Procijenite omjer koristi i rizika. Klinička farmakodinamika Rizik od razvoja gastropatije kada se propisuju NSAIL

Prema zahtjevima Svjetske zdravstvene organizacije (WHO, 2004.) za suvremene lijekove učinkovitost, sigurnost, dostupnost i prihvatljivost za pacijenta najvažniji su kriteriji za procjenu omjera koristi i rizika lijeka, te u konačnici učinkovitosti i sigurnosti farmakoterapije. Kod medicinske primjene lijekova, uz očekivani terapijski učinak, postoji rizik od pojave i razvoja nuspojava (NZ).

A.P. Viktorov, E.V. Matveeva, V.I. Maltsev, Državni farmakološki centar Ministarstva zdravstva Ukrajine

;Ako se kliničke patološke promjene registriraju kod bolesnika tijekom farmakoterapije ili se otkriju laboratorijskim i instrumentalnim metodama istraživanja, uvijek se postavlja pitanje jesu li te promjene uzrokovane osnovnom bolešću ili su simptomi razvoja PR lijekova?

Autori smatraju da je moguće razmotriti pitanja procjene koristi, rizika, omjera rizika i koristi na primjeru medicinske primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID).

Raznolikost ljekovitih svojstava lijekova ove farmakološke skupine dovela ih je u kategoriju najčešće propisivanih, jer svaki treći stanovnik planeta koristi nesteroidne protuupalne lijekove. Kao što je poznato, NSAIL karakterizira niz terapijskih učinaka: protuupalni, antipiretski, analgetski i antitrombotski. Oni su zbog zajedničkog mehanizma djelovanja povezani sa supresijom aktivnosti enzima ciklooksigenaze (COX), koji pretvara arahidonsku kiselinu u prostaglandin (PG) (slika 1).

Trenutno je poznato postojanje nekoliko COX izoformi: COX-1 – konstitucionalna, sadržana u normalnim uvjetima u stanicama krvnih žila, želuca, bubrega; COX-2 je inducibilan, nastaje u perifernim tkivima tijekom upale. Upravo supresija aktivnosti COX-2 određuje prisutnost glavnih farmakodinamičkih terapijskih učinaka NSAIL (slika 2).

Istodobno, inhibicija COX i supresija sinteze PG u želučanoj sluznici dovodi do poremećaja njegove opskrbe krvlju i ubrzanog deskvamacije epitela, povećavajući kiselost želučanog soka i njegovu probavnu aktivnost. PG također igraju važnu ulogu u regulaciji glomerularne filtracije, lučenju renina i održavanju ravnoteže vode i elektrolita. Inhibicija sinteze PG može uzrokovati različite bubrežne disfunkcije, osobito u osoba s popratnom bubrežnom patologijom.

Zbog ovog mehanizma djelovanja mijenja se i sinteza tromboksana, što je prepuno promjena u sustavu koagulacije krvi i prostaciklinu. Inhibicija stvaranja prostaciklina može biti popraćena komplikacijama kardiovaskularnog sustava, osobito u starijih i senilnih bolesnika.

Konačno, smanjenje aktivnosti COX-a može potencirati prebacivanje metabolizma arahidonske kiseline na put lipoksigenaze, uzrokujući hiperprodukciju leukotriena (slika 3). Potonje objašnjava razvoj bronhospazma i drugih nuspojava uzrokovanih neposrednom preosjetljivošću u nekih bolesnika koji primaju NSAIL.

Dakle, nesteroidne protuupalne lijekove karakteriziraju i izraženi terapijski učinci i nuspojave, što je omogućilo da se na primjeru njihove primjene pokaže mogućnost principijelnog pristupa procjeni rizika, koristi i njihovog odnosa u medicinskoj primjeni lijekova.

Procjena dobrobiti pri uporabi lijekova

Kriteriji za određivanje koristi od uzimanja lijekova:

1. stupanj izlječenja (oporavka), poboljšanje općeg stanja bolesnika, smanjenje težine simptoma bolesti za koju je lijek korišten;
2. intenzitet odgovora tijela na davanje lijekova;
3. trajanje djelovanja lijeka.

Predlažemo procijeniti dobrobiti primjene lijekova na primjeru primjene NSAID-a u liječenju manifestacija hipertermije, boli i upale.

Poznato je da je za smanjenje ili uklanjanje hipertermije indicirana uporaba acetilsalicilne kiseline, ibuprofena i paracetamola. Pri primjeni ovih lijekova, nakon 10-15 minuta, uočava se smanjenje povišene tjelesne temperature unutar 4-6 sati, a dobrobit pacijenta značajno se poboljšava. Reakcija ovog pacijenta na korištenje lijekova je, naravno, ocijenjena pozitivno, što omogućuje široku primjenu ovih NSAID u liječenju hipertermijskog sindroma.

Prema statistikama, u razvijenim zemljama više od 70% stanovništva žali se na akutne i kronične glavobolje, oko 20% odrasle populacije i do 60-80% starijih i senilnih ljudi ne mogu voditi aktivan način života zbog boli uzrokovane deformirajućim osteoartritisom. U kliničkoj praksi bolesti mišićno-koštanog sustava na drugom su mjestu po učestalosti nakon arterijske hipertenzije, s udjelom od 27% svih posjeta liječniku. Bolovi povezani s oštećenjem zglobova reumatoidnog podrijetla najčešće su kronične prirode i zahtijevaju višegodišnju, ponekad i kontinuiranu terapiju za poboljšanje kvalitete života bolesnika. U tu svrhu naširoko se koriste selektivni (meloksikam, tenoksikam, celekoksib itd.) I neselektivni (diklofenak natrij, indometacin, nimesulid itd.) NSAID. Njihovom primjenom dolazi do smanjenja ili uklanjanja jačine bolova u zglobovima, intenziteta i trajanja jutarnje ukočenosti te poboljšanja pokretljivosti zahvaćenih zglobova. Dakle, poboljšanje općeg stanja bolesnika, njegove učinkovitosti i kvalitete života u konačnici se smatra korisnim učinkom NSAID-a.

Posebnu pozornost treba obratiti na činjenicu da recept za bilo koji lijek mora biti u skladu s uputama za medicinsku uporabu. Čak i vođen najboljim namjerama da pomogne pacijentu, liječnik ne bi trebao propisivati ​​lijekove, ignorirajući ove upute, oslanjajući se samo na vlastito kliničko iskustvo. Potonje ne samo da može biti ispunjeno nedostatkom očekivanog terapeutskog učinka, već i dovesti do razvoja situacija opasnih po zdravlje, ponekad opasnih po život pacijenta. Istodobno, sve pritužbe o nedostatku koristi lijeka bit će neutemeljene, a procjena koristi lijeka ili njegovog nedostatka ne može se smatrati objektivnom.

Prilikom propisivanja lijekova u očekivanju postizanja terapijskog učinka i procjene dobrobiti lijekova, liječnik također treba biti svjestan novoutvrđenih nuspojava, uključujući one koje još nisu uključene u upute za lijekove, a izvješća o kojima su se već pojavila u specijaliziranim medicinskim publikacijama i na službenim stranicama regulatornih tijela i farmaceutskih tvrtki. Ovi podaci omogućit će vam da propisivanju lijekova pristupite na uravnoteženiji način, uzimajući u obzir moguće rizike koji mogu utjecati na učinkovitost lijekova i procjenu koristi od njihove medicinske primjene.

Procjena rizika pri uporabi droga

Procjena rizika proces je korak po korak koji zahtijeva identifikaciju, potvrdu, karakterizaciju i kvantifikaciju opasnosti kod pacijenata u pogledu sigurnosti uporabe droga.

Procjena rizika lijekova mora biti sveobuhvatna. Ovaj pristup će vam omogućiti da izbjegnete mnoge nepovoljne trenutke koji mogu biti uzrokovani upotrebom droga. Propisivanje lijekova od strane liječnika treba uzeti u obzir već identificirane rizike. Tek usporedbom farmakodinamičkih učinaka lijeka s određenim čimbenicima rizika liječnik može doći do objektivnog zaključka o stupnju rizika pri primjeni lijeka.

Prije svega, pri propisivanju lijekova treba uzeti u obzir da postoje pacijenti koji pripadaju rizičnim skupinama za razvoj PR-a.

Ovi su:

• mala djeca (osobito nedonoščad i novorođenčad), starije i senilne osobe (dob prema putovnici ne odgovara uvijek biološkoj), trudnice;
• bolesnika s oštećenjem jetre i bubrega, tj. organi kroz koje se odvija biotransformacija i izlučivanje lijekova ili njihovih metabolita;
• pacijenti s kompliciranom poviješću bolesti (alergološki, itd.);
• pacijenti koji su dugo podvrgnuti farmakoterapiji;
• bolesnici koji primaju više od 4 lijeka istodobno (kada razvoj farmakodinamičkih i farmakokinetičkih procesa postane neočekivan);
• pacijenata koji primaju lijekove koji uzrokuju iste nuspojave.

Pri procjeni rizika lijeka treba uzeti u obzir mehanizam djelovanja lijeka, farmakodinamiku, farmakokinetiku, moguće nuspojave, kontraindikacije, način primjene, režim doziranja, interakciju s drugim lijekovima te dob bolesnika kojima lijek se može propisati. Ako se zanemaruju podaci sadržani u uputama za lijek, rizik od uporabe lijeka može se naglo povećati, što će dovesti u sumnju njegovu korist i svrsishodnost propisivanja.

Prilikom procjene PR-a, liječnik bi trebao:

• ima saznanja o nuspojavama karakterističnim za propisani lijek;
• osigurati mogući razvoj PR lijekova;
• pravodobno obratiti pozornost na pojavu kliničkih manifestacija PR-a i znati ih razlikovati od simptoma bolesti;
• pokušajte spriječiti napredovanje PR lijekova;
• spriječiti nastanak nove jatrogene bolesti;
• izbjegavati polifarmaciju;
• ako je moguće, nemojte koristiti lijekove s istim farmakodinamičkim i farmakokinetičkim parametrima;
• ako je potrebno, odbiti propisati određeni lijek, koristeći alternativnu terapiju.

Predlažemo procijeniti rizik od lijekova na primjeru propisivanja NSAID-a.

1. Dokazani faktori rizika:
   • dob iznad 65 godina;
   • patologija probavnog sustava (GIT) u anamnezi (čir na želucu ili dvanaesniku, gastrointestinalno krvarenje);
   • uzimanje visokih doza nesteroidnih protuupalnih lijekova ili istodobna primjena više nesteroidnih protuupalnih lijekova. Propisivanje dva različita NSAID-a pacijentu u isto vrijeme smatra se neracionalnim, jer se rijetko postiže povećanje terapijskog učinka, a nuspojave se pojačavaju;
   • istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i glukokortikoida;
   • kompleksna terapija s upotrebom antikoagulansa i antitrombocitnih sredstava;
   • Trajanje terapije – rizik od razvoja PR-a najveći je u prvom mjesecu uzimanja lijeka; u budućnosti, vjerojatno zbog uključivanja mehanizama prilagodbe, gastrointestinalna sluznica stječe sposobnost da izdrži štetne učinke NSAID-a. Prema Državnom farmakološkom centru Ministarstva zdravstva Ukrajine, u Ukrajini za razdoblje 1996.-2006. u prvom mjesecu liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima nuspojave su se javile u 97,5% slučajeva i samo u 2,5% slučajeva - uz terapiju nesteroidnim protuupalnim lijekovima dulje od 1 mjeseca;
2. Nuspojave karakteristične za NSAID (gastrointestinalne lezije, ototoksičnost, hepatotoksičnost, nefrotoksičnost, reakcije preosjetljivosti).
3. Mogući faktori rizika:
   • prisutnost bolesti vezivnog tkiva (reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus) koje zahtijevaju dugotrajnu upotrebu NSAID-a;
   • ženskog spola, budući da je otkrivena povećana osjetljivost žena na NSAIL. Prema Državnom farmakološkom centru Ministarstva zdravstva Ukrajine, u našoj zemlji za razdoblje 1996.-2006. uz medicinsku primjenu NSAID-a, nuspojave su se javljale gotovo 2 puta češće u žena nego u muškaraca (65,2 odnosno 34,8%);
   • pušenje;
   • zlouporaba/konzumacija alkohola;
   • Kontaminacija Helicobacter pylori.

Dakle, kod muškaraca mlađih od 65 godina, koji nemaju loše navike kao što su pušenje i zlouporaba alkohola, bez istodobne gastrointestinalne patologije, koji primaju monoterapiju s jednim od NSAID-a, rizik od njihove uporabe bit će minimalan.

Rizik od uporabe lijekova treba procijeniti ne samo liječnik. Opću procjenu rizika lijeka provodi proizvođač lijeka (ili njegov predstavnik) i regulatorna tijela. Uzimaju se u obzir svi izvori informacija, uključujući:

• podaci iz spontanih prijava nuspojava;
• informacije o nuspojavama dobivene kao rezultat eksperimentalnih i kliničkih studija, koje može ali ne mora financirati proizvođač lijeka (ili njegov predstavnik);
• laboratorijski pokusi in vitro i in vivo;
• literaturni podaci;
• registri kongenitalnih anomalija/malformacija;
• informacije o količini prodaje i uporabi lijekova.

Također, pri procjeni rizika potrebno je uzeti u obzir prisutnost ili nepostojanje uzročno-posljedične veze između nuspojava i lijeka na koji se sumnja, težinu i učestalost nuspojava te prisutnost specifičnih čimbenika rizika.

U slučajevima kada su utvrđeni mogući čimbenici rizika za štetne učinke lijeka koji imaju ili mogu imati utjecaja na ukupnu procjenu omjera rizika i koristi pri uporabi lijeka, proizvođač lijeka (ili njegov zastupnik) dužan je provesti odgovarajuće studije za proučavanje njegovog sigurnosnog profila.

Državni farmakološki centar Ministarstva zdravstva Ukrajine već je prikupio iskustvo u provođenju takvih studija; rezultati nekih od njih bit će objašnjeni u nastavku. Sigurnosni profil niza lijekova trenutačno se proučava. Takva ispitivanja ispituju prirodu opasnosti(a) i učestalost njihove pojave, pod uvjetom da takva ispitivanja ne predstavljaju neprihvatljiv rizik za pacijente uključene u njih.

Postavlja se pitanje: je li moguće kvantificirati stupanj opasnosti od nuspojava i rizik povezan s uporabom lijekova? Danas ne postoje fiksni općeprihvaćeni pokazatelji za procjenu sigurnosti lijekova. Kao što je gore navedeno, za svaki pojedinačni lijek, uz opću procjenu rizika, postoje podaci o razvoju jedne ili druge očekivane nuspojave s određenom učestalošću. Jedan od pokazatelja za procjenu rizika pri uporabi lijekova je incidencija nuspojava koja se može izračunati pomoću formule.

Postoje određeni kriteriji za procjenu učestalosti nuspojava, koji u određenoj mjeri omogućuju procjenu stupnja opasnosti od nuspojava i rizika pri uporabi lijekova. Stručnjaci WHO-a identificiraju sljedeće kriterije za procjenu učestalosti urođenih mana:

• preko 10%– PR se smatraju vrlo često;
• unutar 1-10%– PR se smatraju učestalo;
• 0,1-1% – PR se smatraju nerijetko;
• 0,01-0,1% – PR se smatraju rijedak;
• manje od 0,01%– PR se smatraju rijedak .

Ovisno o tome u koju je kategoriju lijek razvrstan, stupanj rizika u medicinskoj primjeni lijekova može se ocijeniti prihvatljivim ili neprihvatljivim.

U slučajevima kada se tijekom farmakoterapije nuspojave ocijene kao česte ili vrlo česte, stupanj rizika od primjene lijekova treba smatrati neprihvatljivim. Posljedično, neprihvatljivim se smatra i omjer koristi i rizika, što zahtijeva povlačenje lijekova s ​​farmaceutskog tržišta od strane proizvođača lijeka (ili njegovog predstavnika) uz naknadno obavještavanje regulatornih tijela i medicinske zajednice o tome.

Kao primjer tragičnih posljedica korištenja pojedinih lijekova koje su šokirale cijeli svijet mogu se navesti lijekovi kao što su talidomid (1957.-1961.) i dietilstilbestrol (1971.). Ispostavilo se da je primjena talidomida trudnicama prepuna fetotoksičnosti, a dietilstilbestrola - s kancerogenim učinkom na fetus. Kao posljedica primjene talidomida oko 11 000 dojenčadi rođeno je s fokomegalijom (nenormalan razvoj proksimalnih udova; od grčkog phoke – pečat i melos – udovi). Korištenje dietilstilbestrola kod trudnica dovelo je do razvoja malignih novotvorina vagine u naknadno rođenih djevojčica. Rezultati tih promatranja postali su temelj za reviziju indikacija za primjenu ovih lijekova i promjenu ciljnih skupina.

Suvremeni zahtjevi za registraciju lijekova omogućuju sprječavanje pojave takvih lijekova na farmaceutskom tržištu, uključujući Ukrajinu. Pretkliničke i kliničke studije u većini slučajeva pomažu identificirati one lijekove koji uzrokuju vrlo česte ili česte nuspojave. Potonji naglašava potrebu i važnost provođenja takvih istraživanja kako bi se izbjegle tragedije čovječanstva velikih razmjera u vezi s daljnjom uporabom lijekova u širokoj medicinskoj praksi.

Lijekovi kod kojih se tijekom medicinske primjene pojava nuspojava smatra rijetkom, rijetkom ili neuobičajenom, smatraju se sigurnima, a stupanj rizika pri njihovom propisivanju također se može ocijeniti prihvatljivim. Međutim, postoje situacije kada čak i rijetke i rijetke nuspojave mogu uzrokovati prestanak proizvodnje lijekova i njihovo povlačenje iz prodaje. Primjer je uporaba lijeka bromfenak (1997.-1998.). Tako je 20 pacijenata od 2,5 milijuna ljudi koji su uzimali ovaj lijek doživjelo ozbiljne nuspojave. Četiri bolesnika su umrla zbog razvoja oštećenja jetre, a devet pacijenata je podvrgnuto transplantaciji jetre, što je bio temelj za prestanak proizvodnje bromfenaka i njegovo povlačenje s farmaceutskog tržišta.

U Ukrajini se uglavnom koriste lijekovi čija se učestalost nuspojava kreće od 0-0,005%, što im omogućuje da budu klasificirani kao sigurni lijekovi.

Procjena rizika, koristi i omjera koristi i rizika pri primjeni lijekova

Kao što je gore navedeno, postoji prihvatljiv i neprihvatljiv stupanj rizika za lijekove tijekom njihove medicinske uporabe.

• pri liječenju bolesti povezanih s visokom smrtnošću, visok rizik od ozbiljnih nuspojava može biti prihvatljiv ako se utvrdi da korist povezana s liječenjem nadmašuje rizik od primjene lijeka;
• za lijekove koji se koriste za kronične bolesti ili za prevenciju bolesti povezanih s invaliditetom, određena razina rizika u njihovoj primjeni može biti prihvatljiva ako postoji značajno poboljšanje prognoze ili kvalitete života bolesnika;
• u slučajevima kada se glavna korist od primjene lijekova očituje u smanjenju težine simptoma u liječenju teških bolesti (hitna stanja) ili kada se liječenje provodi ne samo za dobrobit samog bolesnika, već i za dobrobit društva (cijepljenje).

Prilikom odlučivanja o pitanjima vezanim uz procjenu omjera rizika i koristi pri korištenju lijekova, liječnik mora uzeti u obzir niz čimbenika. Na primjer, kada propisujete NSAIL, trebali biste uzeti u obzir:

1. u svakom konkretnom slučaju potrebno je odabrati lijekove s optimalnom učinkovitošću i trajanjem djelovanja. Dakle, u slučaju akutne upale praćene jakom boli, preporučljivo je koristiti nesteroidne protuupalne lijekove s izraženim analgetskim učinkom. Ako je riječ o akutnoj zubobolji ili glavobolji, optimalna bi bila jedna doza metamizolnatrija ili acetilsalicilne kiseline. Za dugotrajnu farmakoterapiju upalnih bolesti vezivnog tkiva, koje su praćene bolnom boli, lijekovi izbora su diklofenak natrij, nimesulid, meloksikam;
2. prisutnost gastrointestinalne patologije. U slučaju značajnog rizika od pojave PR-a u gastrointestinalnom traktu, potrebno je propisati lijekove istodobno s NSAID-ima za prevenciju ovih komplikacija ili koristiti selektivne inhibitore COX-2;
3. rizik od nuspojava iz probavnog trakta maksimalan je u prvom mjesecu primjene NSAID-a, povećanje doze ili trajanja uzimanja bilo kojeg NPV također povećava vjerojatnost razvoja nuspojava (slika 4);
4. svi čimbenici rizika pri propisivanju NSAIL: popratne bolesti, potreba za kombiniranom primjenom nekoliko lijekova, koji, moguće je, mogu imati sličan CR, dob bolesnika. Potonje je posebno važno zbog činjenice da je kod osoba starijih od 65 godina do 70% gastroduodenalnih ulkusa kompliciranih krvarenjem smrtno. Povećanje broja čimbenika rizika dramatično povećava učestalost ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija tijekom liječenja NSAID-ima (slika 5);
5. Rizik od razvoja PR-a kod uzimanja različitih nesteroidnih protuupalnih lijekova nije isti, potrebno je razmotriti mogućnost propisivanja alternativnih lijekova. Dakle, selektivni NSAID, za razliku od neselektivnih, relativno su sigurni u odnosu na gastrointestinalni trakt, stanje zglobne hrskavice, bubrega, jetre i bronha. Istodobno, pri korištenju selektivnih inhibitora COX-2, postoji veći rizik od tromboze, osobito u starijih i senilnih bolesnika s popratnom patologijom kardiovaskularnog sustava. Dugotrajna uporaba visokih doza natrijevog metamizola prepuna je razvoja agranulocitoze. Navedeno je poslužilo kao osnova za donošenje odluka o pojašnjenju režima doziranja, dobnih skupina i trajanja primjene nekih NSAIL;
6. način upotrebe droga. Postoji zabluda da je način primjene NSAID-a apsolutno jamstvo da se neželjene reakcije neće pojaviti. Iznimka je lokalna primjena NSAID-a, koja relativno rijetko dovodi do razvoja PR-a. Stoga, ako je oralna ili parenteralna primjena NSAIL-a prepuna razvoja sistemskih patoloških promjena, liječnik treba razmotriti mogućnost propisivanja u obliku alternativnog lokalnog liječenja (liniment, mast, pasta). Dakle, prema Državnom farmakološkom centru Ministarstva zdravstva Ukrajine, za razdoblje 1996.-2006. s parenteralnom primjenom NSAID-a, razvoj PR-a uočen je u 41,6% slučajeva, a uz oralnu primjenu - u 55,7%, lokalna uporaba NSAID-a dovela je do razvoja PR-a u 0,6% slučajeva;
7. usklađenost, tj. liječnik je dužan upoznati bolesnika s nuspojavama propisanih lijekova, njihovim mogućim posljedicama i pobrinuti se da ga bolesnik ispravno razumije;
8. rezultat interakcije lijekova.

Ako je “vaga” na kojoj su “smješteni” očekivani pozitivni rezultati nadjača “vagu” negativnih posljedica primjene lijeka, njegova će primjena biti optimalna, opravdana i sigurna. Ako je, naprotiv, propisivanje takvog lijeka neprikladno.

Poboljšanje omjera rizika i koristi pri korištenju droga

Vodeću ulogu u optimizaciji omjera rizika i koristi ima proizvođač lijeka: „... nositelj registracijske potvrde ili njegov zastupnik treba nastojati postići što niži omjer rizika i koristi za pojedini lijek i osigurati da opasne posljedice medicinske uporabe lijeka ne premašuju koristi od njegovih recepata za pacijente koji koriste ovaj lijek. Profil rizika i koristi lijeka ne može se promatrati izolirano; mora se usporediti sa sličnim karakteristikama za druge metode liječenja iste bolesti."

Stoga se omjer rizika i koristi, kako u fazama pretkliničkih i kliničkih ispitivanja, tako i tijekom medicinske primjene lijekova, može poboljšati povećanjem koristi ili smanjenjem rizika minimiziranjem čimbenika rizika:

• u pretkliničkoj fazi – determinacija kontraindikacije, razvoj režima doziranja, itd.;
• tijekom kliničkih ispitivanja - identifikacija pacijenata s rizikom ili pojačana kontrola tijekom liječenja, identifikacija drugih čimbenika rizika;
• za medicinsku uporabu lijekova – postregistracijsko praćenje sigurnosti lijeka.

Kada se predlažu mjere za poboljšanje profila rizika i koristi lijekova (primjerice, ograničavanjem uporabe lijekova samo na skupinu pacijenata za koje je najvjerojatnije da će lijek imati koristi ili za koje ne postoji alternativno liječenje), potrebno je uzeti u obzir izvedivost takvih mjera u rutinskoj uporabi.

Procjena omjera rizika i koristi, osim utjecaja na provođenje racionalne farmakoterapije kod pojedinog bolesnika, nužna je i za učinkovitu interakciju između proizvođača (ili njegovog predstavnika), liječnika i regulatornih tijela u praćenju sigurnosti lijekova odobrenih za medicinsku upotrebu. koristiti. Uzimajući u obzir podatke postregistracijskog praćenja sigurnosti lijekova (informacije dobivene od liječnika, rezultate ispitivanja sigurnosti lijekova) i zaključke donesene na temelju njih, proizvođač lijeka (ili njegov predstavnik), dobrovoljno ili odlukom regulatorna tijela moraju poduzeti sljedeće mjere u skladu s važećim zakonodavstvom:

• izvršiti odgovarajuće izmjene u uputama za medicinsku uporabu lijekova i uputama o bolesniku u pogledu indikacija, preporuka u pogledu režima doziranja, kontraindikacija i mjera opreza;
• mijenjati reklamne materijale;
• pružiti liječniku ažurirane informacije o sigurnosti uporabe lijekova sadržanih u uputama za medicinsku uporabu (primjerice, slanjem obavijesti i/ili objavom informacija u biltenima, specijaliziranim časopisima i sl.).

U Ukrajini postoji izvjesno iskustvo u poboljšanju omjera rizika i koristi u medicinskoj uporabi lijekova kao rezultat praćenja sigurnosti lijekova u razdoblju nakon registracije.

Dakle, na temelju rezultata dobivenih tijekom 2003.-2005. U Ukrajini su provedena ispitivanja sigurnosti lijekova tipa nitrofurana i unesene su odgovarajuće izmjene u upute za njihovu medicinsku uporabu. Prvo, svi lijekovi ove farmakološke skupine svrstani su u skupinu lijekova na recept i moraju se izdavati u ljekarnama na recept. Drugo, postoje dobna ograničenja za upotrebu nitrofurana - djeci se nitrofurani mogu propisati samo starijima od 3 godine. Treće, zabranjena je oralna uporaba oblika tableta furatsilina.

Rezultati studija sigurnosti rofekoksiba provedenih u Ukrajini 2005.-2006. postali su temelj za sljedeće izmjene u uputama za njihovu medicinsku uporabu:

1. maksimalna dnevna doza je ograničena;
2. Kontraindikacije za uporabu uključuju povećani rizik od kardiovaskularnog sustava (prethodni srčani udar, moždani udar, progresivni klinički oblici ateroskleroze); dob iznad 65 godina.

Godine 2006. u Ukrajini je također provedeno ispitivanje sigurnosti tioridazina. Njegovi rezultati poslužili su kao osnova za izmjene uputa za lijekove koji sadrže tioridazin u pogledu režima doziranja i indikacija za uporabu.

Na temelju podataka postregistracijskog praćenja sigurnosti lijekova zaprimljenih od strane regulatornih tijela, samog proizvođača lijeka (ili njegovog predstavnika), te literaturnih podataka, izvršene su izmjene i dopune uputa za medicinsku uporabu lijekova metamizolnatrij i gentamicin. .

Tako je u novom izdanju uputa za medicinsku uporabu lijekova koji sadrže metamizolnatrij i njegove kombinirane oblike naznačeno sljedeće:

a) dobna ograničenja za djecu kada se propisuju u obliku tableta - do 12 godina;

b) skupine bolesnika kod kojih postoji rizik od razvoja PR-a (s opterećenom alergološkom anamnezom, bolestima krvi, oštećenom funkcijom jetre i bubrega);

c) trajanje kontinuirane primjene ovih lijekova nije dulje od 3 dana za sve dobne skupine (u prosječnoj terapijskoj dozi za odrasle 0,5 -1,0 g).

Što se tiče pripravaka gentamicin sulfata, u uputama za njihovu medicinsku uporabu napravljene su sljedeće izmjene:

a) ograničenje dobi djece kojoj se propisuju ovi lijekovi – do 3 godine. Djeci mlađoj od 3 godine gentamicin se propisuje isključivo iz zdravstvenih razloga u dozi od 6,0-7,5 mg/kg/dan, 2,0-2,5 mg/kg svakih 8 sati;

b) dodan je odjeljak »Kontraindikacije«: »Teško oštećenje bubrega i sluha, povećana osjetljivost mikroorganizama na gentamicin ili druge aminoglikozidne antibiotike«;

c) mjere opreza i praćenje funkcije bubrega i sluha tijekom uzimanja gentamicina su indicirane:

“Kod dugotrajne primjene doza lijeka treba biti takva da osigurava koncentraciju gentamicina u krvi koja ne prelazi maksimalno dopuštenu (12 mg/ml), za što ju je potrebno pratiti u bolesnikovom krv";

d) u odsječku "Značajke aplikacije" Skreće se pozornost da se ototoksičnost povećava s dehidracijom te u starijih i senilnih osoba, te je stoga potrebno da bolesnik dobiva dovoljnu količinu tekućine. Ako se razvije rezistencija, antibiotik se mora prekinuti i propisati druga odgovarajuća terapija.

Jedan od najnovijih primjera aktivnosti farmaceutske tvrtke koja pravilno prati sigurnost lijekova koje proizvodi je situacija koja je nastala s primjenom lijeka oseltamivir. Ovaj lijek se koristi za liječenje i prevenciju gripe. Tijekom kliničkih ispitivanja oseltamivira nuspojave su bile mučnina i povraćanje, a rijetko su se razvijali neurološki simptomi u obliku vrtoglavice i glavobolje. Podaci postmarketinškog nadzora, uglavnom dobiveni u Japanu, ukazuju na visok rizik od razvoja poremećaja svijesti (delirija) i samoozljeđivanja, osobito u djece. Moguće je da identificirane nuspojave mogu biti povezane s farmakogenetskim značajkama. Proizvođač lijeka je u studenom 2006. obavijestio zdravstvene vlasti o promjenama u uputama za medicinsku uporabu/uputu o potencijalnom riziku od neuropsihijatrijskih poremećaja kod primjene oseltamivira, te te podatke objavio na službenim stranicama.

Na temelju podataka postregistracijskog praćenja sigurnosti lijekova, Ministarstvo zdravstva Ukrajine svojom je odlukom zabranilo proizvodnju i medicinsku uporabu u Ukrajini sljedećih lijekova: fenacetin; hemodeza; aminofilin, za koji je etilendiamin korišten kao stabilizator; pripravci koji sadrže kava-kavu.

Teza da nema apsolutno sigurnih lijekova vrijedi za sve lijekove, pa tako i za one najnovije. Odabir lijekova za liječenje pacijenata različitih profila, temeljen na kriteriju rizik/korist, često dovodi liječnika do potrebe da riješi dilemu s kojom su se suočavali junaci starogrčkih mitova: kako plivati ​​između strašnih čudovišta Scile i Charybdis kako bi se riješio glavni problem - kako bi se osigurala odgovarajuća kvaliteta života pacijenta.

Navedeno će pomoći liječniku u racionalnom izboru lijekova pri liječenju bolesnika, uzimajući u obzir utjecaj čimbenika iz organizma, okoline, svojstva lijeka, a također će povećati razinu njegovog znanja o prirodi mogućih komplikacije tijekom farmakoterapije, tako da pri procjeni omjera rizik/korist prevladava korist od primjene lijekova.

Popis literature nalazi se u uredništvu

Kao rezultat proučavanja poglavlja, student bi trebao:

znati

• mehanizmi djelovanja lijekova;
• načela dijagnostike, korekcije i prevencije nuspojava lijekova, interakcija lijekova;
• anatomske i fiziološke karakteristike djetetovog organizma i njihov utjecaj na farmakokinetiku i farmakodinamiku lijekova;

biti u mogućnosti

• spriječiti neželjene reakcije na lijekove;
• predvidjeti interakciju lijekova s ​​hranom, alkoholom;
• spriječiti čimbenike rizika za interakcije lijekova;
• vrednovati kombinacije lijekova za liječenje pojedinih bolesti (opasni, potencijalno opasni, indiferentni, sumacijski, potencirani, antagonistički);
• prepoznati racionalne, neracionalne i opasne kombinacije lijekova;
• pronaći odnos između farmakokinetike i farmakodinamike;

imati vještine

• utvrđivanje čimbenika rizika za razvoj nuspojava lijekova;
• dijagnostika, prva pomoć, primjena osnovnih principa liječenja toksičnog djelovanja lijekova;
• predviđanje vrsta interakcija lijekova;
• korištenje mogućih farmakodinamičkih interakcija lijekova (izravnih i neizravnih) za pojačavanje učinka;
• izračunavanje doze lijeka za djecu.

Neželjene nuspojave. Sindrom povlačenja

Razvoj visokih tehnologija omogućio je proizvodnju novih generacija lijekova metodama genetskog inženjeringa. Unapređuju se metode sinteze i pročišćavanja ljekovitih tvari, razvijaju se novi oblici lijekova s ​​kontroliranim trajanjem djelovanja. Ali proces povećanja specifične aktivnosti lijekova nije uvijek popraćen povećanjem njihove sigurnosti. Naprotiv, svake godine raste broj i težina komplikacija s lijekovima. Prema stručnjacima WHO-a, oko 1% stanovnika svijeta godišnje umre od komplikacija terapije lijekovima. Prema američkim liječnicima, u Sjedinjenim Državama svaki četvrti pacijent hospitaliziran je zbog komplikacija s lijekovima. Nuspojave lijeka opažene su u 4-29% pacijenata koji primaju različite lijekove. U polovice ovih bolesnika nuspojave uzrokuju prekid terapije, a u trećini slučajeva oni sami zahtijevaju liječenje. S povećanjem broja istodobno primijenjenih lijekova povećava se učestalost nuspojava, što se obično opaža kod patologija koje zahtijevaju upotrebu više lijekova i duge tijekove liječenja (maligne neoplazme, bolesti srca, duševne bolesti, neke infekcije). Rizik od nuspojava povećava se primjenom nelicenciranih i neoznačenih lijekova. Najčešće nuspojave lijekova: toksični učinci, nuspojave, alergijske reakcije, vjerojatne alergijske reakcije. Prema definiciji WHO-a, neželjene nuspojave (nuspojave) uključuju svaku reakciju na lijek koja je štetna i nepoželjna za organizam, a koja se javlja kada se koristi za liječenje, dijagnostiku i prevenciju bolesti. Na prijedlog WHO-a predložena je jedinstvena terminologija za opisivanje APD-a.

• 1. Nuspojave– svaki neželjeni učinak farmaceutskog proizvoda koji se razvije pri uporabi u normalnim dozama i koji je posljedica njegovog farmakološkog djelovanja.
• 2. Nuspojave lijekova (ADR)– štetni i neočekivani učinci zbog uporabe lijeka u terapijskim dozama u svrhu prevencije, liječenja, dijagnoze ili promjene fiziološke funkcije čovjeka.
• 3. Nepoželjan slučaj– svaki neželjeni događaj koji se dogodi tijekom liječenja lijekom i koji nije nužno u uzročno-posljedičnoj vezi s njegovom primjenom.

Primjeri nepoželjnih nuspojava (učinaka) uzrokovanih farmakološkim svojstvima lijekova prikazani su na sl. 3.1.

L. Klugg je 1971. identificirao sljedeće skupine patoloških reakcija na primjenu lijekova:

• 1) blage reakcije na lijekove koje ne zahtijevaju poseban tretman i ne produljuju boravak bolesnika u bolnici;
• 2) reakcije umjerene težine, koje zahtijevaju posebnu terapiju i dugi boravak u bolnici;
• 3) teške reakcije koje ugrožavaju život bolesnika;
• 4) fatalne reakcije.

Teške i smrtonosne reakcije uključuju:

• gastrointestinalno krvarenje i druge komplikacije peptičkih ulkusa (pri primjeni glukokortikoida, NSAID-a, antikoagulansa);
• druga krvarenja (pri primjeni citostatika);
• aplastična anemija i agranulocitoza (uz propisivanje kloramfenikola, citostatika, zlatnih pripravaka, NSAID derivata pirazolona);
• oštećenje jetre (lijekovi protiv tuberkuloze i psihotropni lijekovi, citostatici, tetraciklini);
• anafilaktički šok na antibakterijske lijekove (osobito penicilinsku skupinu) i novokain;
• oštećenje bubrega (pri primjeni nesteroidnih protuupalnih lijekova, aminoglikozida);
• imunosupresija (citostatici, glukokortikoidi).

Riža. 3.1.

Klasifikacija prema etiopatogenom principu (V. G. Kukes, 2004.)

• 1. Toksične reakcije.
• 1.1. Apsolutno povećanje koncentracije lijeka (predoziranje lijekom).
• 1.2. Relativno povećanje koncentracije lijeka zbog genetske promjene u farmakokinetici ili farmakodinamici (ciljne stanice) lijeka.
• 1.3. Negenetske promjene u farmakokinetici uzrokovane istodobnim patologijama organa i sustava, interakcija nekoliko lijekova kada se propisuju istovremeno i farmakodinamika uzrokovana smanjenom osjetljivošću ciljnih molekula.
• 1.4. Dugotrajne reakcije bez značajne promjene koncentracije lijeka (teratogeni i kancerogeni).
• 2.1. Izravni štetni farmakodinamski učinci (heparin uzrokuje krvarenje, β-blokator može izazvati bronhospazam, hormoni nadbubrežne žlijezde izazivaju imunodeficijenciju, atropin uzrokuje suha usta).
• 2.2. Neizravni štetni farmakodinamski učinci - superinfekcija i disbakterioza; sindrom povlačenja; ovisnost o drogi.
• 3. Prave alergijske reakcije.
• 4. Pseudoalergijska reakcija.
• 5. Idiosinkrazija – genetski determiniran pervertirani farmakološki odgovor na prvu primjenu lijeka.
• 6. Psihogene nuspojave.
• 7. Jatrogene nuspojave.

Vrlo česti PLR javljaju se u više od 10% pacijenata koji uzimaju lijekove. Česti PLR se razvija u 1-10% pacijenata, rjeđi - u 0,1-1% pacijenata, rijetki - u 0,01-0,1% slučajeva, vrlo rijetki - u manje od 0,01% slučajeva.

Nuspojave lijekova dijele se na:

• do pouzdanih - javljaju se tijekom uzimanja lijeka, nestaju nakon prekida i ponovno se pojavljuju pri ponovnoj primjeni;
• moguće - javljaju se tijekom uzimanja, nestaju nakon prekida, ali se lijek ne propisuje ponovno, pa je nemoguće biti siguran da postoji veza između njegovog propisivanja i simptoma koji su se pojavili tijekom uzimanja;
• sumnjivo:
  • a) pojaviti se tijekom liječenja, nestati tijekom liječenja,
  • b) javljaju se tijekom liječenja, ali je teško isključiti slučajnu prirodu.

Brojni su znanstvenici predložili distribuciju PD lijekova prema dolje navedenom sustavnom načelu.

• 1. Poremećaji više organa: anafilaksija, angioedem, vaskulitis, SLE izazvan lijekovima, maligni neuroleptički sindrom i maligna hipertermija, vrućica, angioedem, serumska bolest.
• 2. Endokrini poremećaji : sindrom sličan Addisonovoj bolesti, galaktoreja (ponekad amenoreja), ginekomastija, poremećaji ejakulacije, prijapizam, oslabljena seksualna želja i potencija, inhibicija spermatogeneze i oogeneze, disfunkcija štitnjače, reverzibilna insuficijencija nadbubrežne žlijezde, vaginalni rak.
• 3. Metabolički poremećaji : hiperbilirubinemija, hiperkalcemija, hiper- i hipoglikemija, hiper- i hipokalijemija, hiperurikemija, hiponatrijemija (zbog razrjeđivanja krvi zbog smanjenja soli), metabolička acidoza, pogoršanje porfirije.
• 4. Oštećenja kože : urtikarija, alopecija, ekcem, kontaktni dermatitis, nekroza kože, akne, hemoragični osip, hiperpigmentacija, hipertrihoza. Mogući polimorfni eritem ili Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom, oštećenje noktiju, Raynaudov sindrom. Osip (nalik lichen planusu), nodozni eritem, eksfolijativni dermatitis (eritrodermija), trajni osip od lijekova (fiksna toksikodermija), lihenoidne erupcije, fotodermatitis, fototoksične i fotoalergijske reakcije, purpura, nespecifični osip (drugi tipovi), epidermalna toksična nekroliza (bulozna).
• 5. Hematološki poremećaji : agranulocitoza (tablica 3.1), poremećaji koagulacije ili hipotrombinemija, eozinofilija, hemolitička anemija (uključujući nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze), leukocitoza, limfadenopatija, megaloblastična anemija, pancitopenija (aplastična anemija), izolirana aplazija eritrocitne linije, trombocitopenija a. Lijekovi koji ometaju eritropoezu prikazani su u tablici. 3.2.

Tablica 3.1

Skupine lijekova koji najčešće uzrokuju agranulocitozu

Tablica 3.2

Lijekovi koji ometaju eritropoezu

• 6. Kardiovaskularni poremećaji : angina pektoris, aritmije, atrioventrikularni blok, bol u prsima (neishemijska), kardiomiopatija. Zadržavanje tekućine u tijelu ili kongestivno zatajenje srca, arterijska hipotenzija, arterijska hipertenzija, perikarditis i perikardijalni izljev, tromboembolija. Antiaritmici klase 1a i 3 mogu izazvati razvoj blokada i aritmija; triciklički antidepresivi, digoksin, prokainamid - ishemija miokarda; metilksantini i dipiridamol - steal sindrom (pogoršanje opskrbe krvlju ishemijskih područja miokarda). Uz istodobnu primjenu antihistaminika s inhibitorima citokroma P450 3A4 (eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, kinidin) u bolesnika s bolestima jetre može se razviti produljenje intervala. Q – T. Produženje intervala Q – T za 0,3-0,6 cm/s kao odgovor na uzimanje lijekova treba izazvati oprez. Povećanje više od 0,6 cm / s smatra se apsolutnim rizikom od razvoja polimorfne ventrikularne tahikardije tipa "pirueta".
• 7. Disfunkcije dišnog sustava bronhospazam, plućni infiltrati, kašalj, plućna hipertenzija, opstrukcija dišnih puteva, plućni edem, oticanje nosne sluznice, depresija disanja. Kolinomimetici, β-blokatori, soli zlata, acetilcistein, simpatolitici, nesteroidni protuupalni lijekovi mogu dovesti do razvoja bronhijalne opstrukcije. ACE inhibitori i kromoglicinska kiselina remete metabolizam biogenih amina i dovode do razvoja kašlja. Kada se koriste antibiotici, sulfonamidi, nitrofurani, razvija se eozinofilna infiltracija. Kada se propisuje amiodaron, njegovi metaboliti vežu lipide lizosoma alveolarnih makrofaga, remeteći metabolizam fosfolipida koji se talože u alveolama. Kao rezultat, razvijaju se amiodaronska pluća.
• 8. Gastrointestinalni poremećaji : žučni kamenci, zgušnjavanje i stagnacija žuči, kolestatski hepatitis, toksično oštećenje jetre, kolestatska žutica, difuzno hepatocelularno zatajenje. Mogući zatvor ili crijevna opstrukcija, proljev ili kolitis, crijevne ulceracije, mučnina ili povraćanje. Razvijaju se i promjene u usnoj šupljini (hiperplazija zubnog mesa, upala žlijezda slinovnica, poremećaj okusa, čirevi na sluznici usne šupljine, žuti zubi), malapsorpcijski sindrom, pankreatitis, čir na želucu i crijevu, gastrointestinalno krvarenje. Najčešće se nuspojave očituju poremećajem motiliteta gastrointestinalnog trakta i dispepsijom, ponekad se javljaju bolovi u trbuhu i proljev. Kada se propisuju nesteroidni protuupalni lijekovi i glukokortikosteroidi, razvija se gastropatija, ulceracija crijevne sluznice, au teškim slučajevima i gastrointestinalno krvarenje.

Rizik od razvoja gastropatije kada se propisuju nesteroidni protuupalni lijekovi prikazan je u tablici. 3.3.

Tablica 3.3

Rizik od razvoja gastropatije kada se propisuju NSAID

Antagonisti folne kiseline smanjuju zaštitna svojstva mucina, što dovodi do oštećenja tankog crijeva. Sličan mehanizam imaju i citostatici. Beta blokatori, uključujući kardioselektivne, uzrokuju dispeptičke poremećaje različite učestalosti. Antibiotici ometaju biocenozu u crijevima, što dovodi do razvoja disbioze. Lijekovi koji uzrokuju hepatotoksične reakcije prikazani su u tablici. 3.4.

Tablica 3.4

Lijekovi koji uzrokuju hepatotoksične reakcije

9. Oštećenje bubrega i mokraćnog sustava; hemoragični cistitis, disfunkcija mokraćnog mjehura (neurogena disfunkcija mokraćnog mjehura, urinarna inkontinencija), intersticijski nefritis, stvaranje kamenaca, kristalurija, oslabljena sposobnost koncentracije bubrega s poliurijom (ili nefrogeni dijabetes insipidus), nefrotski sindrom, opstruktivna uropatija (ekstrarenalna, intrarenalna), akutna tubularna nekroza bubrega , bubrežna disfunkcija (zatajenje bubrega), bubrežna tubularna acidoza. Nefrotoksični lijekovi: alopurinol, amiodaron, 5-aminosalicilna kiselina, ampicilin, amfotericin B, acetilcistein, aciklovir, butadion, vankomicin, gentamicin, niskomolekularni dekstrani, fenitoin, željezni sulfat, izoniazid, kaptopril, levomicetin, naproksen, novokainamid, paracetamol, benzilpenicilin, oralni kontraceptivi, preparati zlata, preparati bizmuta, preparati joda, radiokontrastna sredstva, rifampicin, salicilati, sulfonamidi, tiazidi, furosemid itd.

Među lijekovima koji izazivaju stvaranje kamenca, ovisno o mehanizmu stvaranja kamenca, razlikuju se nekoliko skupina:

• 1) lijekovi čiji su metaboliti slabo topljivi u vodi: sulfadimezin, sulfacetamid;
• 2) lijekovi koji povećavaju sadržaj endogenih metabolita u mokraći koji precipitiraju: 6-merkaptopurin, triamteren;
• 3) Lijekovi koji povećavaju koncentraciju kalcija u mokraći: furosemid, tiazidi, etakrinska kiselina, vitamin D.

Da biste spriječili stvaranje kamenca, takve lijekove morate uzimati s puno vode.

• 10. Neurološki poremećaji; glavobolja, tremor, konvulzije (epileptički napadaji), ekstrapiramidalni poremećaji. Aseptični meningitis, neuromuskularna blokada, moždani udar (hemoragijski, ishemijski), egzacerbacija miastenije gravis. Periferna neuropatija, pseudotumor cerebri (ili intrakranijalna hipertenzija).
• 11. Oštećenje vida: bol u oku, glaukom, katarakta, poremećaji percepcije boja, edem rožnice, zamućenje rožnice, optički neuritis, retinopatija.
• 12. Oštećenje sluha : vestibularni poremećaji, gluhoća (gubitak sluha).
• 13. Patologija mišićno-koštanog sustava : giht, oštećenje kostiju (osteoporoza, osteomalacija, miopatija ili mialgija), rabdomioliza, rupture tetiva i ligamenata. Bolesti koštanog i hrskavičnog tkiva lijekovima (izoniazid, ciklofosfamid, klorokin). Sindrom eritemskog lupusa izazvan lijekovima (anresin, derivati ​​hidrazida izonikotinske kiseline, penicilini, aminoglikozidi, tetraciklini, difenin, prokainamid, derivati ​​tiouracila).
• 14. Mentalni poremećaji (može se manifestirati od blagih poremećaja spavanja do teških psihičkih stanja): agitacija, delirij ili zbunjenost, depresija, pospanost, halucinatorna stanja, hipomanija, manija ili agitacija, paranoidne reakcije ili reakcije slične shizofreniji, poremećaji spavanja (tablica 3.5).

Trenutno je trenutna razina znanja više u skladu s klasifikacijom koja se temelji na prijedlozima

O. L. Wade i L. Bailey, M. Rawlins i W. Thompson, naknadno modificirani od strane R. D. Royera. Ovu klasifikaciju odobrila je SZO, često se naziva "abecedna" ( A B C D E ), koristi se kako u radu nacionalnih i regionalnih centara za proučavanje PD lijekova diljem svijeta, tako iu Programu Svjetske zdravstvene organizacije za međunarodno praćenje lijekova. Prema ovom Programu CPD se uvjetno dijeli na sljedeće vrste.

• Tip A. Najčešći (90% NDR-ova). Nuspojave ovisne o dozi (farmakološke nuspojave, toksične nuspojave, sekundarni učinci). Povezano s farmakodinamikom lijeka ili toksičnošću same molekule. Ovisi o koncentraciji lijeka i (ili) o osjetljivosti ciljnih molekula. Predvidljivo djelovanje ovisno o dozi. Na temelju tipa NLR A leže “nespecifični” mehanizmi, poput oštećenja staničnih membrana, poremećaja stanične respiracije, inhibicije sinteze proteina, poremećaja funkcioniranja staničnog ciklusa itd. U nekim slučajevima toksičnost molekule lijeka je selektivna u odnosu na pojedine organe (organotoksičnost), au drugim slučajevima dolazi do oštećenja više organa. Učestalost i težinu određuju genetski čimbenici (farmakogenetika), iol i dob te težina osnovne bolesti. Ovisi o trajanju uporabe i načinu primjene lijeka. Karakterizira ga povećanje koncentracije lijeka u plazmi iznad terapijskog raspona.
• Tip B. Nuspojave imunoalergijskog porijekla. Javljaju se kao alergijske reakcije (imunološki mehanizam). Nepredvidivi, neovisni o dozi, često imaju ozbiljne posljedice i obično zahtijevaju prekid uzimanja lijeka. Patogenetski se razlikuju anafilaktičke reakcije, citotoksične reakcije, reakcije imunološkog kompleksa i preosjetljivost odgođenog tipa.

Tablica 3.5

Lijekovi koji uzrokuju mentalne poremećaje

Anafilaktičke reakcije povezane su sa stvaranjem IgE, degranulacijom mastocita i otpuštanjem medijatora (histamin, serotonin, leukotrieni). Uzrokuju ih antibiotici, sulfonamidi, NSAID itd. Manifestiraju se u obliku anafilaktičkog šoka, Quinckeovog edema, urtikarije, bronhospazma, kožnih osipa, konjunktivitisa.

Citotoksične reakcije povezane su s aktivacijom sustava komplementa. Uzrokuju ga sulfonamidi, derivati ​​pirazolona, ​​fenotiazini, barbiturati. Manifestira se hemolitičkom anemijom, agranulocitozom, trombocitopenijom.

Reakcije imunoloških kompleksa uzrokovane su stvaranjem IgG i imunoloških kompleksa. U pratnji oštećenja različitih tkiva (artritis, nefritis, vaskulitis, miokarditis, hepatitis). Manifestira se sindromom sličnim lupusu kada se koristi novokainamid itd.

Preosjetljivost odgođenog tipa očituje se dermatotoksikozom ili toksičnom epidermalnom nekrolizom (Lyellov sindrom). Sinonim je sindrom opečene kože koji se može javiti tijekom uzimanja lijekova poput klorprotiksena, a manifestira se šarlahom, stvaranjem bula i odbacivanjem zahvaćenih područja kože. U teškim slučajevima osoba može izgubiti do 80% svoje kože. Druga manifestacija je Stevens-Johnsonov sindrom (dermatostomatooftalmitis), na primjer, kada se koristi doksiciklin. Detaljna farmakološka povijest, uključujući povijest alergija, uzimajući u obzir unakrsnu alergiju, pomoći će u njezinom sprječavanju.

Usporedba reakcija prva dva tipa data je u tablici. 3.6.

Tablica 3.6

Usporedne karakteristike tipa NLR A i tip U

• Vrsta C. Tolerancija. Suzbijanje proizvodnje hormona. Kumulativni učinci.
• Vrsta D Kancerogena i mutagena PD. Teratogeni PD. Tragedija “Thalidomide” – uporaba talidomida u trudnica kao sedativa (1960-e).

Prema stupnju rizika lijekova za fetus (teratogenost, embriotoksičnost i fetotoksičnost), WHO koristi šest kategorija: A, B, C, D, E, X.

Kategorija B: eksperimentalne studije nisu otkrile teratogeni učinak ili komplikacije uočene kod životinja nisu pronađene kod djece čije su majke uzimale lijekove iz ove skupine (inzulin, aspirin, metronidazol).

Kategorija C: Na životinjama je otkriven teratogeni ili embriotoksični učinak lijeka, nisu provedena kontrolirana ispitivanja niti je proučavan učinak lijeka (izonijazid, fluorokinoloni, gentamicin, antiparkinsonici, antidepresivi).

Kategorija E: Sindrom ustezanja je reakcija organizma koja se javlja pri prestanku ili smanjenju uzimanja lijeka, a očituje se pogoršanjem stanja bolesnika (razvojem simptoma ili stanja koje je lijek trebao ukloniti, a ponekad i pojavom kvalitativno novih simptoma). ili stanja koja prethodno nisu bila prisutna kod bolesnika). Primjeri: povišen krvni tlak nakon prekida uzimanja antihipertenziva; pojačana angina nakon prekida uzimanja antianginalnih lijekova, sindrom ustezanja nakon naglog prekida uzimanja kortikosteroida. Mehanizam sindroma ustezanja tijekom dugotrajne primjene kortikosteroida, povezan s disregulacijom otpuštanja endogenih hormona, prikazan je na slici. 3.2.

Riža. 3.2.

Kategorija X: Teratogeni učinak lijekova iz ove skupine je dokazan, njihova je uporaba kontraindicirana prije i tijekom trudnoće (izotretinoin, karbamazepin, streptomicin). Lijekovi čija je uporaba kontraindicirana tijekom dojenja uključuju:

• ciprofloksacin (artropatija);
• kloramfenikol (supresija koštane srži);
• radioaktivni jod (uništavanje štitnjače);
• zlatni pripravci (osip, nefritis, hepatitis);
• ciklofosfamid (neutropenija);
• lijekovi koji sadrže jod;
• amiodaron (bolest štitnjače);
• androgeni;
• ergotamin (povraćanje, proljev);
• laksativi (proljev).

Osim toga, treba imati na umu da neki lijekovi potiskuju laktaciju (bromokriptin, tiazidni diuretici, kombinirani oralni kontraceptivi), pa se ne smiju koristiti ni kod dojilja.

Stanje povlačenja (apstinencijski sindrom) dio je strukture srednjeg i završnog stadija ovisnosti o psihoaktivnim tvarima. Apstinencijalno stanje je skupina simptoma različite kombinacije i težine koji se javljaju kada se tvar potpuno prestane uzimati ili se njezina doza smanji nakon opetovane, obično dugotrajne i (ili) visoke doze uporabe te tvari. Početak i tijek apstinencije vremenski su ograničeni i odgovaraju vrsti tvari i dozi neposredno prije apstinencije. Sindrom ustezanja može biti kompliciran napadajima. Tjelesno oštećenje može varirati ovisno o korištenoj tvari. Psihijatrijski poremećaji (npr. anksioznost, depresija, spa poremećaji) također su česti u simptomima ustezanja. Tipično, pacijent navodi da su simptomi ustezanja ublaženi naknadnom upotrebom tvari.

Na primjer, sindrom odvikavanja od alkohola uključuje želju za pijenjem alkohola. Karakteristični su tremori jezika, kapaka ili ispruženih ruku; znojenje; mučnina ili povraćanje. Primjećuju se tahikardija ili arterijska hipertenzija, psihomotorna agitacija, glavobolja i nesanica. Tipičan je osjećaj malaksalosti ili slabosti. Moguće epizodne vizualne, taktilne, slušne halucinacije ili iluzije; grand mal napadaji; depresivni i disforični poremećaji.

Identificirani su sljedeći dijagnostički kriteriji za simptome ustezanja (apstinencijski sindrom).

• 1. Mora postojati jasan dokaz o nedavnom prestanku ili smanjenju uzimanja tvari nakon upotrebe tvari, obično kroz dulje vrijeme i/ili pri visokim dozama.
• 2. Simptomi i znakovi su u skladu s poznatim karakteristikama odvikavanja od određene tvari ili tvari.
• 3. Simptomi i znakovi nisu posljedica medicinskog poremećaja koji nije povezan s uporabom tvari i ne mogu se bolje objasniti drugim mentalnim poremećajem ili poremećajem ponašanja.

Dijagnoza apstinencijskog stanja mora se pojasniti odgovarajućim peteroznamenkastim šiframa. Apstinencijalni sindrom odgovara klasi V (mentalni poremećaji i poremećaji ponašanja, F10 – F19) Međunarodne klasifikacije bolesti, 10. revizija (ICD-10). Simptomi ustezanja mogu biti uzrokovani uporabom alkohola, opioida, kanabinoida, sedativa ili hipnotika, kokaina i drugih stimulansa (uključujući kofein). Sindrom ustezanja uzrokovan je uporabom duhana, hlapljivih otapala, halucinogena, istodobnom uporabom više droga i uporabom drugih psihoaktivnih tvari. Dijagnoza ovisnosti o drogama postavlja se ako je moguće utvrditi ovisnost o psihoaktivnim tvarima uključenim u službeni popis opojnih droga, psihotropnih tvari i njihovih prekursora koji podliježu kontroli u Ruskoj Federaciji (Liste I, II, III) (Rezolucija Vlada Ruske Federacije od 30. lipnja 1998. br. 681 ). Ovisnosti o drogama uključuju ovisnost o opioidima (F11), kanabinoidima (F12) i kokainu (F14). Identifikacija korištenih psihoaktivnih tvari provodi se na temelju izjave samog bolesnika, objektivne analize urina, krvi i sl. ili drugi podaci (status lijeka pacijenta, klinički znakovi i simptomi, izvješća informiranih trećih izvora). Uvijek je preporučljivo pribaviti takve podatke iz više od jednog izvora. Objektivno (laboratorijsko) testiranje daje najdefinitivniji dokaz o sadašnjoj ili nedavnoj uporabi tvari, iako je ograničeno u svojoj mogućnosti povezivanja s prošlom uporabom ili razinom sadašnje uporabe.

Brojne bolesti mogu promijeniti osjetljivost tkiva. Neki primjeri dati su u tablici. 3.7.

Tablica „3.7

Osjetljivost tkiva

Treba imati na umu da korištenje jeftinih generičkih lijekova, koji se razlikuju od originalnih lijekova u sadržaju pomoćnih tvari, također može povećati rizik od razvoja nuspojava. U bolnicama se nuspojave najčešće povezuju s propisivanjem antibiotika (do 25-30% svih nuspojava), kemoterapeutika, analgetika, psihotropnih lijekova, srčanih glikozida, diuretika, antidijabetika i pripravaka kalija.

U izvanbolničkoj praksi nuspojave su najčešće uzrokovane sljedećim lijekovima:

• srčani glikozidi;
• GK hormoni;
• antihipertenzivni lijekovi;
• antikoagulansi;
• neki diuretici;
• antibiotici;
• nesteroidni protuupalni lijekovi;
• oralna kontracepcija.

Metode dijagnosticiranja NPD-a.

• 1. Povijest lijekova. Dijagnostika nuspojava uključuje prikupljanje anamneze s utvrđivanjem činjenice uzimanja lijekova i dodataka prehrani (BAS) te utvrđivanje povezanosti nuspojava s činjenicom uzimanja lijekova ili dodataka prehrani. Savezni zakon br. 29-FZ od 2. siječnja 2000. „O kvaliteti i sigurnosti prehrambenih proizvoda” navodi da su dodaci prehrani klasificirani kao prehrambeni proizvodi i definira ih kao „...prirodne (identične prirodnim) biološki aktivne tvari namijenjene konzumiranje istovremeno s hranom ili uvođenje u sastav." Prema nalogu Ministarstva zdravstva Rusije od 26. ožujka 2001. br. 89 „O državnoj registraciji novih prehrambenih proizvoda, materijala i proizvoda parfumerijskih i kozmetičkih proizvoda, proizvoda i proizvoda za oralnu higijenu, duhanskih proizvoda” dodaci prehrani su ne samo svrstani u zasebnu skupinu, već i klasificirani na temelju različitih izvora. Prekomjerna konzumacija dodataka prehrani koji sadrže esencijalne lipide (riblje ulje), prirodne minerale (jod) i ljekovito bilje može biti popraćena nuspojavama.
• 2. Uspostavljanje veze između razvijenog APD-a i činjenice prijema. Potrebno je utvrditi vrijeme uzimanja lijeka i vrijeme nastanka nuspojava. Utvrditi korespondenciju vrste nuspojava s farmakološkim djelovanjem lijeka, kao i učestalost razvoja sumnje na nuspojave u populaciji i učestalost registracije nuspojava sumnjivog lijeka. Laboratorijska istraživanja.
• 3. Određivanje koncentracije lijeka u krvnoj plazmi bolesnika. Provođenje provokativnih testova za procjenu reakcije na sumnjivi lijek (sumnjivi lijek se ukida, uz ponovno propisivanje nakon 2-3 dana). Kod primjene lijekova visoke molekularne težine korisno je koristiti kožne testove. Pozitivan rezultat potvrđuje prisutnost IgE protutijela. Trebali biste biti oprezni s negativnim rezultatom, jer on može ukazivati ​​ili na odsutnost specifičnih IgE protutijela ili na nespecifičnost reagensa. U slučaju oštećenja organa provodi se potreban niz laboratorijskih pretraga (na primjer, u slučaju oštećenja bubrega - analiza urina, biokemijski test krvi itd.). Provodi se skup studija o markerima aktivacije imunobioloških mehanizama - antinuklearna protutijela (lupus izazvan lijekovima), metabolit histamina u urinu (reakcije hipersenzitivnog tipa), određivanje triptaze (marker aktivacije mastocita), test transformacije limfocita.
• 4. Instrumentalna istraživanja. Ovisno o kliničkoj manifestaciji nuspojave, provode se dodatne instrumentalne studije (elektrokardiografija, ehokardiografija, elektroencefalografija, gastroduodenoskopija, spirometrija, radiografija itd.).
• 5. Kliničko stanje bolesnika tijekom vremena. Dnevna procjena dobrobiti, uz praćenje objektivnog stanja pacijenta.

Faze NDR istraživanja:

• pretkliničke (eksperimentalne) studije - proučavanje akutne i kronične, kao i specifične toksičnosti novog lijeka;
• Klinička ispitivanja;
• studije nakon registracije;
• spontane poruke.

Evo nekoliko primjera PPR-a identificiranih metodom spontanog prijavljivanja:

• β-blokatori - diplopija;
• cinarizin - ekstrapiramidalni poremećaji;
• enalapril – angioedem;
• fenilbutazon - agranulocitoza;
• astemizol - aritmije.

Subjekti u prometu lijekova dužni su izvješćivati ​​federalni organ izvršne vlasti, u čiju je nadležnost provođenje državne kontrole i nadzora u oblasti zdravstvene zaštite, i njegova teritorijalna tijela o svim slučajevima nuspojava lijekova io osobitostima interakcije lijekova. lijekova s ​​drugim lijekovima koji ne odgovaraju navedenim podacima u uputama za njihovu uporabu. Za neprijavljivanje ili prikrivanje informacija, osobe kojima su postale poznate zbog prirode svojih profesionalnih aktivnosti snose disciplinsku, upravnu ili kaznenu odgovornost u skladu sa zakonodavstvom Ruske Federacije.

U Rusiji aktivno djeluje 20 regionalnih centara za nadzor sigurnosti (ne u svim regijama); Savezni centar za praćenje sigurnosti lijekova nalazi se u Moskvi. Međunarodni centar NLR nalazi se u Uppsali (Švedska).

• Nuspojave lijekova / ur. A. T. Burbello. Sankt Peterburg, 2008.
• Gaziti OKO . L. Beeley L. Neželjena reakcija na lijekove. 2πί| izd. London, 1976.
• Rawlins M., Thompson U." Mehanizmi nuspojava na lijekove // ​​Davies D. (ur.). Udžbenik nuspojava na lijekove. N. Y.: Oxford University Press 1991. P. 18–45.
• Royer R.J. Mehanizam djelovanja nuspojava: pregled // Pharmacoepidemiology and Drug Saf. 1997. 6. Suppl. 3. Str. 843-850.

A.N. MIRONOV, V.A. MERKULOV, I.V. SAKAEVA, N.D. BUNYATYAN, V.K. LEPAKHIN, B.K. ROMANOV, A.P. PEREVERZEV, FSBI "NTsESMP" Ministarstva zdravstva Rusije

Procjena potencijalnih dobrobiti farmakoterapije i s njom povezanih rizika mora se provesti u svim fazama životnog ciklusa lijeka. Ovaj članak daje pregled nekih od trenutno postojećih kvantitativnih, polukvantitativnih i kvalitativnih metoda za analizu omjera koristi i rizika, a također pokušava pronaći univerzalnu metodu koju bi mogla uspješno koristiti i regulatorna tijela u različitim zemljama i farmaceutske tvrtke. i organizacije koje provode klinička ispitivanja lijekova.

Nakon tragedije s talidomidom 1960., problem objektivne procjene očekivanih koristi i potencijalnih rizika (osobito neočekivanih, ozbiljnih i rijetkih) povezanih s farmakoterapijom postao je posebno akutan za zdravstvene djelatnike. Za rješavanje ovog problema bilo je potrebno puno rada na pronalaženju učinkovitih metoda i modela koji bi znanstveno utemeljili potencijalne dobrobiti i moguće rizike farmakoterapije u svim fazama prometa lijekova. Tijekom ovog rada stvorena je globalna (VigiBase, 1968) i lokalna baza podataka o nuspojavama lijekova, formiran je terminološki rječnik nuspojava (AR) WHO-ART (1968), Program SZO za međunarodno praćenje Primijenjeni su lijekovi (1968.), dana je definicija nuspojava pojava i nuspojava (1969.), ali pravi iskorak u tom području napravljen je tek u posljednjih 10-15 godina.

Godine 1998. Vijeće za međunarodne organizacije medicinskih znanosti (CIOMS) pripremilo je izvješće radne skupine (Report of CIOMS Working Group IV) pod naslovom “Ravnoteža između koristi i rizika za lijekove u prometu: procjena sigurnosnih signala” (Benefit- Ravnoteža rizika za lijekove na tržištu: procjena sigurnosnih signala).

Ovaj dokument bio je od velike važnosti za daljnja istraživanja u području procjene potencijalnih rizika i dobrobiti medikamentozne terapije, budući da je predstavljao sistematizaciju tadašnjih spoznaja. U ovom izvješću, pojam "korist" od uporabe lijekova definiran je kao "svaki pozitivan rezultat (učinak) za pojedinca ili populaciju", a "rizik" kao "vjerojatnost negativnog događaja (štete)".
Stručnjaci CIOMS-a pojašnjavaju da očekivana korist može imati numerički izraz koji odražava vjerojatnost pozitivnog učinka, a pri opisu rizika potrebno je navesti njihovu ozbiljnost, trajanje i vremenski interval unutar kojeg se mogu razviti.

Ove definicije vrijede i danas i uključene su u Glosar pojmova koji se koriste u farmakovigilanci, koji je objavio Centar za praćenje Uppsala (UMC), Švedska.

Postoje, međutim, i druge, proširene definicije pojmova "korist" i "rizik". Tako se u literaturi na engleskom jeziku mogu pronaći sljedeća tumačenja:

 Korist- to je "svaka pozitivna promjena u zdravlju osobe, poboljšanje kvalitete života ili ekonomskih pokazatelja uzrokovana uporabom droga kod pojedinca ili skupine pojedinaca."
 Rizik je “vjerojatnost razvoja neželjenih ili nepovoljnih ishoda i karakteristika ozbiljnosti štete nanesene zdravlju pojedinaca u određenoj populaciji zbog uporabe određene medicinske tehnologije za liječenje patološkog stanja pod određenim uvjetima.”

Procjena omjera koristi i rizika, prema direktivama Europske unije DIR 2001/83/EC, članak 1(28a) i DIR 2001/83/EC, članak 1(28), podrazumijeva „usporedbu pozitivnih terapijskih učinaka i mogućih rizika povezanih s uz primjenu lijekova”, koji je nužan za “izradu znanstveno utemeljenog zaključka o sigurnosti primjene lijekova u medicinskoj praksi”.

Glavna načela ove analize su korištenje usporedivih vrijednosti, prikupljanje i procjena svih relevantnih informacija o rizicima i koristima (objektivnost), „transparentnost“ postupka, njegova ponovljivost i univerzalnost.

Proces analize omjera koristi i rizika u bilo kojoj fazi prometa lijeka shematski je prikazan na slici 1. Na temelju rezultata analize donosi se jedna od mogućih odluka: ostaviti sve nepromijenjeno; dodajte lijekove na popis lijekova koji zahtijevaju pažljivo praćenje (tzv. taktika "gledaj i čekaj"); provesti dodatne kliničke studije; mijenjati upute za medicinsku uporabu; ograničiti uporabu lijeka; suspendirati potvrdu o registraciji; povući lijek iz prometa.

Kako bi se postigla objektivnost analize i olakšalo donošenje odluka, autori su predložili niz metoda za procjenu omjera koristi i rizika: kvantitativnu, polukvantitativnu i kvalitativnu. Izvješće Radne skupine CIOMS-a IV daje detaljne opise i primjere dviju takvih metoda: “metoda tripleta” (Edwards R. et al., 1996.) i TURBO-model.

Ove metode su prve opisane, jednostavne su za korištenje i ekonomski su dostupne, ali zbog niske informativnosti ograničene su u primjeni i ne koriste ih u praksi niti regulatori niti podnositelji zahtjeva.

Danas, 15 godina kasnije, arsenal metoda za procjenu omjera koristi i rizika koje koriste farmaceutske tvrtke i regulatori (glavni dionici) znatno je proširen i sada broji nekoliko desetaka. Pregled literature Guo et al. , identificirao najmanje 12 samo kvantitativnih metoda za procjenu omjera koristi i rizika:

1. Kvantitativni okvir za procjenu rizika i koristi (QFRBA).
2. Analiza koristi manje rizika (BLRA).
3. Kvalitetno prilagođeno vrijeme bez simptoma i toksičnosti (Q-TWiST).
4. Broj potreban za liječenje (NNT) i broj potreban za ozljeđivanje (NNH).
5. Broj prilagođen relativnoj vrijednosti potreban za liječenje (RV-NNT).
6. Minimalna klinička učinkovitost (MCE).
7. Inkrementalna neto zdravstvena korist (INHB).
8. Risk-benefit plane (RBP) i rizik-benefit prihvatljivi prag (RBAT).
9. Metode probabilističke simulacije (PSM) i Monte Carlo simulacije (MCS).
10. Višekriterijska analiza odlučivanja (MCDA).
11. Kontura rizika i koristi (RBC).
12. Metoda utvrđenih preferencija (SPM) ili maksimalno prihvatljiv rizik (MAR).

Međutim, ova analiza nije uključila kvalitativne i semikvantitativne metode, kao što su PrOACT, PhRMA Benefit Risk Action Team (BRAT), CMR CASS studija, itd. Svaka od njih ima i prednosti i slabosti, ali nijedna ne ispunjava sve zahtjeve koje postavljaju stručnjaci o metodama provođenja analize koristi i rizika.

“Mišljenje stručnjaka i dalje ostaje temelj za ocjenu “korist naspram rizika” pri korištenju droga. Čini se malo vjerojatnim da kvantitativne metode mogu u potpunosti zamijeniti kvalitativne."

Godine 2013. J. Leong i sur. Provedeno je međunarodno istraživanje kako bi se identificirale najinformativnije metode koje bi se mogle koristiti u radu subjekata prometa lijekova u različitim zemljama (regulatorna tijela i farmaceutske tvrtke), kao i kako bi se utvrdili uvjeti za stvaranje i korištenje univerzalnog modela za procjenu omjera koristi i rizika " U istraživanju je sudjelovalo 11 regulatornih tijela (EMA, nacionalne agencije Belgije, Danske, Irske, Nizozemske, Švedske, MHRA, US FDA, TGA, Health Canada, Health Sciences Authority of Singapore) i 20 farmaceutskih kompanija (uključujući Abbott, AstraZeneca, Bayer, Biogen, Bristol-Myers Squibb, Celgen, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, GSK itd.).

Utvrđeno je da niti jedna regulatorna agencija ili farmaceutska tvrtka trenutno ne koristi samo kvantitativne metode za procjenu omjera koristi i rizika.

Pet od 11 regulatora koristi kvalitativne, a preostalih 6 polukvantitativne metode procjene. Sličan omjer zabilježen je iu farmaceutskim tvrtkama (10 odnosno 9 tvrtki). Dva od 5 regulatora i 8 od 10 tvrtki koje koriste isključivo kvalitativne metode ne planiraju uvesti kvantitativne ili polukvantitativne metode.

I regulatorna tijela i farmaceutske tvrtke slažu se s korištenjem univerzalnog modela za procjenu omjera koristi i rizika (ako se izradi) te smatraju da bi ovaj model trebao sadržavati kvalitetnu dokumentaciju, omogućiti komunikaciju između subjekata u prometu lijekova te biti što je moguće transparentnije.", ponovljivo i objektivno.

Glavne prepreke razvoju, implementaciji i korištenju univerzalnog modela identificirane su kao: nedostatak konsenzusa o ciljevima i metodama modela; kulturne razlike među zemljama; razlike u pristupima liječenju bolesti; ograničeni resursi; ograničenja i nedostatke samog modela.

Stoga, od velikog broja do danas predloženih metoda za procjenu omjera koristi i rizika, nijedna se ne može smatrati univerzalnom ili standardnom.

Neophodna su daljnja istraživanja u ovom području, kao i izrada regulatornog okvira koji regulira korištenje pojedinih metoda.

Time će se poboljšati kvaliteta pregleda i, što je najvažnije, poboljšati situacija s osiguranjem sigurnosti terapije lijekovima.

Izvori:
1. Leong J et al. Postoji li potreba za univerzalnim okvirom za procjenu koristi i rizika za lijekove? Regulatorne i industrijske perspektive. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Rujan;22(9):1004-12.
2. Rječnik pojmova koji se koriste u farmakovigilanci. Dostupno na: http://www.who-umc.org.
3. Upravljanje koristima, rizicima i troškovima lijekova. Izvješće Nacionalnog savjetodavnog odbora CPHA o upravljanju rizikom i koristima lijekova. Kanadsko udruženje za javno zdravstvo, siječanj 1993.
4. Izvješće CIOMS Radne skupine IV. Ravnoteža koristi i rizika za lijekove na tržištu: procjena sigurnosnih signala, Ženeva, 1998.
5. Projekt metodologije koristi i rizika: izvješće radnog paketa 2 EMA/549682/2010
6. Guo JJ i sur. Pregled kvantitativnih metodologija rizika i koristi za procjenu sigurnosti i učinkovitosti lijekova - izvješće radne skupine za upravljanje rizikom i koristima ISPOR-a. Cijeni zdravlje. 2010. kolovoz;13(5):657-66.
7. Radna skupina CHMP-a za metode procjene koristi -- rizika, 2008.

• 1. Koncept liječenja kao ciljane korekcije fizioloških poremećaja u organizmu. Dobrobiti i rizici korištenja lijekova. Razlozi njihove uporabe. Procjena sigurnosti.
• 2. Bit farmakologije kao znanosti. Sekcije i područja moderne farmakologije. Osnovni pojmovi i pojmovi farmakologije - farmakološka aktivnost, djelovanje, djelotvornost kemikalija.
• 3. Kemijska priroda lijekova. Čimbenici koji osiguravaju terapijski učinak lijekova su farmakološko djelovanje i placebo učinci.
• 5. Putevi unošenja lijekova u organizam i njihove karakteristike. Presistemska eliminacija lijeka.
• 6. Prijenos lijekova kroz biološke barijere i njihove vrste. Glavni čimbenici koji utječu na transport lijekova u tijelu.
• 7. Prijenos lijekova kroz membrane s promjenjivom ionizacijom (Henderson-Hasselbalchova ionizacijska jednadžba). Načela upravljanja transferima.
• 8. Prijenos lijekova u tijelu. Difuzija vode i difuzija u lipidima (Fickov zakon). Aktivni transport.
• 9. Središnji postulat farmakokinetike je koncentracija lijeka u krvi - glavni parametar za kontrolu terapijskog učinka. Problemi koji se rješavaju na temelju poznavanja ovog postulata.
• 10. Bioraspoloživost lijekova - definicija, suština, kvantitativni izraz, odrednice. Pojam bioraspoloživosti
• 11. Distribucija lijekova u tijelu. Kompartmenti, ligandi. Glavne odrednice distribucije.
• Razdjelni odjeljci:
• Molekularni ligandi lijekova:
• 12. Eliminacijska konstanta, njezina bit, dimenzija, odnos s drugim farmakokinetičkim parametrima.
• 13. Poluživot lijekova, njegova bit, dimenzija, odnos s drugim farmakokinetičkim parametrima.
• Poluživot je najvažniji farmakokinetički parametar koji omogućuje:
• 14. Klirens kao glavni farmakokinetički parametar za kontrolu režima doziranja. Njegova bit, dimenzija i odnos s drugim farmakokinetičkim pokazateljima.
• 15. Doza. Vrste doza. Jedinice doziranja lijeka. Svrha doziranja lijekova, načini i mogućnosti primjene, interval primjene.
• 16. Davanje lijekova konstantnom brzinom. Kinetika koncentracije lijeka u krvi. Stacionarna koncentracija lijeka u krvi (Css), vrijeme njenog postizanja, izračun i upravljanje njome.
• 18. Uvodna (udarna) doza. Terapeutsko značenje, izračun farmakokinetičkih parametara, uvjeti i ograničenja njegove primjene.
• 19. Doze održavanja, njihovo terapijsko značenje i izračun za optimalan režim doziranja.
• 20. Individualne, dobne i spolne razlike u farmakokinetici lijekova. Prilagodbe za izračun pojedinačnih volumena lijeka vrijednosti distribucije.
• 21. Bubrežni klirens lijekova, mehanizmi, njihove kvantitativne i kvalitativne karakteristike.
• 22. Čimbenici koji utječu na bubrežni klirens lijekova. Ovisnost klirensa o fizikalno-kemijskim svojstvima lijekova.
• 23. Jetreni klirens lijekova, njegove determinante i ograničenja. Enterohepatički ciklus lijekova.
• 24. Korekcija medikamentozne terapije bolesti jetre i bubrega. Opći pristupi. Korekcija režima doziranja pod kontrolom ukupnog klirensa lijeka.
• 25. Korekcija terapije lijekovima za oštećenje jetre i režim doziranja uz kontrolu rezidualne funkcije bubrega.
• 26. Čimbenici koji mijenjaju klirens lijekova. Strategija individualne medikamentozne terapije.
• 27. Biotransformacija lijekova, njeno biološko značenje, težište i utjecaj na djelovanje lijekova. Glavne faze metaboličkih transformacija lijekova u tijelu.
• 29. Putovi i mehanizmi uklanjanja lijekova iz organizma. Mogućnosti kontrole izlučivanja lijeka.
• Mogućnosti za upravljanje procesima uklanjanja lijekova:
• 30. Pojam receptora u farmakologiji, molekularna priroda receptora, signalni mehanizmi djelovanja lijekova (vrste transmembranske signalizacije i sekundarni glasnici).
• 31. Fizikalno-kemijski i kemijski mehanizmi djelovanja ljekovitih tvari.
• 32. Termini i pojmovi kvantitativne farmakologije: učinak, učinkovitost, djelovanje, agonist (puni, djelomični), antagonist. Klinička razlika između pojmova djelovanja i učinkovitosti lijekova.
• 35. Vrste djelovanja lijekova. Promjene u učinku lijekova nakon ponovljene primjene.
• 36. Ovisnost učinka lijekova na dob, spol i individualne karakteristike tijela. Značenje cirkadijurnih ritmova.
• Razlozi varijabilnosti u učincima lijekova:
• 38. Procjena sigurnosti lijekova. Terapijski indeks i standardne sigurnosne granice.
• 39. Farmakokinetička interakcija lijekova
• 1) U fazi usisavanja.
• 2) Nakon raspodjele i depozita:
• 3) Tijekom metabolizma
• 40. Farmakodinamičke interakcije lijekova. Antagonizam, sinergizam, njihove vrste. Priroda promjena u učinku lijekova (aktivnost, učinkovitost) ovisno o vrsti antagonizma.
• 41. Nuspojave i toksični učinci lijekova. Teratogeni, embriotoksični, mutageni učinci lijekova.
• 45. Medicinski i socijalni aspekti borbe protiv ovisnosti o drogama, narkomanije i alkoholizma. Koncept zlouporabe supstanci.
• 43. Kharkevichev udžbenik, str.69
• 44. Vrste farmakoterapije. Deontološki problemi farmakoterapije.
• 45. Temeljna načela liječenja i prevencije trovanja lijekovima. Protuotrovna terapija.
• II. Odgođena apsorpcija i uklanjanje neapsorbiranih tvari iz tijela:
• III. Uklanjanje apsorbirane zobi iz tijela
• IV. Simptomatsko liječenje funkcionalnih poremećaja.
• 46. ​​​​Recept i njegova struktura. Opća pravila za pisanje recepta. Državna regulativa pravila propisivanja i izdavanja lijekova.
• 47. Pravila za propisivanje otrovnih, opojnih i jakih lijekova.

• 2) u slučaju nedovoljne količine profilaktičkih sredstava

  3) iz zdravstvenih razloga

  4) očita potreba na temelju razine znanja i iskustva

  5) želja za poboljšanjem kvalitete života

  Prednosti kod propisivanja lijekova:

  1) ispravljanje ili uklanjanje uzroka bolesti

  2) ublažavanje simptoma bolesti ako je nije moguće liječiti

  3) zamjena prirodnih biološki aktivnih tvari ljekovitim tvarima koje organizmi ne proizvode u dovoljnim količinama

  4) provedba prevencije bolesti (cjepiva i dr.)

  Rizik– vjerojatnost da će izloženost rezultirati štetom ili oštećenjem; jednaka je omjeru broja nepovoljnih (averzivnih) događaja i veličine rizične skupine.

  a) neprihvatljivo (šteta > korist)

  b) prihvatljivo (korist > šteta)

  c) neznatan (10 5 – razina sigurnosti)

  d) pri svijesti

  Procjena sigurnosti lijekova počinje na razini kemijskih laboratorija koji sintetiziraju lijekove. Pretkliničku procjenu sigurnosti lijekova provodi Ministarstvo zdravlja, FDA itd. Ako lijek uspješno prođe ovu fazu, započinje njegova klinička procjena koja se sastoji od četiri faze: I. faza - procjena podnošljivosti na zdravim dobrovoljcima od 20-25 godina, II. faza - na bolesnim dobrovoljcima manje od 100 osoba koje boluju od određene bolesti Faza III - multicentrična klinička ispitivanja na velikim skupinama ljudi (do 1000 ljudi), faza IV - praćenje lijeka 5 godina nakon službenog odobrenja. Ako lijek uspješno prođe sve ove faze, smatra se sigurnim.

  2. Bit farmakologije kao znanosti. Sekcije i područja moderne farmakologije. Osnovni pojmovi i pojmovi farmakologije - farmakološka aktivnost, djelovanje, djelotvornost kemikalija.

  Farmakologija– znanost o lijekovima u svim aspektima – teorijske osnove terapije:

  a) znanost o međudjelovanju kemikalija sa živim sustavima

  b) znanost o kontroli vitalnih procesa u tijelu uz pomoć kemikalija.

  Sekcije moderne farmakologije:

  1) farmakodinamika– proučava a) djelovanje lijekova na ljudski organizam, b) međudjelovanje različitih lijekova u organizmu pri istovremenom propisivanju, c) utjecaj dobi i raznih bolesti na djelovanje lijekova

  2) farmakokinetika– proučava apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje lijekova (tj. kako tijelo pacijenta reagira na lijekove)

  3) farmakogenetika– proučava ulogu genetskih čimbenika u formiranju farmakološkog odgovora organizma na lijekove

  4) farmakoekonomija– procjenjuje rezultate primjene i cijenu lijekova radi donošenja odluke o njihovoj daljnjoj praktičnoj primjeni

  5) farmakoepidemiologija– proučava uporabu lijekova i njihove učinke na razini populacije ili velikih skupina ljudi kako bi se osigurala uporaba najučinkovitijih i najsigurnijih lijekova

  Farmakološka (biološka) aktivnost– svojstvo tvari da uzrokuje promjene u biosustavu (ljudskom tijelu). Farmakološke tvari = biološki aktivne tvari (BAS)

  farmakološki učinak– utjecaj lijekova na objekt i njegove mete

  Farmakološki učinak– rezultat djelovanja tvari u organizmu (modifikacija fizioloških, biokemijskih procesa, morfoloških struktura) – kvantitativna, ali ne i kvalitativna promjena stanja biosustava (stanica, tkiva, organa).

  Djelotvornost lijeka– sposobnost lijeka da izazove određene farmakološke učinke koji su u ovom slučaju potrebni u tijelu. Procijenjeno na temelju "značajnih dokaza" - odgovarajućih dobro kontroliranih studija i kliničkih ispitivanja koje provode stručnjaci s odgovarajućom znanstvenom obukom i iskustvom u proučavanju lijekova ove vrste (FDA)

Proces upravljanja rizikom sastoji se od 3 međusobno povezane i ponavljajuće faze:

• karakterizacija sigurnosnog profila lijeka, uključujući poznate i nepoznate aspekte;
• planiranje farmakovigilancijskih aktivnosti za karakterizaciju rizika i prepoznavanje novih rizika, kao i povećanje opće razine znanja o sigurnosnom profilu lijeka;
• planiranje i provođenje aktivnosti za minimiziranje posljedica rizika, kao i ocjenjivanje učinkovitosti tih aktivnosti.

6.2 Strukture i procesi

6.2.1 Načela upravljanja rizikom

Primarni cilj procesa upravljanja rizikom je osigurati da se lijek koristi u onoj mjeri u kojoj je moguće da dobrobiti određenog lijeka (ili kombinacije lijekova) nadmašuju rizike za svakog pacijenta i za ciljnu populaciju u cjelini. . To se može postići povećanjem koristi ili smanjenjem rizika. Proces upravljanja rizicima je cikličan i sastoji se od ponavljanja faza identifikacije i analize rizika i koristi, procjene omjera koristi i rizika uz određivanje mogućnosti optimizacije, odabira i planiranja metoda za karakterizaciju i minimiziranje rizika, provođenja mjera za karakterizaciju i minimiziranje rizika, te prikupljanje podataka uz praćenje učinkovitosti poduzetih mjera.

6.2.2 Odgovornost za upravljanje rizikom unutar organizacije

Glavni sudionici u procesu izravno uključeni u planiranje upravljanja rizicima lijekova su nositelji registracijskih potvrda i ovlaštena tijela država članica nadležnih za reguliranje procesa prometa lijekova.

6.2.2.1 Nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet

U odnosu na proces upravljanja rizikom povezanim s puštenim lijekom u promet, nositelj odobrenja odgovoran je za:

a) osiguranje kontinuiranog praćenja rizika povezanih s uporabom lijeka u skladu sa zahtjevima zakonodavstva država članica i dostavljanje dobivenih rezultata relevantnim ovlaštenim tijelima država članica;

b) poduzimanje svih potrebnih mjera za minimiziranje rizika povezanih s uporabom lijeka, kao i za postizanje najveće moguće koristi, uključujući osiguranje pouzdanosti podataka koje daje nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet, njihovo ažuriranje pravodobno i pružanje novih informacija po primitku.

6.2.2.2 Ovlaštena tijela država članica

Odgovornosti ovlaštenih tijela država članica u vezi s procesom upravljanja rizikom su:

a) kontinuirano praćenje dobrobiti i rizika lijekova, uključujući evaluaciju izvješća o utvrđenim nuspojavama dostavljenih od strane nositelja odobrenja, medicinskih i farmaceutskih djelatnika, pacijenata i dobivenih iz drugih izvora informacija (ako je potrebno);

b) poduzimanje odgovarajućih regulatornih mjera kako bi se rizici povezani s lijekovima sveli na najmanju moguću mjeru i osigurala postizanje najveće moguće koristi, uključujući osiguranje točnosti i potpunosti svih informacija koje su dali nositelji odobrenja za stavljanje u promet u vezi s lijekovima;

c) osiguranje provedbe mjera za smanjenje rizika na nacionalnoj razini;

d) učinkovitu komunikaciju sa dionicima kada su nove informacije dostupne. Ova razmjena uključuje pružanje informacija u odgovarajućem formatu pacijentima, medicinskim i farmaceutskim stručnjacima, skupinama pacijenata, znanstvenim zajednicama itd.;

e) osiguravanje da svi nositelji potvrda o registraciji poduzimaju odgovarajuće mjere za smanjenje rizika (kada se identificiraju) u odnosu na originalne i generičke bioslične lijekove;

f) davanje informacija drugim ovlaštenim tijelima država članica, uključujući obavještavanje o svim sigurnosnim aktivnostima u vezi s lijekom, uključujući obavještavanje o promjenama informacija o izvornom lijeku.

6.2.3 Ciljevi plana upravljanja rizikom

sadrži podatke koji moraju ispunjavati sljedeće zahtjeve:

a) odrediti i karakterizirati sigurnosni profil lijeka;

b) navesti kako se sigurnosni profil lijeka može dodatno okarakterizirati;

c) dokumentirati donošenje mjera za sprječavanje ili minimiziranje rizika povezanih s uporabom lijeka, uključujući procjenu učinkovitosti tih mjera;

d) dokumentirati ispunjavanje postregistracijskih obveza radi osiguranja sigurnosti uporabe uvedenih prilikom registracije lijeka.

6.2.3.2. Kako bi se ispunili zahtjevi navedeni u stavku 6.2.3.1 ovih Pravila, informacije sadržane u RMP-u moraju uključivati:

a) opis poznatih i nepoznatih podataka o sigurnosnom profilu lijeka;

b) naznaku stupnja pouzdanosti da će se učinkovitost lijeka dokazana u ciljnim populacijama tijekom kliničkih ispitivanja postići u svakodnevnoj medicinskoj praksi te dokumentirati eventualnu potrebu za studijama učinkovitosti u postregistracijskom razdoblju;

c) naznaku planirane metode procjene učinkovitosti mjera minimiziranja rizika.

6.2.3.3. RMP je neovisni dokument koji se dinamički mijenja i mora se ažurirati tijekom cijelog životnog ciklusa lijeka. Za lijekove za koje je potreban PSAR, neki (dijelovi) RMP modula mogu se koristiti u svrhu izrade PSAR-a.

6.2.4. PUR struktura

RMP uključuje 7 informativnih dijelova:

I. dio - pregled podataka o lijeku;

Dio II - Sigurnosna specifikacija:

modul CI - epidemiologija indikacija za ciljane populacije;

modul CII - pretklinički dio;

modul CVII - identificirani i potencijalni rizici; modul CVIII - opće informacije o pitanjima sigurnosti;

dio III - plan farmakovigilance;

Dio IV - plan postregistracijskih studija djelotvornosti;

Dio V - mjere za minimiziranje rizika (uključujući procjenu učinkovitosti mjera za minimiziranje rizika); Dio VI - sažetak RMP-a; Dio VII - Prilozi.

Ako se RMP izrađuje za više lijekova, za svaki od lijekova mora se sastaviti poseban dio.

6.2.5. Detaljan opis svakog dijela PUR-a

6.2.5.1. Dio I RMP-a - pregled informacija o lijeku(ima)

Ovaj dio treba sadržavati administrativne podatke o RMP-u, kao i pregledne informacije o lijeku(ovima) za koji se RMP sastavlja.

Ovaj dio mora sadržavati sljedeće podatke:

a) podaci o djelatnoj tvari:

• djelatne farmaceutske tvari (djelatne tvari) lijeka (lijekova);
• farmakoterapijska skupina (ATC kod (ATC));
• naziv nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet; datum i država prve registracije u svijetu (ako je primjenjivo);
• datum i država u kojoj je medicinska uporaba započela (ako je primjenjivo);
• broj lijekova koji su uključeni u RMP;

b) administrativne informacije o RMP-u:

• datum završetka prikupljanja podataka unutar trenutnog RMP-a; datum podnošenja RMP-a i broj verzije;
• popis svih dijelova i modula RMP-a s informacijama o datumu i verziji RMP-a prema kojoj je dio ili modul zadnji put ažuriran i predstavljen;

c) informacije o svakom lijeku uključenom u RMP:

• trgovačka imena u državama članicama;
• kratak opis lijeka (uključujući: kemijsku klasu, kratak opis mehanizma djelovanja, važne informacije o njegovom sastavu (primjerice, podrijetlo djelatne tvari bioloških lijekova, relevantni adjuvansi za cjepiva));
• indikacije (odobrene i predložene (ako je primjenjivo)); režim doziranja (odobren i predložen (ako je primjenjivo));
• oblici doziranja i doziranje (odobreno i predloženo (ako je primjenjivo));
• globalni regulatorni status po zemlji (datum registracije ili odbijanja registracije, datum stavljanja na tržište, trenutni status registracije, komentari objašnjenja).

6.2.5.2. Dio II RMP - sigurnosna specifikacija

Svrha ovog dijela je dati kratki pregled sigurnosnog profila lijeka, identificirati poznate sigurnosne informacije i identificirati područja sigurnosnog profila za koja sigurnost nije dobro utvrđena. Sigurnosna specifikacija trebala bi biti sažetak značajnih identificiranih rizika lijeka, važnih potencijalnih rizika i važnih informacija koje nedostaju. Sigurnosna specifikacija u RMP-u čini osnovu plana farmakovigilancije i plana smanjenja rizika.

Sigurnosna specifikacija u RMP-u uključuje 8 odjeljaka: modul CI - epidemiologija indikacija za ciljane populacije; modul CII - pretklinički dio;

Modul CIII - Izloženost lijeku tijekom kliničkih ispitivanja;

modul CIV - populacije koje nisu proučavane u kliničkim ispitivanjima;

CV modul - iskustvo korištenja nakon registracije; CVI modul - dodatni zahtjevi za sigurnosnu specifikaciju;

modul CVII - identificirani i potencijalni rizici; Modul CVIII - opće informacije o pitanjima sigurnosti.

Sigurnosna specifikacija može uključivati ​​dodatne elemente ovisno o svojstvima lijeka, njegovom razvojnom i istraživačkom programu, uključujući aspekte kvalitete i njihov utjecaj na profil sigurnosti i učinkovitosti lijeka, rizik povezan s oblikom za puštanje u promet i druge aspekte. koji mijenjaju sigurnosni profil.

6.2.5.2.1. Modul CI PUR - epidemiologija indikacija za ciljane populacije.

Epidemiologija indikacija je predmet opisa i evaluacije u ovom modulu. Opis bi trebao uključivati ​​procjenu incidencije, prevalencije, mortaliteta, uobičajenih komorbiditeta u ciljanoj populaciji i, ako je moguće, trebao bi biti prikazan stratificiran prema dobi, spolu i rasnom i/ili etničkom podrijetlu. Također se moraju procijeniti i opisati razlike u epidemiologiji između regija. Također treba pružiti informacije o važnim komorbiditetima ciljne populacije i mogućem učinku lijeka na komorbiditete. Modul uključuje informacije o namjeni lijeka, primjerice je li lijek namijenjen prevenciji bolesti, sprječavanju određenih ozbiljnih ishoda povezanih s određenim bolestima ili usporavanju napredovanja kronične bolesti. Treba dati i kratak pregled mjesta lijeka u terapeutskom naoružanju lijekova.

6.2.5.2.2.Modul CII PUR - pretklinički dio.

Ovaj RMP modul trebao bi sadržavati sažetak važnih podataka dobivenih iz nekliničkih sigurnosnih studija, na primjer:

• studija toksičnosti (ključni podaci o toksičnosti dobiveni iz studije, npr. kronična toksičnost, reproduktivna toksičnost, embriotoksičnost, teratogenost, nefrotoksičnost, hepatotoksičnost, genotoksičnost, kancerogenost);
• podaci o općim farmakološkim svojstvima (na primjer, učinci na kardiovaskularni sustav, uključujući produljenje QT intervala, živčani sustav itd.);
• podaci o reakcijama interakcija lijekova; drugi podaci o toksičnosti.

Modul bi trebao pružiti informacije o značajnim svojstvima toksičnosti i važnosti nalaza za primjenu kod ljudi. Značaj podataka utvrđuje se u odnosu na svojstva lijeka, karakteristike ciljane populacije i iskustva sa sličnim spojevima ili pristupima liječenja pri korištenju lijekova u istoj skupini. Osim toga, treba raspravljati o aspektima kvalitete ako oni mogu značajno utjecati na sigurnosni profil lijeka (osobito važne informacije o djelatnoj tvari ili njezinim nečistoćama, na primjer, genotoksičnim nečistoćama). Ako je lijek namijenjen ženama generativne dobi, dokument treba sadržavati podatke o reproduktivnoj toksičnosti i učincima na razvoj fetusa, kao i posljedice primjene lijeka u ovoj skupini bolesnika. Informacije za druge posebne populacije treba pružiti ovisno o odobrenoj indikaciji i ciljanoj populaciji te potrebi za specifičnim nekliničkim podacima.

6.2.5.2.3. Modul CIII PUR - izloženost lijeku tijekom kliničkih ispitivanja.

Modul treba dati podatke o pacijentima koji su bili uključeni u klinička ispitivanja (u kojim je skupinama bolesnika ispitivan lijek). Podatke treba predstaviti u obliku koji je jednostavan za analizu, poput tablica ili grafikona. Veličinu ispitivane populacije potrebno je detaljno opisati, navodeći broj pacijenata i vremensko razdoblje (u obliku pacijent-godine, pacijent-mjeseci) tijekom kojeg su pacijenti bili izloženi lijeku. Podatke iz populacija uključenih u klinička ispitivanja također treba stratificirati prema vrsti studije (populacije uključene u slijepo randomizirano ispitivanje u odnosu na populacije uključene u sva klinička ispitivanja). Stratifikacija podskupina stanovništva u takvim slučajevima obično uključuje:

• dob i spol;
• indikacije;
• doziranje;
• rasno podrijetlo.

Trajanje izloženosti treba biti prikazano ili grafički (unošenjem točaka koje odgovaraju broju pacijenata i vremenu) ili u obliku tablice.

Po potrebi treba dostaviti podatke o studijama učinaka na određene skupine stanovništva (trudnice, dojilje, bolesnici sa zatajenjem bubrega, jetre, kardiovaskularnim poremećajima, podskupine populacije s relevantnim genetskim polimorfizmima). Treba također navesti težinu bubrežne, jetrene ili kardiovaskularne disfunkcije, kao i genetske polimorfizme).

Pri prikazu podataka o dobi treba odabrati kategorije koje su relevantne za ciljanu populaciju. Podatke za pedijatrijske i starije bolesnike treba odvojiti prema prihvaćenim dobnim kategorijama (npr. 65–74 godine, 75–84 godine i >85 godina za starije bolesnike). Za lijekove koji imaju teratogeni učinak, stratifikaciju treba temeljiti na dobnim kategorijama ženskog dijela populacije u skladu s njihovim reproduktivnim potencijalom. Sažeti rezultati trebaju biti prikazani na kraju svake tablice ili grafikona (prema potrebi).

Osim ako nije drugačije potrebno, podatke iz kliničkih ispitivanja treba prikazati u zbirnom obliku, zbrajajući pokazatelje po stupcu i odjeljku (ako je opravdano). Ako je ista skupina pacijenata bila uključena u više od jedne studije (npr. nastavak otvorenog promatranja nakon završetka kliničkog ispitivanja), uključena je u tablicu prema dobi, spolu i rasnoj skupini jednom. Ako postoji odstupanje između tablica u pogledu broja pacijenata, moraju se dati odgovarajuća objašnjenja.

Ako se RMP podnosi uz zahtjev za novu indikaciju, podaci o novom obliku doziranja ili načinu primjene i podaci kliničkog ispitivanja specifični za tu indikaciju moraju se posebno prikazati na početku ovog modula iu zbirnim tablicama.

6.2.5.2.4. Modul CIV PUR - populacije koje nisu proučavane u kliničkim ispitivanjima.

Ovaj modul RMP-a trebao bi pružiti informacije o tome koje podskupine pacijenata ciljne populacije nisu proučavane ili su proučavane u ograničenoj mjeri unutar populacija pacijenata uključenih u klinička ispitivanja. Ograničenja kliničkih ispitivanja također bi trebala biti predstavljena u smislu relevantnosti kriterija uključivanja i isključivanja u odnosu na ciljane populacije, kao i razlike koje mogu nastati ovisno o okruženju ispitivanja (npr. bolnica naspram opće prakse). Zaključci o mogućnosti predviđanja sigurnosti u ciljnoj populaciji trebali bi se temeljiti na točnoj i detaljnoj procjeni ograničenja dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja ili nedostatka istih za bilo koju podskupinu. Također je potrebno pružiti informacije o ograničenjima kliničke baze podataka u identificiranju nuspojava iz sljedećih razloga:

• broj pacijenata uključenih u studije; kumulativni učinci lijeka (npr. toksičnost za specifične organe);
• trajanje uporabe (primjerice, kod procjene karcinogenosti).

Ako nedostajuća informacija može predstavljati značajan rizik za ciljnu populaciju, to također treba uključiti kao sigurnosni problem u CVSH PUR modul.

6.2.5.2.4.1. Populacije pacijenata koje se razmatraju trebale bi uključivati ​​(ali ne moraju biti ograničene na):

• pedijatrijska populacija - djeca (od rođenja do 18. godine života, uzimajući u obzir različite dobne kategorije ili (po potrebi) uzimajući u obzir druge razvojno značajne skupine, odnosno uzimajući u obzir određena razdoblja razvoja);
• stariji pacijenti. Treba procijeniti učinke uzimanja lijekova u bolesnika starijih od 65 godina. Procjena bi stoga trebala uzeti u obzir najstarije članove ove skupine. Procjena utjecaja komorbiditeta ili disfunkcije organa (npr. bubrega, jetre) u odnosu na određenu populacijsku podskupinu provodi se uzimajući u obzir moguću istodobnu prisutnost nekoliko čimbenika (npr. višestruki komorbiditet i višekomponentna terapija lijekovima, koji imaju istodobnu učinak koji modificira sigurnosni profil lijeka). Prilikom propisivanja lijeka u ovoj podskupini bolesnika treba procijeniti potrebu za rutinskim laboratorijskim probirom. Evaluacija treba posebno razmotriti nuspojave koje mogu biti od posebnog značaja za starije bolesnike (npr. vrtoglavica ili učinci na središnji živčani sustav);
• trudnice ili dojilje. Ako ciljana populacija uključuje žene generativne dobi, treba razmotriti učinke lijeka tijekom trudnoće i dojenja. Ako lijek nije posebno namijenjen za upotrebu tijekom trudnoće, treba procijeniti ishode i tijek svih trudnoća koje su se dogodile tijekom kliničkog ispitivanja lijeka. Ako je uporaba kontracepcije bila uvjet za uključivanje u kliničko ispitivanje, analiza tijeka i ishoda trudnoće trebala bi uključivati ​​i analizu razloga zašto su poduzete kontracepcijske mjere bile neuspješne (ako je primjenjivo), kao i implikacije za uporabu u manjem razdoblju. kontrolirane postavke rutinske medicinske prakse;
• bolesnika s disfunkcijom jetre;
• bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega;
• pacijenti s drugim značajnim popratnim bolestima (na primjer, kardiovaskularna patologija, stanja imunodeficijencije);
• bolesnika čija se težina bolesti razlikuje od one ispitivane u kliničkim ispitivanjima. Treba uzeti u obzir sva iskustva s primjenom lijeka u bolesnika s različitim stupnjevima težine bolesti, osobito ako je navedena indikacija ograničena na bolesnike s određenom težinom bolesti;
• podskupine bolesnika koji su nositelji poznatih i relevantnih genetskih polimorfizama. Treba razmotriti opseg farmakogenetskog utjecaja, učinak primjene lijeka u bolesnika s nepoznatim ili različitim genotipovima te implikacije korištenja genetskih biomarkera u ciljnoj populaciji bolesnika. Treba procijeniti potencijalni učinak na ciljnu populaciju i procijeniti u kojoj mjeri primjena lijeka u bolesnika s nepoznatim ili drugačijim genotipom može predstavljati sigurnosnu zabrinutost. Ako je potencijalno klinički značajan genetski polimorfizam identificiran, ali nije u potpunosti proučen tijekom programa kliničkog razvoja, to treba smatrati nedostatkom informacija i/ili potencijalnim rizikom. Te bi informacije također trebale biti sadržane u sigurnosnim specifikacijama i planu farmakovigilancije. Označavanje određenog događaja kao sigurnosnog problema procjenjuje se na temelju kliničke važnosti mogućih posljedica;
• pacijenata različitog rasnog i/ili etničkog podrijetla. Treba uzeti u obzir iskustvo s pacijentima različite rase i/ili etničke pripadnosti, kao i utjecaj ove razlike na učinkovitost, sigurnost i farmakokinetiku u ciljnoj populaciji. Ako je vjerojatno da će razlike u rasi ili etničkoj pripadnosti utjecati na učinkovitost lijeka, procjenjuje se moguća potreba za postmarketinškim studijama učinkovitosti.

6.2.5.2.5. CV PUR modul - iskustvo postregistracijske prijave.

Svrha ovog RMP modula je pružiti informacije o broju pacijenata kojima je lijek propisan u postregistracijskoj fazi primjene, značajkama primjene u postregistracijskoj medicinskoj praksi, uključujući propisivanje posebnih skupina bolesnika navedenih u CIV modul RMP-a, broj pacijenata uključenih u opservacijske studije tijekom kojih su prikupljeni podaci o sigurnosti i poduzete regulatorne mjere kako bi se informacije o sigurnosti lijeka uskladile s dostupnim podacima.

6.2.5.2.5.1. Modul CV PUR. Odjeljak “Regulatorne radnje i radnje nositelja odobrenja u vezi sa sigurnošću lijeka.”

Ovaj dio modula ukazuje na sve regulatorne radnje na bilo kojem tržištu poduzete u vezi s identificiranim problemima sa sigurnošću lijeka (uključujući i na inicijativu nositelja odobrenja). Ovaj popis treba sadržavati popis i opis poduzetih regulatornih radnji, s naznakom zemlje i datuma. Prilikom ažuriranja RMP-a u ovom dijelu treba opisati radnje poduzete od zadnjeg podnošenja RMP-a, uz kratak opis razloga za njihovo donošenje.

6.2.5.2.5.2. SU PUR modul. Odjeljak "Rezultati uporabe nakon registracije koji nisu dobiveni tijekom kliničkih ispitivanja."

Na temelju rezultata prodaje lijeka na različitim tržištima, nositelj odobrenja daje zbirne podatke o broju pacijenata koji su bili izloženi u postregistracijskoj fazi. Podatke treba stratificirati (gdje je to moguće) u odgovarajuće kategorije, uključujući dob, spol, indikaciju, dozu i zemljopisnu regiju. Ovisno o lijeku, primjenjuju se dodatne varijable stratifikacije (npr. broj ciklusa cijepljenja, način primjene ili trajanje liječenja). Potrebno je napraviti kvantitativnu i diferenciranu procjenu učinka lijeka koristeći razumnu metodologiju za izračun izloženosti koja se temelji na karakteristikama primjene i ciljanih populacija. Izračunavanje učinka na temelju količine prodanog lijeka u težinskom ili kvantitativnom mjerenju i njegovo koreliranje s prosječnom preporučenom dozom moguće je samo ako se lijek propisuje u svim slučajevima u jednoj dozi i ima isti fiksni način primjene. Ova metoda nije primjenjiva za većinu lijekova, budući da njihovi režimi doziranja i tijek upotrebe obično nisu fiksni.

Za lijekove s različitim načinima primjene, izračune izloženosti treba napraviti zasebno za svaki način primjene (ako je moguće). Tijela država članica mogu zatražiti daljnju stratifikaciju podataka o izloženosti (npr. podaci o izloženosti u različitim dobnim skupinama ili unutar različitih odobrenih indikacija). Međutim, ako se lijek koristi za različite indikacije, u različitim režimima doziranja ili postoje drugi čimbenici koji udovoljavaju kriterijima stratifikacije, nositelj odobrenja mora najprije dostaviti podatke s odgovarajućom stratifikacijom (ako je to načelno moguće).

6.2.5.2.5.3. SU PUR modul. Odjeljak "Rezultati iskustva nakon registracije u skupinama bolesnika koji nisu ispitivani u kliničkim ispitivanjima."

Ako je nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena uporaba lijeka u posebnim populacijama pacijenata identificiranih u Modulu CIV RMP-a kao one s ograničenom ili nikakvom izloženošću, potrebno je navesti procjenu broja pacijenata koji su bili izloženi i navesti metodu izračuna, bez obzira na to je li lijek korišten prema odobrenim ili neodobrenim indikacijama. Kada se koristi u pedijatrijskoj populaciji, potrebno je uputiti na odjeljak "Posebna razmatranja za pedijatrijsku upotrebu" modula SUCH PUR. Informacije bi također trebale biti navedene u sigurnosnom profilu lijeka u odnosu na ove posebne skupine bolesnika u usporedbi s ostatkom ciljane populacije. Odjeljak treba sadržavati sve informacije o mogućoj promjeni profila koristi (profila učinkovitosti) u posebnoj skupini bolesnika. Sve posebne skupine bolesnika za koje se čini da su izložene povećanom ili smanjenom riziku za određeni aspekt sigurnosnog profila također treba uzeti u obzir kao dio specifične procjene rizika u RMS modulu, ali ovaj odjeljak treba uključivati ​​naznaku rizika i bolesnika skupine koje su im izložene.

6.2.5.2.5.4. SU PUR modul. Odjeljak "Odobrene indikacije za uporabu i stvarna uporaba."

Za ažuriranje sigurnosnih specifikacija, potrebno je posebno navesti kako se stvarna uporaba u medicinskoj praksi razlikuje od uporabe predviđene u ERP modulu te od odobrenih indikacija i kontraindikacija (uporaba izvan odobrene indikacije). Ovaj odjeljak uključuje podatke dobivene iz studija o uporabi lijeka (ili kao rezultat drugih promatračkih studija u koje je uključeno istraživanje o indikacijama za uporabu lijeka), uključujući studije o uporabi lijeka koji provedeni su na zahtjev nadležnih tijela država članica u druge svrhe osim upravljanja rizikom.

Neoznačena uporaba uključuje, ali nije ograničena na, neodobrenu upotrebu u pedijatrijskih bolesnika različite dobi, kao i upotrebu za neodobrene indikacije u SmPC-u kada uporaba nije dio kliničkog ispitivanja.

Ako nadležno tijelo države članice ima zabrinutosti u vezi s postojećom uporabom lijeka za neodobrenu indikaciju, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet mora kvantificirati tu uporabu, navodeći korištenu metodu procjene prikupljanja podataka.

6.2.5.2.5.5. SU PUR modul. Odjeljak “Primjena u epidemiološkim studijama.”

Ovaj odjeljak sadrži popis epidemioloških studija koje su uključivale (uključuju) prikupljanje i procjenu sigurnosnih podataka. Treba navesti sljedeće podatke: naziv studije, vrstu studije (npr. kohortna studija, studija slučaja-kontrola), studijsku populaciju (uključujući naziv države i druge karakteristike populacije), trajanje studije, broj pacijenata u svakoj kategoriji , bolest (ako je primjenjivo) ), status studije (završeno ili u tijeku). Ako je studija objavljena, referenca treba biti uključena u ovaj odjeljak RMP-a, a Dodatak br. 7 RMP-a daje odgovarajuću objavu.

6.2.5.2.6. SU PUR modul - dodatni zahtjevi za sigurnosnu specifikaciju.

6.2.5.2.6.1. SU PUR modul. Odjeljak "Mogući rizik od predoziranja".

Posebnu pozornost treba obratiti na lijekove kod kojih postoji potencijalni rizik od predoziranja, bilo namjernog ili slučajnog. Primjeri uključuju lijekove s uskim terapijskim intervalom ili lijekove koji mogu uzrokovati široku toksičnost ovisno o dozi i/ili koji imaju visok rizik od namjernog predoziranja u ciljanoj populaciji (npr. depresija). Ako se rizik od predoziranja utvrdi kao sigurnosni problem, predlažu se dodatne mjere za ovaj sigurnosni aspekt kao dio odgovarajućih mjera za smanjenje rizika navedenih u Modulu V RMP-a.

6.2.5.2.6.2. Modul CVI PUR. Odjeljak "Potencijalni rizik prijenosa uzročnika infekcije."

Nositelj odobrenja mora napraviti procjenu potencijalnog rizika prijenosa uzročnika infekcije. To može biti zbog prirode procesa proizvodnje ili korištenih materijala. Za cjepiva se mora uzeti u obzir svaki potencijalni rizik od prijenosa živog virusa.

6.2.5.2.6.3. Modul CVI PUR. Odjeljak "Potencijalni rizik od zlouporabe i nedopuštene upotrebe."

Odjeljak treba napraviti procjenu potencijalnog rizika od zlouporabe i uporabe droge u nedopuštene svrhe. Treba razmotriti prikladnost mjera (ako je potrebno) za ograničavanje zlouporabe i uporabe lijeka u nedopuštene svrhe (na primjer, uporaba posebnih boja i/ili aroma u obliku doziranja, ograničavanje veličine pakiranja i kontrolirana distribucija lijeka).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUR. Odjeljak "Mogući rizik od pogrešaka pri propisivanju ili uzimanju lijekova."

Nositelj odobrenja mora redovito procjenjivati ​​mogućnost pogreške u propisivanju ili primjeni lijeka. Konkretno, prije nego što se lijek stavi u promet, trebalo bi procijeniti uobičajene izvore pogrešaka u propisivanju ili primjeni lijeka. U fazi razvoja i projektiranja ulaska lijeka u promet, podnositelj zahtjeva mora voditi računa o mogućim uzrocima pogrešaka pri propisivanju ili uzimanju lijekova. Potrebno je uzeti u obzir naziv, karakteristike oblika doziranja (npr. veličinu, oblik i boju oblika doziranja i pakiranja), informacije u Sažetku opisa svojstava lijeka (npr. u vezi s razrjeđivanjem, parenteralnim načinom primjene, izračunom doze) i označavanje lijeka. Moraju se poštovati zahtjevi kako bi se osiguralo da su oznake i podaci o pacijentu čitljivi. Ako uporaba lijeka ima potencijal za ozbiljne štete zbog neprikladne primjene, također treba razmotriti kako izbjeći takvu neprikladnu primjenu. Ova zabrinutost je posebno opravdana kada je dio rutinske medicinske prakse koristiti lijek zajedno s drugim lijekovima koji se daju nekim potencijalno opasnim putem. U ovom slučaju, rizik od pogrešaka u liječenju treba smatrati sigurnosnim problemom.

U prisutnosti različitih oblika doziranja lijeka, procjenjuje se prikladnost vizualnog (ili fizičkog) razlikovanja između lijekova s ​​različitim dozama i između lijekova koji se obično propisuju ili uzimaju u isto vrijeme. Ako na tržištu postoje drugi lijekovi s istom djelatnom tvari za koje nije potvrđena bioekvivalencija, potrebno je predložiti mjere za sprječavanje medicinskih pogrešaka i smanjenje rizika.

Ako je lijek namijenjen za uporabu u populaciji oštećena vida, posebnu pozornost treba obratiti na mogućnost pogrešaka u liječenju, što treba smatrati sigurnosnim problemom kada se utvrdi rizik.

Procjenjuje se rizik i mjere za sprječavanje slučajnog gutanja ili druge nenamjerne uporabe od strane djece.

Pogreške u liječenju utvrđene tijekom razvoja proizvoda, uključujući klinička ispitivanja, trebale bi se pregledati, te treba pružiti informacije o samim pogreškama, njihovim mogućim uzrocima i kako ih ispraviti. Gdje je prikladno, treba navesti kako su svi ti rizici uzeti u obzir tijekom završnih faza razvoja lijeka.

Ako su tijekom razdoblja nakon registracije utvrđene nuspojave koje proizlaze iz medicinskih pogrešaka, njima se treba pozabaviti u ažuriranju RMP-a i predložiti načine za smanjenje pogrešaka.

U slučaju promjena u sastavu i doziranju lijeka, rizik od pogrešaka u liječenju treba uzeti u obzir kao sigurnosni problem, a mjere koje će poduzeti nositelj odobrenja za stavljanje u promet kako bi spriječio zamjenu između starog i novog lijeka navedeni su kao dio plana minimiziranja rizika. Ocjenjuje se izvedivost mjera za minimiziranje rizika u odnosu na promjene u obliku pakiranja, veličini pakiranja, načinu primjene ili drugim karakteristikama proizvedenog lijeka.

Ako se lijek koristi zajedno s medicinskim proizvodom (integriranim ili ne), moraju se uzeti u obzir sve opasnosti koje mogu predstavljati rizik za pacijenta (kvar medicinskog proizvoda).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUR. Odjeljak “Posebni aspekti primjene u pedijatriji.”

Ovaj odjeljak raspravlja o sljedećim aspektima upotrebe lijekova u pedijatriji koji nisu obuhvaćeni CVI modulom PUR-a:

a) problemi identificirani u dizajnu pedijatrijskog istraživanja. Navedene su sve preporuke za naknadno dugoročno praćenje sigurnosti i učinkovitosti kada se koristi u pedijatrijskih bolesnika. Ako ovaj aspekt više nije sigurnosni problem, potrebno je dati odgovarajuće objašnjenje i obrazloženje.

Prijedlozi za određene dugotrajne pedijatrijske studije moraju se razmotriti u trenutku podnošenja zahtjeva za pedijatrijske indikacije. Ako postoji sumnja o potrebi za podacima dugotrajne pedijatrijske studije, potrebno je dati obrazloženje;

b) potencijal za pedijatrijsku uporabu izvan odobrenih indikacija. Rizik od uporabe lijeka u neoznačenoj mjeri u pedijatrijskoj populaciji ili bilo kojem njezinom dijelu treba procijeniti ako se entitet bolesti koji je odobrena indikacija za primjenu lijeka pojavljuje i u pedijatrijskoj populaciji, ali se primjena u potonjoj populaciji nije odobren. Svi mogući stvarni smjerovi uporabe lijeka trebaju se odražavati u odjeljku „Iskustvo primjene nakon registracije” modula SU PUR (kako je navedeno u stavku 6.2.5.2. ovih Pravila) i u odjeljku „Rezultati postregistracijske primjene”. uporaba u skupinama pacijenata koji nisu ispitivani u kliničkim ispitivanjima” modula SU PUR (kako je navedeno u stavku 6.2.5.3. ovih Pravila).

6.2.5.2.6.6. Modul CVI PUR. Odjeljak "Predviđena uporaba nakon registracije".

Za RMP prije stavljanja u promet ili prilikom podnošenja zahtjeva za značajnu promjenu indikacije za medicinsku uporabu, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet mora pružiti detaljne informacije o predviđenom smjeru uporabe, namjeravanoj uporabi lijeka tijekom vremena i položaju lijek u terapeutskom naoružanju.

Mora se napraviti procjena potencijalne uporabe lijeka izvan odobrenih indikacija.

6.2.5.2.7. Modul SVII PUR. "Identificirani i potencijalni rizici."

Ovaj ERP modul sadrži informacije o važnim identificiranim i potencijalnim rizicima povezanim s uporabom lijeka, uključujući informacije o identificiranim i potencijalnim nuspojavama, identificiranim i potencijalnim interakcijama s drugim lijekovima, hranom i drugim tvarima te učincima farmakološke klase.

6.2.5.2.7.1. Modul SVII PUR. Odjeljak “Novoutvrđeni rizici”.

Ovaj bi odjeljak trebao navesti sigurnosne probleme identificirane od posljednjeg podnošenja RMP-a, koji će biti detaljno analizirani u odgovarajućem odjeljku RMP PMS modula. Ovaj odjeljak utvrđuje uzročni čimbenik sigurnosnog problema, informacije o tome je li ovaj aspekt rizika važan identificirani rizik ili važan potencijalni rizik i daje obrazloženje za moguće potrebne mjere za smanjenje rizika ili nove posebne studije o ovom aspektu rizika.

6.2.5.2.7.2. Modul SVII PUR. Odjeljak "Pojedinosti o važnim identificiranim rizicima i važnim potencijalnim rizicima."

Ovaj odjeljak pruža detaljne informacije o najznačajnijim identificiranim i značajnim potencijalnim rizicima. Ovaj odjeljak treba biti kratak i ne smije predstavljati odabir podataka iz tablica i popisa nuspojava proizašlih iz kliničkih ispitivanja, niti kopirati predloženi ili stvarni sadržaj odjeljka „Nuspojave” Sažetka opisa svojstava lijeka.

Definicija važnog rizika ovisi o nekoliko čimbenika, uključujući utjecaj na pojedinog pacijenta, težinu rizika i utjecaj na javno zdravlje. Svaki rizik koji bi trebao ili mogao biti uključen u kontraindikacije ili upozorenja i mjere opreza Sažetka opisa svojstava lijeka trebao bi biti uključen u ovaj odjeljak. Interakcije koje imaju važno kliničko značenje i važne učinke farmakološke klase također treba uključiti u ovaj odjeljak. Osim toga, rizici koji općenito nisu dovoljno ozbiljni da zahtijevaju posebna upozorenja ili mjere opreza, ali koji se javljaju u značajnom dijelu populacije u ispitivanju, utječu na kvalitetu života pacijenta, što može imati ozbiljne posljedice ako se ne liječi ispravno (na primjer, teške mučnina i povraćanje povezani s kemoterapijom ili drugom terapijom lijekovima) treba razmotriti za uključivanje u ovaj odjeljak.

Za neke lijekove potrebno je uzeti u obzir rizike povezane s odlaganjem iskorištenog lijeka (na primjer, transdermalni flasteri). Mogu postojati i slučajevi u kojima se prilikom zbrinjavanja lijeka pojavljuju opasnosti za okoliš zbog poznatih štetnih učinaka na okoliš (na primjer, tvari koje su posebno opasne za život u vodi i koje se ne smiju odlagati na odlagalištima).

Izvješćivanje o riziku treba uključivati ​​sljedeće detaljne informacije:

• frekvencija;
• utjecaj na javno zdravlje (težina, ozbiljnost, reverzibilnost, ishod);
• utjecaj na pojedinog bolesnika (utjecaj na kvalitetu života);
• čimbenici rizika (uključujući čimbenike bolesnika, dozu, razdoblje rizika, dodatne ili sinergističke čimbenike);
• mogućnost prevencije (to jest, predvidljivost, sposobnost sprječavanja razvoja ili sposobnost otkrivanja u ranoj fazi);
• mogući razvojni mehanizam;
• izvor podataka i razina dokaza.

Podaci o učestalosti razvoja moraju se dati uzimajući u obzir pouzdanost i navođenje izvora sigurnosnih podataka. Incidencija se ne bi trebala procjenjivati ​​iz spontano prijavljenih podataka jer ova metoda ne daje procjenu parametra incidencije s potrebnom razinom pouzdanosti. Ako se treba izračunati točna učestalost za važne identificirane rizike, to bi se trebalo temeljiti na sustavnim studijama (npr. kliničkim ispitivanjima ili epidemiološkim studijama) u kojima se utvrđuje točan broj pacijenata koji su bili izloženi lijeku i broj pacijenata koji su iskusili relevantan identificirani rizik su poznati.

Treba naznačiti koji se pokazatelj učestalosti koristi, odnosno u kojim je mjernim jedinicama izražen nazivnik (npr. broj pacijenata, pacijent dana ili ekvivalentne jedinice (tikovi liječenja, recepti i sl.)). Treba također navesti intervale pouzdanosti. Pri korištenju mjerne jedinice „broj pacijenata u određenom vremenskom razdoblju“ potrebno je polaziti od pretpostavke da bi funkcija hazarda trebala biti praktički konstantna tijekom naknadnog vremena. U suprotnom, treba ga raščlaniti u odgovarajuće kategorije unutar kojih je zadovoljena pretpostavka o postojanosti. Ovo je osobito važno ako je trajanje liječenja faktor rizika. Ako je potrebno, treba odrediti razdoblje najvećeg rizika. Učestalost identificiranog rizika treba prikazati za populaciju u cjelini i za relevantne podskupine populacije.

Za važne identificirane rizike potrebno je navesti podatke o prekomjernoj učestalosti istih u usporednoj skupini. Također je potrebno sažeti podatke o vremenu do pojave nuspojava koristeći metode preživljavanja. Funkcija kumulativnog rizika može se koristiti za prikaz podataka o kumulativnoj vjerojatnosti razvoja nuspojava.

Za potencijalne rizike potrebno je navesti podatke o osnovnoj učestalosti (prevalenciji) u ciljanoj populaciji.

U RMP-ovima koji uključuju pojedinačne lijekove, rizici povezani s određenom indikacijom ili formulacijom obično se smatraju zasebnim sigurnosnim problemima (npr. slučajna intravenozna primjena može predstavljati sigurnosni problem za pojedinačni lijek kao i za njegov oralni oblik doziranja). oblici, i oblici za supkutanu primjenu).

U RMP-u koji uključuje više lijekova koji mogu imati značajne razlike u smislu identificiranih i potencijalnih rizika, korisno je kategorizirati rizike kako bi se pokazalo koji su rizici povezani s kojim lijekom. Ova klasifikacija mora uključivati ​​sljedeće naslove:

a) rizici povezani s djelatnom tvari. Ova kategorija može uključivati ​​važne identificirane ili potencijalne rizike koji su zajednički svim formulacijama lijekova, načinima primjene i ciljanim populacijama. Većina rizika povezanih s većinom lijekova vjerojatno spada u ovu kategoriju;

b) rizike povezane s određenim sastavom ili načinom primjene. Može se uključiti u PUR s dva oblika doziranja lijeka (na primjer, dugodjelujući intramuskularni oblik i oralni oblik. Međutim, dodatni rizici u vezi sa slučajnom intravenskom primjenom očito se neće odnositi na oralne lijekove);

c) rizike povezane s ciljnom populacijom. Pedijatrijska populacija najočitiji je primjer ciljane populacije koja može predstavljati dodatne rizike vezane uz fizički, mentalni i spolni razvoj koji se ne bi odnosili na lijek namijenjen isključivo odraslim pacijentima;

d) rizici povezani s prelaskom na izdavanje lijeka bez recepta.

6.2.5.2.7.3. Modul SVIIM PUR. Odjeljak "Identificirane i potencijalne interakcije, uključujući interakcije s drugim lijekovima i hranom."