Medicinska genetika. Gaucherova bolest

Stručnjaci klasificiraju ovo patološko stanje kao sfingolipidozu. Manifestira se prekomjernim nakupljanjem lipida u stanicama organa i tkiva. Pretpostavlja se da se razvija Gaucherova bolest kao rezultat genetskog slabljenja enzimska aktivnost glukocerebroidaze, što dovodi do poremećene upotrebe lipida i njihovog prekomjernog nakupljanja u ljudskom tijelu.

Najčešće u ovom slučaju zahvaćeni su mozak i plućno tkivo, kao i bubrezi, slezena i jetra. U ovom slučaju, struktura stanica je poremećena i rastu do značajnih veličina. Nastaju takozvane “Gaucherove stanice” (nazvane po autoru koji je otkrio bolest). Primjećuje se da rizik od razvoja Gaucherove bolesti značajno se povećava čestim brakovima u krvnom srodstvu.

Uzroci

Do danas Točan uzrok razvoja ove patologije nije u potpunosti shvaćen, ali su istaknuti sljedeći preduvjeti:

Ovo je genetski određena patologija koja se nasljeđuje prema recesivnom principu.

Kao rezultat mutacije, struktura genske regije odgovorne za enzimsku aktivnost β-glikozidaze je poremećena.

Ovaj enzim ne može sudjelovati u reakciji razgradnje masti.

Kao rezultat toga, masti se ne prerađuju u tijelu, već se nakupljaju u makrofagima staničnih struktura različitih organa i tkiva.

Stanice se mijenjaju, povećavaju i prestaju obavljati svoje funkcije.

To dovodi do poremećaja zahvaćenih organa.

Rizik od morbiditeta povećava se u etničkim skupinama stanovništva koje prakticiraju krvno-srodničke brakove.

Klasifikacija

Klasifikacija Gaucherove bolesti temelji se na dobi u kojoj se pojavljuju prvi simptomi patološkog procesa u bolesnika, težini njegove manifestacije, kao i preduvjetima za mogući oporavak. Postoje tri glavne vrste glukocerebrozidoze. Karakteristike prve vrste:

Uglavnom ovaj oblik pogađa odrasle osobe nakon trideset godina.
Može se pojaviti bez očite manifestacije simptomatskih znakova ili će oni biti minorni. Na primjer, jetra i slezena su malo povećane, ali to ne utječe na njihov rad, patološki poremećaji se ne otkrivaju tijekom pregleda krvi.
Simptomi Gaucherove bolesti očituju se u poremećaju jetre i slezene, kao i krvožilnog sustava. U ovom slučaju, patološki proces često se javlja s različitim komplikacijama.
U prvom tipu, živčano tkivo nije pogođeno, funkcioniranje mozga i leđne moždine nije poremećeno.
Ova vrsta Gaucherove bolesti je najčešća.

Drugi tip glukocerebrozidne lipidoze vrlo je rijedak. Vrijedno pažnje:

U ovom tijeku bolesti lipidi se uglavnom nakupljaju u živčanom tkivu uz stvaranje karakterističnih Gaucherovih stanica u mozgu i leđnoj moždini.
Klinika se manifestira pretežno neurološkim simptomima.
Djeca obolijevaju češće, a prvi znakovi bolesti počinju se javljati gotovo od samog rođenja bebe.
Klinički simptomi se brzo povećavaju.
Prvi od njih bit će odgođeni razvoj djeteta i smanjen tonus mišića. Nadalje, povećava se mišićni tonus i pojavljuju se konvulzivni simptomi, praćeni razvojem poremećaja disanja i gutanja. To je ono što uzrokuje smrt.

Treći tip također pogađa djecu, ali u starijoj dobi. Uglavnom se patologija otkriva prije petnaeste godine:

Uglavnom je zahvaćen živčani sustav.
Takva djeca zaostaju u razvoju i imaju različite mentalne nedostatke.
Rast i pubertet se usporavaju.
Simptomatske manifestacije Gaucherove bolesti napreduju prilično brzo.

Simptomi

Bolest se može manifestirati sljedećim simptomima koji, ovisno o obliku i težini tijeka, mogu biti manje ili više izraženi:

Povećava se veličina jetre i slezene. Štoviše, ova promjena može biti ili izražena i lako se utvrđuje vizualnim ili palpacijskim pregledom, ili beznačajna. U potonjem slučaju, otkriva se slučajno tijekom dijagnostičkog pregleda u drugu svrhu.
Kod Gaucherove bolesti poremećen je proces zgrušavanja krvi. Takvi se bolesnici često žale na spontana krvarenja ili potkožna krvarenja.
Poremećaj cirkulacijskog sustava potvrđuje se laboratorijskim pretragama krvi.
Koštano tkivo postaje lomljivije, što dovodi do prijeloma kostiju različite složenosti.
To također uzrokuje disfunkciju zglobova.
Neurološki poremećaji otkrivaju se u vidu nevoljnih kontrakcija, au težim slučajevima i grčeva različitih mišićnih skupina. To može uzrokovati prekid disanja ili gutanja.

Simptomi se možda neće jednako pojaviti kod različitih pacijenata. Njihova prisutnost i izraženost u potpunosti ovisi o tkivima u kojima se nakupljaju lipidi, odnosno u kojim organima rastu Gaucherove stanice.

Na primjer, ako je oštećeno područje mozga ili leđne moždine, prevladavaju neurološki simptomi, a ako je poremećen rad jetre i slezene, tada krvožilni sustav pati i srodnih organa.

Dijagnostika

Preliminarna dijagnoza postavlja se na temelju sljedećih podataka:

Tipične pritužbe pacijenata prilikom posjeta liječniku. U ovom slučaju, prilikom prikupljanja anamneze, liječnik koji je pohađao razjašnjava kada su pritužbe počele i koliko brzo napreduju.
Liječnički pregled. U tom slučaju stručnjak procjenjuje opće stanje pacijenta i provodi palpacijski pregled. Bilježi se prisutnost ili odsutnost patoloških neuroloških simptoma i intenzitet njihove manifestacije. Također se ispituje područje jetre.
Gaucherova bolest može se slučajno otkriti kod provođenja dijagnostičkih pregleda gastrointestinalnog trakta, kliničkih ili biokemijskih krvnih testova, kao i kod utvrđivanja uzroka čestih prijeloma kod bolesnika.

Za potvrdu dijagnoze Gaucherove bolesti, pacijentu se može propisati sljedeće: vrste instrumentalnih ili laboratorijskih pretraga:

Određivanje razine glukocerebrozidaze u krvožilnom sustavu i staničnim strukturama kože. Pozitivan test smatra se jednim od temeljnih čimbenika za postavljanje dijagnoze.
Biokemijski test krvi.
Biopsija zahvaćenih organa i tkiva nakon čega slijedi histološki pregled dobivenih materijala. Prisutnost karakterističnih Gaucherovih staničnih struktura pomoći će u postavljanju konačne dijagnoze.
X-ray i MRI koštanog tkiva. Neizravna potvrda ove patologije može biti promjena gustoće pojedinih područja u kostima.
Ispitivanje genetskog materijala pacijenta na prisutnost specifičnih poremećaja.

Liječenje

Pacijenti s ovom patologijom podliježu stalnom praćenju hematologa.
Temelj terapije je simptomatsko liječenje, koje ovisi o težini razvoja patološkog procesa i njegovim mogućim manifestacijama.
Može se propisati nadomjesna terapija, koja uključuje uvođenje enzima koji nedostaje. Najučinkovitiji je za prvu vrstu Gaucherove bolesti.
Ako se otkrije patologija kostiju, ortopedist propisuje simptomatsko liječenje.
Ako se otkriju ozbiljne patološke promjene na unutarnjim organima, tada se iz zdravstvenih razloga može izvršiti uklanjanje slezene ili transplantacija koštane srži.

Prevencija

Genetski pregled bračnih parova pri planiranju trudnoće za prepoznavanje skrivenih nositelja recesivnog gena.
Određivanje aktivnosti specifičnog enzima u fetusu tijekom prenatalne dijagnoze.

Moguće komplikacije

Najčešće komplikacije su:

Spontano vaskularno krvarenje u gastrointestinalnom traktu.
Perforacija slezene.
Nagli prestanak disanja.
Disfunkcija gutanja.
Upalne bolesti dišnog sustava koje se razvijaju kao posljedica unošenja hrane u njih.
Smanjena čvrstoća kosti ili potpuno uništenje.
Infektivni procesi u koštanom tkivu.

Prognoza

Uz prvu vrstu bolesti, ranu dijagnozu, pravodobno započinjanje nadomjesne terapije za Gaucherovu bolest moguća pozitivna dinamika. Druga vrsta glukocerebrozidoze je najnepovoljnija, jer je teža. Bolesna djeca obično ne žive više od dvije godine. Treći oblik Gaucherove bolesti uz pravovremenu dijagnozu i adekvatno liječenje omogućuje održavanje vitalnih funkcija bolesnika. Inače, vrlo brzo umire od komplikacija koje se razvijaju.

Pronašli ste grešku? Odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter

Bolest spada u lizosomske bolesti nakupljanja (glukozilceramidna lipidoza).

Karakteriziran je nedostatkom enzima glukocerebrozidaze. To dovodi do metaboličkih poremećaja. Lipidi se ne razgrađuju u produkte ponovne potrošnje, a glukocerebrozid se nakuplja u stanicama makrofaga. Oni se povećavaju, poprimaju karakterističan izgled mjehurića od sapunice i talože se u tkivima tijela.

Razvija se Gaucherov sindrom: jetra, slezena i bubrezi se povećavaju, a nakupljanje glukocerebrozida u stanicama koštanog tkiva i pluća uništava njihovu strukturu.

Što je?

Ukratko, Gaucherova bolest je genetska bolest kod koje se masne tvari (lipidi) nakupljaju u stanicama i na nekim organima. Gaucherova bolest najčešća je od lizosomskih bolesti nakupljanja. Jedan je od oblika sfingolipidoze (podskupina lizosomalnih bolesti nakupljanja), jer se očituje poremećajem metabolizma sfingolipida.

Poremećaj karakteriziraju umor, anemija, niska razina trombocita u krvi te povećana jetra i slezena. To je uzrokovano nasljednim nedostatkom enzima glukocerebrozidaze, koji djeluje na glukozilceramid masne kiseline. Kada je enzim oštećen, glukozilceramid se nakuplja, osobito u bijelim krvnim stanicama, najčešće u makrofagima (mononuklearni leukociti). Glukozilceramid se može akumulirati u slezeni, jetri, bubrezima, plućima, mozgu i koštanoj srži.

Razlozi za razvoj

Na genetskoj razini dolazi do mutacija u genima koji su odgovorni za proizvodnju enzima glukocerebrozidaze. Ovaj gen s anomalijama lokaliziran je na 1. kromosomu. Ove mutacije uzrokuju nisku aktivnost enzima. Dakle, glukocerebrozid se nakuplja u makrofagima.

Mezenhimske stanice, zvane Gaucherove stanice, postupno rastu i postaju hipertrofirane. Budući da u tim stanicama dolazi do modifikacija, a nalaze se u slezeni, bubrezima, jetri, plućima, mozgu i koštanoj srži, one pak deformiraju te organe i remete njihov normalan rad.

Gaucherova bolest je autosomno recesivna bolest. Dakle, svaka osoba može naslijediti mutaciju ovog enzima sa svim karakteristikama u istom omjeru, i od oca i od majke. Dakle, stupanj bolesti i njezina težina ovisit će o oštećenju gena.

Teoretski, svaka osoba može naslijediti gen glukocerebrozida s lezijama ili potpuno zdrava. Kao posljedica nasljeđivanja gena s abnormalnostima, dolazi do mutacije ovog enzima, ali to još ne ukazuje na bolest. Ali kada dijete primi oba pogođena gena, tada se postavlja dijagnoza Gaucherove bolesti. Kod nasljeđivanja jednog zahvaćenog gena, dijete se smatra samo nositeljem bolesti, pa postoji mogućnost prijenosa ove osobine, uz nasljednu patologiju, na buduće generacije. Dakle, ako su oba roditelja nositelji bolesti, dijete se može roditi s Gaucherovom bolešću u 25% slučajeva, dijete nositelj u 50%, a zdravo dijete u 25%.

Učestalost pojave ove nasljedne patologije među etničkim rasama je 1:50 000, ali se mnogo češće otkriva među aškenaskim Židovima.

Gaucherovu bolest nazivamo i bolešću skladištenja zbog manjka enzima koji bi štetne produkte metabolizma trebao uklanjati iz tijela, a ne nakupljati. Kao rezultat toga, te se tvari nakupljaju u makrofagima nekih organa i uništavaju ih.

Klasifikacija i vrste bolesti

Priroda tijeka bolesti varira u težini. Komplikacije se javljaju u djetinjstvu i odrasloj dobi. Postoje tri vrste bolesti:

Prvi neneuronopatski tip. Sociologija pokazuje da je to uobičajeno među aškenaskim Židovima. Taj se obrazac naziva Gaucherova reakcija. Kliničku sliku karakterizira umjeren, ponekad asimptomatski tijek bolesti. Psihologija ponašanja se ne mijenja, mozak i leđna moždina nisu oštećeni. Simptomi se češće javljaju nakon tridesete godine života. Poznati su slučajevi dijagnoze u djetinjstvu. Pravodobno liječenje daje povoljnu prognozu.
Drugi tip predstavlja neuronopatski infantilni oblik i rijedak je. Simptomi se javljaju u dojenačkoj dobi već sa šest mjeseci. Dolazi do progresivnog oštećenja mozga djeteta. Smrt može nastupiti iznenada od gušenja. Sva djeca umiru prije nego što navrše dvije godine.
Treći tip (neuronopatski juvenilni oblik). Simptomi su uočeni od dobi od 10 godina. Intenziviranje simptoma je postupno. Hepatosplenomegalija - povećanje jetre i slezene - je bezbolna i ne oštećuje funkciju jetre. Moguće kršenje psihologije ponašanja, pojava neuroloških komplikacija, portalna hipertenzija, vensko krvarenje i smrt. Oštećenje koštanog tkiva Gaucherovim stanicama može dovesti do ograničene pokretljivosti i invaliditeta.

Simptomi Gaucherove bolesti

Klinička slika ovisi o vrsti bolesti, ali postoje i opći znakovi ove bolesti. Možete sumnjati na Gaucherov sindrom (vidi sliku) na temelju sljedećih manifestacija:

blijeda koža;
poremećaj rasta kod djece;
opća slabost;
upala limfnih čvorova;
povećana jetra i slezena;
prijelomi u nedostatku ozljeda;
spontano krvarenje iz nosa;
hemoragične zvjezdice na koži.

Gaucherov sindrom ne ovisi o spolu djeteta. Osim toga, simptomi bolesti često nalikuju kliničkoj slici hematoloških patologija. To otežava dijagnosticiranje bolesti.

Karakteristični znakovi različitih oblika Gaucherovog sindroma:

Gaucherova bolest u djece

Simptomi se mogu početi pojavljivati u različitim godinama. Druga vrsta bolesti često se manifestira u dobi od šest mjeseci. Pacijenti u ovom slučaju žive do 1-2 godine. Treći tip tipičan je za djecu od 2-4 godine, iako se ponekad opaža u adolescenciji. Isto vrijedi i za prvi oblik. Može se pojaviti iu ranom djetinjstvu iu adolescenciji. Simptomi Gaucherovog sindroma kod djece:

slaba sposobnost sisanja i gutanja;
poremećaji pokreta očiju;
konvulzije;
problemi s disanjem;
hripavac;
žuto-smeđa pigmentacija kože.

Dijagnostika

Prikupljanje anamneze i pritužbi na bolest (pojašnjenje vremena pojave prvih simptoma bolesti, kako su napredovali tijekom vremena).

Na bolest se može posumnjati ako se slučajno otkrije povećanje jetre i slezene (na primjer, ultrazvukom), supresija hematopoetskog sustava (promjene u krvnim pretragama: smanjena razina hemoglobina, trombocita, pojava atipičnih krvnih stanica) , te pojava simptoma oštećenja kostiju.

U sljedećoj fazi provode se posebne studije za potvrdu dijagnoze:

Analiza enzima - određivanje razine enzima (glukocerebrozidaze) u leukocitima i stanicama kože, što omogućuje postavljanje dijagnoze s apsolutnom točnošću;
biokemijski test krvi (smanjenje aktivnosti β-glukocerebrozidaze, povećanje razine kitotriozidaze);
pregled koštane srži (prisutnost karakterističnih Gaucherovih stanica);
molekularne studije na razini gena (otkrivanje genetskih poremećaja);
radiografija i kompjutorska dijagnostika (magnetna rezonancija) kostiju, jer mogu postojati područja manje gustoće koja imaju specifične znakove za ovu bolest.

Treći tip Gaucherove bolesti

Kako liječiti Gaucherovu bolest?

Specijalizirana skrb za pacijente s prvom i trećom vrstom bolesti usmjerena je na uklanjanje simptoma i nadoknadu primarnog genetskog defekta - povećanje količine enzima koji nedostaje, povećanje katabolizma glikosfingolipida. Kod patologije tipa 2, terapijske mjere nisu dovoljno učinkovite, napori liječnika svode se na ublažavanje kliničkih manifestacija - boli, grčeva, respiratornih poremećaja.

Opća shema uključuje sljedeća područja:

Enzimska nadomjesna terapija. Glavna metoda liječenja je doživotna enzimska nadomjesna terapija (ERT) pomoću rekombinantne glukocerebrozidaze. Učinkovitost je prilično visoka - simptomi su potpuno olakšani, kvaliteta života pacijenata se povećava. ERT je prikladan za treći i prvi tip bolesti. Lijekovi se primjenjuju intravenozno. Česte infuzije ponekad uzrokuju upalne bolesti vena (flebitis).
Terapija redukcije supstrata. Ovaj smjer je nov u liječenju Gaucherove bolesti i relativno je raširen u SAD-u i europskim zemljama. Usmjeren na smanjenje stope proizvodnje glikosfingolipida supstrata i ubrzavanje katabolizma akumuliranih makromolekula. Lijekovi koji se koriste su specifični inhibitori glukozilceramid sintaze. Metoda je indicirana za tip 1 bolesti s blagim do umjerenim simptomima.
Simptomatska terapija. U slučajevima osteoporoze propisana je kompleksna terapija, uključujući uzimanje lijekova koji sadrže kalcij, vitamin D i pridržavanje prehrane obogaćene kalcijem. Ove mjere mogu usporiti gubitak koštane mase, povećati čvrstoću kostiju i spriječiti prijelome. Za skeletne komplikacije koriste se analgetici (NSAID) i antibakterijska terapija. Simptomi neuroloških poremećaja mogu se ublažiti antiepilepticima, nootropima i relaksansima mišića.

Prevencija

Jedina metoda prevencije Gaucherove bolesti je medicinsko genetsko savjetovanje. Ako obitelj ima dijete koje pati od ove bolesti, prisutnost glukocerebrozidaze u stanicama amnionske tekućine utvrđuje se tijekom sljedećih trudnoća. Ako postoji manjak ovog enzima u fetusu, liječnici preporučuju prekid trudnoće.

Prognoza

Uz prvu vrstu bolesti, ranu dijagnozu i pravodobno započinjanje nadomjesne terapije za Gaucherovu bolest, moguća je pozitivna dinamika. Druga vrsta glukocerebrozidoze je najnepovoljnija, jer je teža. Bolesna djeca obično ne žive više od dvije godine. Treći oblik Gaucherove bolesti uz pravovremenu dijagnozu i adekvatno liječenje omogućuje održavanje vitalnih funkcija bolesnika. Inače, vrlo brzo umire od komplikacija koje se razvijaju.

Danas je Gaucherova bolest jedna od najčešćih lizosomskih bolesti, kod koje dolazi do nakupljanja lipida – masnih tvari – u različitim stanicama i organima, što dovodi do njihovog oštećenja.

Bolest ima genetski oblik podrijetla i značajno pogoršava životni standard pacijenata.

Gaucherova bolest očituje se u obliku disfunkcije metaboličkih procesa sfingolipida odgovornih za prevođenje staničnih signala i stanično prepoznavanje. Živčano tkivo posebno je bogato sfingolipidima, što objašnjava njegovo nepovratno oštećenje u ovoj patologiji.

Kao posljedica genetske mutacije i nasljeđivanja zahvaćenog gena, javlja se nedostatak enzima glukocerebrozidaze, koji potiče razgradnju glukozilceramida masnih kiselina. Kao rezultat toga, glukozilceramid se nakuplja u makrofagima - mononuklearnim leukocitima i utječe na mjesto nakupljanja. Takav skladišni spremnik može biti slezena, jetra, koštana i moždana srž te pluća.

Gaucherova bolest jednako često pogađa muškarce i žene. Na svakih stotinu ljudi u populaciji, barem jedan je nositelj patološkog gena za bolest. Bolest je prvi opisao Philippe Gaucher, francuski liječnik, krajem devetnaestog stoljeća.

Tipovi nasljeđivanja Gaucherove bolesti

Promatranja i studije ukazuju na dvije vrste nasljeđivanja bolesti. Tipovi nasljeđivanja Gaucherove bolesti dijele se prema podrijetlu na autosomno dominantni i autosomno recesivni tip.

Uz autosomno dominantno nasljeđivanje, dijete prima patologiju od jednog od roditelja. Autosomno recesivno nasljeđivanje događa se samo kada je zahvaćeni gen naslijeđen od oba roditelja.

Kod Gaucherove bolesti uočava se prevlast drugog tipa nasljeđivanja.

Osim toga, obrasci nasljeđivanja Gaucherove bolesti podijeljeni su u tri opća podtipa, koji imaju nekoliko karakterističnih značajki.

Prvi tip bolesti je najčešći i javlja se kod 1 od 50 000 rođene djece. Simptomi Gaucherove bolesti mogu se pojaviti iu djetinjstvu iu odrasloj dobi. To uključuje oštećenje bubrega, povećanu slezenu i jetru, leukopeniju, anemiju i trombocitopeniju. Pacijenti doživljavaju stalni umor i slabost. Postoji slabljenje kostiju kostura.

Simptomi Gaucherove bolesti tipa 2 počinju se javljati kod beba u prvoj polovici godine - od 3 do 6 mjeseci. Razvoj drugog tipa javlja se upola manje od prvog. Osim povećanja slezene i jetre, uočavaju se značajne promjene u mozgu koje rezultiraju poremećajem motoričkih funkcija očiju, grčevima i ukočenošću nogu i ruku te smanjenom sposobnošću gutanja i sisanja. Nažalost, djeca s ovom vrstom bolesti teško dožive 2 godine.

Kronični neuropatski oblik bolesti, definiran kao treći tip, javlja se s istom učestalošću kao i prethodni. Simptomi Gaucherove bolesti u ovom slučaju nadopunjuju se respiratornim zatajenjem, patologijom kostura i bolestima krvi.

Zajednički znakovi za sve vrste bolesti mogu biti smanjenje razine trombocita, anemija, smeđa boja kože, oticanje limfnih čvorova i zglobova te neurološke abnormalnosti.

Kod Gaucherove bolesti, povećanje slezene do značajne veličine smanjuje apetit zbog pritiska na abdomen. I daljnje povećanje može dovesti do njegovog puknuća. Bolest izaziva uništavanje staničnog sastava krvi, jetre, mentalnu retardaciju i bolne sindrome.

Dijagnoza Gaucherove bolesti

Bolest se obično dijagnosticira bez poteškoća. Ali njegovi se simptomi mogu zamijeniti za manifestacije sličnih bolesti, stoga je vrlo važno postaviti točnu dijagnozu.

U tom smislu, dijagnozu Gaucherove bolesti treba provesti isključivanjem.

Za točno određivanje bolesti, aktivnost enzima se provjerava pomoću specijaliziranog testa krvi. Enzimski test je najučinkovitiji za identifikaciju bolesti.

Provjerava se broj bijelih krvnih stanica, trombocita i crvenih krvnih stanica.

Ako je potrebno, provodi se analiza DNK kako bi se utvrdila genetska pozadina.

Uz ove oblike dijagnostike Gaucherove bolesti, provode se rendgenski pregledi, kompjutorizirana tomografija i pregled nuklearnom magnetskom rezonancijom kako bi se utvrdilo opće stanje organizma. Za neurološke poremećaje provodi se posebno testiranje posebnim testovima.

Liječenje Gaucherove bolesti

Najučinkovitije i najskuplje liječenje Gaucherove bolesti tipa 1 i 3 je intravenska zamjena enzima rekombinantnom glukocerebrozidazom. Ovaj postupak omogućuje smanjenje volumena jetre i slezene, smanjenje poremećaja skeleta i drugih anomalija tijela. Kao alternativu, koristite lijek Velaglucerase Alfa.

Transplantacija koštane srži koristi se za neneurološke kliničke bolesti. Ali transplantacija ima određeni rizik i preporučuje se samo u iznimnim slučajevima.

Splenektomija - uklanjanje slezene, također se koristi samo u slučajevima značajne prijetnje.

Ako postoji progresija, daje se transfuzija krvi. Ponekad se izvodi kirurška zamjena oštećenih zglobova ili transplantacija jetre.

Liječenje Gaucherove bolesti miglustatom omogućuje ciljanje bolesti na molekularnoj razini.

Osim toga, u liječenju se koriste antibiotici, biosfosfonati i antiepileptici.

Gaucherova bolest je genetski poremećaj kod kojeg se masne tvari (lipidi) nakupljaju u stanicama i na nekim organima. Gaucherova bolest najčešća je od lizosomskih bolesti nakupljanja. Jedan je od oblika sfingolipidoze (podskupina lizosomalnih bolesti nakupljanja), jer se očituje poremećajem metabolizma sfingolipida.

Manifestacije Gaucherove bolesti mogu uključivati povećanu slezenu i jetru, teške neurološke komplikacije, oticanje limfnih čvorova i susjednih zglobova, nadutost, smećkastu boju kože, anemiju, niske razine trombocita u krvi i bjeloočnici.

Bolest je uzrokovana recesivnom mutacijom u genu koji se nalazi na kromosomu 1 i pogađa muškarce i žene. Otprilike 1 od 100 ljudi u svijetu nositelji su Gaucherove bolesti. Bolest je dobila ime po francuskom liječniku Philippeu Gaucheru, koji ju je izvorno opisao 1882. godine.

Vrste Gaucherove bolesti

Gaucherova bolest ima tri opća klinička podtipa: tip I, tip II i tip III.

Tip I je najčešći oblik bolesti, javlja se kod 1 od 50 000 rođenih. Simptomi ove vrste Gaucherove bolesti mogu se pojaviti rano u životu ili u odrasloj dobi i uključuju:

Povećana jetra i značajno povećana slezena;
Slabost kostiju kostura;
Anemija, trombocitopenija i leukopenija;
Oštećenje bubrega;
Umor.

Tip II se obično počinje pojavljivati unutar prvih šest mjeseci od rođenja i pojavljuje se u otprilike 1 od 100 000 porođaja. Simptomi ove vrste Gaucherove bolesti uključuju:

Povećana jetra i slezena;
Opsežna i progresivna oštećenja mozga;
Poremećaji pokreta očiju, spasticitet, konvulzije i ukočenost udova;
Slaba sposobnost sisanja i gutanja.

Oboljela djeca obično umiru do dobi od 2 godine.

Tip III (kronični neuropatski oblik) može započeti bilo kada, tijekom djetinjstva ili čak odrasle dobi, a javlja se u incidenciji od 1 na 100 000 novorođenčadi. Glavni simptomi uključuju povećanu slezenu ili jetru, napadaje, nekoordiniranost, probleme s disanjem, abnormalnosti kostura, poremećaje pokreta očiju i poremećaje krvi uključujući anemiju.

Simptomi Gaucherove bolesti

Uobičajeni simptomi Gaucherove bolesti su:

Bezbolna hepatomegalija i splenomegalija - veličina slezene može biti od 1500 do 3000 ml, za razliku od normalne veličine od 50-200 ml. Splenomegalija može smanjiti apetit pritiskom na abdomen, a povećana slezena povećava rizik od rupture slezene;
Hipersplenizam i pancitopenija – brzo i prerano uništavanje krvnih stanica, što dovodi do anemije, neutropenije, leukopenije i trombocitopenije (s povećanim rizikom od infekcije i krvarenja);
Ciroza jetre;
Jaka bol u zglobovima i kostima, često u zglobovima kuka i koljena;
Neurološki simptomi;
Tip II: jaki napadaji, hipertenzija, mentalna retardacija, apneja;
Tip III: trzanje mišića, napadaji, demencija, apraksija očnih mišića;
Osteoporoza;
Žućkasto-smeđa pigmentacija kože.

Liječenje Gaucherove bolesti

Liječenje podtipova 1 i 3 Gaucherove bolesti može započeti intravenskom nadoknadom enzima rekombinantnom glukocerebrozidazom, koja može značajno smanjiti veličinu jetre i slezene, abnormalnosti kostura i poništiti druge manifestacije. Ovaj postupak košta oko 200.000 USD po pacijentu i mora se ponavljati godišnje tijekom pacijentovog života. Gaucherova bolest liječi se i lijekom Velaglucerase Alfa koji je od veljače 2010. odobren kao alternativno liječenje.

Gaucherova bolest može se liječiti i uspješnom transplantacijom koštane srži, kojom se liječe neneurološke manifestacije bolesti, jer se tijekom postupka ubrizgavaju monociti s aktivnom beta-glukozidazom. Međutim, ovaj postupak nosi značajne rizike i rijetko se preporučuje za Gaucherovu bolest.

Operacija uklanjanja slezene (splenektomija) potrebna je u rijetkim slučajevima kada je pacijent anemičan ili kada povećani organ utječe na zdravlje pacijenta. Za pacijente sa simptomima anemije može doći do transfuzije krvi. Također, u nekim slučajevima potrebna je operacija zamjene zgloba kako bi se poboljšala mobilnost i kvaliteta života.

Ostali tretmani za Gaucherovu bolest uključuju antibiotike za infekcije, antiepileptike, bisfosfonate za lezije kostiju i transplantaciju jetre.

Gaucherova bolest se također liječi oralnim lijekovima koji djeluju na molekularnoj razini. Miglustat je jedan od tih lijekova i odobren je za liječenje Gaucherove bolesti 2003. godine.

Video s YouTubea na temu članka:

E. Nurmukhametova
E. Nurmuckhametova

B Gaucherova bolest (GD) je rijetka nasljedna patologija koja se temelji na nedostatku enzima glukocerebrozidaze, što dovodi do nakupljanja glukocerebrozida u staničnim lizosomima. Ova bolest je najčešća među Aškenazi Židovima. Tipične su kliničke manifestacije kao što su anemija, oštećenje kostiju, hepatosplenomegalija; Neki pacijenti dožive oštećenje središnjeg živčanog sustava. Postoje tri vrste bolesti: 1. - kronična visceralna (odrasla osoba), 2. - akutna cerebralna (infantilna) i 3. - subakutna cerebralna (juvenilna). Trenutno je gen odgovoran za sintezu glukocerebrozidaze lokaliziran na 21. kromosomu. U bolesnika s HD-om identificirane su različite mutacije ovog gena, a ne postoje apsolutne korelacije između pojedinih mutacija i kliničkih manifestacija bolesti.
U članku se daje kratak pregled materijala konferencije Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease), posvećen različitim aspektima HD-a - razvoju novih pristupa proučavanju patogeneze, dijagnoze i liječenja. ove patologije. Na konferenciji su sudjelovali stručnjaci iz područja pedijatrije, interne medicine, opstetricije i ginekologije, genetike, endokrinologije i molekularne biologije. Predstavljena je opsežna bibliografija temeljena na materijalima MEDLINE-a.
U nastavku su predstavljena glavna pitanja koja su analizirana na konferenciji.
1. Kakav je prirodni tijek HD i je li moguće predvidjeti tijek ove bolesti kod pojedinog bolesnika?
Tijek i ishod bolesti dosta su poznati u odnosu na tip 2. 3. i posebno 1. tip nedovoljno su karakterizirani jer ih karakterizira velika varijabilnost ishoda. Potpuno drugačiji tijek bolesti opaža se čak i kod blizanaca. Očito je važan utjecaj kombinacije genetskih i negenetskih čimbenika.
2. Koja je uloga molekularnih i enzimskih testova u identificiranju bolesnika i kliconoša u različitim populacijama? Za potvrdu ili isključivanje HD-a koriste se različiti enzimski testovi (na primjer, analiza ekstrakta leukocita ili fibroblasta). Ne postoji jedinstvena općeprihvaćena metoda. Enzimska analiza nije dovoljno pouzdana za predviđanje tijeka bolesti niti za identifikaciju nositelja bolesti.
Metoda genotipizacije (strukturna analiza DNA za identifikaciju mutacija) prihvatljivija je u tom pogledu. Omogućuje vam da točno identificirate nositelje i, s određenim stupnjem vjerojatnosti, predvidite oštećenje živčanog sustava u određenom pacijentu.
3. Koje su indikacije za liječenje i prihvatljivi režimi liječenja? Iako je općenito prihvaćeno da simptomatski bolesnici zahtijevaju liječenje, nema jasnih indikacija za početak terapije. Također je nepoznata vrijednost profilaktičkog liječenja u bolesnika s dokazanim nedostatkom enzima, ali bez ikakvih kliničkih manifestacija HD-a.
Za ovu bolest moguće su sljedeće mogućnosti liječenja:

terapija održavanja (ublažavanje boli, liječenje prijeloma, itd.);
transplantacija koštane srži;
nadomjesna terapija placentnom ili rekombinantnom glukocerebrozidazom (za tip 1).

Što se tiče enzimske nadomjesne terapije, postoje razlike u dozi, učestalosti i načinu primjene lijeka. Doze od 30 do 120 jedinica/kg koriste se tijekom 4 tjedna. Iako je teška adekvatna usporedba rezultata dobivenih od strane različitih istraživača, ipak je jasno da većina pacijenata dobro reagira na niske doze enzima. Ovo je važno u smislu smanjenja troškova liječenja. Postoji hitna potreba za standardizacijom terapijskih režima i provođenjem kooperativnih kliničkih ispitivanja kako bi se komparativno ocijenila njihova učinkovitost. Važan je i daljnji razvoj bitno drugačijih metoda liječenja (primjerice, uporaba inhibitora sinteze sfingolipida, genska terapija itd.).
4. Koji su ciljevi liječenja i kako treba procijeniti njegovu učinkovitost?
Cilj terapije HD je poboljšati zdravstveno stanje i kvalitetu života bolesnika. Potrebno je veliko kooperativno randomizirano ispitivanje čiji bi glavni ciljevi bili:

optimizacija režima liječenja pacijenata s kliničkim manifestacijama;
utvrditi izvedivost enzimske terapije u asimptomatskih bolesnika.

5. U kojim slučajevima se korelacije genotip-fenotip mogu koristiti za konzultacije i liječenje bolesnika?
Otkriveno je više od 50 mutacija gena glukocerebrozidaze. Četiri od njih otkrivene su u 70% slučajeva GD tipa 1 u aškenaskih Židova i u 61% u općoj populaciji. Iako ne postoje jasne korelacije između određene mutacije i karakteristika bolesti, ipak postoje neki opći obrasci:

homozigotnost za N370S uzrokuje razvoj bolesti tipa 1; oštećenje središnjeg živčanog sustava je isključeno; ozbiljnost bolesti može varirati;
N370S heterozigotnost povezana je s težom bolešću od homozigotnosti;
Homozigotnost za L444P kod Šveđana dovodi do razvoja tipa 3 GD s oštećenjem živčanog sustava, dok kod Japanaca nema oštećenja živčanog sustava. Ova činjenica ukazuje na utjecaj genetske pozadine na prirodu manifestacija različitih mutacija.

Nedostatak jasnih odnosa genotip-fenotip otežava predviđanje tijeka bolesti kod pojedinog bolesnika i smanjuje vrijednost prenatalne dijagnoze.
6. Koji su pravci budućih istraživanja? Na konferenciji je istaknut niz temeljnih pristupa daljnjem proučavanju HD-a:

standardizacija nomenklature;
razvoj jedinstvenog sustava kliničke procjene težine bolesti;
stvaranje nacionalne baze podataka;
provođenje kooperativnih kontroliranih kliničkih ispitivanja za optimizaciju terapije;
organiziranje istraživanja s ciljem produbljivanja znanja o metabolizmu glukocerebrozidaze. Stoga BG predstavlja niz vrlo ozbiljnih financijskih i etičkih problema za društvo.

Književnost:

Panel za procjenu tehnologije NIH-a o Gaucherovoj bolesti Gaucherova bolest: aktualna pitanja u dijagnostici i liječenju. JAMA 1996;275:548-53.