Циклофосфан — эффективный препарат противоопухолевого действия.

Регистрационный номер : Р N001579/01-140808

Торговое название препарата : Циклофосфан

Международное непатентованное название (МНН) : циклофосфамид

Лекарственная форма : порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения

Состав : Каждый флакон с порошком содержит
Активное вещество : циклофосфамид 200 мг
Вспомогательные вещества : нет

Описание : Белый или почти белый кристаллический порошок.

Фармакотерапевтическая группа : противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.
Код ATX L01AA01

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическим препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта.
Предполагается, что механизм действия включает образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибирование синтеза белка.

Фармакокинетика
Циклофосфамид метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Концентрация метаболитов достигает максимума в плазме через 2-3 часа после внутривенного введения. Связь неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени.
Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако от 5 до 25% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, а также с желчью. Период полувыведения составляет 3-12 часов.

Показания к применению
Острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, рак молочной железы, яичников, нейробластома, ретинобластома, грибовидный микоз. Циклофосфамид применяется также в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами для лечения рака легкого, герминогенных опухолей, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, рака предстательной железы.
В качестве иммуносупрессивного средства циклофосфамид применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к циклофосфамиду или любому другому компоненту лекарственной формы.
• Выраженное нарушение функции костного мозга.
• Цистит.
• Задержка мочеиспускания.
• Беременность и период кормления грудью.
• Активные инфекции.

Способ применения и дозы
Циклофосфан вводится внутривенно струйно или в виде инфузии, внутримышечно.
Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей:
50-100 мг/м 2 ежедневно в течение 2-3 недель,
100-200 мг/м 2 2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель,
600-750 мг/м 2 1 раз в 2 недели,
1500-2000 мг/м 2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы - 6-14 г.
При применении Циклофосфана в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами может потребоваться снижение дозы как Циклофосфана, так и других препаратов.
Приготовление раствора
Для приготовления раствора для инъекций к сухому веществу, находящемуся во флаконе, добавляют соответствующее количество 0.9% раствора натрия хлорида, как указано в таблице:

Побочные эффекты
Со стороны системы кроветворения : лейкопения, нейтропения; редко, тромбоцитопения, анемия. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 7-14 день лечения. Восстановление при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения препаратом.
Со стороны системы пищеварения : тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор, имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи.
Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15-50% больных, получающих высокие, дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и. тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией.
Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия.
Со стороны кожи и кожных придатков : часто развивается алопеция. Отрастание волос начинается после завершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения; волосы могут отличаться по своей структуре и цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, пигментация кожи и изменения ногтей.
Со стороны мочевыделительной системы : геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев (вплоть до летального исхода), фиброз мочевого пузыря (в т.ч. распространенный) с сопутствующим циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря.
При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.
Инфекции : у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные инфекции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы : кардиотоксичность наблюдалась при введении высоких доз от 4,5-10 г/м 2 (120 до 270 мг/кг) препарата в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом.
Со стороны дыхательной системы : интерстициальный легочный фиброз (при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени).
Со стороны репродуктивной системы : нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер.
У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию.
У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые, признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения.
Аллергические реакции : кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, редко -анафилактические реакции; возможна перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями.
Прочие : синдром, сходный с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ); приливы крови к коже лица или гиперемия лица, головная боль, повышенная потливость; развитие вторичных злокачественных опухолей.

Передозировка
Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен. В случаях передозировки следует использовать поддерживающие меры, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности.

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия
Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к повышенному образованию аликилирующих метаболитов, снижая тем самым период полувыведения циклофосфамида и повышая его активность. Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активности холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия. При одновременном применении с аллопуринолом, кроме того, может усиливаться токсическое действие на костный мозг. При одновременном применении циклофосфамида и аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов при лечении гиперурикемии и подагры; применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.
Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма. Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может нарушать активацию циклофосфамида и тем самым его действие, пациентам не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрут или пить сок из грейпфрута.
Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин и др.) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.
При одновременном применении ловастатина у больных при трансплантации сердца возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
В сочетании с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.
Одновременное применение цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к повышению частоты кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.

Особые указания
Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.
При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение Циклофосфаном следует прекратить.
При снижении количества лейкоцитов < 2500/мкл и/или тромбоцитов < 100000/мкл лечение Циклофосфаном следует прекратить.
В случае возникновения инфекций в процессе терапии Циклофосфаном лечение должно быть или прервано, или должна быть снижена доза препарата. Женщинам и мужчинам во время лечения Циклофосфаном следует использовать надежные методы контрацепции.
В период лечения следует воздерживаться от приема алкогольных напитков. Если в течение первых десяти дней после операции, проведенной под общей анестезией, больному назначают Циклофосфан, необходимо поставить об этом в известность анестезиолога.
Больному после проведения адреналэктомии необходимо провести корректировку доз как глюкокортикостероидов, применяющихся для заместительной терапии, так и препарата Циклофосфан.

Форма выпуска
Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения во флаконах по 200 мг.
По 1; 5 или 10 флаконов в пачку с инструкцией по медицинскому применению.
По 50 флаконов укладывают в коробки с вложением от 3 до 5 инструкций по медицинскому применению (для стационаров).

Условия хранения
Список А. В сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 10°С.

Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту

Производитель
ОАО «Биохимию»
Россия, 430030, г. Саранск, ул. Васенко, 15 А.
Претензии по качеству препарата отправлять на адрес предприятия-изготовителя.

• Инструкция по применению ЦИКЛОФОСФАН
• Состав препарата ЦИКЛОФОСФАН
• Показания препарата ЦИКЛОФОСФАН
• Условия хранения препарата ЦИКЛОФОСФАН
• Срок годности препарата ЦИКЛОФОСФАН

Код ATX: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Противоопухолевые препараты (L01) > Алкилирующие препараты (L01A) > Аналоги азотистого иприта (L01AA) > Cyclophosphamide (L01AA01)

Форма выпуска, состав и упаковка

Порошок для приготовления раствора для инъекций белый или почти белый, кристаллический.

200 мг - флаконы (1) - пачки.
200 мг - флаконы (40) - коробки групповые.

Описание лекарственного препарата ЦИКЛОФОСФАН создано в 2013 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ. Дата обновления: 16.07.2014 г.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, по химической структуре близкое к азотным аналогам иприта. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, "атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, блокирует митотическое деление.

Фармакокинетика

После в/в введения C max метаболитов в плазме крови достигается через 2-3 ч, концентрация циклофосфамида в крови быстро уменьшается в первые 24 ч (в плазме крови циклофосфамид определяется в течение 72 ч). Биодоступность - 90%. V d - 0.6 л/кг. Связь циклофосфамида с белками плазмы незначительна (12-14%), однако некоторые активные метаболиты связываются более чем на 60%. Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C19. T 1/2 составляет до 7 ч у взрослых и 4 ч у детей. Циклофосфамид выводится из организма почками, главным образом в виде метаболитов, однако от 5 до 25% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. В моче и в плазме крови идентифицировано несколько цитотоксических и нецитотоксических метаболитов. Небольшая часть циклофосфамида выводится также с желчью. Возможно выведение препарата с помощью диализа.

Показания к применению

• лейкозы: острые или хронические лимфобластные/лимфоцитарные и миелоидные/миелогенные лейкозы;
• злокачественные лимфомы, болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинские лимфомы, плазмоцитома;
• большие злокачественные опухоли с наличием метастазов или без них: рак яичника, рак яичек, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легких, нейробластома, саркома Юинга, рабдомиосаркома у детей, остеосаркомы;
• прогрессирующе «аутоиммунные заболевания»: ревматоидный артрит, псориатическая артропатия, системная красная волчанка, склеродермия, системный васкулит (например, с нефротическим синдромом), определенные типы гломерулонефрита (например с нефротическим синдромом), миастения гравис, аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь холодовых агглютининов, гранулематоз Вегенера.

Циклофосфан применяется также как средство подавления иммунитета при трансплантации органов и для кондиционирования перед пересадкой костного мозга при тяжелой апластической анемии, остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе, хронической миелоидной лейкемии.

Режим дозирования

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии.

Циклофосфан вводится в/в струйно или в виде инфузии, в/м. Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Дозировку следует подбирать индивидуально для каждого пациента. Следующие рекомендации по дозировке можно применять для монотерапии циклофосфамидом. При совместном назначении других цитостатиков аналогичной токсичности может понадобиться снижение дозы или увеличение пауз при лечении препаратом.

• Для непрерывного лечения взрослых и детей - от 3 до 6 мг/кг массы тела, ежедневно (эквивалентно от 120 до 240 мг/м 2 площади поверхности тела);
• Для прерывистого лечения взрослых и детей - от 10 до 15 мг / кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг/м 2 площади поверхности тела), с интервалами от 2 до 5 дней;
• Для прерывистого лечения взрослых и детей с высокой дозой - от 20 до 40 мг / кг массы тела (эквивалентно от 800 до 1600 мг/м 2 площади поверхности тела), или с еще большей дозой (например при кондиционировании перед пересадкой костного мозга), с интервалами от 21 до 28 дней.

Приготовление раствора

Непосредственно перед применением к содержимому флакона с дозировкой 200 мг добавляют 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут. Раствор пригоден для внутривенного применения, при этом лучше производить введение в виде внутривенной инфузии. При кратковременном введении раствор Циклофосфана добавляют к раствору Рингера, 0.9% раствору натрия хлорида или 5% раствору декстрозы до общего объема приблизительно 500 мл. Продолжительность инфузии - от 30 мин до 2 ч, в зависимости от объема.

Лечебные циклы при прерывистой терапии могут повторяться каждые 3-4 недели. Продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, примененной комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови.

• Лейкоцитов >4000 мкл, а тромбоцитов >100000 мкл - 100% от запланированной дозы
• Лейкоцитов 4000-2500 мкл, а тромбоцитов 100000-50000 мкл - 50% дозы
• Лейкоцитов <2500 мкл, а тромбоцитов <50000 мкл - подбор дозы до нормализации показателей или принятия отдельного решения.

Применение в комбинации с другими веществами, угнетающими кроветворение, требует коррекции дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулирования дозы цитотоксических препаратов по количественному составу форменных элементов крови в начале цикла и регулировкой дозы за низким уровнем цитостатических веществ.

Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. Общей рекомендацией является снижение дозы на 25% при содержании в сыворотке билирубина от 3.1 до 5 мг/100мл.

Дети и подростки

Дозировка - согласно принятому плану лечения; рекомендации по подбору дозы и применения препарата у детей и подростков такие же как и для взрослых пациентов.

Пациенты пожилого возраста и физически ослабленные пациенты

Учитывая повышенную частоту случаев снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также наличие сопутствующих заболеваний и применение другой лекарственной терапии, подбор дозы для этой группы пациентов следует осуществлять с осторожностью.

Побочные действия

У пациентов, которые получают Циклофосфан, в зависимости от дозировки могут возникать следующие побочные реакции, в большинстве случаев являющиеся обратимыми.

Инфекции и инвазии:

• обычно тяжелое угнетение костного мозга может привести к агранулоцитарной лихорадке и вторичным инфекциям вроде пневмонии, могут прогрессировать в сепсис (инфекции, угрожающие жизни), которые в отдельных случаях могут заканчиваться летально.

Со стороны иммунной системы: редко могут иметь место реакции гиперчувствительности, сопровождающиеся высыпаниями, ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, одышкой, отеком, притоком крови и снижением артериального давления. В редких случаях анафилактоидные реакции могут прогрессировать до анафилактического шока.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: в зависимости от дозировки могут отмечаться различные формы угнетения костного мозга, такие как лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения с повышенным риском кровотечения и анемия. Следует учитывать, что тяжелое угнетение костного мозга может приводить к агранулоцитарной лихорадке и к развитию вторичных (иногда угрожающих жизни) инфекций. Минимальное количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается в течение 1 -го и 2-й недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а картина крови нормализуется, как правило, через 20 дней после начала лечения. Анемия обычно может развиться только после нескольких циклов лечения. Наиболее тяжелое угнетение функции костного мозга следует ожидать у пациентов, которых перед этим лечили с помощью химио-и/или лучевой терапии, а также у пациентов с почечной недостаточностью.

Одновременное лечение с другими веществами, угнетающими кроветворение, требует коррекции дозы. Следует пользоваться соответствующими таблицами регулирования доз для цитотоксичности лекарственных средств по количественному составу крови в начале цикла лечения и регулировкой дозирования низким уровнями цитостатических веществ.

Со стороны нервной системы: в редких случаях сообщалось о нейротоксических реакциях, таких как парестезия, периферическая нейропатия, полинейропатия, а также о невропатической боли, нарушении вкуса и судорогах.

Со стороны пищеварительного тракта: такие побочные реакции как тошнота и рвота очень часты и зависят от дозы. Средние и тяжелые формы их проявлений отмечаются примерно у 50% пациентов. Анорексия, диарея, запор и воспаление слизистых оболочек от стоматита к образованию язв отмечаются с меньшей частотой. В отдельных случаях сообщалось о геморрагическом колите, остром панкреатите. В отдельных случаях сообщалось о желудочно-кишечном кровотечении. В случае тошноты и рвоты иногда может развиться дегидратация. Сообщалось о единичных случаях абдоминальной боли из-за желудочно-кишечных расстройств.

Со стороны пищеварительной системы: редко сообщалось о нарушении функции печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз, гаммаглутамилтранспептидазы транспептидазы, щелочной фосфатазы, билирубина).

Облитерирующий эндофлебит печеночных вен отмечался примерно в 15-50% пациентов, получавших высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном или облучением всего тела при аллогенной трансплантации костного мозга. Но наоборот, данное осложнение отмечалось у пациентов с апластической анемией, получавших только высокие дозы Циклофосфана. Синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации и проявляется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией и портальной гипертензией. Очень редко может развиться печеночная энцефалопатия. Известными факторами риска, которые способствуют развитию у пациента облитерирующего эндофлебита печеночных вен, является наличие нарушения функции печени, терапия гепатотоксичными препаратами в сочетании с химиотерапией высокими дозами, и особенно если элементом коиндуцированной терапии является алкилирующие соединение бусульфан.

Со стороны почек и мочевыделителъной системы: после выделения в мочу метаболиты циклофосфамида вызывают изменения в мочевыделителъной системе, а именно в мочевом пузыре. Геморрагический цистит, микрогематурия и макрогематурия являются наиболее распространенными дозозависимы осложнениями при лечении Циклофосфаном и требуют отмены терапии. Циститы развиваются очень часто, сначала они стерильны, но может возникнуть вторичное инфицирование. Также отмечались отек стенок мочевого пузыря, кровотечения из клеточного слоя, интерстициальные воспаления с фиброзом, а иногда - склероз мочевого пузыря. Дисфункция почек (особенно в случаях нарушения функции почек в анамнезе) является нечастой побочной реакцией при применении в высоких дозах. Лечение уромитексаном или обильное питье могут снизить частоту и тяжесть уротоксичних побочных реакций. В отдельных случаях сообщалось о геморрагических циститах с летальным исходом. Могут отмечаться острая или хроническая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, особенно у пациентов со сниженной функцией почек в анамнезе.

Со стороны репродуктивной системы: через анкилирующее действие циклофосфамид редко может вызвать нарушение сперматогенеза (иногда необратимое) и привести к азооспермии и / или стойкой олигоспермии. Редко отмечались нарушения овуляции. В отдельных случаях сообщалось об аменорее и снижение уровня женских половых" гормонов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность от незначительных изменений артериального давления, изменений ЭКГ, аритмии, к вторичной кардиомиопатии со сниженной функцией левого желудочка и сердечной недостаточностью, которые в отдельных случаях могут вызвать летальный исход. Клинические симптомы кардиотоксичности могут проявляться, например, в виде боли в груди и приступами стенокардии. Иногда сообщалось о желудочковой суправентрикулярной аритмии. Очень редко при терапии циклофосфаном могут развиваться фибрилляция предсердий или желудочков, а также остановка сердца. В очень редких случаях сообщалось о миокардите, перикардите и инфаркте миокарда. Кардиотоксичность особенно усиливается после применения препарата в высоких дозах (120-240 мг/кг массы тела) и/или при комбинированном его применении с другими кардиотоксическими препаратами, например, антрациклинами или пентостатином. Усиление кардиотоксичности может также возникать после предварительной радиотерапии области сердца.

Со стороны органов дыхания: бронхоспазм, одышка или кашель, что приводит к гипоксии. Очень редко может развиться облитерирующий эндофлебит легких, иногда как осложнения фиброза легких. Очень редко сообщалось о токсическом отеке легких, легочной гипертензии, эмболии легких и плевральном выпоте. В отдельных случаях могут развиваться пневмонит и интерстициальная пневмония, переходящие в хронический интерстициальный пневмофиброз, также сообщалось о респираторном дистресс-синдроме и респираторной недостаточности с летальным исходом.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): как и всегда при цитостатическом лечении, применение Циклофосфана сопровождается риском развития вторичных опухолей и их предшественников как поздних осложнений. Повышается риск развития рака мочевого тракта, а также миелодиспластических изменений, частично могущих прогрессировать в острые лейкозы. Исследования на животных показали, что угрозу рака мочевого пузыря можно значительно уменьшить путем соответствующего применения уромитексана. В редких случаях сообщалось о синдроме распада опухоли вследствие быстрой ответной реакции больших, чувствительных к химиотерапии опухолей.

Со стороны кожи и ее производных/аллергические реакции: очаговая алопеция, что является частой побочной реакцией (может прогрессировать до полного облысения), носит, как правило, обратимый характер. Сообщалось о случаях изменения пигментации кожи ладоней, ногтей и пальцев рук, а также подошв;

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мышечная слабость, рабдомиолиз.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: очень редко - СНСАГ (синдром неадекватной секреции АДГ), синдром Шварц-Барттера с гипонатриемией и задержкой выведения жидкости, а также соответствующими симптомами (спутанность сознания, судороги). В отдельных случаях сообщалось об анорексии, редко об обезвоживании и очень редко - о задержке вывода жидкости и гипонатриемии.

Со стороны органов зрения: ухудшение зрения. Вследствие реакции повышенной чувствительности очень редко сообщалось о таких симптомах как конъюнктивит и припухлость век.

Сосудистые нарушения: основное заболевание может вызывать определенные очень редкие осложнения, такие как тромбоэмболия и периферическая ишемия, ДВС или гемолитический уремический синдром, частота этих осложнений может возрастать при химиотерапии циклофосфамидом.

Общие расстройства: лихорадка при лечении циклофосфаном - очень частая побочная реакция в условиях развития гиперчувствительности и нейтропении (ассоциированной с инфекцией). Астенические состояния, недомогание - частые осложнения у онкологических больных. Очень редко в результате экстравазации могут отмечаться реакции в месте введения препарата в виде эритемы, воспаления или флебита.

Противопоказания к применению

• известная повышенная чувствительность к циклофосфамиду;
• тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, которые перед этим проходили лечение цитотоксическими препаратами и / или радиотерапией);
• воспаление мочевого пузыря (цистит);
• задержка мочеиспускания;
• активные инфекции.

Применение при беременности и кормлении грудью

Циклофосфан противопоказан в период беременности. При жизненно важных показаниях к применению Циклофосфана в первые 3 месяца беременности необходимо решить вопрос о прерывании беременности. В дальнейшем, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапия может приводиться только после сообщения больному о возможном риске тератогенных эффектов.

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, кормление грудью во время лечения препаратом следует прекратить.

Применение у пожилых пациентов

Пациенты пожилого возраста: учитывая повышенную частоту случаев снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также наличие сопутствующих заболеваний и применение другой лекарственной терапии, подбор дозы для этой группы пациентов следует осуществлять с осторожностью.

Особые указания

В период лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента в связи с возможностью появления токсических эффектов при любом из перечисленных состояний: лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая лучевая или химиотерапия, почечная/печеночная недостаточность.

Во время основного курса лечения необходимо контролировать 2 раза в неделю общую картину крови (особенно количество нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии), при поддерживающей терапии 1 раз в неделю, а также анализ мочи на наличие эритроцитурии, которая может предшествовать развитию геморрагического цистита. При появлении симптомов цистита с микро- или макрогематурией, а также при снижении числа лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100 тыс/мкл лечение препаратом следует прекратить.

В случае возникновения инфекций лечение должно быть прервано или должна быть снижена доза препарата.

Женщинам и мужчинам во время лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола, а также от употребления в пищу грейпфрута (в т.ч. сока).

При назначении циклофосфана в течение первых 10 дней после оперативного вмешательства с применением общей анестезии, необходимо поставить в известность анестезиолога. После адреналэктомии необходимо провести коррекцию доз как глюкокортикостероидов (в качестве заместительной терапии), так и циклофосфана. Может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения синтеза в печени факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, а также в результате неизвестного механизма.

Для профилактики геморрагического цистита рекомендуют назначение адекватного количества жидкости и уропротекторов (месна). Гематурия обычно прекращается через несколько дней после окончания лечения циклофосфаном. При тяжелых формах геморрагического цистита необходимо отменить циклофосфан.

По данным ЭКГ и ЭХО-КГ у пациентов, перенесших эпизоды кардиотоксического действия высоких доз циклофосфана, не обнаруживалось каких-либо остаточных явлений по состоянию миокарда.

У девочек, в результате лечения циклофосфаном в препубертатный период, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были.способны к зачатию. Половое влечение и потенция у мужчин не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развивались нормально, однако, может отмечаться олиго-или азооспермия и повышение секреции гонадотропинов.

После ранее проведенного лечения препаратом возможно возникновение вторичных злокачественных опухолей, чаще всего это опухоли мочевого пузыря (обычно у пациентов с геморрагическим циститом в анамнезе), миело- или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных или незлокачественных заболеваний при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичные опухоли развиваются через несколько лет после прекращения лечения препаратом.

С особой осторожностью циклофосфан применяют у пациентов с декомпенсированными заболеваниями сердца, печени и почек; после адреналэктомии, при подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, после предшествующей химио- или лучевой терапии.

Особые меры безопасности

При применении Циклофосфана и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности при работе с цитотоксическими веществами.

Особенности применения

Применять только по назначению и под контролем врача.

Перед началом лечения необходимо устранить возможные препятствия для вывода мочи из мочевыводящих путей, нарушение электролитного баланса, санировать возможные инфекции (циститы).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Следует ожидать серьезного угнетения функции костного мозга, особенно у пациентов, которых перед этим лечили с помощью химио- и/или радиотерапии, а также у пациентов с нарушенной функцией почек. Поэтому для всех пациентов во время лечения показан постоянный гематологический контроль с регулярным подсчетом форменных элементов крови. Подсчет лейкоцитов и тромбоцитов и определение содержания гемоглобина следует осуществлять перед каждым введением препарата, а также с определенными интервалами. В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов:

• при начальном лечении - с интервалом 5-7 дней, если их количество снижается до <3000 в мм 3 , то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ крови раз в две недели. Без крайней необходимости Циклофосфан нельзя назначать пациентам при количестве лейкоцитов менее 2500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл. В случае агранулоцитарной лихорадки и/или лейкопении необходимо профилактически назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты. Следует регулярно анализировать мочевой остаток на содержание эритроцитов.

Со стороны иммунной системы. Пациенты с ослабленной иммунной системой, например больные сахарным диабетом, хронической почечной или печеночной недостаточностью также требуют особого ухода. Циклофосфан, как и другие цитостатики, следует применять с осторожностью при лечении ослабленных пациентов и пациентов пожилого возраста, а также после проведения радиотерапии.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Перед началом лечения следует обратить внимание на состояние мочевыводящей системы.

Соответствующее лечение уропротектором уромитексаном, а также прием достаточного количества жидкости может заметно снизить частоту и тяжесть влияния препарата. Важно регулярное высвобождение мочевого пузыря.

Если при лечении Циклофосфаном наблюдается появление цистита с микро- или макрогематурией, терапию препаратом следует прекратить до нормализации состояния.

Пациенты с заболеваниями почек при лечении Циклофосфаном требуют тщательного ухода.

Кардиальные нарушения. Есть свидетельство усиления кардиотоксического эффекта Циклофосфана у пациентов после предварительной радиотерапии области сердца и/или сопутствующего лечения антрациклинами или пентостатином. Следует помнить о необходимости регулярных проверок электролитного состава крови, уделять особое внимание пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе.

ЖКТ. Для уменьшения частоты и тяжести таких эффектов как тошнота и рвота необходимо с целью профилактики назначать противорвотные препараты. Алкоголь может усиливать эти побочные явления, поэтому пациентам, которые получают лечение Циклофосфаном, следует рекомендовать отказаться от приема алкоголя.

Для снижения частоты появления стоматита следует уделять внимание гигиене полости рта.

Со стороны пищеварительной системы. Применять препарат для лечения пациентов с нарушением функции печени следует только после тщательной оценки в каждом конкретном случае. Такие пациенты нуждаются в тщательном уходе. Злоупотребление алкоголем может повысить риск развития печеночной дисфункции.

Расстройства репродуктивной системы/Генетические расстройства. Лечение Циклофосфаном может вызвать у мужчин и женщин генетические аномалии. Поэтому во время лечения и в течение шести месяцев после его окончания следует избегать беременности. В течение этого времени половоактивным мужчинам и женщинам необходимо применять эффективные методы контрацепции.

У мужчин лечение может повысить риск развития необратимого бесплодия, поэтому им следует сообщить о необходимости сохранения спермы до начала лечения.

Общие расстройства/Нарушения в месте введения. Поскольку цитостатический эффект Циклофосфана оказывается после его биоактивирования, что происходит в печени, риск повреждения тканей при непреднамеренном паравенном введении раствора препарата незначителен.

У больных сахарным диабетом, необходимо регулярно проверять уровень сахара в крови для того, чтобы вовремя откорректировать противодиабетическую терапию.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Во время лечения препаратом необходимо воздерживаться от занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Передозировка

Поскольку ни один специфический антидот циклофосфамида неизвестен, следует соблюдать особую осторожность при его применении. Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью диализа, поэтому при передозировке показан быстрый гемодиализ. Клиренс диализа 78 мл/мин был вычислен по концентрации циклофосфамида, не метаболизировался в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет примерно 5-11 мл/мин). Другие источники сообщают о величине 194 мл/мин. После 6:

• 00 диализа 72% введенной дозы циклофосфамида было найдено в диализате. При передозировке, среди других реакций, следует предполагать угнетение функции костного мозга, чаще лейкопения. Тяжесть и продолжительность угнетения функции костного мозга зависит от степени передозировки. Необходим тщательный контроль показателей крови и состояния пациента. При развитии нейтропении следует принять меры по профилактике инфекций, инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков. При возникновении тромбоцитопении следует обеспечить пополнение тромбоцитов. С целью предотвращения уротоксичных явлений необходимо принять меры по профилактике цистита с помощью уромитексана.

Лекарственное взаимодействие

Усиливает действие суксаметония (длительное подавление активности холинэстеразы), снижает или замедляет метаболизм, кокаина, усиливая и/или увеличивая продолжительность его действия, повышая риск токсичности. Циклофосфамид подавляет активность холинэстеразы, чем потенцирует действие ацетилхолина. Усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Индукторы микросомального окисления печени повышают образование алкилирующих метаболитов циклофосфосфамида, снижают период его полувыведения и усиливают его активность. Миелотоксичные лекарственные средства, в т.ч. аллопуринол, лучевая терапия вызывают усиление миелотоксического действия циклофосфосфамида. Урикозурические лекарственные средства повышают риск развития нефропатии (может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств). Грейпфрутовый сок нарушает активацию и тем самым действие циклофосфамида. Другие иммунодепрессанты (в т.ч. азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей. Одновременный прием ловастатина у пациентов при трансплантации сердца повышает риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности. Одновременный прием цитарабина в высоких дозах при подготовке к трансплантации костного мозга приводит к повышению частоты развития кардиомиопатии с последующим летальным исходом.

Препарат противоопухолевого действия. Может применяться только по рекомендации специалиста. Во время курса лечения требуется тщательное отслеживание состояния пациента (отдельных систем, крови).

Состав, форма выпуска и условия хранения

Препарат содержит действующее вещество циклофосфамид. Дополнительных ингредиентов нет.

Порошок производитель выпускает во флаконах, в каждом находится 200 мг средства. Циклофосфан-Лэнс хранится при температуре до 10 градусов в затемненном месте.

Производитель

Циклофосфан выпускает предприятие ОАО Биохимия, Россия.

Показания к применению

Средство назначается к применению при заболеваниях:

• костная ретикулосаркома,

Противопоказания

Если у пациента диагностированы одно или несколько из следующих заболеваний, то препарат не назначают:

• когда больной находится в тяжелой стадии болезни, которую определяют как предсмертную;
• во время вынашивания ребенка,
• если анализы показали заметное снижение уровня гемоглобина в крови,
• если пациент страдает вирусной инфекцией в активной фазе,
• при тяжелых патологиях:
  • почек,
  • сердца,
  • печени;
• если больной пребывает в состоянии сильного истощения,
• если организм пациента дает отрицательную реакцию на действующее вещество.

Механизм действия

Циклофосфан приводит к деструктивным явлениям в области ДНК клетки через химические процессы, инициированные действующим веществом средства. В результате клетка теряет способность размножаться.

Средство имеет свойство избирать опухолевые клетки и производить с ними алкилирующее и цитостатическое действие. Можно так охарактеризовать механизм действия лекарства: основное действующее вещество транспортируется в патологические клетки и нарушает их способность делиться.

Инструкция по применению Циклофосфана и режим дозирования

Препарат применяют в виде раствора внутримышечно или внутривенно. Дозы и режим введения лекарства индивидуально назначает врач. На курс обычно используют от 6 до 14 г средства.

Наиболее применяемые схемы:

• одна процедура внутривенного введения в две или три недели (2÷3 г);
• то же, но в пять дней (1 г);
• введение раствора внутримышечно или внутривенно через день (400 мг),
• то же, но каждый день (200 мг).

Препарат применяют для проведения длительной терапии, а также в качестве иммунодепрессивного средства.

Во время прохождения курса лечения следует наблюдать за составом крови, делать анализ крови через 2 ÷ 3 дня. Важно не пропустить момент, когда уменьшение лейкоцитов и тромбоцитов превысит допустимые размеры.

Побочные действия

Возможны проявления негативных последствий в результате использования препарата. Циклофосфан в отдельных случаях вызывает:

• нарушения в работе печени,
• могут возникнуть проблемы с кроветворением:
  • уменьшение уровня гемоглобина,
  • то же лейкоцитов,
  • то же тромбоцитов;
• бывает нарушение – отрастание волос, которые отличаются от обычных и структурой и цветом;
• дискомфорт в области пищеварительного тракта, что приводит к таким проявлениям:
  • запор,
  • тошнота,
  • болезненные ощущения в животе;
• у мужчин возможны такие нарушения:
  • атрофия яичек,
  • олигоспермия;
• у женщин бывают сбои месячного цикла,
• У особ любого пола препарат может спровоцировать стерильность,
• аллергические реакции:
  • зуд кожи,
  • высыпания,
• препарат в отдельных случаях вызывает кардиотоксичность, легочный фиброз.

Передозировка

Если произошла передозировка препарата, то могут проявиться нежелательные эффекты:

• ухудшается работа костного мозга,
• уротоксические явления,
• измененния в составе крови.

Надо знать, что специального антидота нет.

В связи с тем, какие признаки проявляются – назначаются мероприятия симптоматической терапии.

Особые указания

Следует с осторожностью использовать препарат. При длительном применении он может проявить канцерогенное действие. Несовместимы лечение с назначением средства и употребление алкоголя.

Во время приема препарата следует держать под контролем состав периферической крови. Для этого периодически сдают анализ крови.

Взаимодействие

Лекарство может уменьшать показатель свертываемости крови. Но иногда срабатывает неизвестный механизм, и действие препарата показывает противоположный результат. Во время приема средства исключают употребление грейпфрута.

При одновременном применении лекарства и даунорубицина или доксорубицина в них усиливается кардиотоксическое действие.

При совместном приеме с иммуносупрессивными препаратами бывает аддитивное угнетение в работе костного мозга. А если одновременно ведется прием средства с аллопуринолом, то на костный мозг может быть токсическое воздействие.

Инструкция по применению:

Циклофосфан – алкилирующее соединение. Противоопухолевое лекарственное средство.

Состав и форма выпуска Циклофосфана

Препарат выпускают в виде белого кристаллического порошка для приготовления раствора для внутримышечного и внутривенного введения. В каждом флаконе содержится активный компонент – 200 мг циклофосфамида.

Фармакологическое действие

Согласно инструкции Циклофосфан является алкилирующим цитостатическим препаратом, по своему химическому составу сходным с азотными аналогами иприта.

Механизм действия препарата заключается в образовании поперечных сшивок между нитями РНК и ДНК, а также в ингибировании синтеза белка.

Показания к применению Циклофосфана

По инструкции Циклофосфан показан в следующих случаях:

• хронический лимфолейкоз или острый лимфобластный лейкоз;
• неходжкинские лимфомы;
• лимфогранулематоз;
• рак груди, яичников;
• множественная миелома;
• грибовидный микоз;
• ретинобластома;
• нейробластома.

Циклофосфан применяется в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами для лечения:

• герминогенных опухолей;
• рака легкого, мочевого пузыря, шейки матки, простаты;
• саркомы мягких тканей, саркомы Юинга;
• ретикулосаркомы;
• опухоли Вильмса.

Кроме того, Циклофосфан по отзывам эффективен в качестве иммуносупрессивного средства при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (псориатический артрит, ревматоидный артрит, аутоиммунная гемолитическая анемия, коллагенозы, нефротический синдром), а также для подавления реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания

В инструкции к Циклофосфану указаны следующие противопоказания:

• период беременности и грудного вскармливания;
• выраженное нарушение функции костного мозга;
• гиперчувствительность;
• задержка мочеиспускания;
• активные инфекции;
• цистит.

По отзывам Циклофосфан следует назначать с осторожностью при:

• нефроуролитиазе;
• тяжелых заболеваниях печени, сердца и почек;
• подагре в анамнезе;
• инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками;
• адреналэктомии;
• угнетении функции костного мозга.

Способ применения Циклофосфана и режим дозирования

По инструкции Циклофосфан применяют внутримышечно или внутривенно. Циклофосфамид является составным компонентам многих схем лечения онкологических заболеваний. Дозировка и путь введения зависит от конкретных показаний и переносимости пациента.

Среднестатистические дозировки Циклофосфана для детей и взрослых:

• от 50 до 100 мг на м2 каждый день на протяжении двух-трех недель;
• от 100 до 200 мг на м2 дважды или трижды в неделю на протяжении трех или четырех недель;
• от 600 до 750 мг на м2 один раз в две недели;
• от 1500 до 2000 мг на м2 один раз в месяц до суммарной дозы 6-14 г.

В случае комбинации Циклофосфана с другими противоопухолевыми препаратами может потребоваться снижение дозировки не только циклофосфамида, но и других средств.

Побочные эффекты Циклофосфана

По отзывам Циклофосфан вызывает следующие побочные эффекты:

• Система пищеварения: анорексия, рвота, тошнота, дискомфорт и боли в абдоминальной области, стоматит, запор или понос. Поступали отдельные отзывы о Циклофосфане, свидетельствующие о возникновении желтухи, геморрагического колита.
• Система кроветворения: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения. На 7-14 день лечения может наблюдаться небольшое снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов.
• Кожные покровы: алопеция. Волосы отрастают вновь после завершения приема препарата. Кроме того, во время лечения на коже может появиться сыпь, наблюдается пигментация кожи и изменение ногтей.
• Сердечно-сосудистая система: при введении высоких дозировок Циклофосфана на протяжении длительного промежутка времени может наблюдаться кардиотоксичность. Кроме того, наблюдались сложные, иногда с летальным исходом, случаи сердечной недостаточности вследствие геморрагического миокардита.
• Мочевыделительная система: некроз почечных канальцев (вплоть до смерти пациента), геморрагический цистит или уретрит, фиброз мочевого пузыря. В моче могут наблюдаться эпителиальные клетки мочевого пузыря. По редким отзывам Циклофосфан в высоких дозировках может привести к нефропатии, гиперурикемии и нарушению функции почек.
• Дыхательная система: интерстициальный легочный фиброз.
• Репродуктивная система: нарушение сперматогенеза и оогенеза, стерильность (в некоторых случаях необратимого характера). У многих женщин развивается аменорея. После прекращения лечения регулярные менструации, как правило, восстанавливаются. Прием препарата мужчинами может привести к азооспермии или олигоспермии, атрофия яичек различной степени.
• Аллергии: крапивница, кожная сыпь и зуд, анафилактические реакции.
• Прочие побочные эффекты: приливы крови к коже лица, гиперемия лица, развитие вторичных злокачественных опухолей, повышенная потливость, головная боль.

Особые указания

В период применения Циклофосфана необходимо регулярно наблюдать уровень тромбоцитов и нейтрофилов в крови и сдавать анализ мочи на количество эритроцитов.

Прекратить лечение Циклофосфаном по инструкции необходимо в следующих случаях:

• при появлении признаков цистита с макро- или микрогематурией;
• при снижении уровня тромбоцитов до 100000/мкл и более;
• при снижении уровня лейкоцитов до 2500/мкл и более;
• при возникновении тяжелых инфекций.

Во время применения препарата запрещено употреблять спиртные напитки. На весь период лечения необходимо пользоваться надежными методами контрацепции.

Условия хранения

Циклофосфан хранят при температуре не выше 10 градусов по Цельсию. Срок годности – 36 месяцев.

L.01.A.A.01 Циклофосфамид