Osteoporose, Tonnenbrust, geringer Haarwuchs am Hals, antimongoloide Inzision der Lidspalten, Ptosis, Epicanthus, Retrogenie , tiefe Position der Ohrmuscheln. Das Wachstum erwachsener Patienten liegt 20-30 cm unter dem Durchschnitt. Die Schwere der klinischen (phänotypischen) Manifestationen hängt von vielen noch unbekannten Faktoren ab, einschließlich der Art der Chromosomenpathologie (Trisomie, Deletion, Isochromosom). Mosaikformen der Krankheit haben in der Regel schwächere Manifestationen in Abhängigkeit vom Verhältnis der Klone 46XX:45X.
Reis. 5.16. Lymphödem des Fußes bei einem Neugeborenen mit Shereshevsky-Turner-Syndrom. Kleine wulstige Nägel.
Reis. 5.17. Ein Mädchen mit Shereshevsky-Turner-Syndrom (zervikale Pterygoidfalten, weit auseinander liegende und unterentwickelte Brustwarzen der Brustdrüsen).
Im Tisch. 5.8 präsentiert Daten zur Häufigkeit der Hauptsymptome beim Shereshevsky-Turner-Syndrom.
Die Behandlung von Patienten mit Shereshevsky-Turner-Syndrom ist komplex: 1) rekonstruktive Chirurgie (angeborene Fehlbildungen des inneren
frühe Organe); 2) plastische Chirurgie (Entfernung von Pterygoidfalten usw.); 3) Hormonbehandlung (Östrogen, Wachstumshormon); 4) Psychotherapie. Die rechtzeitige Anwendung aller Behandlungsmethoden, einschließlich der Verwendung von gentechnisch hergestelltem Wachstumshormon, gibt den Patienten die Möglichkeit, ein akzeptables Wachstum zu erreichen und ein erfülltes Leben zu führen.
Tabelle 5.8. Klinische Symptome des Shereshevsky-Turner-Syndroms und ihr Auftreten
Syndrome der partiellen Aneuploidie
Diese große Gruppe von Syndromen wird durch chromosomale Mutationen verursacht. Welche Art von chromosomaler Mutation auch immer ursprünglich war (Inversion, Translokation, Duplikation, Deletion), das Auftreten eines klinischen Chromosomensyndroms wird entweder durch einen Überschuss (partielle Trisomie) oder einen Mangel (partielle Monosomie) des genetischen Materials oder durch beides bestimmt Wirkung verschiedener veränderter Teile des Chromosomensatzes. Bis heute wurden etwa 1000 verschiedene Varianten chromosomaler Mutationen entdeckt, die von den Eltern geerbt wurden oder in der frühen Embryogenese entstanden sind. Als klinische Formen chromosomaler Syndrome gelten jedoch nur solche Umlagerungen (es gibt etwa 100 davon), bei denen mehrere Probanden mit einer Übereinstimmung in der Art der zytogenetischen Veränderungen und des klinischen Bildes (Korrelation von Karyotyp und Phänotyp) beschrieben werden.
Partielle Aneuploidien treten hauptsächlich als Folge von ungenauem Crossing-over in Chromosomen mit Inversionen oder Translokationen auf. Nur in wenigen Fällen ist das primäre Auftreten von Deletionen in der Gamete oder in der Zelle in frühen Stadien der Spaltung möglich.
Die partielle Aneuploidie verursacht wie die vollständige Aneuploidie starke Entwicklungsabweichungen und gehört daher zur Gruppe der Chromosomenerkrankungen. Die meisten Formen partieller Trisomien und Monosomien wiederholen nicht das klinische Bild vollständiger Aneuploidien. Sie sind eigenständige nosologische Formen. Nur bei wenigen Patienten stimmt der klinische Phänotyp der partiellen Aneuploidie mit dem der vollständigen Formen (Shereshevsky-Turner-Syndrom, Edwards-Syndrom, Down-Syndrom) überein. In diesen Fällen spricht man von einer partiellen Aneuploidie in den sogenannten Chromosomenregionen, die für die Entstehung des Syndroms entscheidend sind.
Die Schwere des Krankheitsbildes des Chromosomensyndroms ist nicht von der Form der partiellen Aneuploidie oder vom einzelnen Chromosom abhängig. Die Größe des Teils des Chromosoms, der an der Umlagerung beteiligt ist, kann wichtig sein, aber Fälle dieser Art (kleinere oder größere Länge) sollten als unterschiedliche Syndrome betrachtet werden. Es ist schwierig, allgemeine Korrelationsmuster zwischen dem klinischen Bild und der Art chromosomaler Mutationen zu identifizieren, da viele Formen partieller Aneuploidien in der Embryonalzeit eliminiert werden.
Die phänotypischen Manifestationen jedes autosomalen Deletionssyndroms bestehen aus zwei Gruppen von Anomalien: unspezifische Befunde, die vielen verschiedenen Formen von partiellen autosomalen Aneuploidien gemeinsam sind (pränatale Entwicklungsverzögerung, Mikrozephalie, Hypertelorismus, Epikanthus, eindeutig tiefliegende Ohren, Mikrognathie, Klinodaktylie usw .); Kombinationen syndromtypischer Befunde. Die am besten geeignete Erklärung für die Ursachen unspezifischer Befunde (von denen die meisten ohne klinische Bedeutung sind) sind die unspezifischen Auswirkungen des autosomalen Ungleichgewichts per se und nicht die Ergebnisse von Deletionen oder Duplikationen spezifischer Loci.
Chromosomensyndrome, die durch partielle Aneuploidien verursacht werden, haben gemeinsame Eigenschaften aller Chromosomenerkrankungen: angeborene Störungen der Morphogenese (angeborene Fehlbildungen, Dysmorphien), gestörte postnatale Ontogenese, Schwere des Krankheitsbildes, verkürzte Lebenserwartung.
Syndrom "Katzenschrei"- partielle Monosomie auf dem kurzen Arm von Chromosom 5 (5p-). Das Monosomie-5p-Syndrom war das erste beschriebene Syndrom, das durch eine chromosomale Mutation (Deletion) verursacht wurde. Diese Entdeckung wurde 1963 von J. Lejeune gemacht.
Kinder mit dieser Chromosomenanomalie haben einen ungewöhnlichen Schrei, der an das fordernde Miauen oder Schreien einer Katze erinnert. Aus diesem Grund wurde das Syndrom zunächst als „Crying Cat“-Syndrom bezeichnet. Die Häufigkeit des Syndroms ist für Deletionssyndrome ziemlich hoch - 1: 45 000. Mehrere hundert Patienten wurden beschrieben, daher wurden die Zytogenetik und das klinische Bild dieses Syndroms gut untersucht.
Zytogenetisch wird in den meisten Fällen eine Deletion mit dem Verlust von 1/3 bis 1/2 der Länge des kurzen Arms von Chromosom 5 nachgewiesen. Der Verlust des gesamten kurzen Arms oder umgekehrt eines unbedeutenden Bereichs ist selten. Für die Entwicklung des Krankheitsbildes des 5p-Syndroms ist nicht die Größe der verlorenen Stelle entscheidend, sondern das spezifische Fragment des Chromosoms. Nur ein kleiner Bereich im kurzen Arm von Chromosom 5 ist für die Entwicklung des vollständigen Syndroms verantwortlich. Neben einer einfachen Deletion wurden bei diesem Syndrom weitere zytogenetische Varianten gefunden: Ringchromosom 5 (natürlich mit Deletion des entsprechenden Abschnitts des kurzen Arms); Mosaizismus durch Löschung; reziproke Translokation des kurzen Arms von Chromosom 5 (mit Verlust einer kritischen Region) mit einem anderen Chromosom.
Das Krankheitsbild des 5p-Syndroms ist hinsichtlich der Kombination angeborener Organfehlbildungen individuell sehr unterschiedlich. Das charakteristischste Zeichen - "Katzenschrei" - ist auf eine Veränderung des Kehlkopfes zurückzuführen (Verengung, Erweichung des Knorpels, Abnahme der Epiglottis, ungewöhnliche Faltung der Schleimhaut). Fast alle Patienten haben bestimmte Veränderungen im Gehirnteil des Schädels und im Gesicht: ein mondförmiges Gesicht, Mikrozephalie, Hypertelorismus, Mikrogenie, Epikanthus, anti-mongoloide Inzision der Augen, hoher Gaumen, flacher Nasenrücken (Abb. 5.18 , 5.19). Die Ohrmuscheln sind deformiert und liegen tief. Hinzu kommen angeborene Herzfehler und einige andere innere Organe, Veränderungen des Bewegungsapparates (Syndaktylie der Füße, Klinodaktylie des fünften Fingers, Klumpfuß). Zeigen Sie muskuläre Hypotonie und manchmal Diastase der Mm. rectus abdominis.
Mit zunehmendem Alter verändert sich die Schwere der einzelnen Symptome und das Krankheitsbild insgesamt. Also, "Katzenschrei", Muskelhypo-
Reis. 5.18. Ein Kind mit ausgeprägten Zeichen des „Katzenschrei“-Syndroms (Mikrozephalie, Mondgesicht, Epikanthus, Hypertelorismus, breiter flacher Nasenrücken, tiefliegende Ohrmuscheln).
Reis. 5.19. Ein Kind mit leichten Anzeichen des „Katzenschrei“-Syndroms.
Tonus, mondförmiges Gesicht verschwinden mit zunehmendem Alter fast vollständig, und Mikrozephalie tritt deutlicher hervor, psychomotorische Unterentwicklung, Strabismus werden deutlicher. Die Lebenserwartung von Patienten mit 5p-Syndrom ist abhängig vom Schweregrad der angeborenen Fehlbildungen der inneren Organe (insbesondere des Herzens), dem Schweregrad des Krankheitsbildes insgesamt, dem Grad der medizinischen Versorgung und dem Alltag. Die meisten Patienten sterben in den ersten Jahren, etwa 10 % der Patienten erreichen das 10. Lebensjahr. Es gibt einzelne Beschreibungen von Patienten im Alter von 50 Jahren und älter.
In allen Fällen wird den Patienten und ihren Eltern eine zytogenetische Untersuchung gezeigt, da bei einem der Elternteile eine reziproke balancierte Translokation vorliegen kann, die beim Durchlaufen des Stadiums der Meiose zu einer Deletion der 5p-(15.1-15.2)-Region führen kann .
Wolff-Hirshhorn-Syndrom(partielle Monosomie 4p-) wird durch eine Deletion eines Abschnitts des kurzen Arms von Chromosom 4 verursacht. Klinisch manifestiert sich das Wolf-Hirshhorn-Syndrom in zahlreichen Fällen
mi angeborene Fehlbildungen, gefolgt von einer starken Verzögerung der körperlichen und psychomotorischen Entwicklung. Bereits in der Gebärmutter wird eine fetale Hypoplasie festgestellt. Das durchschnittliche Körpergewicht von Kindern bei der Geburt aus einer voll ausgetragenen Schwangerschaft beträgt etwa 2000 g, d.h. pränatale Hypoplasie ist ausgeprägter als bei anderen partiellen Monosomien. Kinder mit Wolff-Hirschhorn-Syndrom haben folgende Anzeichen (Symptome): Mikrozephalie, Coracoidnase, Hypertelorismus, Epicanthus, abnorme Ohrmuscheln (oft mit Präohrfalten), Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Anomalien der Augäpfel, anti-mongoloider Einschnitt der Augen, kleiner Mund, Hypospadie, Kryptorchismus, Sakralgrube, Fußdeformität usw. (Abb. 5.20). Neben Fehlbildungen äußerer Organe weisen mehr als 50 % der Kinder Fehlbildungen innerer Organe (Herz, Nieren, Magen-Darm-Trakt) auf.
Die Lebensfähigkeit von Kindern ist stark reduziert, die meisten sterben vor dem 1. Lebensjahr. Es wurde nur 1 Patient im Alter von 25 Jahren beschrieben.
Die Zytogenetik des Syndroms ist ziemlich charakteristisch, wie viele Deletionssyndrome. In etwa 80 % der Fälle hat der Proband eine Deletion eines Teils des kurzen Arms von Chromosom 4 und die Eltern haben normale Karyotypen. Die restlichen Fälle sind auf Translokationskombinationen oder Ringchromosomen zurückzuführen, es kommt jedoch immer zu einem Verlust des 4p16-Fragments.
Reis. 5.20. Kinder mit Wolf-Hirschhorn-Syndrom (Mikrozephalie, Hypertelorismus, Epikanthus, abnorme Ohrmuscheln, Schielen, Mikrogenie, Ptosis).
Eine zytogenetische Untersuchung des Patienten und seiner Eltern ist angezeigt, um die Diagnose und Prognose der Gesundheit zukünftiger Kinder zu klären, da Eltern balancierte Translokationen haben können. Die Geburtenhäufigkeit von Kindern mit Wolff-Hirschhorn-Syndrom ist gering (1:100.000).
Syndrom der partiellen Trisomie auf dem kurzen Arm von Chromosom 9(9р+) - die häufigste Form partieller Trisomien (etwa 200 Berichte über solche Patienten wurden veröffentlicht), das Syndrom ist klinisch ausgeprägt.
Das Krankheitsbild ist vielfältig und umfasst intrauterine und postnatale Entwicklungsstörungen: Wachstumsretardierung, geistige Retardierung, Mikrobrachyzephalie, antimongoloider Augenschlitz, Enophthalmus (tiefliegende Augen), Hypertelorismus, abgerundete Nasenspitze, abgesenkte Mundwinkel, niedrig -liegend hervorstehende Ohrmuscheln mit abgeflachtem Muster, Hypoplasie (manchmal Dysplasie) der Nägel (Abb. 5.21). Angeborene Herzfehler wurden bei 25 % der Patienten gefunden.
Weniger häufig sind andere angeborene Anomalien, die allen Chromosomenerkrankungen gemeinsam sind: Epikanthus, Strabismus, Mikrognathie, hoher Gaumen, Sinus sacrum, Syndaktylie.
Patienten mit 9p+-Syndrom werden termingerecht geboren. Pränatale Hypoplasie ist mäßig ausgeprägt (durchschnittliches Körpergewicht von Neugeborenen beträgt 2900-3000 g). Die Lebensprognose ist relativ günstig. Die Patienten leben bis ins hohe und fortgeschrittene Alter.
Die Zytogenetik des 9p+-Syndroms ist vielfältig. Die meisten Fälle sind das Ergebnis unausgeglichener Trans-
Reis. 5.21. Trisomie 9p+ Syndrom (Hypertelorismus, Ptosis, Epicanthus, Knollennase, kurzer Filter, große, tief liegende Ohrmuscheln, dicke Lippen, kurzer Hals).
a - ein Kind von 3 Jahren; b - Frau 21 Jahre alt.
Standorte (Familie oder sporadisch). Einfache Duplikationen, Isochromosomen 9p, wurden ebenfalls beschrieben. Die klinischen Manifestationen des Syndroms sind in verschiedenen zytogenetischen Varianten gleich, was durchaus verständlich ist, da in allen Fällen ein dreifacher Satz von Genen eines Teils des kurzen Arms von Chromosom 9 vorliegt.
Mikrozytogenetische Syndrome
Diese kürzlich unterschiedene Gruppe umfasst Syndrome, die durch geringfügige Deletionen oder Duplikationen streng definierter Chromosomenregionen verursacht werden. Entsprechend heißen sie Mikrodeletion Und Mikroduplikationssyndrome. Viele dieser Syndrome wurden ursprünglich als dominante Erkrankungen (Punktmutationen) beschrieben, aber mit Hilfe moderner hochauflösender zytogenetischer Methoden (insbesondere der molekularen Zytogenetik) wurde die wahre Ätiologie der Syndrome ermittelt. Es wurde möglich, Deletionen und Duplikationen bis zu einem Gen mit angrenzenden Regionen nachzuweisen.
Am Beispiel der Entschlüsselung mikrozytogenetischer Syndrome kann man die gegenseitige Durchdringung zytogenetischer Methoden in der genetischen Analyse, molekulargenetischer Methoden in der Zytogenetik sehen. Dadurch ist es möglich, die Natur bisher unverständlicher Erbkrankheiten (Krankheiten) zu entschlüsseln sowie die funktionellen Zusammenhänge zwischen Genen aufzuklären. Der Begriff „Mikrozytogenetik“ ist bereits in die Literatur eingegangen. Es ist noch nicht geklärt, was der Entwicklung mikrozytogenetischer Syndrome zugrunde liegt - das Fehlen eines Strukturgens oder einer ausgedehnteren Region, die ein spezifisches Gen enthält, wie der Zustand des Locus im homologen Chromosom die Manifestation des Mikrodeletionssyndroms beeinflusst. Anscheinend ist die Art der klinischen Manifestationen verschiedener Mikrodeletionssyndrome unterschiedlich. Der pathologische Prozess bei einigen von ihnen entfaltet sich durch die Aktivierung von Onkogenen, die Klinik anderer Syndrome ist nicht nur auf Deletionen als solche zurückzuführen, sondern auch auf die Phänomene der chromosomalen Prägung und uniparentaler Disomien. Klinische und zytogenetische Charakteristika von Mikrodeletionssyndromen werden ständig verfeinert. Im Tisch. 5.9 fasst Informationen über mikrozytogenetische Syndrome (Mikrodeletion und Mikroduplikation) zusammen.
Die meisten mikrozytogenetischen Syndrome sind selten (1:50.000–1:100.000 Neugeborene). Ihr Krankheitsbild
Tabelle 5.9.Überblick über mikrozytogenetische Syndrome
Reis. 5.22. Langer-Gideon-Syndrom. Mehrere Exostosen.
Reis. 5.23. Junge mit Prader-Willi-Syndrom.
Reis. 5.24. Mädchen mit Angelman-Syndrom.
Reis. 5.25. Kind mit DiGeorge-Syndrom.
Reis. 5.26. Querkerben am Ohrläppchen (bei Beckwith-Wiedemann-Syndrom - ein typisches Symptom (durch einen Pfeil gekennzeichnet).
normalerweise deutlich. Die Diagnose kann durch die Kombination von Symptomen gestellt werden. Im Zusammenhang mit der Prognose der Gesundheit zukünftiger Kinder in der Familie, einschließlich derjenigen von Verwandten der Eltern des Probanden, ist jedoch eine hochauflösende zytogenetische Untersuchung des Probanden und seiner Eltern erforderlich.
Reis. 5.27. Drei Klassen von Mutationen beim Prader-Willi-Syndrom (PWV) und beim Angelman-Syndrom (SA). M - Mutter; O - Vater; ORD - uniparentale Disomie.
Die klinischen Manifestationen mikrozytogenetischer Syndrome variieren stark aufgrund des unterschiedlichen Ausmaßes der Deletion bzw. Duplikation, sowie aufgrund der elterlichen Zugehörigkeit des Mikrorearrangements – sei es vom Vater oder von der Mutter vererbt. Im letzteren Fall ist es so Prägung auf chromosomaler Ebene. Dieses Phänomen wurde in der zytogenetischen Studie von zwei klinisch unterschiedlichen Syndromen (Prader-Willi und Angelman) entdeckt. In beiden Fällen wird die Mikrodeletion in Chromosom 15 (Abschnitt q11-q12) beobachtet. Nur molekularzytogenetische Methoden haben die wahre Natur der Syndrome festgestellt (siehe Tabelle 5.9). Die Region q11-q12 auf Chromosom 15 hat einen so ausgeprägten Imprinting-Effekt, dass Syndrome durch uniparentale Disomien (Abb. 5.27) oder Mutationen mit Imprinting-Effekt verursacht werden können.
Wie aus Abb. 5.27 verursacht die mütterliche Disomie 15 das Prader-Willi-Syndrom (weil die q11-q12-Region des väterlichen Chromosoms fehlt). Derselbe Effekt wird durch eine Deletion derselben Stelle oder eine Mutation im väterlichen Chromosom bei heterogener Disomie erzeugt. Die genau entgegengesetzte Situation wird beim Angelman-Syndrom beobachtet.
Erhöhte Risikofaktoren für die Geburt von Kindern mit Chromosomenerkrankungen
In den letzten Jahrzehnten haben sich viele Forscher den Ursachen von Chromosomenerkrankungen zugewandt. Verursachte keine Ko-
Meinungen, dass die Bildung von Chromosomenanomalien (sowohl chromosomale als auch genomische Mutationen) spontan auftritt. Die Ergebnisse der experimentellen Genetik wurden extrapoliert und eine induzierte Mutagenese beim Menschen (ionisierende Strahlung, chemische Mutagene, Viren) angenommen. Die wahren Gründe für das Auftreten chromosomaler und genomischer Mutationen in Keimzellen oder in frühen Stadien der Embryonalentwicklung sind jedoch noch nicht entschlüsselt.
Viele Hypothesen der Nichtdisjunktion von Chromosomen wurden getestet (Saisonabhängigkeit, rassische und ethnische Herkunft, Alter von Mutter und Vater, verzögerte Befruchtung, Geburtsreihenfolge, Familienhäufung, medikamentöse Behandlung von Müttern, schlechte Gewohnheiten, nicht-hormonelle und hormonelle Empfängnisverhütung, Fluridine, Viruserkrankungen bei Frauen). In den meisten Fällen wurden diese Hypothesen nicht bestätigt, aber eine genetische Prädisposition für die Krankheit ist nicht ausgeschlossen. Obwohl die Nicht-Disjunktion von Chromosomen beim Menschen in den meisten Fällen sporadisch ist, kann davon ausgegangen werden, dass sie zu einem gewissen Grad genetisch bedingt ist. Davon zeugen folgende Tatsachen:
Nachkommen mit Trisomie treten bei denselben Frauen wieder mit einer Häufigkeit von mindestens 1 % auf;
Angehörige eines Probanden mit Trisomie 21 oder einer anderen Aneuploidie haben ein leicht erhöhtes Risiko, ein aneuploides Kind zu bekommen;
Die Blutsverwandtschaft der Eltern kann das Risiko einer Trisomie bei den Nachkommen erhöhen;
Die Häufigkeit von Konzeptionen mit doppelter Aneuploidie kann entsprechend der Häufigkeit einzelner Aneuploidien höher sein als vorhergesagt.
Das Alter der Mutter ist einer der biologischen Faktoren, die das Risiko einer Nichtdisjunktion der Chromosomen erhöhen, obwohl die Mechanismen dieses Phänomens unklar sind (Tabelle 5.10, Abbildung 5.28). Wie aus Tabelle ersichtlich. 5.10 steigt das Risiko, ein Kind mit einer Chromosomenerkrankung aufgrund einer Aneuploidie zu bekommen, allmählich mit dem Alter der Mutter, besonders stark jedoch nach 35 Jahren. Bei Frauen über 45 endet jede 5. Schwangerschaft mit der Geburt eines Kindes mit einer Chromosomenerkrankung. Am deutlichsten zeigt sich die Altersabhängigkeit bei der Trisomie 21 (Morbus Down). Bei Aneuploidien auf Geschlechtschromosomen spielt das Alter der Eltern keine oder nur eine untergeordnete Rolle.
Von Abb. 5.28 zeigt, dass mit dem Alter auch die Häufigkeit von Spontanaborten zunimmt, die bis zum 45. Lebensjahr um das 3-fache oder mehr zunimmt. Diese Situation kann dadurch erklärt werden, dass spontan
Reis. 5.28. Die Abhängigkeit der Häufigkeit von Chromosomenanomalien vom Alter der Mutter.
1 - spontane Abtreibungen bei registrierten Schwangerschaften; 2 - Gesamthäufigkeit von Chromosomenanomalien im II. Trimester; 3 - Down-Syndrom im II. Trimester; 4 - Down-Syndrom bei Lebendgeburten.
Abtreibungen sind größtenteils (bis zu 40-45%) auf Chromosomenanomalien zurückzuführen, deren Häufigkeit altersabhängig ist.
Tabelle 5.10. Abhängigkeit der Geburtshäufigkeit von Kindern mit Chromosomenerkrankungen vom Alter der Mutter
Oben wurden die Faktoren eines erhöhten Aneuploidie-Risikos bei Kindern karyotypisch normaler Eltern berücksichtigt. In der Tat, aus den vielen hypothetischen Faktoren
nur zwei sind wichtig für die Schwangerschaftsplanung bzw. strenge Indikationen für die pränatale Diagnostik. Dies ist die Geburt eines Kindes mit autosomaler Aneuploidie und das Alter der Mutter über 35 Jahre.
Zytogenetische Studie bei verheirateten Paaren zeigt karyotypische Risikofaktoren: Aneuploidie (hauptsächlich in Mosaikform), Robertsonsche Translokationen, balancierte reziproke Translokationen, Ringchromosomen, Inversionen. Das erhöhte Risiko hängt von der Art der Anomalie ab (von 1 bis 100 %): Wenn beispielsweise ein Elternteil homologe Chromosomen hat, die an der Robertson-Translokation beteiligt sind (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), dann kann ein Träger solcher Umlagerungen keine gesunden Nachkommen haben. Schwangerschaften enden entweder mit Spontanaborten (bei allen Translokationen 14/14, 15/15, 22/22 und teilweise bei Translokationen 13/13, 21/21) oder der Geburt von Kindern mit Pätau-Syndrom (13/13) oder Down-Syndrom (21/21).
Es wurden empirische Risikotabellen erstellt, um das Risiko zu berechnen, ein Kind mit einer Chromosomenerkrankung zu bekommen, wenn die Eltern einen abnormalen Karyotyp aufweisen. Jetzt gibt es fast keine Notwendigkeit für sie. Methoden der pränatalen zytogenetischen Diagnostik ermöglichten den Übergang von der Risikoabschätzung zur Diagnosestellung am Embryo oder Fötus.
Schlüsselwörter und Begriffe Isochromosomen
Imprinting auf chromosomaler Ebene Entdeckungsgeschichte chromosomaler Erkrankungen Klassifikation chromosomaler Erkrankungen Phäno- und Karyotypkorrelation Mikrodeletionssyndrome Allgemeine klinische Merkmale chromosomaler Erkrankungen Uniparentale Disomien Pathogenese chromosomaler Erkrankungen Indikationen für die zytogenetische Diagnostik Robertsonsche Translokationen Balanced reziproke Translokationen Arten chromosomaler und genomischer Mutationen Risikofaktoren für Chromosomenerkrankungen Chromosomenanomalien und Spontanabort Partielle Aneuploidie
Partielle Monosomien Partielle Trisomien Häufigkeit von Chromosomenerkrankungen Auswirkungen von Chromosomenanomalien
Kontrollfragen
1. Welche Arten von Chromosomenanomalien treten bei Lebendgeburten nicht auf:
a) autosomale Trisomie;
c) autosomale Monosomie;
d) Monosomie auf dem X-Chromosom;
e) Nullosomie auf dem X-Chromosom.
2. Welche Mutationen sind genomisch?
a) Inversionen, Translokationen, Duplikationen, Löschungen;
b) Polyploidie, Aneuploidie;
c) Triploidie, Tetraploidie;
d) intrachromosomale und interchromosomale Umlagerungen.
3. Wählen Sie die Hauptindikationen für die Untersuchung des Karyotyps aus:
a) eine Vorgeschichte verstorbener Kinder mit multiplen Fehlbildungen;
b) chronisch progredienter Krankheitsverlauf mit Beginn im Kindesalter;
c) neurologische Manifestationen (Krämpfe, Abnahme oder Zunahme des Muskeltonus, spastische Parese);
d) Oligophrenie in Kombination mit Missbildungen.
4. Geben Sie Karyotypformeln für das Shereshevsky-Turner-Syndrom an:
a) 46,XX/45,X0;
5. Methode zur genauen Diagnose von Chromosomenerkrankungen:
a) klinisch;
b) dermatoglyphisch;
c) zytogenetisch;
d) klinisch und genealogisch;
e) spezifische biochemische Diagnostik.
6. Das Risiko, ein Kind mit Chromosomenanomalien zu bekommen, ist deutlich erhöht
tritt in Altersintervallen auf:
a) 20-25 Jahre alt;
b) 25-30 Jahre alt;
d) 30-35 Jahre;
e) 35-40 Jahre alt.
7. Zu den chromosomalen Mutationen gehören:
a) Löschung;
b) Triploidie;
c) Umkehrung;
d) Isochromosom.
8. Karyotyp-Formel für das „Katzenschrei“-Syndrom:
b) 46,XX, 9p+;
c) 46,XX, 5p-;
d) 46,XX/45,X0.
9. Indikationen für die zytogenetische Analyse:
a) Hepatosplenomegalie, Katarakt, geistige Behinderung;
b) gewohnheitsmäßige Fehlgeburt und Totgeburt in der Geschichte;
c) Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Nahrungsmitteln, hämolytische Krisen;
d) geistige Behinderung, Entwicklungsmikroanomalien oder angeborene Fehlbildungen.
10. Formeln des Chromosomensatzes bei einem Patienten mit Klinefelter-Syndrom:
d) 46, XY, 5p-;
11. Polyploidie ist:
a) eine Abnahme der Chromosomenzahl in einem Satz um mehrere Paare;
b) ein diploider Chromosomensatz in einer Keimzelle;
c) eine Zunahme der Chromosomenzahl, ein Vielfaches des haploiden Satzes.
12. Chromosomenerkrankungen beruhen auf chromosomalen und genomischen Mutationen, die auftreten:
a) nur in Keimzellen;
b) in Körper- und Keimzellen;
c) nur in somatischen Zellen.
13. Geben Sie die Karyotypformel für das Pätau-Syndrom an:
a) 47,XX, 18+;
b) 47, XY, 13+;
c) 46,XX, 5p-;
14. Letale Karyotypstörungen:
a) Monosomie auf dem X-Chromosom;
b) Trisomie auf Geschlechtschromosomen;
c) autosomale Monosomie;
d) Trisomie für Autosomen.
15. Eine Reihe von Symptomen, darunter geistige Behinderung, Dolichozephalie, deformierte Ohren, Beugestellung der Finger, angeborene Herzfehler, weisen auf Folgendes hin:
a) Edwards-Syndrom;
b) Patau-Syndrom;
c) Down-Syndrom;
d) „Katzenschrei“-Syndrom.
16. Indikationen für die Karyotypisierung:
a) verzögerte körperliche und sexuelle Entwicklung, Hypogonadismus, Hypogenitalismus;
b) verzögerte psychomotorische Entwicklung in Kombination mit einem dysplastischen Phänotyp;
c) erworbene Deformitäten der Wirbelsäule und des Brustbeins, Trübung der Hornhaut, Hepatosplenomegalie;
d) fortschreitender Verlust erworbener Fähigkeiten, Krampfsyndrom, spastische Lähmung.
17. Aneuploidie ist:
a) eine Zunahme des Chromosomensatzes um den gesamten haploiden Satz;
b) Veränderung der Chromosomenzahl durch Hinzufügen eines oder mehrerer Chromosomen;
c) Veränderung der Chromosomenzahl infolge Verlust eines oder mehrerer Chromosomen;
d) eine Veränderung der Chromosomenzahl durch Verlust oder Hinzufügung eines oder mehrerer Chromosomen.
18. Die richtige Karyotyp-Formel für das Edwards-Syndrom:
a) 46, XY, 21+;
c) 47,XX, 13+;
d) 47,XX, 18+;
e) 46,XX, 9p+;
e) 45,t (13/21).
19. Die schwerwiegendsten Folgen sind:
a) Monosomie auf Geschlechtschromosomen;
b) Trisomie auf Geschlechtschromosomen;
c) autosomale Monosomie;
d) Trisomie für Autosomen.
20. Der Symptomkomplex mit Mikrozephalie, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Polydaktylie und polyzystischer Nierenerkrankung ist am typischsten für:
a) Edwards-Syndrom;
b) Down-Syndrom;
c) Wolf-Hirshhorn-Syndrom;
d) Patau-Syndrom.
21. Klinisch manifestieren sich Chromosomenerkrankungen:
a) mehrere Anzeichen von Dysmorphogenese;
b) angeborene Fehlbildungen;
c) geistige Behinderung;
d) ungewöhnliche Farbe und Geruch des Urins.
22. Mögliche Karyotyp-Formeln für das Down-Syndrom:
b) 47,XX, 22+;
c) 46,XY, 14-,t (21/14);
e) 47,XX, 21+;
23. Schwerwiegendere klinische Manifestationen haben Chromosomenerkrankungen aufgrund von:
a) Mangel an genetischem Material;
b) ein Überschuss an genetischem Material.
24. Anzeichen eines Beckwith-Wiedemann-Syndroms:
a) Makroglossie;
b) Hypoglykämie;
c) Epilepsie;
d) Exostosen;
e) großes Wachstum und Körpergewicht von Neugeborenen.
25. Ursachen der Trisomie:
a) hinter den Chromosomen in der Anaphase zurückbleiben;
b) Nichtdisjunktion von Chromosomen;
c) Punktmutationen.
26. Mögliche Karyotyp-Formeln für einen Symptomkomplex, einschließlich Kleinwuchs, Kurzhals, Tonnenbrust, verzögerte sexuelle Entwicklung:
c) 46,XX/45,X;
27. Die Untersuchung des Karyotyps wird gezeigt:
a) bei einer Frau mit 1 spontanen Abort in der Geschichte;
b) Eltern eines Kindes mit einer einfachen Form der Trisomie 21;
c) bei einem Ehepaar mit einer Totgeburt und 3 spontanen Abtreibungen in der Geschichte.
28. Träger von Robertsonschen Translokationen:
a) klinisch gesund sind;
b) einen Karyotyp haben, der aus 45 Chromosomen besteht;
c) ein Risiko haben, Tumore zu entwickeln;
d) einen Karyotyp haben, der aus 46 Chromosomen besteht, von denen eines das Ergebnis der Fusion der langen Arme der akrozentrischen Chromosomen und das andere der kurzen ist;
e) das Risiko besteht, ein Kind mit einer Chromosomenerkrankung zu bekommen.
29. Wählen Sie den Begriff, der zur beschriebenen Situation passt:
a) Prämutation;
b) genomische Prägung;
c) uniparentale Disomie.
1) Bei einem 7-jährigen Jungen mit geistiger Behinderung, Kleinwüchsigkeit, kleinen Händen und Füßen, Polyphagie (Prader-Willi-Syndrom) zeigte eine molekulargenetische Untersuchung 2 mütterliche Chromosomen 15 und keines der väterlichen.
2) Die zytogenetische Untersuchung eines 6-jährigen Mädchens mit schwerer geistiger Behinderung, Krämpfen, Ataxie, Nachkommen (Angelman-Syndrom) ergab eine interstitielle Mikrodeletion des mütterlichen Chromosoms 15.
Chromosomenerkrankungen
1. Definition von Chromosomenerkrankungen
Chromosomenerkrankungen sind eine große Gruppe angeborener Erkrankungen, die durch Veränderungen in der Struktur einzelner Chromosomen oder ihrer Anzahl im Karyotyp verursacht werden und durch multiple Fehlbildungen gekennzeichnet sind. Zwei unterschiedliche Arten von Mutationen (chromosomal und genomisch), die diesen Erkrankungen zugrunde liegen, werden unter dem Begriff „Chromosomenanomalien“ vereint. Diese Richtung in der Medizin umfasst nicht nur Chromosomenerkrankungen, sondern auch intrauterine Pathologie (Spontanaborte, Fehlgeburten) sowie somatische Pathologie (Leukämie, Strahlenkrankheit). Bis heute sind etwa 1000 Chromosomenanomalien bekannt, von denen mehr als 100 Formen als Syndrome bezeichnet werden.
2. Ätiologie
Der ätiologische Faktor von Chromosomenerkrankungen sind alle Arten von Chromosomenmutationen (Deletionen, Duplikationen, Inversionen, Translokationen) und einige Genmutationen (Tetraploidie, Triploidie und Aneuploidie). Gleichzeitig werden von allen Varianten der Aneuploidie beim Menschen nur Trisomie für Autosomen, Polysomie für Geschlechtschromosomen (Drei-, Tetra- und Pentasomie) gefunden, und nur Monosomie X tritt aus Monosomie auf.
3. Klassifizierung
Die Klassifikation der Chromosomenpathologie basiert auf mehreren Prinzipien, unter deren Berücksichtigung eine genaue Beschreibung der Krankheitsform des untersuchten Individuums und seiner Varianten möglich ist. Das erste Prinzip ist ätiologischer Natur, was die Charakterisierung einer chromosomalen oder genomischen Mutation unter Berücksichtigung eines bestimmten Chromosoms impliziert. Die Form einer Chromosomenanomalie wird einerseits durch die Art der genomischen oder chromosomalen Mutation und andererseits durch das einzelne Chromosom bestimmt. Entscheidend ist also, welche Struktur am pathologischen Prozess beteiligt ist (Chromosom, Segment) und was die genetische Störung ist (Mangel oder Überschuss an genetischem Material). Das klinische Bild ist nicht signifikant, da eine große Gemeinsamkeit von Entwicklungsstörungen bei verschiedenen Chromosomenanomalien besteht. Das zweite Prinzip besteht darin, den Zelltyp zu bestimmen, in dem die Mutation aufgetreten ist (in Gameten oder Zygoten).
Gametische Mutationen führen zu vollständigen Formen von Chromosomenerkrankungen, bei denen alle Körperzellen eine vererbte Anomalie tragen. Um eine solche Krankheit zu diagnostizieren, reicht es aus, den Karyotyp der Zellen eines Gewebes zu analysieren. Tritt die Mutation in der Zygote oder in den frühen Stadien der Spaltung in einem der Blastomeren auf, dann entwickelt sich ein Organismus mit Zellen einer anderen genetischen (chromosomalen) Konstitution und es entsteht eine Mosaikform der Krankheit. Mosaikformen können im Krankheitsbild mit vollständigen Formen zusammenfallen, wenn die Zahl der Mutantenzellen mindestens 10 % beträgt. Die Diagnose von mosaikartigen Chromosomenerkrankungen ist sehr mühsam, da sie die Untersuchung des Karyotyps einer großen Anzahl von Zellen aus verschiedenen Geweben erfordert. Das dritte Prinzip besteht darin, die Generation zu identifizieren, in der die Mutation aufgetreten ist. Es muss festgestellt werden, ob es sich bei dieser Anomalie um einen sporadischen Fall handelt (aufgetreten in den Gameten gesunder Eltern) oder um eine vererbte Form. Eine vererbte chromosomale Pathologie liegt in den Fällen vor, wenn die Mutation in allen Körperzellen einschließlich der Keimdrüsen vorhanden ist. Eltern haben häufiger einen normalen Karyotyp, und das Auftreten kranker Nachkommen ist das Ergebnis einer Mutation, die in einem der Gameten aufgetreten ist.
Zusammenfassend können wir den Schluss ziehen, dass es für eine genaue Diagnose notwendig ist, die Art der Mutation, das betroffene Chromosom, die Form der Pathologie (vollständig oder mosaikartig) und den Platz in der Reihe der Generationen (sporadische oder vererbte Form) zu bestimmen. Eine solche Diagnose ist nur mit einer zytogenetischen Studie möglich, die am Patienten und seinen Angehörigen durchgeführt wird.
4. Pathogenese
Trotz guter Kenntnisse der Klinik und Zytogenetik chromosomaler Erkrankungen ist deren Pathogenese auch im Allgemeinen unklar. Es wird angenommen, dass chromosomale Anomalien eine Verletzung des gesamten Gengleichgewichts verursachen, was zu einer Dekoordinierung der Arbeit von Genen und einer Dysregulation in allen Stadien der Ontogenese führt. Das Ungleichgewicht des Genotyps ist jedoch eher eine Bedingung und kein Bindeglied in der Pathogenese. Das allgemeine Schema für die Entwicklung komplexer pathologischer Prozesse (biochemisch und zellulär), die chromosomale Anomalien im Phänotyp (klinisches Bild) der Krankheit implementieren, wurde nicht entwickelt. Aus der Veränderung der Menge an genetischem Material lässt sich schließen, dass pathologische Wirkungen auch mit einer Veränderung der Zahl der Strukturgene einhergehen, die für die Proteinsynthese kodieren (bei Trisomie nimmt ihre Zahl zu, bei Monosomie ab). Allerdings bewirkt eine Änderung der Allelzahl eines Gens nicht immer eine proportionale Änderung der Produktion des entsprechenden Proteins. Außerdem verändert sich bei Chromosomenerkrankungen die Aktivität anderer Enzyme und Proteine, deren Gene auf einem nicht am Ungleichgewicht beteiligten Chromosom lokalisiert sind, immer deutlich. Die bei diesen Krankheiten festgestellten biochemischen Anomalien (Veränderungen der Enzymaktivität usw.) lassen sich nur schwer mit phänotypischen Merkmalen auf Organ- und Systemebene in Verbindung bringen.
Bisher ist es nur möglich, den klinischen Phänotyp der Erkrankung erfolgreich mit zytogenetischen Veränderungen zu vergleichen. Allen Formen von Chromosomenerkrankungen gemeinsam ist die Vielzahl von Läsionen. Dies sind kraniofaziale Dysmorphien, angeborene Fehlbildungen innerer Organe und Körperteile, langsames Wachstum und Entwicklung des Körpers, geistige Behinderung und andere systemische Störungen. Insgesamt werden für jede Krankheit 30 bis 80 verschiedene Störungen und Abweichungen von der Norm beobachtet. Die Pathogenese von Chromosomenerkrankungen entwickelt sich in der frühen pränatalen Phase und setzt sich in der postnatalen Phase fort. In der frühen Embryogenese werden mehrere angeborene Fehlbildungen gebildet, was einige Gemeinsamkeiten des Krankheitsbildes verschiedener Chromosomenerkrankungen erklärt.
Der klinische Polymorphismus chromosomaler Erkrankungen wird durch den Genotyp des Organismus, den Grad der Mosaikbildung in mutierten Zellen und Umweltbedingungen bestimmt. Die Variationen in der Manifestation der Krankheit können sehr breit sein: vom Tod bis zu geringfügigen Störungen (z. B. enden etwa 70 % der Fälle von Trisomie 21 mit dem Tod des Ungeborenen, 30 % der Kinder werden mit Down-Syndrom mit unterschiedlichem Krankheitsbild geboren). Der klinische Vergleich von vollständigen und Mosaikformen zeigt, dass Mosaikformen leichter verlaufen, was wahrscheinlich auf das Vorhandensein normaler Zellen zurückzuführen ist, die das genetische Ungleichgewicht ausgleichen.
1. Down-Syndrom
Betrachten Sie einige Chromosomenerkrankungen. Down-Syndrom, Trisomie 21 ist die häufigste und am besten untersuchte Chromosomenerkrankung. Die Geburtenrate von Kindern mit Down-Syndrom liegt bei etwa 1:750 und weist keine zeitlichen, ethnischen oder geografischen Unterschiede und gleichaltrige Eltern auf. Mit zunehmendem Alter (mehr der Mutter und weniger des Vaters) steigt die Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit dieser Pathologie zu bekommen, signifikant an und beträgt im Alter von 45 Jahren etwa 3%. Zytogenetische Varianten des Down-Syndroms sind vielfältig. Den Hauptanteil machen Fälle von kompletter Trisomie 21 als Folge einer Nichtdisjunktion von Chromosomen bei der Meiose aus. Daneben sind Fälle von regelmäßiger Trisomie bekannt, die mit der Translokation des 21. Chromosoms auf ein anderes verbunden sind - das 21., 22., 13., 14. oder 15. Chromosom. Fast 50 % der Translokationsformen werden von Trägereltern vererbt und 50 % sind neu auftretende Mutationen. Das Verhältnis von Jungen und Mädchen bei Neugeborenen mit Down-Syndrom beträgt 1:1. Das Krankheitsbild des Down-Syndroms ist vielfältig: angeborene Fehlbildungen, Störungen der postnatalen Entwicklung des Nervensystems, Immunschwächen und andere Auffälligkeiten. Viele Symptome machen sich bereits bei der Geburt eines Kindes bemerkbar und äußern sich noch deutlicher. Von den kraniofazialen Dysmorphien werden ein mongolischer Einschnitt der Augen, ein rundes, abgeflachtes Gesicht, ein flacher Nasenrücken, eine große Zunge, Brachyzephalie und deformierte Ohrmuscheln festgestellt. Charakteristisch sind auch Muskelhypotonie und Lockerheit der Gelenke. Oft diagnostiziert mit angeborenem Herzfehler, Klinodaktylie. Es gibt Veränderungen bei Dermatoglyphen in Form einer Vier-Finger- oder "Affen"-Falte auf der Handfläche, zwei Hautfalten statt drei am kleinen Finger.
Gekennzeichnet durch geringes Wachstum (20 cm unter dem Durchschnitt). Die Diagnose des Down-Syndroms basiert klinisch auf einer Kombination mehrerer Symptome. Die wichtigsten davon sind: Abflachung des Gesichtsprofils (90 %), Fehlen eines Saugreflexes (85 %), überschüssige Haut am Hals (80 %), mongolischer Augenschlitz (80 %), muskuläre Hypotonie (80 % ), lockere Gelenke (80 %), Beckendysplasie (70 %), deformierte Ohrmuscheln (40 %), Klinodaktylie des kleinen Fingers (60 %), Vierfinger-Beugefalte (Querlinie) an der Handfläche (40 %). Von großer Bedeutung für die Diagnose ist eine Verzögerung in der geistigen und körperlichen Entwicklung des Kindes. Geistige Behinderung kann einen Grad von Schwachsinn erreichen, und der IQ ist von Kind zu Kind sehr unterschiedlich (IQ 25 bis 75). Patienten mit Down-Syndrom leiden oft an einer Lungenentzündung, schweren Infektionen im Kindesalter. Sie sind untergewichtig.
Angeborene Fehlbildungen der inneren Organe und eine Insuffizienz des Immunsystems führen in den ersten 5 Lebensjahren häufig zum Tod. Die Differentialdiagnose wird mit anderen Formen von Chromosomenanomalien und angeborener Hypothyreose durchgeführt. Sowohl bei Verdacht auf Down-Syndrom als auch bei klinisch gesicherter Diagnose ist eine zytogenetische Untersuchung indiziert. Im letzteren Fall ist es notwendig, die Gesundheit zukünftiger Kinder der Eltern des Kindes und ihrer Verwandten vorherzusagen. Die medizinische Versorgung von Kindern mit Down-Syndrom ist vielfältig und unspezifisch. Angeborene Herzfehler werden zeitnah beseitigt. Allgemeine Stärkungstherapie, Schutz vor der Einwirkung schädlicher Umweltfaktoren wird ständig durchgeführt. Viele Patienten mit Trisomie 21 sind in der Lage, ein selbstständiges Leben zu führen, einfache Berufe zu meistern, eine Familie zu gründen.
2. Patau-Syndrom
Das Patau-Syndrom - Trisomie auf dem 13. Chromosom - wurde 1960 als eigenständige nosologische Form als Ergebnis einer genetischen Studie bei Kindern mit angeborenen Fehlbildungen isoliert. Einfache und translokative Formen der Trisomie 13 wurden gefunden, aber sie sind klinisch und pathologisch nicht zu unterscheiden. Die Häufigkeit des Patau-Syndroms bei Neugeborenen beträgt 1:6000. Das Geschlechterverhältnis in dieser Pathologie liegt nahe bei 1:1.
Eine häufige Komplikation beim Tragen eines Fötus mit Patau-Syndrom ist Polyhydramnion (50 %). Die Krankheit ist gekennzeichnet durch multiple, schwere Fehlbildungen des Gehirns, des Gehirns und der Gesichtsteile des Schädels, der inneren Organe. Der Umfang des Schädels ist normalerweise reduziert, die Stirn ist schräg, niedrig; die Lidspalten sind schmal, der Nasenrücken ist eingesunken, die Ohrmuscheln sind niedrig und deformiert (80%). Ein typisches Zeichen ist eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte (70 %). Fehlbildungen der inneren Organe finden sich immer wieder in unterschiedlichen Kombinationen: Herzfehler (80 %), unvollständige Darmdrehung (40 %), Nierenzysten (42 %), Anomalien der inneren Geschlechtsorgane (73 %), Pankreasdefekte (43 % ). Häufig besteht eine Polydaktylie der Hände (50 %) und deren Beugestellung (44 %). Kinder mit Patau-Syndrom haben fast immer eine tiefe Idiotie. Die klinische Diagnose basiert auf einer Kombination charakteristischer Fehlbildungen. Entscheidend für die Diagnose ist jedoch die Untersuchung der Chromosomen. Eine zytogenetische Untersuchung ist in allen Fällen, auch bei verstorbenen Patienten, indiziert, um eine Prognose für zukünftige Kinder in der Familie zu stellen. Therapeutische Maßnahmen sind unspezifisch: aufbauende Behandlung, sorgfältige Pflege, Vorbeugung von Erkältungen und Infektionskrankheiten. Aufgrund schwerer angeborener Fehlbildungen sterben die meisten Kinder mit Patau-Syndrom in den ersten Lebenswochen oder -monaten, einige Patienten leben jedoch mehrere Jahre.
3. Klinefelter-Syndrom
Das Klinefelter-Syndrom gehört zur Gruppe der Polysomien der Geschlechtschromosomen. Die Krankheit umfasst Fälle von Polysomie, bei denen mindestens zwei X-Chromosomen und mindestens ein Y-Chromosom vorhanden sind. Am häufigsten (ca. 1:600) ist das Klinefelter-Syndrom mit einem Satz von 47,XXY und auch klinisch das typischste. Varianten der Polysomie mit einer großen Anzahl von X- und Y-Chromosomen (XXXY,XYY,XXXXY,XXYY) sind selten. Das Vorhandensein des Y-Chromosoms bestimmt die Bildung des männlichen Geschlechts. Vor der Pubertät entwickeln sich Jungen fast normal. Das durch das zusätzliche X-Chromosom verursachte genetische Ungleichgewicht äußert sich klinisch während der Pubertät in Form einer Unterentwicklung der Hoden und sekundärer männlicher Geschlechtsmerkmale. Männer mit Klinefelter-Syndrom sind normalerweise groß, asthenisch oder eunuchoid gebaut und haben wenig Gesichts-, Achsel- und Schamhaare. Leichte und mittelschwere geistige Retardierung und in einem Viertel der Fälle Gynäkomastie. Die Patientinnen sind unfruchtbar (Azoospermie, Oligospermie).
1. Shereshevsky-Turner-Syndrom
Das Shereshevsky-Turner-Syndrom ist die einzige Form der Monosomie bei Lebendgeburten. Die Zytogenetik des Syndroms ist verschieden. Mehr als die Hälfte aller Patienten mit diesem Syndrom haben eine einfache vollständige Monosomie auf dem X-Chromosom (45,X). In anderen Fällen werden Mosaikformen und seltenere Formen mit strukturellen Anomalien der X-Chromosomen (Deletion, Translokation und andere Anomalien) beobachtet. Klinisch manifestiert sich das Shereshevsky-Turner-Syndrom durch die folgenden Symptome. Seitens des Fortpflanzungssystems gibt es entweder ein völliges Fehlen von Keimdrüsen (Agenesie) oder eine Hypoplasie der Gebärmutter und der Eileiter, primäre Amenorrhoe, Östrogenmangel, sexueller Infantilismus. Es gibt verschiedene Fehlbildungen des Herz-Kreislauf-Systems und der Nieren. Die Intelligenz nimmt nicht ab, die Patienten zeigen jedoch emotionale Instabilität und Infantilismus mentaler Prozesse. Das Aussehen der Patienten ist eigenartig.
Charakteristische Symptome werden festgestellt: ein kurzer Hals mit überschüssiger Haut und Pterygoidfalten; in der Adoleszenz zeigt sich eine Verzögerung des Wachstums und der Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale; Erwachsene sind gekennzeichnet durch Skeletterkrankungen, kraniofaziale Dysmorphien, Valgusdeviation der Knie- und Ellbogengelenke, Tieflage der Ohrmuscheln, Körperdisproportionen (Verkürzung der Beine, relativ breiter Schultergürtel, schmales Becken). Das Wachstum erwachsener Patienten liegt 20-30 cm unter dem Durchschnitt. Die Behandlung von Patienten mit Shereshevsky-Turner-Syndrom ist komplex und umfasst rekonstruktive und plastische Chirurgie, Hormontherapie (Östrogen, Wachstumshormon) und Psychotherapie.
2. Syndrom des Schreiens einer Katze
Syndrom des Katzenschreis - partielle Monosomie auf dem kurzen Arm des 5. Chromosoms (5p-). Das Syndrom wird durch eine Deletion des kurzen Arms des 5. Chromosoms verursacht. Kinder mit dieser Chromosomenanomalie haben einen ungewöhnlichen Schrei, der dem Miauen oder Weinen einer anspruchsvollen Katze ähnelt. Die Häufigkeit des Syndroms ist für Deletionssyndrome ziemlich hoch - 1:45000. Zytogenetisch wird in den meisten Fällen eine Deletion mit dem Verlust von einem Drittel bis zur Hälfte des kurzen Arms des 5. Chromosoms nachgewiesen, seltener liegt ein kompletter Verlust des kurzen Arms vor. Für die Entwicklung des Krankheitsbildes des Syndroms ist nicht die Größe der verlorenen Stelle von Bedeutung, sondern ein bestimmtes unbedeutendes Fragment des Chromosoms.
Das klinische Bild des Syndroms ist bei einzelnen Patienten sehr unterschiedlich, je nach Kombination der angeborenen Fehlbildungen der Organe. Das charakteristischste Zeichen - "Katzenschrei" - ist auf eine Veränderung des Kehlkopfes zurückzuführen. Die meisten Patienten haben bestimmte Veränderungen im Hirnschädel und im Gesicht: mondförmiges Gesicht, Mikrozephalie, Mikrogenie, anti-mongoloider Einschnitt der Augen, hoher Gaumen, flacher Nasenrücken, Deformität der Ohrmuscheln. Hinzu kommen angeborene Fehlbildungen des Herzens, des Bewegungsapparates und der inneren Organe. Die Schwere der klinischen Symptome ändert sich mit dem Alter. "Katzenschrei", muskuläre Hypotonie, mondförmiges Gesicht verschwinden mit zunehmendem Alter und Mikrozephalie wird deutlicher, psychomotorische Unterentwicklung, Schielen schreitet voran. Die Lebenserwartung der Patienten ist abhängig vom Schweregrad des Krankheitsbildes insgesamt, dem Schweregrad angeborener Fehlbildungen der inneren Organe (vor allem des Herzens), dem Grad der medizinischen Versorgung und dem Alltag. Die meisten Patienten sterben im ersten Lebensjahrzehnt. In allen Fällen wird den Patienten und ihren Eltern eine zytogenetische Untersuchung gezeigt.
Chromosomenerkrankungen oder -syndrome sind eine Gruppe angeborener pathologischer Zustände, die sich durch multiple Fehlbildungen manifestieren, die sich in ihrem Krankheitsbild unterscheiden, oft begleitet von schweren Störungen der geistigen und somatischen Entwicklung. Der Hauptdefekt sind verschiedene Grade der intellektuellen Insuffizienz, die durch Seh-, Hör- und Muskel-Skelett-Erkrankungen komplizierter sein können, ausgeprägter als ein intellektueller Defekt, Sprach-, emotionale und Verhaltensstörungen.
Diagnostische Anzeichen von chromosomalen Syndromen können unterteilt werden in drei Gruppen:
unspezifisch, d.h. wie schwere geistige Behinderung, kombiniert mit Dysplasie, angeborenen Missbildungen und kraniofazialen Anomalien;
zeichen, die für einzelne Syndrome charakteristisch sind;
pathognomonisch für ein bestimmtes Syndrom, zum Beispiel spezifisches Schreien beim „Katzenschrei“-Syndrom.
Chromosomenerkrankungen folgen nicht den Mendeleschen Mustern der Übertragung der Krankheit auf die Nachkommen und werden in den meisten Fällen sporadisch als Folge einer Mutation in der Keimzelle eines Elternteils entdeckt.
Chromosomenerkrankungen können vererbt werden, wenn die Mutation in allen Zellen des Elternorganismus vorhanden ist.
Zu den Mechanismen, die genomischen Mutationen zugrunde liegen, gehören:
Non-Disjunction - Chromosomen, die sich während der Zellteilung trennen sollten, bleiben verbunden und gehören zum selben Pol;
„Anaphaseverzögerung“ – der Verlust eines einzelnen Chromosoms (Monosomie) kann während der Anaphase auftreten, wenn ein Chromosom hinter dem Rest zurückbleiben kann;
Polyploidisierung - in jeder Zelle wird das Genom mehr als zweimal präsentiert.
Faktoren, die das Risiko erhöhen, Kinder mit Chromosomenerkrankungen zu bekommen
Die Ursachen von Chromosomenerkrankungen sind bisher nicht ausreichend erforscht. Es gibt experimentelle Daten über den Einfluss von Faktoren wie: Einwirkung ionisierender Strahlung, Chemikalien, Viren auf den Mutationsprozess. Andere Gründe für die Nichtdisjunktion von Chromosomen können sein: Saisonalität, das Alter von Vater und Mutter, die Geburtsreihenfolge der Kinder, Medikamente während der Schwangerschaft, hormonelle Störungen, Alkoholismus usw. Die genetische Bestimmung der Nichtdisjunktion von Chromosomen ist nicht ausgeschlossen in einem gewissen Ausmaß. Lassen Sie uns jedoch wiederholen, dass die Gründe für die Bildung von genomischen und chromosomalen Mutationen in den frühen Stadien der Embryonalentwicklung noch nicht vollständig aufgeklärt sind.
Das Alter der Mutter kann auf biologische Faktoren zurückgeführt werden, die das Risiko erhöhen, Kinder mit Chromosomenanomalien zu bekommen. Das Risiko, ein krankes Kind zu bekommen, steigt nach 35 Jahren besonders stark an. Dies ist charakteristisch für jede Chromosomenerkrankung, wird aber am deutlichsten bei der Down-Krankheit beobachtet.
Bei der medizinisch-genetischen Schwangerschaftsplanung sind zwei Faktoren von besonderer Bedeutung - das Vorliegen einer autosomalen Aneuploidie beim Kind und das Alter der Mutter über 35 Jahre.
Zu den karyotypischen Risikofaktoren bei Ehepaaren gehören: Aneuploidie (meist in Mosaikform), Robertsonsche Translokationen (Verschmelzung zweier telozentrischer Chromosomen im Bereich der Teilung), Ringchromosomen, Inversionen. Der Grad des erhöhten Risikos hängt von der Art der Chromosomenstörung ab.
Down-Syndrom (Trisomie von 21 Chromosomenpaaren)
Ursache: Nicht-Disjunktion von 21 Autosomenpaaren, Translokation von 21 Autosomen zu den Autosomen der Gruppe D oder G. 94 % haben einen Karyotyp von 47 Chromosomen. Die Häufigkeit der Manifestation des Syndroms nimmt mit dem Alter der Mutter zu.
Klinik: Anzeichen, die eine Diagnose der Krankheit ermöglichen, werden in typischen Fällen in den frühesten Lebensphasen eines Kindes erkannt. Die kleine Statur des Kindes, ein kleiner runder Kopf mit schrägem Nacken, ein eigenartiges Gesicht - schlechte Gesichtsausdrücke, ein schräger Augenschnitt mit einer Falte am inneren Winkel, eine Nase mit breitem, flachem Nasenrücken, klein deformierte Ohrmuscheln. Der Mund ist meist halb geöffnet, die Zunge ist dick, plump, der Unterkiefer ragt manchmal nach vorne. Trockenes Ekzem wird oft auf den Wangen festgestellt. Eine Verkürzung der Gliedmaßen findet sich vor allem in den distalen Abschnitten. Die Hand ist flach, die Finger sind breit, kurz. Sie bleiben in der körperlichen Entwicklung zurück, aber nicht stark, aber die neuropsychische Entwicklung ist langsam (die Sprache ist schlecht entwickelt). Mit zunehmendem Alter werden eine Reihe neuer Merkmale der Krankheit offenbart. Die Stimme wird vergröbert, Kurzsichtigkeit, Schielen, Konjunktivitis, abnormales Zahnwachstum, Karies werden festgestellt, das Immunsystem ist schlecht entwickelt, Infektionskrankheiten sind äußerst schwierig und 15-mal häufiger als bei anderen Kindern. Es liegt akute Leukämie vor.
Pathogenese: Pathologien der inneren Organe, Herz-Kreislauf-Defekte.
Diagnose: Klinische Untersuchung bestätigt durch zytogenetische Analyse des Karyotyps.
Behandlung: Komplexe Therapie, einschließlich der richtigen Organisation des Regimes, rational aufgebauter medizinischer und pädagogischer Arbeit, physiotherapeutischer Übungen, Massage, medikamentöser Behandlung.
Turner-Shershevsky-Syndrom (CS)
Ursache: Nichtdisjunktion der Geschlechtschromosomen, Fehlen eines X-Chromosoms, Karyotyp - 45 Chromosomen.
Klinik : Kleinwüchsigkeit, disproportionierter Körperbau, voller kurzer Hals mit pterygoiden Hautfalten, breite Brust, X-förmige Krümmung der Knie. Die Ohren sind demorphiert, tief angesetzt. Es wird ein abnormales Wachstum der Zähne festgestellt. Sexueller Infantilismus. Verminderte geistige Entwicklung.
Pathogenese: Während der Pubertät Unterentwicklung der Geschlechtsorgane und sekundärer Geschlechtsmerkmale, Schädigung des Gefäßsystems, Anomalien des Harnsystems, verminderte Sehschärfe, Hörvermögen.
Diagnose : Bei Neugeborenen ist es schwierig festzustellen. Mit zunehmendem Alter basiert die Diagnose auf dem klinischen Bild und der Bestimmung der Pathologie des Karyotyps und des Geschlechtschromatins.
Behandlung: Symptomatisch, um das Wachstum zu steigern. Anabole Hormone werden verwendet, um das Wachstum zu steigern. Ab dem 13. bis 15. Lebensjahr beginnt die Behandlung mit östrogenen Medikamenten. Eine vollständige Genesung wird nicht beobachtet, aber therapeutische Maßnahmen können den Zustand verbessern
Klinefelter-Syndrom (XXY; XY; XYYYY; XXX)
Ursache: Nichtdisjunktion der Geschlechtschromosomen, wodurch die Anzahl der X- oder Y-Chromosomen in der Zelle zunimmt, der Karyotyp ist 47 (XXY), 48 oder mehr Chromosomen.
Klinik: Hohes Wachstum, fehlende kahle Stellen auf der Stirn, schlechter Bartwuchs, Gynäkomastie, Osteochondrose, Unfruchtbarkeit, unterentwickelte Muskeln, Anomalien der Zähne und des Skelettsystems. Patienten können eine verminderte Intelligenz aufweisen. Mit einer Zunahme der X-Chromosomen steigt die geistige Behinderung bis zur vollständigen Idiotie an, mit einer Zunahme der Y-Chromosomen - Aggressivität. Patienten mit einem tieferen Grad an geistiger Behinderung können eine Reihe psychopathologischer Anzeichen aufweisen: Sie sind misstrauisch, neigen zum Alkoholismus und sind in der Lage, verschiedene Straftaten zu begehen.
Pathogenese: In der Pubertät wird eine Unterentwicklung der primären Geschlechtsmerkmale festgestellt.
Diagnose: Basierend auf klinischen Daten sowie auf der Bestimmung des pathologischen Karyotyps durch die zytogenetische Methode, die durch die Untersuchung des Geschlechtschromatins in Zellen bestätigt wird.
Behandlung: Therapie mit männlichen Geschlechtshormonen zur Potenzsteigerung. Psychotherapie.
Wolf-Hirshhorn-Syndrom
Ursache: Bei 80 % der betroffenen Neugeborenen ist die zytologische Grundlage dieses Syndroms die Teilung des kurzen Arms des 4. Chromosoms. Die Größe der Deletion reicht vom kleinen Ende bis zur Besetzung etwa der Hälfte des distalen Teils des kurzen Arms. Es ist anzumerken, dass der größte Teil der Deletion erneut auftritt, etwa 13 % treten als Folge von Translokationen bei den Eltern auf. Weniger häufig finden sich im Genom von Patienten neben der Translokation auch Ringchromosomen. Neben Chromosomenteilungen kann die Pathologie bei Neugeborenen durch Inversionen, Duplikationen und Isochromosomen verursacht werden.
Klinik: Neugeborene haben ein geringes Gewicht bei normaler Schwangerschaftsdauer. Mikrozephalie, Coracoidnase, Epicanthus, antimongoloider Einschnitt der Augen (Auslassung der äußeren Augenwinkel), abnormale Ohrmuscheln, Lippen- und Gaumenspalten, kleiner Mund, Deformität der Füße usw. werden ebenfalls festgestellt Das Wolff-Hirschhorn-Syndrom ist nicht lebensfähig und stirbt normalerweise im Alter von unter einem Jahr.
Pathogenese: Die Krankheit ist durch zahlreiche angeborene Fehlbildungen, geistige Retardierung und psychomotorische Entwicklung gekennzeichnet.
Diagnose: Nach dem klinischen Bild.
Behandlung: Existiert nicht.
Trisomie-Syndrom (XXX)
Ursache: Nichtdisjunktion von Geschlechtschromosomen als Folge einer Störung der mitotischen Spindel während der Meiose, Karyotyp - 47 Chromosomen.
Klinik: Vesikale Nichtdisjunktion der Plazenta; Das Neugeborene hat eine kleine, breite hintere Fontanelle, unterentwickelte Hinterhaupts- und Scheitelknochen des Schädels. Verzögerung in der Entwicklung für 6-7 Monate. Die deformierten Ohrmuscheln sind niedrig gelegen. Syndaktylie der Finger, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Hydrozephalus. Viele Frauen sind normal entwickelt, die Intelligenz ist unterdurchschnittlich. An zweiter Stelle nimmt die Häufigkeit der Entwicklung schizophrenieartiger Psychosen zu.
Pathogenese: Fehlbildungen innerer Organe.
Diagnose: Nach dem klinischen Bild und der zytogenetischen Definition der Pathologie des Karyotyps und des Geschlechtschromatins.
Behandlung: Symptomatisch.
Edwards-Syndrom (Trisomie von Chromosom 18)
Ursache: Nichtdisjunktion von Autosomen im Stadium der Gameten (manchmal Zygoten). Zusätzliches Chromosom im 18. Paar. Karyotyp 47, E18+. Es kommt die Abhängigkeit der Geburtshäufigkeit kranker Kinder vom Alter der Eltern zum Ausdruck.
Klinik: Pränatale Unterentwicklung, schwache fetale Aktivität, Störungen der Gesichtsstruktur (kurze Lidspalten, kleiner Oberkiefer) und des Bewegungsapparates sind nahezu konstant. Die Ohrmuscheln sind deformiert und liegen in den allermeisten Fällen tief. Das Brustbein ist kurz, die Ossifikationskerne sind falsch und in geringerer Anzahl lokalisiert. Wirbelsäulenhernien und Lippenspalten.
Pathogenese: Die dauerhaftesten Defekte des Herzens und der großen Gefäße. Entwicklungsstörungen des Gehirns, hauptsächlich Hypoplasie des Kleinhirns und des Corpus callosum. Von den Augendefekten wird am häufigsten Mikroanaphtholmie festgestellt. Angeborenes Fehlen der Schilddrüse und der Nebennieren.
Diagnose: Klinische Untersuchung, Dermatoglyphen,
zytogenetische Untersuchung.
Behandlung: Fehlen sie, sterben 90 % der Kinder im ersten Lebensjahr. Überlebende Kinder sterben an Infektionskrankheiten, häufiger an einer Lungenentzündung.
Patau-Syndrom (Trisomie, aber 13 Autosomen)
Ursache: Nicht-Disjunktion von Autosomen des 13. Paares in der Gametogenese bei einem der Elternteile. Karyotyp - 47, D13+.
Klinik: Anomalien des Schädels und des Gesichts, der Umfang des Schädels ist normalerweise reduziert, in einigen Fällen gibt es eine ausgeprägte Trigonozephalie. Eine mäßige Mikrozephalie geht einher mit einer relativ niedrigen und abfallenden Stirn, schmalen Lidspalten, einem eingesunkenen Unterarm mit breiter Nasenbasis und tiefliegenden und deformierten Ohrmuscheln. Der Abstand zwischen den Lidspalten ist oft reduziert. Die Kopfhaut hat ovale oder runde Kopfhautdefekte. Oft - Lippen- und Gaumenspalten. Anomalien des Bewegungsapparates, Polydaktylie.
Pathogenese: Sterblichkeit im ersten Lebensjahr (90 %). Die Haupttodesursache bei Kindern sind schwere, mit dem Leben unvereinbare Fehlbildungen: Defekte im Herz-Kreislauf- und Urogenitalsystem, Anomalien des Dickdarms, Nabelbruch, Störungen der Augapfelstruktur, ständige Mikroanophthalmie, Netzhautdysplasie, Katarakte. Angeborene Herzfehler treten bei 80 % der Kinder auf.
Diagnose: Basierend auf klinischen, zytogenetischen Studien.
Syndrom "Katzenschrei"
Ursache: Deletion des kurzen Arms von Chromosom 5. Karyotyp 46, 5p-.
Klinik: Pathologische Struktur der Stimmbänder - Verengung, Weichheit des Knorpels, Schwellung und ungewöhnliche Faltung der Schleimhaut, Miauen einer Katze. Unterentwicklung der Sprache. Mikrozephalie. Mondförmiges Gesicht, mongolische Augen, Strabismus, grauer Star, Sehnervenschwund, flacher Nasenrücken, hoher Gaumen, deformierte Ohrmuscheln. Klumpfuß. Verzögerte geistige und körperliche Entwicklung. Die Lebenserwartung ist deutlich reduziert, nur etwa 14 % der Patienten überleben das Alter von 10 Jahren.
Pathogenese: Herzkrankheit.
Diagnose: Klinische Untersuchung mit der Identifizierung des beständigsten Zeichens des Syndroms - "Katzenschrei", Dermatoglyphen und zytogenetischer Nachweis der Karyotyp-Pathologie.
Behandlung: Abwesend.
Orbeli-Syndrom
Ursache : Abteilungen des langen Arms des Autosoms 13.
Klinik: Die Stirn geht in die Nase über, ohne eine Nasenkerbe zu bilden. Großer Abstand zwischen den Augen. Breiter Nasenrücken, hoher Gaumen, tiefliegende dysplastische Ohrmuscheln, Fehlbildungen der Augen (Strabismus, grauer Star). Defekte des Bewegungsapparates - unspezifische Anomalien (Klumpfuß, Luxation der Hüftgelenke). Wachstumsverzögerung und psychomotorische Entwicklung; gekennzeichnet durch eine ausgeprägte Oligophrenie. Patienten mit einem detaillierten Krankheitsbild des Syndroms sterben im ersten Lebensjahr.
Pathogenese: Abnorme Entwicklung fast aller Organe und Systeme; Mikrozephalie; angeborene Herzfehler und Anomalien des Mastdarms.
Diagnose:
Behandlung: Abwesend.
Maurice-Syndrom
Ursache: Eine Genmutation, die die Bildung eines normalen Rezeptorproteins stört, macht Zielgewebe resistent gegen das Hormon, das ihre Entwicklung im männlichen Muster steuert. Ohne diese Gelegenheit in einem bestimmten Stadium der Ontogenese zu nutzen, entwickelt sich der Organismus nach dem weiblichen Typus.
Klinik: Eine Person mit dem Karyotyp XY erscheint, aber äußerlich ähnelt sie eher einer Frau. Solche Personen können keine Nachkommen bekommen, da ihre Geschlechtsdrüsen (Hoden) unterentwickelt sind und ihre Ausführungsgänge oft entsprechend dem weiblichen Typus (unterentwickelte Gebärmutter, Vagina) ausgebildet sind. Sekundäre Geschlechtsmerkmale sind ebenfalls charakteristisch für das Weibchen.
Pathogenese: Unterentwickelte Genitalien.
Diagnose: Zytogenetische, klinische Untersuchung.
Behandlung: Hormontherapie.
Chromosomenerkrankungen (Chromosomensyndrome) sind Komplexe mehrerer angeborener Fehlbildungen, die durch lichtmikroskopisch sichtbare numerische (Genommutationen) oder strukturelle (Chromosomenaberrationen) Veränderungen in Chromosomen verursacht werden.
Chromosomenaberrationen und Veränderungen der Chromosomenzahl sowie Genmutationen können in verschiedenen Stadien der Entwicklung eines Organismus auftreten. Wenn sie in den Gameten der Eltern auftreten, wird die Anomalie in allen Zellen des sich entwickelnden Organismus (Vollmutante) beobachtet. Wenn während der Embryonalentwicklung während der Zygotenspaltung eine Anomalie auftritt, ist der fötale Karyotyp mosaikartig. Mosaikorganismen können mehrere (2, 3, 4 oder mehr) Zellklone mit unterschiedlichen Karyotypen enthalten. Dieses Phänomen kann von Mosaizismus in allen oder in einzelnen Organen und Systemen begleitet sein. Bei einer kleinen Anzahl abnormaler Zellen können phänotypische Manifestationen nicht erkannt werden.
Ätiologische Faktoren der Chromosomenpathologie sind alle Arten von Chromosomenmutationen (Chromosomenaberrationen) und einige genomische Mutationen (Änderungen in der Anzahl der Chromosomen). Es gibt nur 3 Arten von genomischen Mutationen, die beim Menschen gefunden werden: Tetraploidie, Triploidie und Aneuploidie. Von allen Varianten der Aneuploidie findet man nur Trisomie für Autosomen, Polysomie für Geschlechtschromosomen (Tri-, Tetra- und Pentasomie) und von Monosomie nur Monosomie X.
Beim Menschen wurden alle Arten von Chromosomenmutationen gefunden: Deletionen, Duplikationen, Inversionen und Translokationen. Eine Deletion (Fehlen einer Stelle) in einem der homologen Chromosomen bedeutet eine teilweise Monosomie für diese Stelle, und eine Duplikation (eine Verdopplung der Stelle) bedeutet eine teilweise Trisomie.
Wenn eine Translokation (Übertragung eines Teils eines Chromosoms von einem zum anderen) reziprok (gegenseitig) erfolgt, ohne dass Teile der daran beteiligten Chromosomen verloren gehen, dann spricht man von balanciert. Sie manifestiert sich ebenso wie die Inversion (Drehung eines Chromosomenabschnitts um 180°) beim Träger nicht phänotypisch, da das Gleichgewicht der Gene erhalten bleibt. Träger von balancierten Translokationen und Inversionen können jedoch beim Übergangsprozess unbalancierte Gameten bilden, dh Gameten mit partieller Disomie oder mit partieller Nullisomie oder mit beiden Anomalien in verschiedenen Bereichen. Normalerweise ist jeder Gamete ein Monosom (haploider Chromosomensatz). Wenn zwei akrozentrische Chromosomen ihre kurzen Arme verlieren und durch Zentromere verbunden sind, kann sich ein metazentrisches Chromosom bilden. Solche Translokationen werden Robertsonian genannt. Bei endständigen Deletionen beider Chromosomenarme (Deletionen von Telomeren) entsteht ein Ringchromosom. Eine Person, die solche veränderten Chromosomen von einem der Elternteile geerbt hat, wird eine partielle Monosomie an einem oder zwei Endabschnitten des Chromosoms haben. Manchmal kann es zu einem transversalen und nicht wie üblichem longitudinalen Bruch der Chromatiden in der Zentromerregion kommen. In diesem Fall werden Isochromosomen gebildet, die ein Spiegelbild zweier identischer Arme (lang oder kurz) sind. Das Vorhandensein von Isochromosomen in einem Individuum manifestiert sich phänotypisch, da sowohl partielle Monosomie (entlang des fehlenden Arms) als auch partielle Trisomie (entlang des vorhandenen Arms) gleichzeitig stattfinden.
Chromosomenerkrankungen bei Neugeborenen treten mit einer Häufigkeit von etwa 2,4 Fällen pro 1000 Geburten auf. Die meisten Chromosomenanomalien (Polyploidie, Haploidie, Trisomie für große Chromosomen, Monosomie) sind mit dem Leben nicht vereinbar - Embryonen und Föten werden hauptsächlich in den frühen Stadien der Schwangerschaft aus dem Körper der Mutter ausgeschieden.
Chromosomenanomalien treten auch in somatischen Zellen mit einer Häufigkeit von etwa 2% auf. Normalerweise werden solche Zellen vom Immunsystem eliminiert, wenn sie sich als fremd herausstellen. In einigen Fällen (Aktivierung von Onkogenen) können jedoch Chromosomenanomalien die Ursache für bösartiges Wachstum sein. Beispielsweise verursacht eine Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 myeloische Leukämie.
Die Pathogenese von Chromosomenerkrankungen ist noch nicht geklärt. Spezifische Wirkungen sind mit einer Veränderung der Anzahl von Strukturgenen verbunden, die die Synthese spezifischer Proteine codieren (eine Zunahme der Trisomie und eine Abnahme der Monosomie). Semispezifische Wirkungen bei Chromosomenerkrankungen können auf eine Veränderung der Anzahl von Genen zurückzuführen sein, die normalerweise durch zahlreiche Kopien repräsentiert werden (die Gene für tRNA, rRNA, Histon- und ribosomale Proteine usw.). Unspezifische Wirkungen von Chromosomenanomalien sind mit dem Gehalt an Heterochromatin verbunden, das eine wichtige Rolle bei der Zellteilung, ihrem Wachstum und anderen physiologischen Prozessen spielt.
Allen Formen von Chromosomenerkrankungen gemeinsam ist die Vielzahl von Läsionen. Dies sind kraniofaziale Läsionen, angeborene Fehlbildungen von Organsystemen, verzögertes intrauterines und postnatales Wachstum und Entwicklung, geistige Retardierung, Funktionsstörungen des Nervensystems, des Immunsystems und des endokrinen Systems.
Charakteristisch Trisomie 21 Trisomie 18 Trisomie 13 Eponym Down-Syndrom Edward-Syndrom Patau-Syndrom Häufigkeit des Auftretens 1:800 1:8000 1:15000 Muskeltonus Hypotonie Hypertonie Hypo oder Hypertonie Schädel/Gehirn Mäßige Mikrozephalie, flacher Hinterkopf, drei Fontanellen Mikrozephalie, hervorstehendes Hinterhaupt Mikrozephalie, schräger Hinterkopf, Hautdefekte an Schädeldach und Hinterkopf Augen Schräge Augen, Epikanthalfalten, gefleckte Iris (Brushfield-Flecken) Schmale Lidspalte, Hornhauttrübung Mikrophthalmie, Hypotelorismus, Iriskolobom, Netzhautdysplasie Ohren Tief angesetzt, zusätzliche Falten an der oberen Locke Tief angesetzt, Fehlbildungen Gesicht Hervorstehende Zunge, große Wangen, flacher Nasenrücken Kleiner Mund, Mikrognathie Lippen-Kiefer-Gaumenspalte Skelett Klinodaktylie des kleinen Zehs, großer Abstand zwischen dem ersten und zweiten Zeh, überschüssige Haut am Nacken, Kleinwuchs Zusammenpressen der Hände zur Faust, Fehlen einer distalen Falte am kleinen Finger, Nagelhypoplasie, Kleinwuchs, dünne Rippen Posteriore axiale Polydaktylie, flache Nägel, Ballen der Hände zur Faust Herzfehler 40% 60% 80% Überleben hoch 90% sterben im 1. Lebensjahr 80 % sterben im 1. Lebensjahr Andere Zeichen Schiefer Fuß, polyzystische Nierenerkrankung, Dermatoglyphen - Bögen Fehlbildungen der Geschlechtsorgane, polyzystische Nierenerkrankung, vermehrte Vorsprünge an den Kernen von Neutrophilen Phänotypische Manifestationen chromosomaler Mutationen hängen von folgenden Hauptfaktoren ab:
- Merkmale des an der Anomalie beteiligten Chromosoms (eine bestimmte Gruppe von Genen)
- Art der Anomalie (Trisomie, Monosomie, komplett, partiell)
- die Größe des fehlenden (bei partieller Monosomie) oder überschüssigen (bei partieller Trisomie) genetischen Materials
- der Grad der Mosaizität des Organismus durch abweichende Zellen
- Genotyp des Organismus;
- Umweltbedingungen
Es ist nun klar geworden, dass bei chromosomalen Mutationen die spezifischsten Manifestationen für ein bestimmtes Syndrom auf Veränderungen in kleinen Abschnitten von Chromosomen zurückzuführen sind. So finden sich spezifische Symptome der Down-Krankheit bei Trisomie eines kleinen Segments des langen Arms des 21. Chromosoms (21q22.1), Katzenschrei-Syndrom - bei der Deletion des mittleren Teils des kurzen Arms des 5. Chromosoms (5p15 ), Edwards-Syndrom - bei Trisomie des langen Armsegments des Chromosoms
Die endgültige Diagnose von Chromosomenerkrankungen wird durch zytogenetische Methoden gestellt.
TrisomieAm häufigsten tritt Trisomie beim Menschen auf dem 21., 13. und 18. Chromosomenpaar auf. Down-Syndrom (Krankheit) (DM) - Trisomie-21-Syndrom - die häufigste Form der Chromosomenpathologie beim Menschen (1: 750). Das Down-Syndrom wird zytogenetisch durch einfache Trisomie (94 % der Fälle), Translokationsform (4 %) oder Mosaizismus (2 % der Fälle) repräsentiert. Bei Jungen und Mädchen tritt die Pathologie gleich häufig auf.
Es ist zuverlässig erwiesen, dass Kinder mit Down-Syndrom häufiger von älteren Eltern geboren werden. Wenn das Alter der Mutter 35-46 Jahre beträgt, steigt die Wahrscheinlichkeit, ein krankes Kind zu bekommen, auf 4,1%. Die Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens der Erkrankung in einer Familie mit Trisomie 21 liegt bei 1-2 % (mit zunehmendem Alter der Mutter steigt das Risiko). Drei Viertel aller Translokationen bei der Down-Krankheit sind auf eine De-novo-Mutation zurückzuführen. 25 % der Translokationsfälle sind familiär, während das Wiederholungsrisiko viel höher ist (bis zu 15 %) und stark davon abhängt, welcher Elternteil eine symmetrische Translokation hat und welches Chromosom betroffen ist.
Das Gewicht von Neugeborenen mit Down-Syndrom beträgt durchschnittlich 3167 g. Die Patienten zeichnen sich durch einen runden Kopf mit abgeflachtem Hinterkopf, eine schmale Stirn und ein breites, flaches Gesicht aus. Typischer Epikanthus, eingesunkener Nasenrücken, schräger (mongoloider) Einschnitt der Lidspalten, Brushfield-Flecken (helle Flecken auf der Iris), dicke Lippen, verdickte Zunge mit tiefen Furchen aus dem Mund herausragend, kleine, abgerundete, tiefliegende Ohrmuscheln mit a hängende Locken, unterentwickelter Oberkiefer, hoher Gaumen, falscher Zahnwuchs, kurzer Hals.
Von den Defekten der inneren Organe sind die typischsten Herzfehler (Defekte der interventrikulären oder interatrialen Septen, Fibroelastose usw.) und Verdauungsorgane (Duodenalatresie, Morbus Hirschsprung usw.). Unter Patienten mit Down-Syndrom treten häufiger als in der Allgemeinbevölkerung Fälle von Leukämie und Hypothyreose auf. Bei kleinen Kindern ist die Muskelhypotonie ausgeprägt, und bei älteren Kindern werden häufig Katarakte gefunden. Von einem sehr frühen Alter an gibt es eine Verzögerung in der geistigen Entwicklung. Der mittlere IQ liegt bei 50, aber eine leichte geistige Behinderung ist häufiger.
Die durchschnittliche Lebenserwartung beim Down-Syndrom ist deutlich niedriger (36 Jahre) als in der Allgemeinbevölkerung.
Das Patau-Syndrom (SP) – Trisomie-13-Syndrom – tritt mit einer Häufigkeit von 1:6000 auf. Es gibt zwei zytogenetische Varianten des Patau-Syndroms: einfache Trisomie und Robertsonsche Translokation. 75 % der Fälle von Trisomie des Chromosoms 13 sind auf das Auftreten eines zusätzlichen Chromosoms 13 zurückzuführen. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Häufigkeit des Pätau-Syndroms und dem Alter der Mutter, wenn auch weniger streng als beim Morbus Down. 25 % der SP-Fälle sind eine Folge einer Translokation, an der Chromosomen 13 beteiligt sind, einschließlich einer De-novo-Mutation in drei von vier solchen Fällen. In einem Viertel der Fälle ist die Translokation mit Chromosomen 13 erblich mit einem Rezidivrisiko von 14 %.
Bei SP werden schwere angeborene Fehlbildungen beobachtet. Kinder mit Patau-Syndrom werden mit einem Körpergewicht unter dem Normalwert (2500 g) geboren. Sie haben eine mäßige Mikrozephalie, eine gestörte Entwicklung verschiedener Teile des Zentralnervensystems, eine tief abfallende Stirn, verengte Lidspalten, deren Abstand verringert ist, Mikrophthalmie und Kolobom, Trübung der Hornhaut, eingefallener Nasenrücken, breiter Nasenansatz, deformierte Ohrmuscheln, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Polydaktylie, Beugestellung der Hände, kurzer Hals. Bei 80% der Neugeborenen treten Fehlbildungen des Herzens auf: Defekte der interventrikulären und interatrialen Septen, Transposition von Gefäßen usw. Fibrozystische Veränderungen der Bauchspeicheldrüse, akzessorische Milzen, embryonale Nabelhernie werden beobachtet. Die Nieren sind vergrößert, haben eine erhöhte Lobulation und Zysten in der Rindenschicht, Fehlbildungen der Geschlechtsorgane werden aufgedeckt. SP ist durch geistige Behinderung gekennzeichnet.
Die meisten Patienten mit Patau-Syndrom (98 %) sterben vor dem 1. Lebensjahr, die Überlebenden leiden an tiefer Idiotie.
Das Edwards-Syndrom (SE) – Trisomie-18-Syndrom – tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1:7000 auf. Kinder mit Trisomie 18 werden häufiger von älteren Müttern geboren, der Zusammenhang mit dem Alter der Mutter ist weniger ausgeprägt als bei Trisomie Chromosomen 21 und 13. Bei Frauen über 45 Jahren besteht das Risiko, ein betroffenes Kind zur Welt zu bringen beträgt 0,7 %. Zytogenetisch wird das Edwards-Syndrom durch eine einfache Trisomie 18 (90%) repräsentiert, in 10% der Fälle wird ein Mosaik beobachtet. Bei Mädchen tritt sie deutlich häufiger auf als bei Jungen, was möglicherweise an der größeren Vitalität des weiblichen Körpers liegt.
Kinder mit Trisomie 18 werden mit einem niedrigen Geburtsgewicht (durchschnittlich 2177 g) geboren, obwohl die Tragzeit normal ist oder sogar die Norm überschreitet. Die phänotypischen Manifestationen des Edwards-Syndroms sind vielfältig. Die häufigsten Anomalien des Gehirns und des Gesichtsschädels, des Gehirnschädels der dolichocephalen Form. Unterkiefer und Mund sind klein. Die Lidspalten sind schmal und kurz. Die Ohrmuscheln sind deformiert und liegen in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle tief, in der Horizontalen etwas verlängert. Der Lappen und oft der Tragus fehlen. Der äußere Gehörgang ist verengt, manchmal fehlt er. Das Brustbein ist kurz, wodurch die Interkostalräume reduziert werden und die Brust breiter und kürzer als normal ist. In 80% der Fälle wird eine abnormale Entwicklung des Fußes beobachtet: Die Ferse steht stark hervor, das Fußgewölbe hängt durch (Schaukelfuß), der große Zeh ist verdickt und verkürzt. Von den Defekten der inneren Organe sind die am häufigsten beobachteten Defekte des Herzens und der großen Gefäße: Ventrikelseptumdefekt, Aplasie eines Blattes der Aortenklappen und der Lungenarterie. Alle Patienten haben eine Hypoplasie des Kleinhirns und des Corpus Callosum, Veränderungen in den Strukturen der Oliven, eine schwere geistige Behinderung, eine Abnahme des Muskeltonus, die sich in eine Zunahme mit Spastik verwandelt.
Die Lebenserwartung von Kindern mit Edwards-Syndrom ist kurz: 60 % der Kinder sterben vor dem 3. Lebensmonat, nur jedes zehnte Kind lebt bis zu einem Jahr; die Überlebenden sind tiefe Oligophrene.
Anomalien der Kombination von Geschlechtschromosomen
Das Geschlecht des ungeborenen Kindes wird zum Zeitpunkt der Befruchtung in Abhängigkeit von der Kombination der Geschlechtschromosomen (XX - weiblicher Organismus, XY - männlicher Organismus) bestimmt. Wenn der Ablauf der Mitose gestört ist, können ungewöhnliche Individuen gebildet werden - Gynandromorphe. Der Inhalt der Geschlechtschromosomen in verschiedenen Zellen solcher Individuen kann unterschiedlich sein (Mosaik). Eine Person kann verschiedene Fälle von Mosaik haben: XX / XXX, XY / XXY, XO / XXX, XO / XXY usw. Der Grad der klinischen Manifestation hängt von der Anzahl der Mosaikzellen ab - je mehr davon, desto stärker die Manifestation. Während des normalen Verlaufs der Meiose im weiblichen Körper wird eine Art von Gameten gebildet, die das X-Chromosom enthalten. Bei Nicht-Disjunktion von Geschlechtschromosomen können jedoch zwei weitere Arten von Gameten gebildet werden - XX und 0 (die keine Geschlechtschromosomen enthalten). Der männliche Körper produziert normalerweise zwei Arten von Gameten, die X- und Y-Chromosomen enthalten. Wenn die Geschlechtschromosomen nicht divergieren, sind die Gametenvarianten XY und 0 möglich Betrachten wir mögliche Kombinationen von Geschlechtschromosomen in einer menschlichen Zygote (es gibt 12 davon) und analysieren Sie jede Option.
XX ist ein normaler weiblicher Körper.
XXX - Trisomie-X-Syndrom Die Häufigkeit des Auftretens beträgt 1:1000. Karyotyp 47,XXX. Derzeit gibt es Beschreibungen von Tetra- und Pentosomie X. Trisomie auf dem X-Chromosom tritt als Folge einer Nicht-Disjunktion der Geschlechtschromosomen in der Meiose oder während der ersten Teilung der Zygote auf.Dem Syndrom der Polysemie X ist ein signifikanter Polymorphismus inhärent. Weiblicher Körper mit männlichem Körperbau. Primäre und sekundäre Geschlechtsmerkmale können unterentwickelt sein. In 75 % der Fälle haben die Patienten einen mäßigen Grad an geistiger Behinderung. Einige von ihnen haben eine eingeschränkte Funktion der Eierstöcke (sekundäre Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, frühe Menopause). Manchmal können solche Frauen Kinder haben. Erhöhtes Risiko für Schizophrenie. Mit zunehmender Anzahl zusätzlicher X-Chromosomen nimmt der Grad der Abweichung von der Norm zu.
XO - Shereshevsky-Turner-Syndrom (Monosomie X). Die Häufigkeit des Auftretens beträgt 1:2000-1:3000. Karyotyp 45,X. Bei 55% der Mädchen mit diesem Syndrom wird der 45,X-Karyotyp gefunden, bei 25% - eine Veränderung in der Struktur eines der X-Chromosomen. In 15 % der Fälle wird Mosaizität in Form von zwei oder mehr Zelllinien nachgewiesen, von denen eine einen 45,X-Karyotyp und die andere einen 46,XX- oder 46,XY-Karyotyp aufweist. Die dritte Zelllinie wird am häufigsten durch den Karyotyp 45,X, 46^XX, 47,XXX repräsentiert. Das Risiko, das Syndrom zu erben, liegt bei 1 von 5.000 Neugeborenen. Der Phänotyp ist weiblich.
Bei Neugeborenen und Säuglingen gibt es Anzeichen einer Dysplasie: ein kurzer Hals mit überschüssiger Haut und Pterygoidfalten, Lymphödem der Füße, Beine, Hände und Unterarme, Hallux-valgus-Fehlstellung der Füße, mehrere Altersflecken, Kleinwuchs. In der Jugend zeigen sich Wachstumsverzögerungen (Erwachsenengröße 135-145 cm) und die Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale. Erwachsene sind gekennzeichnet durch eine niedrige Lage der Ohrmuscheln, Unterentwicklung der primären und sekundären Geschlechtsmerkmale, Gonadendysgenesie, begleitet von primärer Amenorrhoe. 20% der Patienten haben Herzfehler (Aortenstenose, Aortenstenose, Mitralklappenfehlbildungen), 40% - Nierenfehler (Duplikation der Harnwege, Hufeisenniere). Patienten mit einer Zelllinie mit einem Y-Chromosom können ein Gonadoblastom entwickeln, und häufig wird eine Autoimmunthyreoiditis beobachtet. Der Intellekt leidet selten. Eine Unterentwicklung der Eierstöcke führt zu Unfruchtbarkeit. Um die Diagnose zu bestätigen, werden neben der Untersuchung peripherer Blutzellen eine Hautbiopsie und eine Untersuchung von Fibroblasten durchgeführt. In einigen Fällen zeigt eine genetische Studie das Nunnan-Syndrom, das ähnliche phänotypische Manifestationen aufweist, aber ätiologisch nicht mit dem Shereshevsky-Turner-Syndrom assoziiert ist. Im Gegensatz zu letzterem sind beim Nunnan-Syndrom sowohl Jungen als auch Mädchen für die Erkrankung anfällig und im Krankheitsbild dominiert die geistige Retardierung, der Turner-Phänotyp ist charakteristisch mit einem normalen männlichen oder weiblichen Karyotyp. Die meisten Patienten mit Nunnan-Syndrom haben eine normale sexuelle Entwicklung und Fruchtbarkeit. In den meisten Fällen hat die Krankheit keinen Einfluss auf die Lebenserwartung der Patienten.
XY ist ein normaler männlicher Körper.
XXY und XXXY - Klinefelter-Syndrom. Die Häufigkeit des Auftretens beträgt 1:500. Karyotyp 47,XXY bei 80% der Jungen mit Klinefelter-Syndrom, in 20% der Fälle wird Mosaizismus festgestellt, bei dem eine der Zelllinien einen Karyotyp 47,XXY aufweist. Das Rückfallrisiko für das Klinefelter-Syndrom übersteigt nicht die allgemeine Bevölkerung und beträgt 1 Fall pro 2000 Lebendgeburten. Der männliche Phänotyp.Die Klinik zeichnet sich durch eine große Vielfalt und unspezifische Erscheinungsformen aus. Bei Jungen mit diesem Syndrom übersteigt das Wachstum den Durchschnitt dieser Familie, sie haben lange Gliedmaßen, einen weiblichen Körpertyp und Gynäkomastie. Der Haaransatz ist schlecht entwickelt, die Intelligenz ist reduziert. Aufgrund der Unterentwicklung der Hoden werden primäre und sekundäre Geschlechtsmerkmale schlecht ausgedrückt, der Verlauf der Spermatogenese ist gestört. Sexuelle Reflexe bleiben erhalten. Manchmal ist eine frühzeitige Behandlung mit männlichen Sexualhormonen wirksam. Je mehr X-Chromosomen im Satz vorhanden sind, desto mehr wird die Intelligenz reduziert. Infantilismus und Verhaltensprobleme beim Klinefelter-Syndrom führen zu Schwierigkeiten bei der sozialen Anpassung.
YO- und 00-Zygoten sind nicht lebensfähig.
Manchmal kann es zu einer Zunahme der Anzahl der Y-Chromosomen kommen: XYY, XXYY usw. In diesem Fall haben die Patienten Anzeichen des Klinefelter-Syndroms, hohes Wachstum (durchschnittlich 186 cm) und aggressives Verhalten. Es kann Anomalien der Zähne und des Skelettsystems geben. Geschlechtsdrüsen sind normal entwickelt. Je mehr Y-Chromosomen im Satz vorhanden sind, desto größer ist die Abnahme der Intelligenz.Syndrome der partiellen Aneuploidie
Neben vollständigen Trisomien und Monosomien gibt es auf fast jedem Chromosom Syndrome, die mit partiellen Trisomien und Monosomien einhergehen. Diese Syndrome treten jedoch bei weniger als einer von 100.000 Geburten auf. Das Trisomie-Syndrom auf dem kurzen Arm des 9. Chromosoms (9p+) ist die häufigste Form der partiellen Trisomie (über 200 Fälle wurden beschrieben).
Patienten mit Trisomie 9p+ sind gekennzeichnet durch geistige Retardierung, Wachstumsretardierung, Mikrozephalie, antimongoloide Inzision der Lidspalten, tiefliegende Augen, abgesenkte Mundwinkel, eine Nase mit charakteristischer abgerundeter Spitze, tief liegende, hervorstehende Ohrmuscheln, Unterentwicklung der Nägel und Endglieder der Finger. Vorstehende Stirnbeine, vermehrte Behaarung, Café-au-lait-Flecken auf der Haut, Epikanthus, Schielen, hoher papageientaucherförmiger Gaumen, kurzer Hals, Skoliose, partielle Syndaktylie der Zehen werden häufig beobachtet. In etwa einem Viertel der Fälle werden angeborene Herzfehler gefunden.
Die Prognose für das Leben ist relativ günstig - Patienten, die das hohe Alter erreicht haben, werden beschrieben.
Partielle Monosomie-Syndrome sind etwa gleich häufig wie partielle Trisomie-Syndrome. Die bekanntesten von ihnen sind Wolff-Hirshhorn-Syndrome, Katzenschrei, Orbeli.
Das Wolf-Hirshhorn-Syndrom (4p-) wird verursacht durch eine Deletion des kurzen Arms von Chromosom 4. Die Bevölkerungshäufigkeit der Erkrankung beträgt etwa 1 Fall pro 100 000. Kinder mit Wolf-Hirshhorn-Syndrom werden in der Regel von jungen Eltern geboren und voll ausgetragen , jedoch mit deutlich reduziertem Gewicht (ca. 2000 g) . Solche Kinder sind durch eine starke Verzögerung der körperlichen und psychomotorischen Entwicklung gekennzeichnet. Sie haben eine mäßig ausgeprägte Mikrozephalie, eine schnabelförmige Nase, eine hervorstehende Glabella, deformierte, tief liegende Ohrmuscheln, vertikale Hautfalten vor den Ohrmuscheln, Muskelhypotonie, eine signifikante Abnahme der Reaktion auf äußere Reize, krampfartige Anfälle. Es gibt auch Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Missbildungen der Füße, Anomalien der Augäpfel, Epikanthus und einen kleinen Mund mit hängenden Ecken. Von den inneren Organen ist das Herz häufiger betroffen (Fehlbildungen) und in etwa der Hälfte der Fälle die Nieren (Hypoplasie und Zysten). Die meisten Kinder mit 4p-Syndrom sterben im 1. Lebensjahr. Das maximal bekannte Alter eines Patienten mit diesem Syndrom beträgt 25 Jahre.
Das Schreiende-Katze-Syndrom (5p-) wird durch eine Deletion des kurzen Arms des 5. Chromosoms verursacht. Die Populationshäufigkeit des Syndroms liegt bei etwa 1:45.000.
Dieses Syndrom ist am meisten gekennzeichnet durch spezifisches Weinen, das an das Miauen einer Katze erinnert, mondförmiges Gesicht, muskuläre Hypotonie, geistige und körperliche Unterentwicklung, Mikrozephalie, tief liegende, manchmal deformierte Ohrmuscheln, Epikanthus, antimongolische Inzision der Lidspalten, Schielen . Manchmal gibt es eine Atrophie des Sehnervs und Herde der Netzhautdepigmentierung. In der Regel werden Herzfehler erkannt. Das beständigste Zeichen des Syndroms - "Katzenschrei" - ist auf Veränderungen des Kehlkopfes zurückzuführen: Verengung, Erweichung des Knorpels, Schwellung oder ungewöhnliche Faltung der Schleimhaut und Abnahme der Epiglottis. Veränderungen in anderen Organen und Systemen sind unspezifisch.
Die Lebenserwartung bei Patienten mit diesem Syndrom ist deutlich reduziert, nur etwa 14 % von ihnen überleben das Alter von 10 Jahren.
Das Orbeli-Syndrom (13q-) wird durch eine Deletion des langen Arms des 13. Chromosoms, Segmente 13q22-q31, verursacht. Die Populationshäufigkeit des Syndroms wurde nicht ermittelt. Kinder mit Orbeli-Syndrom werden mit einem niedrigen Geburtsgewicht (2200 g) geboren. Klinisch manifestiert sich das Syndrom durch Anomalien in der Entwicklung aller Körpersysteme. Charakterisiert durch Mikrozephalie, das Fehlen einer Nasenkerbe (die Stirn geht direkt in die Nase über), Epikanthus, einen antimongolischen Einschnitt der Augen, einen breiten Nasenrücken, einen hohen Gaumen und tief liegende deformierte Ohrmuscheln. Es gibt Augenläsionen (Mikrophthalmie, manchmal Anophthalmie, Strabismus, Katarakt, Retinoblastom), Bewegungsapparat (kurzer Hals, Hypo- oder Aplasie des ersten Fingers der Hand und des Fersenbeins, Syndaktylie der Hände und Füße), Atresie des Rektums und Anus. Häufige Fehlbildungen des Herzens, der Nieren, des Gehirns. Alle Kinder mit Orbeli-Syndrom sind durch tiefe Oligophrenie gekennzeichnet, Bewusstlosigkeit, Krämpfe sind möglich. Die meisten Patienten mit 13q-Syndrom sterben im 1. Lebensjahr.
Prader-Willi-Syndrom - Deletion von Chromosom 15, bei 70% der Patienten liegt eine Deletion des 15. Chromosoms (väterliches Allel) vor, bei 5% ist die Krankheit mit einer Umlagerung von Chromosom 15 verbunden. In einigen Fällen ist eine Chromosomenanomalie nicht vorhanden identifiziert, aber bei solchen Patienten findet sich ein charakteristisches Krankheitsbild . Die wichtigsten klinischen Anzeichen sind geistige Behinderung, Verhaltensstörungen, verzögerte körperliche Entwicklung, Kleinwuchs und Hypotonie. Neben dysplastischen Zeichen (Schädel mit seitlich zusammengedrücktem Vorderteil, mandelförmigen Augen, abgesenkten Mundwinkeln, kleinen Füßen und Händen) wird Hypogonadismus aufgrund niedriger Sexualhormonspiegel festgestellt.
Die medizinisch-genetische Beratung ist ein Teilgebiet der Präventivmedizin, deren Hauptziel es ist, die Anzahl genetisch bedingter Erkrankungen und angeborener Fehlbildungen zu reduzieren. Die Entstehung der genetischen Beratung als eigenständige Institution wird meist mit dem Namen S.C. Reed (1947) jedoch, bereits in den 30er Jahren des letzten Jahrhunderts, hat der russische Kliniker und Neurologe S.N. Davidenkov führte eine genetische Beratung durch und formulierte die wichtigsten Bestimmungen zur Methode der Beratung von Familien mit Erbkrankheiten des Nervensystems (1934). Moderne genetische Beratung ist darauf ausgerichtet, den Interessen von Familie und Gesellschaft zu dienen.
Ziel einer genetischen Beratung ist es, den Grad des genetischen Risikos in der zu untersuchenden Familie zu ermitteln und den Ehegatten die medizinisch-genetische Schlussfolgerung in verständlicher Form zu erläutern.
Aufgaben der medizinisch-genetischen Beratung:
- retro- und prospektive Beratung von Familien und Patienten mit erblicher oder angeborener Pathologie;
- Pränataldiagnostik von angeborenen und erblichen Krankheiten
- Unterstützung von Ärzten verschiedener Fachrichtungen bei der Diagnose einer Krankheit, wenn dies spezielle genetische Forschungsmethoden erfordert
- Bereitstellung von Informationen für den Patienten und seine Familie in zugänglicher Form über den Grad des Risikos, kranke Kinder zu bekommen, und Unterstützung bei der Entscheidungsfindung
- Führung des territorialen Registers von Familien und Patienten mit erblichen und angeborenen Pathologien und deren Apothekenbeobachtung;
- Förderung des medizinisch-genetischen Wissens in der Bevölkerung
Mit anderen Worten, die Aufgabe der genetischen Beratung besteht darin, in der Familie einer Person mit einer Anomalie der körperlichen, geistigen oder sexuellen Entwicklung eine genetische Prognose zu stellen und präventive Maßnahmen auszuwählen, um die Geburt eines kranken Kindes zu verhindern. Das Erstellen einer genetischen Vorhersage umfasst drei Phasen:
- Bestimmung des Grades des genetischen Risikos. Unter genetischem Risiko versteht man die Wahrscheinlichkeit (von 0 bis 100 %) des Auftretens einer bestimmten Anomalie beim Patienten selbst (Proband) oder seinen Angehörigen. Das Gesamtrisiko, eine genetisch bedingte Anomalie zu entwickeln, beträgt für europäische Populationen 3-5 % (genetische Belastung), sodass das Risiko, das 5 % nicht übersteigt, als gering angesehen wird. Genetisches Risiko bis zu 10 % wird als leicht erhöht, bis zu 20 % als mäßig erhöht und über 20 % als hoch bezeichnet. Aus genetischer Sicht ist es möglich, das Risiko zu vernachlässigen, das nicht über eine leichte Erhöhung hinausgeht, und es nicht als Kontraindikation für die Geburt zu betrachten, auch wenn keine Möglichkeit einer vorgeburtlichen Diagnose der angeblichen Anomalie besteht. In jedem Fall sollte sich die Familie des genetischen Risikos bewusst sein, um zu entscheiden, ob eine Schwangerschaft geplant oder abgebrochen werden soll. Ein Genetiker hilft nur bei einer solchen Entscheidung.
- Bewertung der Schwere der medizinischen und sozialen Folgen der angeblichen Anomalie. Der Grad des genetischen Risikos entspricht nicht immer der Schwere der erwarteten Pathologie. Zum Beispiel kann Polydaktylie (autosomal dominante Art der Vererbung, hohes genetisches Risiko - mindestens 50%) durch geeignete Korrekturoperationen leicht beseitigt werden, und eine Person kann ein normales Leben führen, während Phenylketonurie das Risiko bei Kindern heterozygoter Eltern aufweist 25 % beträgt, ist eine schwere Krankheit, die schwer zu behandeln ist. Im zweiten Fall werden der Leidensgrad aus medizinischer Sicht und die sozialen Folgen für den Patienten und seine Familie als schwer eingeschätzt.
- In der dritten Stufe der medizinisch-genetischen Beratung muss ein Genetiker die Aussichten für den Einsatz und die Wirksamkeit pränataldiagnostischer Methoden bewerten. Die Errungenschaften in diesem Bereich ermöglichen es, die Geburt in Familien mit einem hohen Risiko für die Vererbung schwerer Pathologien (Morbus Down, Mukopolysaccharidose, Hämophilie, Mukoviszidose usw.) zu planen, da diese Krankheiten durch vorgeburtliche diagnostische Methoden erkannt werden können.
Indikationen für die Überweisung einer Familie an eine medizinisch-genetische Beratung:
- das Vorhandensein ähnlicher Krankheiten bei mehreren Familienmitgliedern
- primäre Unfruchtbarkeit der Ehegatten
- primäre Fehlgeburt
- Verzögerung der geistigen und körperlichen Entwicklung des Kindes
- die Geburt eines Kindes mit angeborenen Fehlbildungen
- primäre Amenorrhoe, insbesondere bei Unterentwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale
- Blutsverwandtschaft zwischen Ehegatten
In der medizinisch-genetischen Beratung gibt es eine Reihe von Schwierigkeiten moralischer und ethischer Art: Einmischung in Familiengeheimnisse (bei der Erhebung von Daten für den Aufbau von Ahnentafeln, bei der Identifizierung von Trägern eines pathologischen Gens, wenn Pass und biologische Vaterschaft nicht übereinstimmen usw. ; das Problem wird durch die richtige Einstellung des Arztes zum Patienten gelöst) ; die Verantwortung des Genetikers bei Beratung der Berater auf der Grundlage einer probabilistischen Prognose (es ist erforderlich, dass der Patient die medizinischen genetischen Informationen richtig versteht, der Berater sollte keine kategorischen Ratschläge erteilen; die endgültige Entscheidung liegt bei den Beratern sich).
Chromosomenerkrankungen bei Neugeborenen treten mit einer Häufigkeit von bis zu 1:100 auf. Etwa 20 % der Fehlgeburten sind auf Chromosomenanomalien zurückzuführen. Sie ist eine der häufigsten Ursachen für Früh- und Totgeburten. Eine Verletzung der Chromosomenstruktur kann in verschiedenen Entwicklungsstadien des Organismus auftreten. Im Falle von Verletzungen in einer der Zellen während der Teilungsperiode oder in späteren Stadien enthält nur ein Teil der Körperzellen einen abnormalen Karyotyp. Einige der strukturellen Anomalien werden vererbt. Strukturell ausgeglichene Anomalien sind möglich, die nicht zur Entstehung der Krankheit führen.
Jedes Jahr werden in Russland etwa 30.000 Kinder mit einer Chromosomenpathologie geboren. Totgeburten sind in 7,2% der Fälle das Ergebnis einer Chromosomenpathologie, spontane Fehlgeburten - in mehr als 50%. Chromosomenmutationen können sich durch den Verlust eines Teils des Materials oder dessen Überschuss manifestieren. Beide Arten von Umlagerungen verursachen Störungen in der Entwicklung des Organismus. Mehr als 100 Syndrome sind aufgrund struktureller Veränderungen von Chromosomen bekannt. Eine Reihe von Syndromen haben ein klar definiertes klinisches Bild. Chromosomenerkrankungen entwickeln sich aufgrund der Tatsache, dass eine Änderung der Menge eines Teils der genetischen Information in Richtung ihres Überschusses oder Mangels den Verlauf des normalen genetischen Entwicklungsprogramms stört. Auch eine deutlich unausgewogene Veränderung der Erbinformation.
Allgemeine Merkmale von Chromosomenerkrankungen. Das Krankheitsbild von Krankheiten, die mit Anomalien der Autosomen einhergehen, ist durch folgende Manifestationen gekennzeichnet:
1) manifestiert sich klinisch ab den ersten Lebenstagen;
2) Verzögerung der allgemeinen körperlichen und geistigen Entwicklung;
3) kraniofaziale Anomalien, Anomalien anderer Teile des Skeletts;
4) grobe Fehlbildungen des Herz-Kreislauf-, Urogenital- und Nervensystems, Abweichungen im biochemischen, hormonellen und immunologischen Status;
5) kurze Lebenserwartung.
Für Krankheiten, die mit Anomalien der Geschlechtschromosomen verbunden sind, ist es charakteristisch:
1) von Geburt an darf nicht erscheinen;
2) klinische Manifestation in der Pubertät;
3) es liegen keine groben Missbildungen vor;
4) die Geschlechtsdifferenzierung ist gestört;
5) normale Lebenserwartung;
6) Der Intellekt ist nicht bei jedem und leicht reduziert, aber es gibt eine Besonderheit der Psyche.
Chromosomenerkrankungen werden häufiger nicht vererbt, da sie in 90 % der Fälle auf Neumutationen in den Keimzellen der Eltern zurückzuführen sind.
Verhütung. Medizinisch-genetische Beratung, Pränataldiagnostik.
Behandlung. Chirurgische Korrektur, soziale Anpassung.
Von den häufigsten Chromosomenerkrankungen bei Neugeborenen werden Down-Syndrom, Patau- und Edwards-Syndrom diagnostiziert; "Katzenschrei", Wolf-Hirshhorn, Shereshevsky-Turner usw.
Down-Krankheit
Die Down-Krankheit tritt mit einer Häufigkeit von 1 zu 600-800 Neugeborenen auf. Erstmals beschrieben von Down im Jahr 1866. Dies ist eine Krankheit, bei der eine Veränderung der Chromosomenzahl festgestellt wurde. Statt 46 wurden aufgrund der Trisomie auf dem 21. Paar 47 Chromosomen gefunden. Später wurde festgestellt, dass bei 3-5% der Patienten auf den ersten Blick der Karyotyp von 46 Chromosomen, aber auf einem der Chromosomen des 13-15. Paares ein zusätzliches Chromosom von 21 Paaren „geklebt“ ist, und in 1 -2% wird festgestellt, dass ein Teil der Zellen einen normalen Karyotyp hat, während der andere Teil ein zusätzliches Chromosom vom 21. Paar enthält.
Kinder mit Down-Krankheit werden mit 20- bis 30-mal höherer Wahrscheinlichkeit von Müttern im Alter von 35 Jahren geboren. Die Geburt eines kranken Kindes von einer gesunden Mutter ist jedoch aufgrund des Einflusses der äußeren Umgebung auf die Lage und Anzahl der Chromosomen in Keimzellen möglich. Die Diagnose von Morbus Down bei Neugeborenen kann einige Schwierigkeiten bereiten. Von den charakteristischen Manifestationen der Krankheit in der Neugeborenenperiode haben die meisten Patienten ein flaches Gesichtsprofil mit einem abgeflachten Nasenrücken, einem mongolischen Einschnitt der Lidspalten, einer Abnahme des Muskeltonus, Veränderungen in den Gelenken, einer Abnahme solcher physiologische Reflexe wie Schlucken, Saugen. Es gibt auch breite Hände und Füße mit kurzen Fingern, einen kleinen Kopf, Unterentwicklung der Ohrmuscheln, hervorstehende Zunge, hohen Gaumen, Epikanthus (eine Hautfalte, die den inneren Winkel des Augapfels bedeckt), Anomalien an den Händen, eine Querfalte der Handfläche erscheint, eine Beugefalte am kleinen Finger . Schwierigkeiten bei der Diagnose während der Neugeborenenperiode treten auf, wenn ein Kind in den ersten Tagen eine angeborene Gesichtsschwellung, eine Abnahme des Muskeltonus aufgrund von Erstickung während der Geburt, einer Lungenentzündung oder anderen Krankheiten hat. In solchen Fällen wird die Frage der Diagnose nach weiterer Beobachtung und Untersuchung des Karyotyps entschieden. Die Behandlung ist unspezifisch. Stimulierende Therapie, Glutaminsäure, Aminalon, Schilddrüsenmedikamente werden empfohlen. Die Entwicklung von Selbstfürsorgefähigkeiten ist von großer Bedeutung.
Patau-Syndrom
Die Krankheit entwickelt sich aufgrund einer Trisomie auf dem 13. Chromosomenpaar. Die Krankheit ist durch multiple Anomalien verschiedener Organe und Systeme gekennzeichnet. Die häufigsten Symptome sind: Mikrozephalie, gekennzeichnet durch eine signifikante Abnahme der Kopfgröße und des Gehirnvolumens, Spaltung des Gaumens und der Oberlippe, Taubheit, Blindheit, angeborene Herzfehler usw. Normalerweise sterben Kinder in den ersten Monaten an Leben. Die Behandlung ist symptomatisch, d.h. darauf abzielen, die Anzeichen der Krankheit zu beseitigen, da es nicht möglich ist, die Ursache der Krankheit zu beseitigen.
Edwards-Syndrom
Dieses Syndrom beruht auf einer Trisomie auf dem 18. Chromosomenpaar. Die Krankheit äußert sich in mehreren Anomalien: Mikrozephalie, hervorstehender Hinterkopf, Unterentwicklung des Unterkiefers, niedrige Position und Deformität der Brust, Luxation der Hüfte usw. Von den Defekten der inneren Organe, angeborenen Herzfehlern, Verdauungsorganen und Nieren werden oft gefunden. Geistige und körperliche Behinderung. Die meisten Kinder sterben im ersten Lebensjahr. Die Behandlung zielt darauf ab, Störungen bei der Arbeit der inneren Organe zu beseitigen.
Syndrom "Katzenschrei"
Das „Katzenschrei“-Syndrom entsteht durch eine Größenänderung eines Teils des Chromosoms ab dem fünften Paar, das einerseits länger ist als das andere. Die Hauptfehler in diesem Fall sind: Mikrozephalie, Unterentwicklung des Unterkiefers, großer Oberkörper, antimongoloider Einschnitt der Lidspalten, Strabismus, Klumpfuß usw. Das entscheidende Zeichen in der Diagnose ist das Vorhandensein eines spezifischen Weinens eines Kindes , erinnert an das Miauen einer Katze. Neugeborene sind nicht lebensfähig genug. Sie sterben häufiger in den ersten Lebensmonaten.
Wolff-Hirshhorn-Syndrom
Das Syndrom beruht auf einer Längenänderung des Chromosoms ab dem vierten Paar. Die wichtigsten Anzeichen der Krankheit bei Neugeborenen sind: ein großer Körper, eine schnabelförmige Nase und eine hervorstehende Glabella, deformierte Ohrmuscheln mit Falten, Ausbeulung und Kolobom der Iris (teilweises Fehlen), allgemeine Unterentwicklung während der Schwangerschaft. Das Vorhandensein von vier Beugefalten an den Fingern der oberen Extremitäten wird festgestellt. Die endgültige Diagnose wird auf der Grundlage einer Untersuchung der Karyotypen gestellt. Kinder sterben in der Regel in den ersten Lebensmonaten.
Anomalien der Geschlechtschromosomen sind viel häufiger als einzelne Formen von Chromosomenerkrankungen, die mit einer Verletzung der Struktur von Körperzellen einhergehen (mit Ausnahme der Down-Krankheit). Kinder mit Anomalien der Geschlechtschromosomen sind lebensfähig, die meisten von ihnen überleben bis ins Erwachsenenalter, und oft leidet die körperliche und geistige Entwicklung.
Klinefelter-Syndrom
Das Klinefelter-Syndrom ist eine der häufigsten Chromosomenerkrankungen und etwas häufiger als das Down-Syndrom. Bei neugeborenen Jungen und erwachsenen Männern tritt etwa 1: 500 auf, bei geistig Behinderten erreicht die Häufigkeit des Syndroms 1%. Eine Diagnose während der Neugeborenenzeit ist unmöglich, da bei neugeborenen Jungen keine charakteristischen Merkmale festgestellt werden. Das Vorhandensein der Krankheit wird nur durch einen abnormalen Satz von Geschlechtschromosomen (XXY) und Chromatin-positiven Kernen bei der Untersuchung von Abstrichen von der Wangenschleimhaut nachgewiesen. Veränderungen in der Chromosomenstruktur treten als Folge einer Nichtdisjunktion der Geschlechtschromosomen bei einem der Elternteile auf. Das zusätzliche X-Chromosom ist in 67 % der Fälle mütterlicherseits und in 33 % der Fälle väterlicherseits. Mit dem Alter der Mutter steigt die Wahrscheinlichkeit einer Nichtdisjunktion der Chromosomen und des Auftretens des Syndroms, aber die Mütter der meisten Patienten sind jung.
Anzeichen der Krankheit. In einem frühen Alter sind die charakteristischen Manifestationen wenig ausgeprägt. Wenn jedoch Verhaltensauffälligkeiten und psychische Auffälligkeiten lange vor einer eindeutigen Störung der sexuellen Entwicklung auftreten, sollte bei einem Jungen mit geistiger Behinderung oder Schwierigkeiten bei psychosozialen Kontakten, Lernen und schulischen Leistungen immer an das Klinefelter-Syndrom gedacht werden. Kinder mit Klinefelter-Syndrom können unruhig, übermäßig fröhlich, aggressiv und in asoziale Aktivitäten (Diebstahl, Rowdytum) verwickelt sein. Oft treten Probleme erst nach der Einschulung des Kindes auf. Kinder mit Klinefelter-Syndrom sind groß für ihr Alter, dünn, dünn, mit langen Beinen; Der Körperbau kann jedoch atypisch sein. Die Hoden sind im Verhältnis zum Alter klein, aber dieses Zeichen kann sich erst nach dem Eintritt in die Pubertät deutlich manifestieren, wenn sie nicht zu wachsen beginnen. Der Penis ist etwas kleiner als der Durchschnitt, manchmal gibt es Kryptorchismus (Fehlen eines oder beider Hoden im Hodensack). Die Teenagerzeit beginnt spät, es fehlt an männlichen Geschlechtshormonen, aber einige Patienten sind fast vollständig vermännlicht, sie entwickeln sekundäre Geschlechtsmerkmale des anderen Geschlechts. Etwa 40 % der erwachsenen Männer mit Klinefelter-Syndrom haben eine Brustvergrößerung; ihre Gesichtsbehaarung ist spärlich, daher rasieren sich die meisten nicht jeden Tag. Konstante Anzeichen sind Azoospermie (Fehlen lebensfähiger Spermien in der Samenflüssigkeit) und Unfruchtbarkeit. Männer mit Klinefelter-Syndrom sind überdurchschnittlich groß, neigen zu asozialem Verhalten und Kriminalität. Unter ihnen ist die Häufigkeit von Lungenerkrankungen, Krampfadern und Brustkrebs erhöht.
Varianten des Klinefelter-Syndroms. Wenn die Anzahl der X-Chromosomen im Karyotyp mehr als zwei beträgt, sind die Manifestationen der Krankheit, einschließlich geistiger Unterentwicklung und anderer Störungen, ausgeprägter. Die Variante des Chromosomensatzes 43,XXXXY ist so charakteristisch, dass sie schon im Kindesalter diagnostiziert werden kann. Die Patienten sind deutlich in der Entwicklung zurückgeblieben, viele haben deformierte Ohrmuscheln, einen kurzen Hals und ein typisches Gesicht mit weit auseinanderstehenden, etwas mongolischen Augen, Schielen, eine breite, abgeflachte, nach oben gerichtete Nase und ein großer, offener Mund werden manchmal bemerkt. Die Hoden sind klein, manchmal nicht abgesenkt, der Hodensack ist unterentwickelt, der Penis ist sehr klein. Anzeichen, die auf ein Down-Syndrom hindeuten, sind möglich und nicht selten, z. B. kurze, verdrehte Endglieder der fünften Finger, Querfalten an den Handflächen, Muskelschwäche. Es kann auch andere Anomalien des Skeletts geben, einschließlich der falschen Position des Ellbogengelenks, die die Unfähigkeit bestimmt, eine Rotationsbewegung auszuführen. Auf Röntgenaufnahmen werden am häufigsten eine Verschmelzung einzelner Knochen miteinander und eine Luxation im Ellenbogengelenk, ein verlängerter Radius, eine Vorwärtsbeugung der Wirbelsäule im Lendenbereich oder das Vorhandensein eines Buckels und ein zeitlich hinterherhinkendes Knochenalter festgestellt.
Laborforschung. Bei Verdacht auf Klinefelter-Syndrom wird der Chromosomensatz des Kindes untersucht; Eine solche Untersuchung ist besonders empfehlenswert für Patienten in Kinderkliniken, Kliniken für geistig und geistig behinderte Patienten. Vor dem Eintritt in die Pubertät (Alter bis 10-12 Jahre) bleibt der Hormonspiegel, der die Aktivität der Geschlechtsorgane stimuliert, normal. Zu Beginn der Pubertät bei Jungen nehmen die Hoden an Größe zu, aber ihr Wachstum hört bald auf. Der Spiegel der stimulierenden Hormone bleibt hoch, und die Menge der männlichen Geschlechtshormone wird normalerweise reduziert.
Es gibt einen hohen Anteil an weiblichen Sexualhormonen, der das Vorhandensein solcher weiblichen sekundären Geschlechtsmerkmale bei Männern bestimmt, wie das Wachstum der Brustdrüsen, ein niedriges Stimmtimbre.
Behandlungsmethoden. Die Ersatztherapie mit einem langwirksamen Medikament Testosteron (männliches Sexualhormon) beginnt im Alter von 11-12 Jahren. Cyclopentylpropionatether kann alle drei Wochen intramuskulär angewendet werden, wobei die Dosis schrittweise erhöht wird. Um bei einer später begonnenen Behandlung schnell eine Normalisierung aller Prozesse zu erreichen, beginnen sie mit einer höheren Dosis und steigern diese in einem schnelleren Tempo.
Shereshevsky-Turner-Syndrom
1938 beschrieb Turner Frauen mit einem Syndrom, das eine Unterentwicklung der weiblichen Geschlechtsorgane, Pterygoidfalten im Nacken und Krümmungen in den Gelenken umfasste. I. A. Shereshevsky beschrieb 1925 das gleiche Syndrom. Solche Frauen scheiden im Urin eine große Menge an Hormonen aus, die die Aktivität der Geschlechtsorgane stimulieren, und ihre Eierstöcke sind rudimentäre (unterentwickelte) längliche Stränge, die keine Keimzellen enthalten, aber Bindegewebe enthalten Eierstockgewebe ähneln. 1959 wurde bewiesen, dass Frauen mit Shereshevsky-Turner-Syndrom ein X-Chromosom fehlt. Das einzige X-Chromosom ist häufiger mütterlichen (77 %) als väterlichen (23 %) Ursprungs. Die Häufigkeit des Shereshevsky-Turner-Syndroms hängt nicht vom Alter der Mutter ab. Die Geburtshäufigkeit von Mädchen mit diesem Syndrom unterliegt jahreszeitlichen Schwankungen: 2/3 dieser Kinder werden zwischen Mai und Oktober geboren. Die Häufigkeit des Syndroms liegt mit etwa 1:3000 Lebendgeburten bei Mädchen deutlich unter der Häufigkeit des Klinefelter-Syndroms. Anscheinend werden etwa 95 % der Embryonen mit einem Chromosomensatz von 45, X nicht geboren, etwa 5-10 % der abgetriebenen Föten haben denselben Satz. Die Häufigkeit von Mosaizismus - das gleichzeitige Vorhandensein von zwei oder mehr Zellen des gleichen Typs im Körper, die sich in der Struktur unterscheiden (46, XX / 45, X) bei Patienten mit Shereshevsky-Turner-Syndrom - 25%, d.h. höher als bei anderen fötalen Pathologien. Bei Feten mit einem Chromosomensatz von 45,X, die vor 3 Monaten der Entwicklung abgebrochen wurden, werden Keimzellen in den Keimdrüsenanlagen gefunden, die aber später verschwinden. Bei einem normalen Fötus nimmt etwa im fünften Monat der intrauterinen Entwicklung die Zahl der Keimzellen schnell ab und nimmt nach der Geburt wieder langsamer ab. Bei dieser Krankheit wird dieser Prozess beschleunigt und manifestiert sich schärfer. Schwere Eierstöcke enthalten nur Bindegewebe, manchmal werden getrennte Geschlechtszellen gefunden, was eine teilweise Pubertät erklärt. Das Shereshevsky-Turner-Syndrom (45, X) tritt bei Neugeborenen und Mädchen im schulpflichtigen Alter mit einer Häufigkeit von etwa 1: 3000 auf. Mädchen werden voll ausgetragen, jedoch mit geringem Gewicht und Wachstum. Bereits in der Neugeborenenzeit haben sie eine Unterentwicklung der Nägel, einen kurzen Hals, aber das charakteristischste Zeichen in dieser Zeit ist das Anschwellen der Gliedmaßen, insbesondere an den Füßen und Händen. Die Entwicklungsverzögerung in einem frühen Alter ist normalerweise mild. Im ersten Jahr macht sich nur eine Wachstumsverzögerung bemerkbar. Unter anderem ein antimongolischer Einschnitt der Lidspalten, deformierte tief liegende Ohrmuscheln, eine Pterygoid-Hautfalte am Hals in Form einer Membran, die vom Haarwuchs im Nacken herrührt, eine Deformität der Ellbogengelenke und abstehende Fingernägel werden in Zukunft vermerkt. Der Unterkiefer ist klein, die Ohren stehen ab, der hohe gotische Gaumen, die breite Brust erwecken den Eindruck von weit auseinander liegenden Brustwarzen. Das Wachstum der Patienten ist fast immer kleiner, die durchschnittliche Körpergröße erwachsener Patienten beträgt 146,3 cm Mit zunehmendem Alter treten Pigmentflecken auf der Haut deutlicher auf. In vielen Fällen werden begleitende Fehlbildungen gefunden. Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist dies am häufigsten die Verengung des Aortenlumens (bei 15% der Patienten) und im Echokardiogramm - eine Anomalie der Aortenklappen bei 1/3 der Patienten, aber ein Anstieg des Blutdrucks unbekannter Herkunft auch möglich. Eine partielle Dilatation der Aorta wird als seltene Komplikation festgestellt. Etwa die Hälfte der Patienten mit Röntgenaufnahmen zeigen Fehlbildungen der Harnwege, am häufigsten eine Hufeisenniere. Charakteristisch ist eine häufig wiederkehrende Entzündung des Ohres. Bei den Patienten sind Hörverlust und Störungen der Raumwahrnehmung häufig. Das Auftreten eines Kropfes weist auf eine Schädigung der Schilddrüse hin, entzündliche Darmerkrankungen äußern sich in Bauchschmerzen, falschem Stuhldrang, blutigem Durchfall; wiederholte gastrointestinale Blutungen weisen auf eine anhaltende Erweiterung der gastrointestinalen Blutgefäße hin - Teleangiektasien. Alle diese Erkrankungen sind bei Frauen mit Shereshevsky-Turner-Syndrom üblich. Die inneren und äußeren Geschlechtsorgane sind nach weiblichem Vorbild gebaut, aber noch unterentwickelt. Sekundäre Geschlechtsmerkmale: Behaarung des Schambeins, der Achselhöhlen, Wachstum der Brustdrüsen, fehlend oder schwach entwickelt. Menses fehlen normalerweise. Die Patienten sind in den meisten Fällen unfruchtbar. Bei Mosaizismus 45, X / 46, XX sind alle aufgeführten Anomalien seltener und nicht so ausgeprägt. Zeichen, die für die Neugeborenenperiode charakteristisch sind, fehlen normalerweise. Pterygoidfalten am Hals, Verengung der Aorta und Schwellungen an Händen und Füßen sind selten. Patienten sind fast so oft klein wie Patienten mit einem 45,X-Karyotyp, und Kleinwuchs kann die einzige Manifestation sein. Sekundäre Geschlechtsmerkmale entwickeln sich sowohl bei Patienten mit einem 45,X-Karyotyp als auch bei Patienten mit 45,X / 46,XX-Mosaik nicht; in seltenen Fällen kommt es zu einem gewissen Wachstum der Brustdrüsen und sogar zum Auftreten einer Menstruation, 45,X / 46 ,XX Mosaizismus ist wahrscheinlicher. Fälle von Schwangerschaft und sogar die Geburt gesunder Kinder bei einer Frau mit einem Mosaik-Genotyp werden beschrieben.
Laborforschung. Bei Verdacht auf das Shereshevsky-Turner-Syndrom kommt eine Chromosomenanalyse zum Einsatz. Bei einem kleinen Teil der Mädchen mit charakteristischen Anzeichen des Shereshevsky-Turner-Syndroms wird ein Y-Chromosom nachgewiesen. Ihr Karyotyp unterscheidet sich von den anderen - 45,X oder 45,X / 46,XX.
Der Spiegel von Hormonen, die die Entwicklung der Geschlechtsorgane im Blut beeinflussen, ist in der Regel schon in jungen Jahren höher als bei Gleichaltrigen. Im Alter von über 10 Jahren ist der Gehalt an Hormonen im Blut viel höher, ihre Ausscheidung im Urin ist deutlich erhöht, aber in der Zeit vor der Pubertät ist dieser Indikator weniger zuverlässig. Die Ausschüttung weiblicher Sexualhormone und deren Menge im Blut ist sehr gering. Die Reaktion des Wachstumshormons auf die Stimulation ist normal. Die Röntgenuntersuchung hilft, Fehlbildungen des Herz-Kreislauf-Systems und der Nieren zu erkennen. Von den Anomalien in der Entwicklung des Skeletts werden am häufigsten Verkürzungen der Fuß- und Handknochen, gestörte Knochenmineralisierung, Skoliose und Spaltung der Wirbelkörper festgestellt. Bei Patienten und ihren Angehörigen hat in einem großen Prozentsatz der Fälle etwa 1/3 einen latenten Diabetes mellitus. Patienten werden gemeinsam mit Endokrinologen behandelt. In jedem Fall erhalten alle Patienten eine Behandlung mit Östrogen-Progesteron-Hormonen, und mit ihrer Hilfe wird auch das Wachstum des Patienten angeregt. Nach 16-18 Jahren werden weibliche Sexualhormone verschrieben. Bei Patienten mit langfristig ausreichender psychosozialer Unterstützung ist die Prognose für einen normalen Lebensstil recht günstig.
Trisomie-X-Syndrom
Das Trisomie-X-Syndrom (47, XXX) tritt bei neugeborenen Mädchen mit einer Häufigkeit von 1: 1200 auf. Es ist nicht immer möglich, Anzeichen einer Anomalie während der Neugeborenenzeit zu erkennen. Mit der weiteren Entwicklung werden häufig geistige Behinderung, schlechte Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale, völliges Ausbleiben der Menstruation und Unfruchtbarkeit beobachtet. In einigen Fällen menstruieren Frauen regelmäßig und sind fruchtbar. Eine vorläufige Diagnose in der Neugeborenenperiode kann auf der Grundlage der Untersuchung des Geschlechtschromatins gestellt werden.
