빠른 혈관 성장 인자. 혈관 내피 성장 인자

2013년 롤러스케이트를 타던 중 비골 골절을 당했다. 어떻게 해야 할지 몰라서 BSPM에 가서 석고 깁스를 했습니다. 일주일 후 나는 뭔가 잘못되고 있다는 것을 깨달았고 친구들은 Oleg Arkadyevich Yukhimchuk에게 연락하라고 조언했습니다.
며칠 후 상담을 받으러 갔는데 뼈가 제대로 낫지 않아 플레이트를 설치하는 수술이 필요하다는 것을 알게 되었습니다.
Oleg Arkadyevich와 그의 팀의 환자에 대한 서비스와 태도는 최고 수준입니다! 모든 것이 빠르고 명확하며 전문적이고 유머러스합니다. 수술 후 - 본격적인 "서비스" 지원. 발목은 회복되었으며, 얇은 흉터를 제외하고는 이전과 같이 기능하며 통증이나 골절 징후가 없습니다. 2018년에 저는 무릎 부상을 입었고 의심할 여지 없이 다시 Oleg Arkadyevich를 선택했습니다. 말할 필요도 없이 그들은 그것을 다시 고쳐주고, 나를 도와주고 안심시켜 주었습니다! 전반적으로 훌륭한 의사이자 훌륭한 사람입니다! 진심으로 추천합니다!

이리나 지보트코

1년 전에 나는 심각한 부상을 입었습니다.

1년 전 저는 발목 관절에 심각한 부상을 입었고, 변위가 있는 뼈 2개의 복합 골절, 인대 파열 및 부분적인 근육 손상을 받았습니다.
나는 유럽에 살고 있습니다. 많은 진료소에 연락했습니다... 수많은 상담과 진단 끝에 안타깝게도 의사들로부터 명확한 결론을 얻지 못했습니다. 내가 내린 결론은 “당신은 이전처럼 걸을 수 없을 것 같다”는 것이었습니다.
내 친구들의 추천으로 나는 최고의 외과의사/외상 전문의 중 한 명인 우크라이나 클리닉, 특히 Oleg Arkadievich Yukhimchuk에 전문적인 도움을 요청했습니다.
결과:
1. 명확하고 빠른 전문적인 검진을 받고 수술을 결정했습니다.
2. 수술은 잘 진행되었습니다. 임플란트가 설치되었습니다.
3. 수준 높은 수술 후 재활 상담을 받았습니다.
4. 조금의 부상도 없이 완벽하게 회복되었습니다!
우리 의사들에게 브라보!!!

우리는 그 의사를 여러 번 치료하면서 오랫동안 알고 지내왔습니다.

우리는 2006년 사고 이후 가족 모두를 한 번 이상 치료한 의사, 즉 엄마를 오랫동안 알고 지냈습니다. 대부분의 손목 (어깨, 어깨, 갈비뼈) 골절로 그녀는 멀리서 수술을 받고 오랫동안 일하고 오누키프를 돌보고 다차에서 도시를 성장시킵니다. 당신, 의사, 그리고 당신의 조국 전체에 건강을! 빨대를 핥자마자 빨대를 강화해야 한다는 걸 우리는 미리 알고 있어요!

크비토치카

이미 총 10개 이상의 암석이 있습니다.

10년이 넘도록 내 조국 전체가 Oleg Arkadiyovich에 의해 파괴되었습니다. 이제부터는 자격을 갖춘 효과적인 지원이 필요합니다. 2017년 21일, Rock은 다리가 부러지고 두 개의 정강이뼈가 골절되었으며 나머지 손가락 관절은 골절 부위에서 "장미 모양"으로 적출되었습니다. 우리는 즉시 Oleg Arkadiyovich에게 가서 중요한 수술을 수행하고 두 개의 판을 설치했습니다. 그렇게 나는 이미 경찰없이 걷고 있었는데 그들은 골절 전처럼 걷기 시작했습니다. 이 친애하는 의사에게.

안토니나

1년 넘게 아킬레스건염으로 고생했는데,

나는 정기적으로 Oleg Arkadyevich의 서비스를 사용하고 그를 친구에게 추천합니다.
1년 넘게 아킬레스건 염증으로 고생했는데 벌써 찰리채플린처럼 아침에 걷고 있네요🙁
Oleg Arkadyevich는 한 달 안에 나를 바닥에 놓았습니다. 엄청난 경험, 황금빛 손, 밝은 머리, 그리고 그냥 좋은 사람. 매우 감사합니다!!!

추신 스포츠에 적극적으로 참여하여 부상을 입는 분들에게는 Oleg Arkadyevich를 강력히 추천합니다.

알렉산더

올렉 아르카디비치님, 정말 감사합니다!!!

올렉 아르카디비치님, 정말 감사합니다!!! 2015년에 아버지께서 수술을 받으셨고, 그 자신도 의사이시며, 직장에서 99%의 시간을 서서 보내시는데, 덕분에 아버지는 지금은 고관절 의수를 달고 변함없는 정신을 유지하고 계십니다. 저는 외과 의사이고 모든 일이 어떻게 진행되었는지 기억합니다. 수술 전후 기간이 매우 "순조롭게" 진행되었다고 말할 수 있습니다. 1.5 개월 후, 아빠는 이미 수술실 (산부인과 의사)에 계셨는데, 일찍 말씀하셨던 기억이 나네요 :)) 하지만 참을 수 없었습니다. 올해 벌써 세 번째로 Hoverla를 정복했습니다.) 수술 당일인 매년 2월 14일에 여러분을 기억합니다. 감사합니다!!!

혈관내피 성장인자

. 혈관내피 성장인자 C

. 혈관내피 성장인자 D

. VEGF 수용체

. 섬유아세포 성장인자

. 표피 성장 인자

. 변환 성장 인자 α

. 변환 성장 인자 β

. 혈소판 유래 성장인자

. 태반 성장 인자

. 간세포 성장 인자

. 안지오제닌

. 안지오포이에틴-1 및 -2

. 상피 기원의 색소 인자

. 산화질소

. 매트릭스 금속단백분해효소

. 엔도스타틴

. 줄기세포 인자

. 백혈병 세포 억제 인자

. 뇌유래 신경영양인자

섹션 약어

EGF - 표피 성장 인자

FGF - 섬유아세포 성장인자

HGF - 간세포 성장 인자

IGF - 인슐린 유사 성장 인자

MMPS - 매트릭스 금속단백분해효소

PDGF - 혈소판 유래 성장 인자

PLGF - 태반 성장 인자

TGF - 성장 인자 전환

TIMP 억제제

MMP SCF - 줄기세포 인자

VEGF - 혈관내피 성장 인자

성장 인자는 영양 조절 물질 그룹으로 결합된 분자량 5-50 kDa의 폴리펩티드입니다. 호르몬과 마찬가지로 이러한 요인은 많은 세포에 광범위한 생물학적 영향을 미칩니다. 유사분열, 화학주성 및 분화를 자극하거나 억제합니다. 호르몬과 달리 성장인자는 일반적으로 모든 조직에서 발견되는 특수화되지 않은 세포에 의해 생성되며 내분비, 측분비 및 자가분비 효과를 갖습니다. 내분비 인자는 생산되어 혈류를 통해 먼 표적 세포로 운반됩니다. "목표"에 도달하면 표적 세포의 특수한 고친화성 수용체와 상호 작용합니다. 측분비 인자는 확산을 통해 확산된다는 점에서 다릅니다. 표적 세포 수용체는 일반적으로 생산자 세포 근처에 위치합니다. 자가분비 인자는 이러한 인자의 직접적인 원인이 되는 세포에 영향을 미칩니다. 대부분의 폴리펩타이드 성장 인자는 측분비(paracrine) 또는 자가분비(autocrine) 방식으로 작용합니다. 그러나 인슐린 유사 성장 인자(IGF)와 같은 특정 요인은 내분비 효과를 가질 수 있습니다.

신생 혈관 신생의 조절

조직의 정상적인 기능은 혈관을 통한 정기적인 산소 공급에 달려 있습니다. 혈관이 어떻게 형성되는지 이해하는 것은 지난 10년 동안 많은 연구 노력에 집중되었습니다. 배아의 혈관 생성은 내피 세포 전구체로부터 혈관이 새로 형성되는 과정입니다. 혈관신생은 기존의 혈관계로부터 새로운 혈관이 형성되는 과정입니다. 이는 발달, 정상적인 조직 성장, 상처 치유, 여성의 생식 주기(태반 및 황체 발달, 배란)에 중요한 역할을 하며 다양한 질병에서도 중요한 역할을 합니다. 특히 종양 성장에 관심이 집중되고 있습니다. 이는 종양이 성장할 수 있도록 하는 새로운 혈액 공급의 형성입니다. 종양 혈관신생으로 설명되는 이 과정은 종양 세포의 확산과 전이의 성장에도 필수적입니다. 신생 혈관 형성 과정은 손상된 상태에서 조직이 장기간 적응하는 데 필요합니다. 이 경우 성장 인자가 혈액으로 부분적으로 방출되며 이는 진단적 중요성을 갖습니다.

신생 혈관 형성의 다음 단계가 구별됩니다.

1. 내피 투과성 증가 및 기저막 파괴;

2. 내피 세포의 이동;

3. 내피 세포의 증식;

4. 내피 세포의 "성숙" 및 혈관 재형성.

신생 혈관 신생 과정을 조절하는 주요 메커니즘은 혈관 신생 인자의 방출이며, 그 근원은 내피 및 비만세포, 대식세포 등일 수 있습니다. 혈관 신생 인자의 영향으로 내피 세포는 (주로 모세혈관 후 정맥에서) 활성화되고 혈관 신생 인자를 넘어 이동합니다. 주요 혈관의 가지가 형성되는 기저막. 내피 세포 이동 메커니즘에서 내피 접착 분자, 예를 들어 E-셀렉틴의 발현 활성화가 매우 중요하다고 가정됩니다. 안정된 상태에서 내피 세포는 증식하지 않으며 가끔(7~10년에 한 번)만 분열합니다. 혈관 신생 성장 인자 및 사이토카인의 영향으로 내피 세포의 증식이 활성화되고 이는 혈관 리모델링으로 끝나고 새로 형성된 혈관은 안정된 상태를 얻습니다.

새로운 혈관의 성장은 자극제와 억제제 사이의 균형에 의해 결정됩니다. 혈관 형성 억제제에 대한 자극제의 비율이 낮으면 신생 혈관 신생이 차단되거나 강도가 낮아지고, 반대로 높은 비율에서는 신생 혈관 신생이 활발하게 촉발됩니다.

신생 혈관 신생 자극제: 혈관내피 성장 인자(VEGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 안지오제닌, 표피 성장 인자(EGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 전환 성장 인자 α(TGF-α) 및 β(TGF- β), 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1), NO, 인터루킨-8 및 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)와 같은 비특이적 인자.

신혈관형성 억제제: 엔도스타틴, 가용성 VEGF 수용체(sVEGFR), 트롬보스폰딘, 안지오스타틴(플라스미노겐 단편), 바소스타틴, 레스틴, MMP 억제제(TIMP-1, TIMP-2).

종양 혈관신생

빠르게 성숙하고 안정화되는 정상적인 정상적인 혈관 구조와 달리 종양 혈관은 구조적, 기능적 이상을 가지고 있습니다. 여기에는 혈관 내피와 기능적으로 연관되어 있고 혈관 구조의 안정화 및 성숙에 매우 중요한 세포인 혈관주위세포가 포함되어 있지 않습니다. 또한 혈관1. 2. 3. 4. 이 종양 네트워크는 비틀림과 증가된 혈관 투과성을 갖는 혼란스러운 조직을 가지고 있으며, 생존과 증식은 성장 인자에 달려 있습니다. 주로 성장 인자의 과도한 생산으로 인한 이러한 혈관 이상은 종양 성장에 유리한 조건을 만듭니다.

암세포는 신생혈관형성 자극인자의 수준이 증가하는 것이 특징입니다. 혈액 공급이 없으면 종양은 확산을 통해 산소와 영양분을 얻으며 일반적으로 직경이 1~2mm 이상 자라지 않습니다. 혈관 신생이 시작되면 새로운 혈액 공급이 형성되고 종양의 급속한 성장과 전이가 촉진되어 활성화됩니다. 많은 성장 인자가 종양 혈관신생에 관여하지만, VEGF가 이들 중 가장 강력하고 지배적인 것으로 밝혀졌습니다. 종양으로의 혈액 공급이 중단되면 종양의 후속 성장이 억제될 수 있습니다. 혈관신생의 성장인자의 형성과 활성을 억제하거나 새로 형성된 미성숙 혈관에 직접적인 영향을 미침으로써 종양의 성장을 차단하는 것이 가능할 것으로 추정된다. 종양에 영향을 미치는 이 방법은 근절을 일으키지 않고 성장을 제한하여 질병을 느린 만성 과정으로 전환시킵니다. 항-VEGF 요법은 새로운 종양 혈관의 성장을 억제하고 새로 형성된 혈관층의 역전을 유발합니다.

혈관내피 성장인자(VEGF, VEGF A)

VEGF는 다양한 세포 유형에서 생산되는 이종이합체 당단백질 성장 인자입니다. VEGF-A의 최소 5개 변종(VEGF 121, VEGF 165, VEGF 183, VEGF 189, VEGF 206)이 확인되었습니다. 다른 VEGF 변종은 VEGF-B, -C, -D로 지정됩니다. VEGF 165는 대부분의 조직에서 우세한 형태입니다. 카포시 육종은 VEGF 121과 VEGF 165를 발현합니다. VEGF 121과 VEGF 165는 가용성 형태인 반면, VEGF 189와 VEGF 206은 헤파린 함유 막 프로테오글리칸에 결합되어 있습니다. bFGF(주요 형태) 및 PDGF와 같은 다른 내피 세포 분열촉진 물질과 달리 VEGF는 226개 아미노산 전구체로 합성됩니다.

VEGF는 혈관 상피 세포의 잠재적인 유사 분열 물질입니다. 이는 혈관 투과성에 강력한 영향을 미치고, 다양한 실험 시스템에서 강력한 혈관신생 단백질이며, 병리학적 상황에서 혈관신생 과정에 참여합니다. 혈관신생 유도에 있어서 VEGF와 bFGF 사이에는 상승 효과가 있습니다. 혈관 투과성에 영향을 미치는 VEGF의 능력은 비정상 및 병리학적 조건 하에서 혈액뇌장벽의 기능을 변화시키는 데 이 성장 인자가 관여할 가능성을 의미합니다. VEGF-A는 또한 내피 세포에서 NO 합성효소 경로를 통해 혈관 확장을 유발하고 단핵구 이동을 활성화할 수 있습니다.

VEGF-A는 환자의 혈장과 혈청에서 검출될 수 있지만, 혈청 내 농도는 훨씬 더 높습니다. 뇌종양 환자나 복수액에서 형성된 낭종의 내용물에서 매우 높은 수준이 발견될 수 있습니다. 혈소판은 응집 시 VEGFA를 방출하며 종양 세포의 또 다른 주요 공급원일 수 있습니다. 다양한 연구에 따르면 악성 종양 환자의 높은 혈청 VEGF-A 수치와 불량한 예후의 연관성은 혈소판 수치 증가와 상관관계가 있을 수 있는 것으로 나타났습니다. 종양은 골수에서 거핵구 생성을 자극하고 혈소판 수를 증가시키는 사이토카인과 성장 인자를 분비할 수 있습니다. 이는 차례로 종양으로의 VEGF-A 전달의 또 다른 간접적인 증가로 이어질 수 있습니다. 더욱이, VEGF-A는 혈관신생 증가 또는 혈관 투과성 증가와 관련된 많은 다른 병리학적 과정에 관여합니다. VEGF-A가 중요한 역할을 하는 예로는 건선, 류마티스 관절염, 난소과다자극증후군 등이 있습니다. 당뇨병성 망막병증은 안구내 VEGF-A의 높은 수준과도 연관되어 있으며, VEGFA 기능의 억제는 황체 기능의 차단으로 인한 불임으로 이어질 수 있습니다. 종양 성장에 대한 VEGF-A의 중요성은 VEGF 수용체를 사용하여 생체 내에서 증식을 차단하고 VEGF 또는 VEGF 수용체 중 하나에 대한 항체를 차단함으로써 명확하게 입증되었습니다. 결과적으로, VEGF-A 기능에 대한 간섭은 혈관 신생 및 전이를 차단하는 것을 목표로 하는 약물 개발의 주요 관심 분야가 되었습니다. 현재 전 세계 110개 이상의 제약회사가 이러한 길항제 개발에 참여하고 있다. 그들의 접근법에는 VEGF-A 또는 그 수용체의 길항제, 선택적 티로신 키나제 억제제가 포함됩니다. VEGF 신호 전달을 표적으로 하는 것은 많은 질병에 대해 매우 중요한 치료적 의미를 가질 수 있으며 미래의 (항)혈관 신생 치료법 개발의 기초가 될 수 있습니다.

혈관내피 성장 인자 C(VEGF-C)

VEGF-C는 VEGF 계열에 속합니다. 이는 혈관신생 및 림프관신생 특성을 갖는 것으로 나타났습니다. VEGF 계열과 그 수용체는 혈관 내피의 발달과 성장에 관여합니다. 이 계열의 두 단백질인 VEGF-C와 -D는 유사 분열 촉진제 역할을 하는 VEGFR3 수용체를 통해 림프관의 내피 세포에 조절 효과를 발휘합니다.

VEGF-C의 발현은 종양혈액학적 질환과 연관되어 있습니다. 수용체와 함께 VEGF-C의 발현은 종양 세포의 생존과 증식을 촉진합니다. VEGF-C의 발현 증가는 위장관 악성종양에서 나타났으며, 이는 침윤, 림프절 전이 및 생존율 감소와 관련이 있습니다.

혈관내피 성장 인자 D(VEGF-D)

VEGF-D(c-fos-inducible Factor(FIGF)라고도 함)는 VEGF-C와 매우 유사합니다. VEGF-C와 구조적 상동성과 수용체 특이성이 유사하여 VEGF-D와 VEGF-C가 VEGF 서브패밀리로 분류될 수 있다고 여겨진다. VEGF-D는 초기에 중앙 VEGF 수용체 결합 상동성 도메인(VHD) 외에 독특한 N- 및 C-말단 프로펩타이드를 포함하는 전구체 단백질로 합성됩니다. N- 및 C-말단 프로펩타이드는 VEGF 계열의 다른 구성원에서는 발견되지 않았습니다. 이들 프로펩타이드는 생합성 동안 단백질분해적으로 절단되어 1가 VHD 이량체로 구성된 성숙하고 분비된 형태가 형성됩니다.

VEGF-C와 마찬가지로 VEGF-D는 세포 표면에서 티로신 키나제 VEGF 수용체 2(VEGF R2/Flk-1/KDR) 및 VEGFR3에 결합합니다. 이들 수용체는 혈관 및 림프 내피 세포에 국한되어 있으며 혈관 신생 및 림프 생성을 담당합니다. 성숙한 형태의 VEGFD는 VEGF-D의 원래 원형보다 더 큰 친화력으로 이들 수용체에 결합합니다. 발달 중인 배아, 특히 폐 중간엽에서 VEGF-D 유전자의 발현이 나타났습니다. VEGF-D는 또한 종양 세포에 국한되어 있습니다. 성인 조직에서 VEGF-D mRNA는 심장, 폐, 골격근 및 소장에서 발현됩니다.

VEGF 수용체(sVEGFR-1, sVEGFR-2)

많은 사이토카인 수용체는 단백질 분해 절단 및 세포 표면으로부터 분리된 후 가용성 형태로 존재합니다. 이들 수용성 수용체는 순환 중인 사이토카인을 결합하고 중화시킬 수 있습니다. VEGF-A에는 VEGFR-1(Flt-1), -2(KDR) 및 -3(Flt-4)의 세 가지 수용체가 있습니다. 이들 모두는 세포외 도메인에 7개의 Ig 유사 반복을 포함합니다. VEGFR1-R3은 혈관 내막의 증식하는 내피 및/또는 침윤하는 고형 종양에서 주로 발현됩니다. 그러나 VEGFR2는 VEGFR1보다 더 광범위하게 나타나며 혈관 기원의 모든 내피 세포에서 발현됩니다. VEGFR2는 또한 정세관의 내피 및 혈관주위 모세혈관 세포, 라이디히 세포 및 세르톨리 세포에도 존재합니다. VEGFR2는 VEGF-A, -C 및 -D와 결합합니다. PlGF와 VEGF 모두에 높은 친화력으로 결합하는 VEGFR1과 달리, VEGFR2는 VEGF에만 결합하고 PlGF에는 높은 친화력으로 결합하지 않습니다.

이들 수용체는 혈관신생에 중요한 역할을 합니다. sVEGFR-1은 이 과정의 억제제입니다. VEGF에 결합함으로써 VEGF가 표적 세포와 상호작용하는 것을 방지합니다. 항체에 의한 VEGFR2의 기능적 불활성화는 혈관신생 과정을 방해하고 종양 세포 침입을 예방할 수 있습니다. 혈관 내피 세포에서 HIV-1 Tat 단백질에 의해 유발된 혈관 신생은 VEGFR2에 의해 매개됩니다. Tat는 VEGFR2에 특이적으로 결합하고 활성화합니다. Tat에 의해 유도된 혈관신생은 VEGFR2를 차단할 수 있는 물질에 의해 억제됩니다.

섬유아세포 성장 인자(FGF)

FGF 계열에는 현재 19개의 서로 다른 단백질이 포함되어 있습니다. 초기에는 산성(aFGF)과 염기성(bFGF)의 두 가지 형태가 특성화되었습니다.

a와 bFGF는 서로 다른 유전자의 산물이며 최대 53%의 상동성을 갖습니다. aFGF 분자는 mm로 된 단순한 폴리펩티드 사슬로 표시됩니다. 16.8kDa. Mm. 다양한 형태의 bFGF 범위는 16.8~25kDa입니다. bFGF 형태 간에는 기능적 차이가 발견되지 않았습니다.

FGF의 생물학적 활성은 다양합니다. 이들은 신경외배엽 및 중간엽 기원의 다양한 세포에 대한 미토겐, 잠재적인 미토겐 및 혈관신생 자극제이며, 생체 내 및 시험관 내에서 다양한 신경 유형의 세포 분화를 지원하고 자극합니다. a 및 bFGF 외에도 패밀리에는 종양단백질 int-2(FGF-3) 및 hst(FGF-4), FGF-5, 각질세포 성장 인자 및 혈관 내피 성장 인자가 포함됩니다. FGF-3 및 -4는 bFGF와 밀접하게 관련되어 있으며, 이는 그 자체로 잠재적인 종양유전자일 가능성이 높습니다. 임상 데이터는 종양 신생혈관형성에서 bFGF의 역할을 뒷받침합니다. 따라서 이 요인의 수준 증가는 많은 고형 종양, 백혈병, 어린이 및 성인의 림프종 과정의 공격성 정도와 관련이 있으며 종양 과정의 공격성에 대한 예후 요인이 될 수 있습니다. bFGF는 배아발생 동안 혈관계의 발달과 유지에 필요하며, 조기 회복 및 심혈관 질환의 주요 혈관신생 인자이기도 합니다.

표피 성장 인자(EGF)

EGF는 m.m.의 구형 단백질입니다. 6.4 kDa, 53개의 아미노산 잔기로 구성되어 있으며 내배엽, 외배엽 및 중배엽 기원의 다양한 세포에서 강력한 미토겐으로 작용합니다. EGF는 혈액, 뇌척수액, 우유, 타액, 위액 및 췌장액에서 발견됩니다. 유로가스트론(urogastron)으로 알려진 소변 내 성장 인자도 EGF와 동일합니다. EGF 합성의 주요 부위는 타액선입니다. EGF는 시험관 내에서 섬유아세포, 신장 상피, 신경교 세포, 난소 과립막 세포 및 갑상선 세포를 포함한 표피 및 상피 세포의 증식을 조절하고 자극합니다. EGF는 또한 배아 세포의 증식을 자극하고 뼈 조직에서 칼슘 방출을 증가시킵니다. 이는 뼈 흡수를 촉진하고 섬유아세포와 상피 세포에 대한 강력한 화학유인물질입니다. EGF 단독 및 다른 사이토카인과의 조합은 상처 치유 및 혈관신생 과정을 중재하는 가장 중요한 요소입니다. 위산분비를 억제하는 역할도 합니다. 높은 수준의 EGF는 타액, 소변, 위액, 정액 및 우유와 같은 일부 체액에 존재합니다.

EGF는 발암에 중요한 역할을 합니다. 특정 조건에서는 세포 악성 종양을 일으킬 수 있습니다. EGF는 원발암유전자인 c-fos 및 c-myc를 유도합니다. 면역반응성 EGF의 생물학적 효과는 TGF-α와 유사합니다. 두 요인 모두 동일한 수용체에 결합한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 그러나 EGF의 효과는 TGF-α보다 50% 더 높습니다.

형질전환 성장 인자 α(TGF-α)

TGF-α의 주요 원인은 암종입니다. 대식세포와 각질세포(다른 상피 세포일 수도 있음)도 TGF-α를 분비합니다. TGF-α는 섬유아세포와 내피세포 발달을 자극합니다. 이는 혈관신생 인자이다. EGF와 마찬가지로 TGF-α는 세포 증식 조절뿐만 아니라 종양 세포 성장 조절에도 관여합니다.

형질전환 성장 인자 β(TGF-β)

TGF-β 계열에는 상동 이종이합체 단백질 TGFβ-1, -2, -3 및 -4 그룹이 포함됩니다. 면역계 세포에서 분비되는 주요 이소형은 TGF-β1입니다. 모든 TGF-β는 112개의 아미노산 잔기로 구성됩니다. TGF-β2의 구조는 처음 20개 아미노산 잔기에서 TGF-β1과 50% 상동성을 가지며, 단편 21-36에서는 85% 상동성을 갖습니다. TGF-β1과 -β2 사이에는 기능적 활성의 차이가 발견되지 않았습니다. TGF-β는 활성화된 T-림프구와 대식세포, 혈소판, 신장, 태반 등 다양한 유형의 세포와 조직에서 생성됩니다.

이 인자는 주 이합체와 함께 전구체 분자의 추가 사슬 조각을 포함하는 비활성 형태로 생성됩니다. 활성화는 단백질분해효소(플라스민, 카텝신 등)의 도움으로 이러한 단편이 절단되는 형태로 발생합니다. TGF-β는 또한 고친화성 수용체의 발현이 광범위하기 때문에 다양한 세포를 표적으로 삼습니다. TGFβ가 면역체계에 작용할 때 억제 효과가 우세합니다. 이 인자는 조혈, 염증성 사이토카인의 합성, IL-2, -4 및 -7에 대한 림프구의 반응, 세포독성 NK 및 T 세포의 형성을 억제합니다. 동시에 세포간 기질의 단백질 합성을 강화하고 상처 치유를 촉진하며 동화작용 효과가 있습니다.

다형핵 백혈구와 관련하여 TGF-β는 염증성 사이토카인의 길항제로 작용합니다. TGF-β 유전자를 차단하면 자가면역 과정에 기초한 치명적인 일반 염증성 병리가 발생합니다. 따라서 이는 면역 반응, 무엇보다도 염증 반응의 피드백 조절의 요소입니다. 동시에 TGF-β는 체액 반응의 발달에도 중요합니다. TGF-β는 면역글로불린의 생합성을 IgA 이소형으로 전환합니다. 혈관 신생을 자극합니다. 혈장 TGF-β 수준은 종양 혈관화와 양의 상관관계가 있습니다.

혈소판 유래 성장 인자(PDGF)

PDGF는 인간 혈액에서 발견되는 잠재적 유사분열 폴리펩티드 중 하나입니다. AA-, BB- 및 AB 이소형으로 연결된 A와 B의 두 사슬로 구성됩니다. 이들 세 가지 이소형은 기능적 특성과 분비 방식이 모두 다릅니다. AA 및 AB 형태는 생산자 세포에서 빠르게 분비되는 반면, BB 형태는 주로 생산 세포와 연관되어 있습니다. PDGF의 이량체 형태만이 수용체에 결합할 수 있습니다. 두 가지 다른 유형의 수용체가 확인되었습니다. α 수용체는 A 또는 B 폴리펩티드에 결합하는 반면, β 수용체는 B 폴리펩티드에만 결합합니다. 생물학적 효과의 전체 스펙트럼은 이들 3개의 PDGF 분자와 2개의 수용체, 이들의 차등적 발현 및 이들의 활성을 조절하는 복잡한 세포내 메커니즘에 기인합니다. 혈청 내 PDGF의 공급원은 혈소판 α-과립이지만 대식세포와 내피 세포도 이 인자를 생성할 수 있습니다. 특정 단계에서는 신생아 대동맥의 태반 세포와 평활근 세포도 PDGF의 공급원 역할을 합니다.

AA 이소형은 섬유아세포, 혈관 평활근 세포, 조골세포, 성상교세포, COLO(결장 암종) 및 WLM(윌름 종양) 세포에 의해 우선적으로 분비됩니다. BB 합성은 대식세포, 랑게르한스섬세포, 비혈관신생 상피 및 SW(갑상선암종) 세포주와 연관되어 있습니다. 두 사슬(A와 B)을 모두 생성하는 세포에는 뉴런, 신장 메산지움 세포, 신경아교종 및 중피종 세포주, 혈소판이 포함됩니다. 초기 데이터에 따르면 인간의 혈소판에는 약 70%의 PDGF-AB와 30%의 -BB가 포함되어 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 보다 최근의 연구에 따르면 최대 70%의 PDGF-AA가 존재할 수 있으며 이전 발견은 인공물인 것으로 나타났습니다. 분비되는 PDGF 이량체의 유형은 생성된 mRNA에 따라 달라지며 번역 효율, 분비 및 세포내 분해에 의해 영향을 받을 수도 있습니다.

B 사슬과 c-sis 원암유전자의 구조적 동일성은 PDGF가 감염된 세포의 바이러스 유발 악성 형질전환에서 역할을 할 수 있음을 시사합니다. PDGF는 급성 염증, 상처 치유 및 흉터 형성의 조절에 관여합니다. 폐포 대식세포에서 방출된 PDGF는 폐섬유증의 발생에 관여합니다. 또한 PDGF가 죽상동맥경화증, 사구체신염, 골수섬유증 및 켈로이드 형성의 발생과 연관되어 있다는 것도 확립되었습니다. EGF와 마찬가지로 PDGF는 fos, myc 및 jun과 같은 원암유전자의 발현을 유도합니다. PDGF는 또한 CNS의 뉴런에 도처에 존재하는데, 여기서 PDGF는 세포 생존 및 재생에 중요한 역할을 하고 신경교세포 증식 및 분화를 중재하는 것으로 생각됩니다.

태반 성장 인자(PlGF)

PlGF - m.m.을 포함한 당단백질 46-50 kDa, VEGF 계열에 속함(VEGF와 42% 상동성). PlGF는 비록 더 멀리 있기는 하지만 PDGF 계열의 성장 인자와도 상동적입니다. PlGF에는 -1과 -2의 두 가지 이소형이 있으며, 이는 PlGF-2에 헤파린 결합 도메인이 존재하는지 여부가 다릅니다. PlGF는 융모외 영양막의 증식을 매개합니다. 이름에서 알 수 있듯이 PlGF는 인간 태반의 정상적인 조건에서 처음으로 확인되었습니다. 이는 모세혈관 및 제대정맥 내피, 골수, 자궁, NK 세포 및 각질세포와 같은 다른 조직에서 발현됩니다. PlGF는 상처 치유 및 종양 형성을 포함한 다양한 병리학적 상태에서도 증가됩니다. VEGF와 비교하여, 혈관신생에서 PlGF의 역할은 덜 명확합니다. 이는 시험관 내에서 내피 세포의 수명, 성장 및 이동을 증가시키고 일부 생체 내 모델에서 혈관 형성을 촉진할 수 있습니다. PlGF 활성은 인자와 VEGFR1의 직접적인 상호작용을 통해 발생할 수 있습니다. VEGFR1은 VEGF의 저장소 역할을 하고, PlGF는 수용체에 결합하면 VEGF를 대체하여 VEGFR2를 활성화시키는 것으로 제안되었습니다. PlGF는 VEGF에 의해 유발된 혈관 신생 및 혈관 투과성을 상승적으로 향상시킬 수 있습니다. PlGF의 농도는 생리적 임신 초기부터 후기까지 4배 증가합니다.

간세포 성장 인자(HGF)

산란 인자(SF)라고도 불리는 HGF는 이황화 결합으로 연결된 두 개의 하위 단위인 α(69kDa)와 β(34kDa)로 구성됩니다. HGF는 기관형성 및 조직 복구 기능과 관련된 미토겐 역할을 하는 다기능 사이토카인입니다. 이는 혈관 형성 및 세포 증식을 자극하는 능력이 있어 폐암, 유방암, 췌장암, 선암종, 다발성 골수종 및 간세포 암종의 악성 성장 및 전이에 관여함을 시사합니다. 유방암 종양 세포에서 HGF는 bcl-x 발현을 강력하게 유도하여 세포 사멸을 억제합니다. HGF는 골수 간질 세포에서 지속적으로 생성되어 조혈을 자극합니다.

안지오제닌(ANG)

ANG은 m.m.을 갖는 단일 사슬 비당화 폴리펩티드입니다. RISBASE 계열의 리보뉴클레아제(특수 생물학적 기능을 가진 리보뉴클레아제)에 속하는 14 kDa. 이 계열의 분자는 리보뉴클레아제 활성뿐만 아니라 특별한 생물학적 효과도 나타냅니다. ANG은 췌장 리보뉴클레아제와 35%의 서열 동일성을 가지고 있습니다. 아미노산 수준에서 인간의 안지오제닌은 마우스 ANG과 75% 동일하며 마우스 시스템에서 "작동"하는 것으로 나타났습니다. ANG은 내피 세포, 평활근 세포, 섬유아세포, 원주형 장 상피, 림프구, 원발성 선암종 세포 및 일부 종양 세포주에서 발현됩니다. 안지오제닌 수용체는 알려져 있지 않습니다. 수용체 또는 결합 분자인 액틴은 안지오제닌의 작용에 필요한 것으로 여겨집니다.

기능적으로 ANG은 혈관신생 과정과 가장 흔히 연관됩니다. 처음에는 액틴에 결합한 후 액틴-ANG 복합체가 해리되고 이어서 조직 플라스미노겐 활성화제가 활성화되는 것으로 생각됩니다. 그 결과 플라스민이 생성되어 라미닌, 피브로넥틴 등 기저막 성분의 분해를 촉진한다. 기저막의 파괴는 혈관신생 동안 내피 세포 이동에 필요한 전제 조건입니다. ANG은 주로 혈관외 또는 혈관주위로 작용하는 것으로 보이지만, 순환하는 ANG은 정상 혈청에서 ng/mL 정도의 농도로 검출됩니다. 병리학적 과정에서 췌장암 및 동맥 폐쇄로 고통받는 환자에게서 ANG 수치가 상승한 것으로 나타났습니다.

안지오포이에틴-1 및 -2(Ang)

Ang-1과 -2는 혈관 조직의 발달을 조절하는 성장 인자 계열에 속하는 당단백질입니다. Ang-1은 498개의 아미노산 잔기로 구성되어 있으며, Ang-2는 467개입니다. Ang-1과 -2의 AK 서열은 60% 동일합니다. 두 Ang은 주로 내피 세포에 존재하는 수용체 티로신 키나제-2(Tie-2)와 상호작용합니다. 그러나 Ang-1에는 최소한 세 가지 대체 접합 변형이 있으며 두 가지 대체 형태는 Tie-2를 활성화하지 못합니다. 따라서 이들은 Ang-1의 주요 활성 형태에 대한 내인성 억제자 역할을 합니다. 또한 Ang-1과 Ang-2는 Tie-2 수용체와의 상호작용에 대한 경쟁자로 작용하므로 Ang-2는 세포 유형에 따라 Tie-2 수용체의 억제인자 또는 활성화인자 역할을 합니다.

Ang-1과 -2는 혈관 조직이 빠르게 발달하는 동안 배아에서 높게 발현됩니다. Ang-1 유전자의 결실은 심장과 혈관 발달의 심각한 결함으로 인해 배아에 치명적인 결과를 초래합니다. Ang-2는 배아의 혈관계 형성에서 Ang-1만큼 중요한 역할을 하지 않지만, Ang-2가 없으면 혈관 형성도 손상되어 조기 사망을 초래합니다. 성인 유기체에서 Ang-1은 주로 내피 세포, 거핵구 및 혈소판에 의해 합성되고 Ang-2는 난소, 자궁 및 태반에서 국소적으로 발현됩니다. Ang-1은 혈관의 발달과 리모델링을 조절하고 내피세포의 생존을 증가시킵니다. Ang-1과 Tie-2의 상호작용 동안 내피 세포의 생존은 PI3K/AKT 메커니즘을 포함하며, 동일한 상호작용(리간드/수용체) 동안의 세포 이동은 여러 키나제(PI3K, PAK, FAK)의 참여로 발생합니다. 대조적으로, Ang-2는 단독으로 작용하여 내피 세포 사멸과 혈관 퇴행을 시작하지만 VEGF와 시너지 효과를 발휘하여 새로운 혈관의 형성을 촉진할 수 있습니다. Ang-1이 VEGF와 시너지 효과를 발휘하면 과잉 생산으로 인해 조직 혈관화가 증가합니다. 따라서 Ang-1과 -2는 일반적으로 혈관 성장을 공동으로 조절하는 길항제 역할을 합니다.

안지오포이에틴의 작용은 혈류의 혈관 내피에만 국한되지 않고 림프계 혈관 형성에 참여할 수 있습니다. Ang-1은 호중구와 호산구의 부착과 이동을 강화하고 혈관벽의 투과성을 조절하는 등 다른 생물학적 효과도 있습니다. Ang-1은 또한 신경 세포의 성장과 생존을 유도하고 수지상 세포의 조직을 조절할 수 있습니다. Ang-1과 Ang-2의 수준이 높아지면 악성 종양의 혈관 신생이 향상됩니다. 순환하는 Ang-1의 고농도는 고혈압 및 암 병리와 관련이 있습니다.

색소상피유래인자(PEDF)

PEDF(mw 50 kDa, 세르핀 계열에 속함)는 망막 상피 세포에서 분비되고 시험관 내 및 생체 내에서 신경 생존을 촉진하는 인자로 처음 확인되었습니다. 반면, PEDF는 모세혈관 내피세포의 세포사멸을 유도하여 망막의 무혈관성을 유지하는 성질을 갖는 것으로 나타났다. 망막 신경 분포 및 미세혈관의 조절 장애를 특징으로 하는 많은 안과 질환에서 PEDF는 안구 질환의 중요한 조절자입니다. 또한, Schwann 세포에서 생성된 PEDF는 신경모세포종 세포에서 분화되고 덜 악성인 표현형을 유도하고 Schwann 세포의 추가 성장과 생존을 촉진하며 혈관신생을 억제하므로 PEDF는 실험적 신경모세포종에서 다기능 항종양 활성을 갖는 것으로 나타났습니다.

산화질소(NO)

NO의 생물학적 효과는 강력한 혈관 확장 특성을 담당하는 내피 의존성 이완 인자(EDRF)로 확인된 후 널리 인식되었습니다. NO는 이후 신경 활동부터 면역체계 조절까지 다양한 기능을 조절하는 다발성 생물학적 매개자로 확인되었습니다. 이는 생체 내 반감기가 약 몇 초로 짧은 자유 라디칼입니다. 이와 관련하여, 보다 안정적인 NO 대사산물인 아질산염(NO 2-)과 질산염(NO 3-)의 수준은 생물학적 체액에서 NO를 간접적으로 측정하는 데 사용됩니다. 예로는 패혈증, 생식, 감염, 고혈압, 운동, 제2형 당뇨병, 저산소증 및 암과 관련된 수준의 변화가 있습니다.

NO는 NADPH의 참여로 L-아르기닌의 산화에 의해 형성됩니다. 산화는 시트룰린 형성과 함께 NO 합성효소(NOS) 계열 효소의 세 가지 이소형 중 하나가 참여하여 발생합니다. NOS 계열의 구성원에는 신경 세포(nNOS/NOS1), 내피 세포(eNOS/NOS3) 및 유도성(iNOS/NOS2) NO 합성 효소가 포함됩니다. 이름에서 알 수 있듯이 nNOS는 CNS와 PNS의 뉴런에 의해 풍부하게 발현되며 골격근 근세포, 폐 상피 세포 및 피부 비만 세포를 포함한 다른 조직의 세포에서도 발견됩니다. eNOS는 내피 세포에서 발현되며 뉴런, 피부 섬유아세포, 각질세포, 갑상선 여포 세포, 간세포 및 평활근 세포에서도 검출될 수 있습니다. iNOS는 연골 세포, 상피 세포, 간세포, 신경교 조직 및 다양한 세포 유형의 면역 체계를 포함한 다양한 조직에서 발현됩니다. 일반적으로 eNOS 및 nNOS 발현은 지속적으로 발생하며 Ca2+ 의존성 칼모듈린에 의해 조절되는 반면, iNOS 합성은 내독소 및 염증성 사이토카인에 의해 유도되며 Ca2+에 상대적으로 둔감합니다.

NO는 지질에 용해되기 때문에 저장되지 않고 새로 합성되어 막을 통해 자유롭게 확산됩니다. 표적 세포에 대한 NO의 효과는 다양한 메커니즘을 통해 매개됩니다. 예를 들어, 구아닐릴 사이클라제(GC) 효소의 NO 매개 활성화는 두 번째 메신저 3',5'-고리형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 형성을 촉매합니다. cGMP는 평활근 수축, 세포 수명, 증식, 축삭 기능, 시냅스 가소성, 염증, 혈관 신생 및 순환 뉴클레오티드 개폐 채널 활동의 조절과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여합니다. NO는 또한 퍼옥시니트라이트(ONOO-)로의 전환, S-니트로소티올의 형성 및 아르기닌 저장량의 감소 메커니즘을 통해 항종양 및 항균제입니다. NO의 또 다른 추정 역할은 사이토크롬 산화효소의 억제를 통한 미토콘드리아 호흡의 억제입니다. NO는 또한 시스테인 잔기의 티올기를 통한 부착을 통한 번역 후 니트로실화를 통해 단백질 활성을 변형시킬 수 있습니다.

매트릭스 금속단백분해효소(MMP)

인간 MMP는 기질 분해 효소 계열입니다. MMP는 결합 조직(콜라겐, 피브로넥틴, 라미닌, 프로테오글리칸 등)에서 발견되는 세포외 기질의 거의 모든 구성 요소를 분해하는 능력을 가지고 있습니다. 아미노산 서열 수준의 유사성 외에도 모든 MMP는 세포외 요인의 영향을 받아 활성 기질 분해 단백질분해효소로 전환되는 비활성 전구체로부터 형성됩니다. MMP 형성의 근원은 섬유아세포, 대식세포, 혈관벽의 평활근 세포 및 호중구입니다. 모든 종양은 간질 세포에서 MMP 형성을 유도하는 강력한 요인입니다. MMP는 종양 성장 및 전이의 침입을 촉진하는 동시에 신생혈관형성의 강력한 자극제이기도 합니다. 내인성 및 합성 MMP 억제제는 잠재적인 항종양제로 사용되며, 그 주요 목적은 혈관 신생을 억제하는 것입니다.

엔도스타틴

m.m.을 갖는 콜라겐 VIII의 생물학적 활성 C-말단 단편 20kDa. 콜라겐 유사 단백질 계열에 속합니다. 정상적인 조건에서 과도한 혈관 성장을 방지하기 위해 새로운 혈관의 형성 및 원래 혈관의 리모델링 과정은 적절한 성장 인자에 의해 제어됩니다. 종양 혈관신생 동안, 성장하는 종양 덩어리로 혈관이 침투하는 것이 관찰됩니다. 엔도스타틴은 내피 세포 증식을 특이적으로 억제합니다. 따라서 혈관 신생과 종양 성장을 억제합니다. 엔도스타틴 치료법은 현재 임상 1상 시험이 진행 중이다.

기타 진단적으로 중요한 성장 인자

줄기세포 인자(SCF)

SCF의 생산자는 골수 간질 세포, 섬유아세포, 내피 세포 및 세르톨리 세포입니다. 주요 표적 세포는 조혈 줄기 세포, 다양한 조혈 계통 세포의 초기 헌신적 전구체 및 비만 세포입니다. SCF는 IL-3, GM-CSF, IL-7 및 에리스로포이에틴과 상승적으로 다능성 전구 세포의 분화를 활성화합니다. 이는 흉선에서 가장 어린 형태의 T-림프구 전구체의 증식을 유지하는 데 관여합니다. 비만세포와 관련하여 이는 주요 성장 인자이자 화학주성 물질입니다.

SCF는 림프구와 적혈구 전구체의 분화 유도제로서 중요한 임상적 중요성을 가지고 있습니다. SCF의 결정은 골수이형성증후군의 치료와 골수 이식 후에 중요한 관심사입니다.

백혈병 세포 억제 인자(LIF)

LIF는 조혈 세포 전구체의 증식을 향상시킵니다. LIF는 암 환자에서 악액질 증후군을 유발하는 것으로 나타났습니다. LIF 수용체 성분 gp130(CD130)은 IL-6 및 IL-11 수용체의 일부입니다.

뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)

이 요소와 함께 계열에는 신경 성장 인자인 뉴로트로핀-3 및 -4가 포함됩니다. BDNF는 신경 조직, 주로 뇌의 콜린성 뉴런의 성장을 자극합니다. BDNF는 이들 세포의 성장, 대사 및 내부 구조에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 신경성 인자의 주요 목적은 세포사멸로부터 뉴런을 보호하는 것입니다.

혈관 내피 성장 인자(VEGF)

구조와 기능이 유사한 성장 인자 계열입니다. 최초로 확인된 대표 물질인 VEGF-A는 "혈관 자극 호르몬"(VAS) 또는 혈관 투과성 인자(VPF)로 불렸습니다. 나중에 VEGF-B, -C, -D 및 PIGF(태반 성장 인자)가 발견되었습니다.

VEGF는 혈관 성장, 증식 및 투과성을 촉진하는 분비된 분열 촉진 물질인 내피세포 특이적 폴리펩티드입니다. VEGF의 발현은 다양한 자극, 특히 고용량의 포도당에 의해 자극됩니다. VEGF는 고혈당증으로 인한 미세순환 기능 장애에서 병원성 역할을 합니다. VEGF의 수용체 후 반응의 전달 메커니즘에는 포스포리파제 C의 활성화가 포함됩니다. 그러나 아라키돈산 생성물의 합성과 관계없이 DAG를 통해 효과를 실현할 수 있는 방법이 있습니다.

내피 폴리펩티드 혈관 성장

내피 혈관 성장 요인. 동형. (혈관 내피 성장 인자, VEGF-A, -B, -C, -D)

구조. 일반적 특성.

VEGF-A. MV가 14~42kDa인 VEGF, VEGF, VEGF, VEGF 등 아미노산 잔기의 수가 다른 공통 유전자로부터 4개의 이소형이 형성됩니다.

이소형은 유사한 생물학적 활성을 갖지만 헤파린에 대한 친화력은 다릅니다. 그들은 VEGFR-1, VEGF-2 수용체와 상호작용할 때 그들의 활동을 깨닫습니다(그림).

VEGF-A는 다발성 기능(이동 증가, 증식, 관형 세포 구조 형성)을 갖는 혈관 내피 세포의 성장 인자 활성을 가지고 있습니다. 독특한 기능 덕분에 VEGF-A는 투과성, 염증 및 혈관 신생 과정의 상관 관계를 실현합니다. VEGF-A mRNA의 발현은 배 발생의 모든 단계에서 혈관 영역과 난소, 주로 모세혈관화를 겪는 세포에서 나타났습니다. 분명히, 이 인자는 내피에서 직접 합성되지 않으며 그 영향은 사실상 측분비입니다. VEGF-A의 발현은 대식세포, T 세포, 성상교세포, 평활근 세포, 심근세포, 내피세포 및 각질세포에서 유도됩니다. 이 요인은 다수의 종양으로 표현됩니다. 저산소증은 VEGF-A 활성화의 주요 원인 중 하나입니다.

VEGF-B. 주로 뇌, 골격근, 신장에서 발현됩니다. VEGF-A와 함께 발현되면 A/B 이종이합체가 형성될 수 있습니다. 첫 번째와 달리 VEGF-B 발현은 저산소증에 의해 유도되지 않습니다. 성인 관상동맥의 혈관화에 VEGF-B가 참여하는 것이 주목되었습니다. 내피 세포에서 플라스미노겐 활성을 조절합니다. VEGF-B mRNA의 반감기 분석은 급성 유형의 조절보다는 만성 유형의 조절을 시사합니다. VEGF-B는 VEGFR-1 수용체에만 결합합니다.

VEGF-C(또는 VEGF 관련 인자, VRF 또는 VEGF-2). 심장, 태반, 폐, 신장, 소장 및 난소의 성인 세포에서 발현됩니다. 배아 발달 과정에서 뇌의 중간엽에 그 존재가 주목되었습니다. 정맥 및 림프 혈관계의 발달에 중요한 역할을 합니다. VEGFR-2 및 -VEGFR-3 수용체와의 상호작용을 통해 활성을 실현합니다. VEGF-C 및 flt-4 수용체의 발현은 원발성 위암과 관련이 있습니다(Liu et al. 2004). 인자에 대한 항체는 생체내 항종양 치료의 혈관신생 시험에 사용될 수 있다(Ran et al. 2003).

VEGF-D(또는 c-fos-유도 성장 인자, FIGF). 성체의 폐, 심장 및 소장에서 발현됩니다. 내피 세포에 대해 적당한 유사 분열 활성을 가지고 있습니다. 그러나 VEGF-D 형태의 전체 기능은 아직 알려지지 않았습니다. 인자의 활성은 주로 VEGFR-2 및 VEGFR-3 수용체와의 상호작용을 통해 실현됩니다.

VEGF 수용체. 세 가지 수용체가 VEGF 계열의 효과를 중재합니다: VEGFR-1(flt-1); VEGFR-2(KDR/flk-1); VEGFR-3(flt-4). 각각은 구조적으로 IgG와 유사한 세포외 모티프와 세포내 티로신 키나제 도메인을 포함하는 클래스 III 수용체 티로신 키나제에 속합니다. VEGFR-1 및 VEGFR-2는 내피 세포에서 발현되어 혈관 신생에 참여합니다. VEGFR-2는 조혈 세포의 마커로 간주됩니다. VEGFR-3은 배아 전림프 혈관의 특정 마커입니다. 일부 종양에서 확인되었습니다.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

생리학적 반응

tPA uPA 프로테아제 유도
혈관의 형태발생
혈관 투과성 증가
단핵구와 대식세포의 화학주성
혈관 내피 세포의 분화
유사분열 생성: 미세소관의 형성
조혈줄기세포 라벨링
림프관의 형태발생
림프 내피 세포의 분화
내피 세포의 화학 주성

VEGF의 생물학적, 의학적 측면에 대한 새로운 정보.

· 발달 중인 뇌의 혈관신생과 신경발생은 뉴런과 혈관 내피세포에 널리 존재하는 VEGF와 수용체에 의해 조절됩니다(Emmanueli et al. 2003). flt-1 유형의 수용체는 해마, 무과립 피질 및 선조체에서 검출됩니다. flk-1 수용체는 신생아 뇌 구조 어디에나 존재합니다(Yang et al. 2003).
· VEGF, flt-1 및 flk-1 수용체가 제거되면 배아기에 동물의 높은 사망률이 감지됩니다. 이러한 데이터를 바탕으로 VEGF의 신경 보호 기능은 혈관 구성 요소와 관계없이 성인의 신경 발생 조절자 역할을 하는 것으로 가정됩니다(Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). 쥐의 해마 세포의 운동 유발 신경 발생과 기억 기능은 VEGF 발현과 밀접하게 관련되어 있습니다(Fabel et al. 2003).
· VEGF는 뇌의 허혈성 부위에서 혈관신생을 증가시키고 신경학적 결손을 감소시킵니다. 허혈성 뇌졸중의 급성 단계에서 특정 항체에 의한 VEGF의 차단은 혈액뇌관문의 투과성을 감소시키고 출혈성 전환의 위험을 증가시킵니다(Zhang et al. 2000). 쥐 뇌 조직의 만성 저관류는 VEGF mRNA 및 펩타이드 자체의 장기간 지속되는 발현을 유도하는데, 이는 혈관 신생 자극과 상관관계가 있습니다(Hai et al. 2003).
· 단기적인 전반적인 뇌 허혈은 첫날 동안 성체 쥐의 VEGF 및 VEGF mRNA 수준의 증가를 초래합니다. 마찬가지로, 10일 된 쥐의 뇌에 저산소성 허혈이 생기면 뉴런의 VEGF가 급격히 증가합니다. 두 경우 모두에서 VEGF의 발현은 HIF-1알파 인자(저산소증 유도 인자-알파)의 활성화와 연관되어 있습니다(Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
· VEGF는 척수의 기계적 손상 동안 혈관 내피 세포의 증식을 자극합니다. 이러한 효과는 Flk-1 및 Ftl-1 수용체의 발현에 의해 매개됩니다. 프로스타글란딘 E2의 미세주사는 VEGF 활성을 자극합니다(Skold et al. 2000). 뇌 세포 손상으로 활성화되는 성상세포증 및 후속 복구 과정에는 신경교섬유산성단백질(GFAP)의 발현이 동반됩니다. 반응성 성상세포증 및 자극된 VEFG 발현은 회복적 혈관신생의 순차적 단계를 구성합니다(Salhina et al. 2000).
· VEGF는 뇌손상 후 혈액뇌관문의 투과성 변화와 뇌부종 발생의 요인 중 하나로 추정됩니다. VEGF 분비 호중구가 손상된 부위의 실질로 조기 침입하는 것은 부종이 발생하기 전 혈액-뇌 장벽 투과성의 위상적 파괴와 상관관계가 있습니다(Chodobski et al. 2003). 타박상 후 처음 3시간 동안 일부 성상교세포에서 VEGF 발현이 관찰되고 손상된 조직의 내피 혈관 세포에서 KDD/fik-1 수용체의 활성화가 관찰됩니다. 모세혈관 투과성 증가와 관련된 이러한 과정은 부종을 유발합니다(Suzuki et al. 2003). VEGF 및 그 수용체의 활성을 차단할 수 있는 제제는 뇌부종 치료에 관심이 있습니다(검토 내용은 Josko & Knefel, 2003 참조).
· VEGF는 쥐의 선조체의 도파민성 뉴런에서 합성되는 것으로 확인되었습니다. 성체 쥐의 선조체에 VEGF를 단일 볼루스 주사하면 혈관 발달이 자극됩니다. 14일된 복부 중뇌 세포를 VEGF로 전처리된 선조체 부위에 이식한 결과 작은 혈관이 균질하게 발아되었습니다. 파킨슨 병리학 모델에서 얻은 결과는 뇌 기능을 개선하기 위해 VEGF 발현 이식을 사용할 가능성을 시사합니다(Pitzer et al. 2003).
· 혈관신생에 영향을 미치는 VEGF의 능력은 종양 발달 및 전이에 관여하는 것을 설명합니다.

다른 신경영양성 성장 인자(TGF-알파, 기본 FGF, PD-ECGF)와 함께 VEGF는 여러 유형의 암종(Hong et al. 2000) 및 전립선 종양(Kollerman & Helpap, 2001)의 발생과 관련이 있습니다. 증가된 혈청 VEGF 수준은 일부 형태의 암종에서 종양 성장의 지표 역할을 할 수 있습니다(Hayes et al. 2004). VEGF 기능의 분자 메커니즘은 bcl-2 단백질의 자극 및 생쥐와 인간의 선암종 세포에서 세포사멸 과정의 억제와 관련이 있습니다(Pidgeon et al.2001).

태반 성장 인자(태반 성장 인자, PIGF)

MV 29kDa. 신경교종 세포 배양물에서 처음 분리되었습니다. 태반에서 발현되어 자가분비적으로 영양막에 영향을 미치고 심장, 폐 및 갑상선에서는 그 정도가 덜합니다. 저산소증은 PIGF의 형성을 자극하지 않습니다; 그러나 저산소증 동안 PIGF/VEGF-A 이종이합체가 공동발현될 수 있습니다. PIGF 및 flt-1 수용체의 수준 상승은 임산부의 자간전증을 예측하는 인자입니다(Levine et al. 2004).PIGF-2 이소형(MB 38 kDa)은 VEGFR-1 수용체에 대한 리간드 역할을 합니다. PIGF-1과 달리 헤파린 결합 도메인을 포함합니다.

지난 30년 동안 새로운 혈관을 형성하는 과정인 혈관신생이 항암치료의 중요한 표적이 될 수 있다고 제안되어 왔습니다. 그리고 최근에야 이 기회가 실현되었습니다. 주요 혈관신생 분자인 혈관내피성장인자(VEGF)를 표적으로 하는 인간화 단클론 항체 약물인 베바시주맙이 화학요법 약물과 1차 치료법으로 병용 투여될 경우 전이성 대장암 환자의 수명을 연장할 수 있다는 것이 임상 데이터를 통해 입증되었습니다. 여기에서는 VEGF가 항암 치료의 합리적인 표적임을 입증하기 위해 VECF의 기능과 중요성에 대해 논의합니다.

VEGF란 무엇입니까?

VEGF는 VEGF 수용체 계열에 대한 리간드인 구조적으로 관련된 단백질 계열의 구성원 중 하나입니다. VEGF는 두 개의 밀접하게 관련된 막 티로신 키나제 수용체(VEGF 수용체-1 및 VEGF 수용체-2)에 결합하고 활성화함으로써 새로운 혈관의 발달(혈관 신생)과 미성숙 혈관의 생존(혈관 지지체)에 영향을 미칩니다. 이들 수용체는 혈관벽의 내피세포에 의해 발현됩니다(표 1). VEGF가 이들 수용체에 결합하면 궁극적으로 혈관 내피 세포 성장, 생존 및 증식을 자극하는 신호 전달 계통이 시작됩니다. 내피 세포는 혈관 수축 및 혈관 확장, 항원 제시와 같은 다양한 과정에 관여하며 모세 혈관과 정맥 또는 동맥 등 모든 혈관의 매우 중요한 요소 역할을 합니다. 따라서, VEGF는 내피 세포를 자극함으로써 혈관신생 과정에서 중심적인 역할을 합니다.

혈관 내피 성장 인자(VEGF 인간)를 수행하는 것이 왜 중요한가요?

VEGF는 배아 발생 및 출생 후 초기에 적절하게 기능하는 혈관계를 형성하는 데 매우 중요하지만 성인에서는 생리적 활동이 제한됩니다. 쥐를 대상으로 한 실험에서는 다음과 같은 사실이 나타났습니다.

VEGF 유전자의 하나 또는 두 개의 대립 유전자에 대한 표적 손상은 배아의 사망으로 이어집니다
출생 후 초기 발달 중 VEGF의 불활성화도 치명적입니다.
성체 쥐의 VEGF 손상은 그 역할이 모낭 발달, 상처 치유 및 암컷의 생식 주기로 제한되기 때문에 어떠한 명백한 이상도 동반하지 않습니다.

성인에서 혈관신생의 중요성이 제한적이라는 것은 VEGF 활성의 억제가 실현 가능한 치료 목표임을 의미합니다.

주사를 하면 오래된 정맥 대신 새로운 정맥이 자라게 됩니다.

인간줄기세포연구소가 변형된 혈관 대신 새로운 혈관의 성장을 촉진하는 약물을 제시했다.

러시아의 한 생명공학 회사는 콜레스테롤 플라크로 막힌 오래된 혈관을 대체하기 위해 새로운 혈관을 성장시키는 약물의 대량 생산을 세계 최초로 시작했습니다. 약이라고 합니다 "네오바스쿨겐", 주사로 인해 모세 혈관 네트워크가 혼란스럽게 성장합니다. 개발자들은 허혈을 치료하는 이 방법이 질병이 진행된 경우 수술을 대체할 수 있는 유일한 방법이라고 말합니다.

우리는 Neovasculgen의 파일럿 배치를 만들었습니다. 이제 국가 인증을 받고 있으며 그 후에 약이 판매될 예정입니다. 임상시험의 모든 단계가 완료되었으며 Roszdravnadzor가 이를 승인했으며 보건부가 등록 인증서를 발급했습니다. 나는 한 달 안에 약이 다양한 프로그램에 따라 병원에 공급되기 시작할 것으로 기대합니다.”라고 HSCI 사무총장 Artur Isaev가 Izvestia에 말했습니다. 약물의 작용 원리는 신체가 새로운 혈관을 성장시키도록 하는 특수 유전자 VEGF 165를 사용하는 것입니다. 몸에 들어가는 대부분의 약물은 거의 즉시 파괴되며 간과 비장에서 처리됩니다. 그러나 유전자의 약 1%는 도입 부위의 세포에 흡수되며, 이 유전자는 세포질에서 새로운 혈관 생성을 담당하는 단백질을 형성합니다. 단백질은 세포에서 세포 간 환경, 즉 근육 조직으로 방출되고 근처의 혈관 세포가 분열되기 시작합니다. 새로운 모세 혈관 조직이 성장하고 틈이 형성되고 층이 형성되며 궁극적으로 혈관 네트워크가 형성됩니다. 세포질 세포에서 자연 세척이 발생한 후 과정이 사라지고 중지됩니다. 물질은 신체에서 제거됩니다. 환자에게 두 번째 주사를 맞고 이 과정은 생물학적 션트(협착된 양쪽의 혈류를 연결하는 혈관 네트워크)가 형성될 때까지 계속됩니다. 이는 대체 경로를 생성하고 혈류를 회복시킵니다.

HSCI는 이 약이 피험자의 94%에게 도움이 되었다고 밝혔습니다. 통증 없는 보행 거리가 여러 배 증가했습니다(관상동맥 질환의 주요 지표). 140명 중 5명은 사지 절단을 피하지 못했습니다. 그러나 이를 지연시키는 것은 가능했습니다. 방사선 사진에서는 모든 피험자에서 모세혈관 네트워크가 증가한 것으로 나타났습니다.

약물 제작자에 따르면 우크라이나에서 약물 등록이 시작된 후 파트너에게 약물 판매에 동의하여 유럽 시장에 진출하기를 희망합니다.

Artur Isaev에 따르면 허혈을 퇴치하는 새로운 수단에 대한 투자는 수백만 달러에 달했으며 주로 HSCI의 최고 관리자인 투자자의 자금과 제대혈 줄기 세포 보관 은행인 자회사 Gemabank의 이익이 있었습니다. , 사용 된. "Neovasculgen"은 러시아 연방 보건부 혈액학 연구 센터(FSBI GSC)를 기반으로 생산됩니다. HSCI는 연말까지 1,000개의 패키지를 배포할 계획이며, 이후 생산량을 늘려 연간 40,000개의 패키지로 늘릴 계획입니다. 약의 한 패키지는 유통업자에게 80,000 루블이 소요되며 치료 과정에는 160,000 루블이 소요됩니다. 허혈에 대한 대체 치료 옵션도 저렴하지 않습니다. Isaev에 따르면 혈관 보철의 표준 수술 비용은 약 300,000 루블입니다.

연구소장은 국내 관상동맥 질환으로 인한 암울한 상황 때문에 해당 의약품이 상업적으로 성공할 것이라는 데 의심의 여지가 없다. HSCI에 따르면 최소 150만 명의 러시아인이 혈관 내강의 협착과 개통성 감소로 고통받고 있습니다. 동시에, 매년 144,000명의 사람들이 중증 질환 진단을 받고 있으며, 매년 30~40,000명의 환자가 사지를 절단하고 있습니다. 이론적으로 이 모든 사람들은 Neovasculgen의 도움을 받을 수 있습니다.

보건부는 해당 약물이 효과적이며 죽상동맥경화증이나 혈전증 치료에 가능성이 있음을 확인했습니다.

물론 Neovasculgen은 조직으로의 혈액 공급이 중단되는 상태에 표시됩니다. 그러나 이것은 광범위한 환자 그룹이며 하나의 약물로는 그들을 치료하기에 충분하지 않습니다. 허혈을 치료하려면 고혈압과 마찬가지로 복잡한 약물이 필요합니다. 예를 들어 클로니딘만으로는 충분하지 않습니다. Bakulev Cardiocenter에는 유사한 약물인 Corvian이 있으며 현재 3단계 테스트가 진행 중입니다. 해외에서도 비슷한 도구가 개발되고 있습니다. 그리고 임상 시험을 통과하지 못했다면 그 효과에 대해 여전히 의문이 있다는 것을 의미합니다.”라고 Izvestia의 보건부 소식통은 말합니다.

전문가들은 현재 세계 여러 나라에서 HSCI 약물과 동일한 문제를 해결하기 위해 동일한 원리를 사용하는 약 20가지 약물을 발명하려고 노력하고 있다고 지적합니다.

우리나라에서는 HSCI 외에는 누구도 이 방향으로 진전을 이루지 못했습니다. 그러나 분석 회사인 Cegedim Strategic Data의 이사이자 제약 전문가인 David Melik-Huseinov는 이것이 연구소에 투자하는 자금을 고려하면 위험한 스타트업이라고 말합니다. - 실제로 약물이 어떻게 작용할지는 아직 알려지지 않았습니다. 이 약물의 의학적 증거 및 약리경제학과 관련된 질문이 있습니다. 또한 허혈을 치료하는 다른 보수적인 방법도 있습니다.

의사들은 유전공학을 이용한 심혈관 질환 치료의 획기적인 발전, 즉 근본적으로 새로운 약물의 발견을 기대하고 있습니다. 보건부는 가장 유망한 개발이 혈관 성장을 자극하는 특성을 가지고 있는 것으로 밝혀진 유로키나제 효소(혈전증 치료에 사용)와 관련이 있다고 밝혔습니다. 이 단백질을 기반으로 한 약물인 유피코(Yupikor)는 이미 전임상 테스트 단계를 통과했으며 앞으로 인간을 대상으로 테스트를 진행하고 있습니다.

콘스탄틴 푸케모프