Klinische Studien und Humanstudien. Klinische Studienphasen

Im März 2017 hat das Unternehmen LABMGMU ein internationales Audit bestanden. Seine Aktivitäten wurden von dem bekannten transnationalen Unternehmen FormaliS geprüft, das sich auf Audits von Pharmaunternehmen sowie Unternehmen spezialisiert hat, die präklinische und klinische Studien durchführen.
FormaliS genießt das Vertrauen der größten Pharmaunternehmen in Europa, Asien, Nord- und Lateinamerika. Das FormaliS-Zertifikat ist eine Art Gütesiegel, das einem Unternehmen, das sein Audit bestanden hat, einen guten Ruf in der internationalen Pharma-Community verschafft.
Heute im LABMGMU-Studio der Präsident von FormaliS Jean-Paul Eycken.

Lieber Jean-Paul, bitte erzählen Sie uns etwas über Ihr Unternehmen. Wann wurde es erstellt? Was sind ihre Kompetenzen und Prioritäten?

FormaliS wurde 2001, also vor mehr als 15 Jahren, gegründet. Unser Managementsitz ist in Luxemburg. Aber FormaliS hat Niederlassungen auf der ganzen Welt – in den USA, Brasilien, Thailand und europäischen Ländern.
Die Aktivitäten unseres Unternehmens zielen darauf ab, die Qualität von Arzneimitteln zu kontrollieren, die auf den Pharmamarkt gelangen. Wir greifen nicht in die Produktion ein, sondern beschäftigen uns ausschließlich mit der Qualitätskontrolle – wir führen Audits bei Pharmaunternehmen und Schulungen durch.

- Werden Sie von Pharmaunternehmen aus aller Welt zu Inspektionen eingeladen?

Ja. Aber wie Sie wissen, konzentrieren sich 90 Prozent des Pharmageschäfts auf Japan, die USA und auch auf europäische Länder. Große transnationale Pharmaunternehmen, mit denen FormaliS zusammenarbeitet, können internationale Studien in jedem Land durchführen – zum Beispiel in Polen, Kanada, Russland, den USA. Deshalb habe ich Audits in verschiedenen Ländern auf der ganzen Welt durchgeführt.

- Wie lange arbeiten Sie schon mit russischen Pharmaunternehmen zusammen?

Das Auftragsforschungsinstitut LABMGMU war das erste russische Unternehmen, das mich zu einem Audit eingeladen hat.
Ich war mehrere Male in Russland – in Moskau, St. Petersburg, Rostow. Durchführung von Audits für amerikanische und westeuropäische Sponsorunternehmen, die internationale multizentrische klinische Studien durchführen, darunter auch in russischen medizinischen Einrichtungen. Meine Audits stellten das Vertrauen des Sponsors in die vollständige Übereinstimmung der durchgeführten Studien mit den Gesetzen und internationalen Regeln von GCP, GMP und GLP sicher.

Bestellen Auftragsforschungsinstitute häufig Audits?

Nicht oft. Auftragsforschungsinstitute, die internationale Audits in Auftrag geben – nicht mehr als 15 Prozent. In den meisten Fällen handelt FormaliS mit Pharma-, Biotechnologie-, Medizingeräte- und Nahrungsergänzungsmittelunternehmen, die neue Produkte entwickeln und registrieren. Es sind 85 Prozent davon. Die Schwerpunkte des Audits richten sich nach den Wünschen des Auftraggebers. Sie kennen ihr Produkt und wollen es auf den globalen Pharmamarkt bringen. Sie möchten sicher sein, dass die Forschung zu ihrem Produkt zuverlässig und von hoher Qualität ist. Ein Unternehmen wie Formalis wird mit der Prüfung der Auftragsforschungsorganisation beauftragt.
LABMGMU ist, wie ich bereits sagte, im Allgemeinen die erste russische Organisation, mit der ich einen Prüfungsvertrag abgeschlossen habe. Und die Tatsache, dass LABMGMU ein solches Audit in Auftrag gegeben hat, zeugt von der hohen Kompetenz seines Managements und bietet gute Perspektiven. Die Durchführung eines internationalen Audits schafft eine solide Grundlage und eine verlässliche Basis für die Entwicklung einer jeden Auftragsforschungsorganisation.

- Worauf achten Prüfer bei der Durchführung einer Prüfung besonders?

Sowohl die Kunden der Firma FormaliS als auch wir als Prüfer haben eines gemeinsam: Wir bringen neue Medikamente auf den Pharmamarkt. Und die Gesundheit der Patienten hängt von der Qualität der Medikamente ab, denen wir den Start ins Leben ermöglichen. Das sollte jeder Wirtschaftsprüfer wissen. Wenn er eine Gefahr für Freiwillige, für Patienten sieht. Nicht nur diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen. Ich spreche von Menschen, die in Zukunft mit neuen Medikamenten behandelt werden. Bevor wir ein Arzneimittel auf den Markt bringen, müssen wir alles tun, um seine Wirksamkeit und Sicherheit sowie die Zuverlässigkeit der durchgeführten präklinischen und klinischen Studien sicherzustellen. Daher ist die Einhaltung der Regeln und Gesetze für den Arzneimittelverkehr so wichtig.
Wenn ich eine Auftragsforschungsorganisation, einen klinischen Standort oder ein Labor auditiere, schaue ich nicht nur auf das Niveau der Fachkenntnisse, Ausbildung und Erfahrung der Mitarbeiter des von mir auditierten Unternehmens, sondern auch auf ihre Motivation. Motivation und Empathie sind sehr wichtig. Motivation ist, einen guten Job zu machen. Es bedarf eines Arbeitssystems, das internationalen Standards entspricht. Wenn Sie motivierte Mitarbeiter haben, können Sie hervorragende Ergebnisse erzielen.

- Welche Bedeutung geben Sie diesem Wort in diesem Fall?

Im Pharmageschäft ist Motivation der Wunsch, bei der Entwicklung und Registrierung eines Arzneimittels alle Studien sorgfältig und nach allen Regeln durchzuführen und kein Detail zu vernachlässigen, um die Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Arzneimittels zu gewährleisten. Im Pharmageschäft ist gewissenhaftes und vorschriftsmäßiges Arbeiten der Schlüssel zur Patientensicherheit.
- Gibt es einen Unterschied zwischen der Prüfung, die Sie im Auftrag von Sponsoren durchführen, und der Prüfung, die Sie im Auftrag einer Auftragsforschungsorganisation durchführen?
- Alle Audits unterscheiden sich voneinander, da jedes Audit einzigartig ist. Keine zwei sind gleich, denn in unserem Unternehmen gibt es keine Vorlagen. Dies hängt von der Art der geprüften Organisation ab. Dabei kann es sich um eine Auftragsforschungsorganisation, eine medizinische Einrichtung oder ein Labor handeln. Jede Situation ist nicht standardisiert. Zum Beispiel ein Auftragsforschungsinstitut in den USA und in Russland: unterschiedliche regulatorische Anforderungen, unterschiedliche Sprache, unterschiedliche Personen.

Jean-Paul, worauf sollten Sponsoren Ihrer Meinung nach bei der Auswahl einer Auftragsforschungsorganisation für die Durchführung klinischer Studien besonders achten?

Zunächst müssen Sie sich die Motivation der Mitarbeiter des Unternehmens und den Grad ihrer beruflichen Ausbildung ansehen. Wie sie Gesetze und bewährte Verfahren einhalten. Es ist auch wichtig, dass das Unternehmen die Möglichkeit hat, Daten aus in verschiedenen Ländern durchgeführten Studien zur Verallgemeinerung und Analyse in einer einzigen Datenbank zu sammeln. Und diese Informationen müssen in allen Ländern verfügbar sein, in denen das auf den Markt gebrachte Medikament in Umlauf gebracht wird. Ein Medikament, das nicht ausreichend getestet wurde, sollte nicht auf den Pharmamarkt gelangen.
Dies ist wichtig, da die Gesundheit von Millionen Menschen von der Qualität der Medikamente abhängt, die auf den Pharmamarkt gelangen.

- Vielen Dank, Jean-Paul, dass Sie sich die Zeit für dieses Interview genommen haben.

Die Zusammenarbeit mit den Mitarbeitern der Firma LABMGMU hat mir sehr viel Freude bereitet. Sie sind echte Profis und die Kommunikation mit ihnen hat mir großen Spaß gemacht.

Aufsatz.

Klinische Studien (CT) mit Arzneimitteln gehören weltweit zu den vielversprechendsten, relevantesten und innovativsten Bereichen der wissenschaftlichen Forschung. Derzeit werden klinische Studien weltweit nach dem GCP-Standard – Good Clinical Practice – durchgeführt, einem Standard für die Planung und Durchführung klinischer Studien sowie für die Analyse und Präsentation ihrer Ergebnisse, der die Zuverlässigkeit und Genauigkeit der erhaltenen Daten garantiert sowie Gewährleistung des Schutzes der Rechte und der Gesundheit der Patienten. In Russland sind mehr als 1.000 Kliniken und medizinische Zentren für die Durchführung von CIs akkreditiert.

Alle klinischen und wissenschaftlichen Studien, die auf der Grundlage der Landeshaushaltsanstalt „MNTK“ MG durchgeführt werden, unterliegen einer obligatorischen ethischen Prüfung durch die lokale Ethikkommission (LEC). Die Ethikkommission interessiert sich nicht für die wissenschaftliche Seite des Themas. Er prüft, ob die Forschung gerechtfertigt ist, ob es möglich ist, die gleichen Daten auf anderem Weg zu erhalten, und ob die Gefahren und Risiken den möglichen Nutzen für den Patienten überwiegen. Das Hauptziel der Arbeit des LEC der Landeshaushaltsanstalt „MNTK“ „MG“ ist der Schutz der Rechte, Würde, Interessen, Gesundheit und Sicherheit der Teilnehmer an der biomedizinischen Forschung.

Das Benutzerforum für refraktive Geräte von Alcon ist einer der vielversprechendsten, relevantesten und innovativsten Bereiche der wissenschaftlichen Forschung weltweit.

Klinische Studien (CTs) sind alle wissenschaftlichen Studien, die mit menschlichen Probanden durchgeführt werden, um die klinischen und pharmakologischen Wirkungen von Prüfpräparaten zu identifizieren oder zu bestätigen und so deren Sicherheit und Wirksamkeit zu bestimmen.

Geschichte klinischer Studien.

Die erste vergleichende klinische Studie wird im Alten Testament im ersten Kapitel des Buches Daniel beschrieben.

Die ersten Experimente mit Immunisierung und dem Einsatz von Placebos zur Bestimmung der Wirksamkeit des Arzneimittels wurden 1863 durchgeführt.

Die erste blinde, randomisierte Studie – 1931.

Einführung multizentrischer klinischer Studien – 1944

Der 1947 verabschiedete Nürnberger Kodex legte verbindliche Anforderungen zum Schutz der Interessen von Patienten fest, die an klinischen Studien teilnehmen.

Im Jahr 1964 Der Weltärztebund (WMA) entwickelt die Deklaration von Helsinki, einen Ethikkodex für Ärzte und Organisatoren klinischer Studien.

Die Erklärung von Helsinki wurde auf der 18. Generalversammlung der WMA im Juni 1964 in Helsinki, Finnland, angenommen.

Am Text der Deklaration von Helsinki wurden Änderungen vorgenommen:

Auf der 29. WMA-Generalversammlung, Tokio, Oktober 1975.

Auf der 35. Generalversammlung der WMA, Venedig, Oktober 1983.

Auf der 41. WMA-Generalversammlung, Hongkong, September 1989.

Auf der 48. WMA-Generalversammlung, Somerset West, Oktober 1996.

Auf der 52. WMA-Generalversammlung, Edinburgh, Oktober 2000.

Auf der 53. Generalversammlung der WMA, Washington, 2002.

Auf der 55. Generalversammlung der WMA, Tokio, 2004.

Auf der 59. Generalversammlung der WMA, Seoul, Oktober 2008.

Im Jahr 1986 wurde ein internationaler Standard für die Durchführung hochwertiger klinischer Studien (Good Clinical Practice (GCP)) verabschiedet.

Derzeit werden klinische Studien weltweit nach dem GCP-Standard – Good Clinical Practice – durchgeführt, einem Standard für die Planung und Durchführung klinischer Studien sowie für die Analyse und Präsentation ihrer Ergebnisse, der die Zuverlässigkeit und Genauigkeit der erhaltenen Daten garantiert sowie Gewährleistung des Schutzes der Rechte und der Gesundheit der Patienten.

In Ländern, die an internationalen multizentrischen Studien teilnehmen, werden CTs gleichzeitig nach einem einzigen Protokoll durchgeführt.

Laut AstraZeneca werden die meisten klinischen Studien in den USA durchgeführt – 45.351 Studien pro Jahr. In Europa – 20540, in Kanada – 6726, in China – 5506, in Australien – 2588 CIs pro Jahr.

Wenn wir Russland hinsichtlich der absoluten Zahl der durchgeführten klinischen Studien mit anderen Ländern vergleichen, wird diese um ein Vielfaches geringer sein als beispielsweise in Großbritannien, Deutschland, Frankreich, Italien usw.

Bezogen auf die Anzahl klinischer Studien pro 100.000 Einwohner liegt Russland an 23. Stelle unter den europäischen Ländern, sogar an zweiter Stelle hinter der Ukraine.

Gleichzeitig ist in den letzten Jahren eine positive Dynamik zu beobachten. In Russland sind mehr als 1.000 Kliniken und medizinische Zentren für die Durchführung von CIs akkreditiert.

Von 2011 bis 2012 stieg die Zahl der klinischen Studien von 571 auf 916, davon 377 internationale Multicenterstudien.

Im Jahr 2012 stieg die Zahl der Phase-III-Studien (große randomisierte Studien) um 20 %. Bei der Durchführung klinischer Studien wächst der relative Anteil russischer Sponsoren (russische Pharmaunternehmen). Damit betrug der Anteil russischer Unternehmen im April 2013 44 % des Gesamtmarktes.

Die Wirksamkeit der Behandlung sollte niemals auf Kosten der Sicherheit gehen; Der Nutzen einer Behandlung sollte immer den möglichen Schaden überwiegen, und dies ist die Grundlage jeder klinischen Forschung (Bayer Health Care). Die Durchführung einer klinischen Studie ist für alle am Prozess beteiligten Parteien ratsam: das Arzneimittelherstellerunternehmen, den Arzt, der dem Patienten ein einzigartiges Arzneimittel anbietet, sowie für Patienten, für die die Teilnahme an einer klinischen Studie die Möglichkeit einer kostenlosen Therapie mit einem innovativen Arzneimittel bietet, und für einige von ihnen leider die letzte Hoffnung auf Heilung. Für einen Arzt und Forscher ist dies eine Erfahrung, eine Gelegenheit, mit Kollegen aus anderen Ländern zu kommunizieren, die am selben Forschungsprojekt arbeiten. Je mehr Zentren an der Studie beteiligt sind, desto mehr Ärzte wird es geben, die wissen, wie man mit dem innovativen Medikament umgeht.

Die Arzneimittelentwicklung beginnt lange vor klinischen Studien. Die Medizin der Zukunft beginnt mit der Suche und Untersuchung des Wirkungspunkts, des Ziels. Gegenstand der Forschung ist in diesem Fall nicht das Medikament selbst, sondern der Rezeptor im Körper, das Molekül. Nach der Identifizierung von Zielmolekülen ist es möglich, Moleküle im Labor gezielt zu screenen – in vitro (in Reagenzgläsern) und in vivo (in Labortieren). Parallel zur Erforschung der biologischen Wirkung des neuen Moleküls werden die Entwicklung einer Darreichungsform, optimale Produktionsmethoden und die Pharmakokinetik untersucht. Und nur wenn bei präklinischen Studien eines „Medikamentenkandidaten“ positive Ergebnisse hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit erzielt werden, darf das Medikament in die Phase der klinischen Prüfung gelangen. Klinische Studien finden in mehreren Phasen statt. Das Medikament geht nur dann in die nächste Phase über, wenn es in der vorherigen Phase gute Ergebnisse gezeigt hat.

In einer Phase-I-Studie wird ein experimentelles Medikament an einer kleinen Gruppe von Menschen getestet – 20–80 gesunden Freiwilligen. Dies ist die erste Anwendung des Arzneimittels beim Menschen. Ärzte beurteilen die Verträglichkeit, legen eine sichere Dosierung fest und identifizieren Nebenwirkungen. Es gibt sehr giftige oder spezifische Medikamente, zum Beispiel Medikamente zur Behandlung von Krebs, HIV. In dieser Situation kann eine Phase-I-Studie an Patienten durchgeführt werden.

Klinische Studien der Phase II beginnen, wenn die Dosisintervalle bekannt sind. Sie betreffen eine viel größere Anzahl von Patienten (in der Regel mindestens 100–300). Dabei wird die Wirksamkeit des Arzneimittels bei einer konkreten Erkrankung überprüft und die Risiken der Anwendung detailliert abgeschätzt. Phase-II-Studien zeigen lediglich, dass das Medikament „wirkt“.

Um die therapeutische Wirkung statistisch zu belegen, sind große Phase-III-Studien erforderlich. In ihnen wird das Medikament unter Beteiligung mehrerer tausend Patienten (von einem bis drei oder mehr) untersucht, um anhand einer großen Stichprobe seine Wirksamkeit bei einer bestimmten Krankheit zu bestätigen, seltene Nebenwirkungen zu identifizieren und es mit Standardbehandlungen zu vergleichen. Es sind die Daten aus dieser großen und teuren Phase des Forschungsprogramms, die die Grundlage für die Arzneimittelregistrierung bilden.

Nach der Registrierung kommt das Medikament auf den Markt. Phase IV sind die sogenannten Post-Marketing-Studien, die manchmal auch als Post-Registrierungsstudien bezeichnet werden. Ihr Ziel ist es, zusätzliche Informationen über die Sicherheit, Wirksamkeit und optimale Anwendung des Arzneimittels zu erhalten.

Die Entwicklung und Schaffung eines Medikaments kostet laut AstraZeneca derzeit etwa 1-3 Milliarden Dollar und dauert 8-12 Jahre. Experimentelle präklinische Studien werden etwa 10 Jahre lang durchgeführt, bevor Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln am Menschen beginnen können. An Humanstudien nehmen etwa 10.000 Patienten teil.

Ungefähr eines von 50 Arzneimitteln, die präklinischen Studien unterzogen werden, ist wirksam und sicher genug, um in Versuche am Menschen überzugehen

Die Standards der Guten Klinischen Praxis (GCP) schützen die Patientenrechte und stellen die Datenqualität sicher. Dies sind die Regeln, nach denen klinische Studien geplant und durchgeführt, Daten verarbeitet und bereitgestellt werden. Derzeit haben die Vereinigten Staaten, Japan und die Europäische Union harmonisierte Ansätze für die Durchführung klinischer Studien und Sicherheitsberichte, sodass eine in einem Land durchgeführte Studie von einem anderen Land akzeptiert werden kann. Diese Regeln regeln die Verantwortlichkeiten aller Parteien. Gemäß den GCP-Regeln kann keine Studie beginnen, bevor sie nicht von einer unabhängigen Ethikkommission überprüft wurde.

Die Ethikkommission interessiert sich nicht für die wissenschaftliche Seite des Themas. Er prüft, ob die Forschung gerechtfertigt ist, ob es möglich ist, die gleichen Daten auf andere Weise zu erhalten, und ob die Gefahren und Risiken den möglichen Nutzen für den Patienten überwiegen. Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig. Der Patient erhält detaillierte Informationen über die Ziele der Studie, mögliche Vorteile und Risiken, Verfahren, Zeitpunkt und alternative Behandlungsmethoden. Der Patient erteilt sein Einverständnis schriftlich und kann seine Teilnahme an der Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen beenden.

Typischerweise verwenden klinische Studien die Methode der Randomisierung, der Zufallsauswahl. Es ordnet die Studienteilnehmer den Behandlungsgruppen (Studienmedikament, aktives Vergleichsmedikament oder Placebo) zu. Um die Subjektivität bei der Zuordnung der Teilnehmer zu Gruppen zu minimieren, ist eine Randomisierung erforderlich. Typischerweise wird die Randomisierung von einem Computer mithilfe eines speziell entwickelten Programms durchgeführt. Wir können sagen, dass die Randomisierung eine Auslosung ist, bei der der menschliche Faktor ausgeschlossen wird. Die meisten Studien, die heute weltweit durchgeführt werden, sind doppelblind, randomisiert, also möglichst objektiv.

Klinische Studien können blind oder offen sein. In der Regel wird das Studienmedikament entweder mit einem anderen Medikament, dem „Goldstandard“, oder mit einem Placebo, einem „Dummy“, verglichen, vor allem dann, wenn es in der gewählten Nosologie keinen Behandlungsstandard gibt. Man geht davon aus, dass die zuverlässigsten Ergebnisse in einer Studie erzielt werden können, bei der weder der Arzt noch der Patient wissen, ob der Patient ein neues oder ein Standardmedikament einnimmt. Diese Studie wird doppelblind genannt. Wenn der Patient lediglich nichts über das eingenommene Medikament weiß, spricht man von einer einfachblinden Studie. Wenn sowohl der Arzt als auch der Patient wissen, welches Medikament eingenommen wird, spricht man von einer „Open-Label“-Studie. Durch den Einsatz einer Blindmethode wird die Subjektivität beim Vergleich zweier Behandlungsmethoden minimiert.

Länder versuchen, internationale multizentrische klinische Studien zu fördern. Indien erhebt beispielsweise keine Steuern auf CI-Dienste. Bedingungen für das Wachstum des CI-Marktes:

Verfügbarkeit qualifizierter und erfahrener Forscher

Einhaltung der GCP-Grundsätze und internationalen Behandlungsstandards.

Der Beginn der Entwicklung des CI-Bereichs in der staatlichen Haushaltsinstitution „MNTK“ „Augenmikrochirurgie benannt nach Akademiker S.N. Fedorov“ des Gesundheitsministeriums Russlands war mit dem Erhalt einer Lizenz des Gesundheitsministeriums verbunden Russische Föderation Nr. 000222 vom 1. Juni 2001, die die Durchführung klinischer Arzneimittelstudien erlaubte.

Im Jahr 2005 wurde die Landeseinrichtung „MNTK „Augenmikrochirurgie“ benannt. akad. S.N. Fedorov war für die Durchführung klinischer Arzneimittelstudien akkreditiert und wurde mit der Verordnung Nr. 2711-Pr/05 der Roszdravnadzra vom 2. Dezember 2005 in die Liste der Gesundheitseinrichtungen aufgenommen, die zur Durchführung klinischer Arzneimittelstudien berechtigt sind.

Am 30. Januar 2006 hat Roszdravnadzor die föderale staatliche Einrichtung „MNTK“ MG in die Liste der Gesundheitseinrichtungen aufgenommen, die medizinische Tests von Medizinprodukten und medizinischen Geräten aus in- und ausländischer Produktion durchführen dürfen.

Im Jahr 2011 akkreditierte das Ministerium für Gesundheit und soziale Entwicklung der Russischen Föderation die föderale staatliche Institution „MNTK“ MG für das Recht, klinische Studien mit Arzneimitteln für medizinische Zwecke durchzuführen (Akkreditierungszertifikat Nr. 491 vom 29. August 2011).

Klinische Studien an der Bundeshaushaltsanstalt „MNTK“ MG werden von hochrangigen Spezialisten gemäß den internationalen Standards ICH-GCP und russischen Regulierungsdokumenten durchgeführt.

Das LEC handelt auf der Grundlage der Gesetzgebung der Russischen Föderation, internationaler Standards, behördlicher und anderer interner Dokumente (Vorschriften zum LEC, Standardarbeitsanweisungen) und befasst sich bei seinen Sitzungen mit Fragen im Zusammenhang mit klinischen Arzneimittelstudien und medizinischen Tests Geräte und medizinische Ausrüstung. Bei den LEC-Sitzungen werden auch Fragen im Zusammenhang mit ethischen Aspekten des Einsatzes von Arzneimitteln und Medizinprodukten in der wissenschaftlichen Forschung, insbesondere in Dissertationen, erörtert.

Das Hauptziel der Arbeit des LEC der Landeshaushaltsanstalt „MNTK“ „MG“ ist der Schutz der Rechte, Würde, Interessen, Gesundheit und Sicherheit der Teilnehmer an der biomedizinischen Forschung.

Eine der Aufgaben des LEC ist die Prüfung von Dokumenten vor Beginn klinischer Arzneimittelstudien. Eine ungefähre Liste der dem LEC zur Prüfung vorgelegten Dokumente:

1. Behördliche Genehmigungen (Genehmigung des Gesundheitsministeriums zur Durchführung klinischer Studien).

2. Studienprotokoll.

3. Forscherbroschüre.

4. Individuelle Registrierungskarte

5. Patienteninformationsblatt.

6. Dem Patienten ausgestellte Dokumente.

7. Satz Versicherungsunterlagen

8. Zusammenfassung der Forscher

Ethikkommissionen müssen die ethischen Aspekte geplanter Forschung unabhängig, kompetent und zeitnah prüfen. Die Ethikkommission muss in ihrer Zusammensetzung, ihren Verfahren und Entscheidungsmechanismen unabhängig von politischen, administrativen, ressortbezogenen, fachlichen und finanzwirtschaftlichen Einflüssen sein. Er muss bei seiner Arbeit Kompetenz und Professionalität beweisen.

Die Ethikkommission ist dafür verantwortlich, die geplante Forschung vor Beginn zu prüfen. Darüber hinaus muss er für eine regelmäßige Nachprüfung ethischer Fragestellungen bei laufenden Studien sorgen, die zuvor positiv abgeschlossen/genehmigt wurden. Das LEC ist dafür verantwortlich, voll und ganz im Interesse potenzieller Forschungsteilnehmer und interessierter Gemeinschaften (Patienten) zu handeln, die Interessen und Bedürfnisse der Forscher zu berücksichtigen und die Anforderungen staatlicher Behörden und Gesetze gebührend zu berücksichtigen.

Trotz der Komplexität und des multifaktoriellen Charakters eines für Russland relativ neuen Bereichs der klinischen Forschung ist die Machbarkeit seiner Entwicklung und Verbesserung auf die Tatsache zurückzuführen, dass die klinische Forschung Investitionen in das Land anzieht und sein wissenschaftliches Potenzial erhöht. Darüber hinaus erhöhen klinische Studien die Wahrscheinlichkeit, dass nach internationalen Standards untersuchte Medikamente bei der Behandlung von Patienten am wirksamsten sind.

Sehr negativ? Schließlich helfen einige Mittel wirklich. Der Nachteil von Volksheilmitteln besteht darin, dass die Wirksamkeit der meisten von ihnen nicht durch strenge wissenschaftliche Methoden überprüft wird und daher immer ein hohes Fehlerrisiko besteht. Aber es gibt auch einen Effekt“ Placebo" - Selbsthypnose, wenn der Patient sich davon überzeugt, dass das Medikament wirklich hilft, obwohl es sich möglicherweise um normales Leitungswasser handelt.

Letztes Mal habe ich Ihnen erklärt, wie klinische Arzneimittelstudien aussehen, und heute werde ich mich auf die Technik ihrer Durchführung und die Auswertung der Ergebnisse konzentrieren.

Was ist das GCP-Protokoll?

Bezüglich der Herstellung von Arzneimitteln gibt es eine internationale GMP-Standard(gute Herstellungspraxis – gute Herstellungspraxis) und für klinische Studien mit Arzneimitteln geschaffen GCP-Standard(Gute klinische Praxis – gute klinische Praxis).

Jeder an der Studie teilnehmende Patient muss einer Behandlung mit der möglichen Verwendung eines Placebos schriftlich zustimmen. Wird er bezahlt? Normalerweise nicht. Der Patient erhält lediglich eine kostenlose Behandlung. Das Forschungsprotokoll für ein neues Medikament muss genehmigt werden Ethikkommission jede medizinische Einrichtung, in der die Tests durchgeführt werden. Warum ist das notwendig? Hier ist ein schmaler Grat. Ein Arzt hat kein Recht, bei schwerkranken Patienten ein Placebo anzuwenden, wenn dies tragisch enden könnte (z. B. im Fall von Appendizitis Der Arzt ist verpflichtet, dem Patienten eine Operation zu verschreiben, obwohl es keine vergleichenden klinischen Studien zum Nutzen solcher Operationen gab, sondern nur die Beobachtungen von Chirurgen, dass Patienten ohne Operation starben. Wenn schwerwiegende Komplikationen auftreten, sollte das Placebo sofort abgesetzt werden. Wenn der Patient die Einnahme des verschriebenen Medikaments zu irgendeinem Zeitpunkt abbricht, bricht er die Studie ab.

Für jeden Patienten wird ein Bericht in Form einer separaten Karte ausgefüllt. CRF(Fallberichtsformular), inklusive Original und 2 Kopien, wovon eine in der Gesundheitseinrichtung verbleibt und 15 Jahre lang aufbewahrt wird.

Jeder Prüfer muss detaillierte Angaben zu seiner Person machen und das Kundenunternehmen unverzüglich über festgestellte schwerwiegende Nebenwirkungen informieren. Einige Studien wurden durchgeführt früh aufgehört, wenn Forscher überzeugende Beweise für ungünstige Behandlungsergebnisse erhalten haben (z. B. einen signifikanten Anstieg der Mortalität in der Versuchsgruppe). Es kommt aber auch vor, dass klinische Studien vorzeitig abgebrochen werden, wenn ein großer Nutzen für ein neues Medikament oder eine neue Behandlung festgestellt wird.

Endpunkte

Um die Ergebnisse einer Studie auszuwerten, müssen Sie bestimmte Parameter auswählen, die ausgewertet werden sollen. Die Parameter werden nach abnehmender Wichtigkeit sortiert (primäre, sekundäre und tertiäre Endpunkte).

Primär („fest“) Endpunkte sind Parameter, die sich auf das Leben von Patienten und die Entwicklung lebensbedrohlicher Komplikationen beziehen. Der Körper als Ganzes wird beurteilt. Beispiele:

Gesamtsterblichkeit,
Inzidenz von tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Kammerflimmern usw.

Sekundär- und Tertiärpunkte werden auch „ weich" Und " Surrogat».

Sekundär Endpunkte spiegeln den Zustand eines oder zweier Körpersysteme wider:

verbesserte Lebensqualität durch Linderung der Krankheitssymptome (z. B. geringere Häufigkeit von Angina pectoris-Anfällen),
Inzidenz eines nicht tödlichen (nicht tödlichen) Myokardinfarkts,
Verringerung der Inzidenz nichttödlicher Krankheiten (z. B. Anfall von Vorhofflimmern).

Tertiär Endpunkte spiegeln Veränderungen einzelner Parameter wider, etwa des Cholesterinspiegels oder des Blutdrucks.

Bei der Bewertung eines neuen Medikaments sollte die erste Überlegung immer sein: „fest“ (primär) Endpunkte. Die ausschließliche Bewertung „weicher“ Punkte kann zu schwerwiegenden Fehlern führen. Dies ist wahrscheinlich der Grund, warum die Punkte Ersatzpunkte genannt werden? Beispiele:

Herzglykoside Bei chronischer Herzinsuffizienz erhöhen sie die Stärke der Myokardkontraktionen (tertiärer Punkt), verringern die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten und verbessern die Lebensqualität (sekundäre Punkte), führen jedoch aufgrund der Erhöhung nicht zu einer Verringerung der Gesamtmortalität (primärer Punkt). Inzidenz tödlicher Arrhythmien (ebenfalls ein Hauptpunkt);
für AIDS Einige Medikamente, die die T-Helferzellen erhöhen (tertiärer Endpunkt), reduzierten die Mortalität nicht (primärer Endpunkt). Zur Information: T-Helfer sind eine Art von Lymphozyten, die von HIV betroffen sind.

Mega-Forschung

Je mehr Qualitätsforschung durchgeführt wird, desto zuverlässiger sind die Ergebnisse.

Mega-Forschung(aus Mega- riesig) - das sind Studien zu neuen Medikamenten an mehr als 10.000 Patienten. Bei kleinen Patientengruppen sind die Ergebnisse nicht so zuverlässig, weil in kleinen Gruppen:

Es ist schwierig, ein positives Ergebnis der Behandlung von einer spontanen Remission der Krankheit zu unterscheiden.
es ist schwierig, eine Homogenität der Gruppen zu erreichen,
es ist schwierig, kleine positive Veränderungen in der Behandlung und weiteren Prognose zu erkennen,
Seltene Nebenwirkungen sind schwer zu erkennen.

Manchmal sind statistisch zuverlässige Daten aus einer Megastudie über den Nutzen eines neuen Medikaments darauf zurückzuführen, dass es bei einer großen Anzahl von Patienten eine kleine Gruppe von Patienten gibt, die sehr empfindlich auf die Behandlung reagieren. Für andere bringt das neue Medikament keinen großen Nutzen. Solche Patienten, die sehr empfindlich auf die Behandlung reagieren, müssen identifiziert werden – denn Das neue Medikament wird nur ihnen den größtmöglichen Nutzen bringen.

Schema eines heterogenen Forschungsmodells

Metaanalyse

Metaanalyse(Griechisch Meta- durch) - Kombination der Ergebnisse mehrerer kontrollierter Studien zu einem Thema. Mit zunehmender Anzahl analysierter Studien können neue positive und negative Behandlungseffekte entdeckt werden, die in einzelnen Studien nicht erkennbar waren. Metaanalysen (Meta-Reviews) sind bei weitem die wichtigsten und wertvollsten, da Forscher die Qualität vieler klinischer Studien zu einem bestimmten Thema analysieren, einige aus verschiedenen Gründen ablehnen und aus den anderen Schlussfolgerungen ziehen.

Wie Sie mittlerweile wissen sollten, ist es beim Lesen der Ergebnisse einer Studie wichtig, zunächst die primären Endpunkte zu bewerten. Zwei Metaanalysen fanden beispielsweise eine positive antiarrhythmische Wirkung Lidocain bei Myokardinfarkt, und eine Metaanalyse war negativ. Was soll man glauben? Lidocain jedem bei Herzinfarkt empfehlen? Nein, denn die ersten beiden Metaanalysen konzentrierten sich auf die Wirkung von Lidocain auf Arrhythmien (d. h. die Beurteilung sekundärer Endpunkte) und die dritte auf die Wirkung von Lidocain auf das Überleben nach einem Myokardinfarkt (der primäre Endpunkt). So unterdrückte Lidocain erfolgreich Arrhythmien, erhöhte aber gleichzeitig die Sterblichkeit der Patienten.

Nachteile von Metaanalysen

Metaanalysen sind kein Ersatz für Megastudien und können diesen teilweise sogar widersprechen. Metaanalysen können sein nicht überzeugend in folgenden Fällen:

wenn die Metaanalyse eine verallgemeinerte Schlussfolgerung liefert, obwohl die Studien heterogene Patientengruppen umfassten. Oder die Behandlung begann zu unterschiedlichen Zeiten und mit unterschiedlichen Medikamentendosen;
Wenn die Wirksamkeit der Behandlung in einigen Gruppen mit einem Placebo und in anderen mit einem bekanntermaßen wirksamen Vergleichsmedikament verglichen wird, wird die Schlussfolgerung jedoch als allgemeine Schlussfolgerung gezogen. Oder die Art der Begleittherapie wird nicht berücksichtigt;
bei mangelhafter Randomisierung (Einteilung in Gruppen erfolgte nicht zufällig genug).

Die Ergebnisse von Metaanalysen helfen dem Arzt bei der Behandlungsauswahl, sie können jedoch nicht universell (für alle Fälle) sein und die klinische Erfahrung des Arztes nicht ersetzen.

Beweisebenen

Um zu unterscheiden, wie sehr man Empfehlungen vertrauen kann, wurden sie erfunden Abstufungen(A, B, C) und Evidenzebenen(1, 2, 3, 4, 5). Ich wollte diese Klassifizierung hier angeben, aber bei näherer Betrachtung stellte ich fest, dass sich alle von mir vorgenommenen Klassifizierungen in kleinen Details unterschieden, da sie von verschiedenen Organisationen übernommen wurden. Aus diesem Grund gebe ich nur ein Beispiel:

Dies ist ein Beispiel für die Klassifizierung von Evidenzniveaus und Abstufungen von Empfehlungen

In Ordnung abnehmende Zuverlässigkeit Die verschiedenen Arten von Studien sind in der folgenden Reihenfolge angeordnet (Quelle: Schwedischer Rat für Gesundheitsbewertungsmethodik):

randomisierte kontrollierte Studie (d. h. mit einer Versuchs- und Kontrollgruppe mit Randomisierung),
nicht randomisierte kontrollierte Studie mit gleichzeitiger Kontrolle,
nicht randomisierte kontrollierte Studie mit historischer Kontrolle,
Fall-Kontroll-Studie,
kontrollierte Querschnittsstudie, Querschnittsstudie,
Beobachtungsergebnisse (offene, nicht randomisierte Studie ohne Gruppe),
Beschreibung einzelner Fälle.

So analysieren Sie Forschungsergebnisse

Alle in einer klinischen Studie gewonnenen Ergebnisse werden mit verarbeitet Methoden der mathematischen Statistik. Die Formeln und Berechnungsprinzipien sind recht komplex; ein praktizierender Arzt muss sie nicht genau kennen, aber an einer medizinischen Universität der Medizinischen Fakultät werden sie im 1. Jahr in zwei Physikkursen an sie herangeführt und in der Sozialhygiene eingesetzt ( Gesundheitsorganisationen) im 6. Jahr. Organisatoren klinischer Studien führen alle Berechnungen selbstständig mithilfe von Statistiksoftwarepaketen durch.

1) Statistische Zuverlässigkeit. In der Medizin wird jede Menge berücksichtigt statistisch zuverlässig, wenn sie mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 % oder mehr bestimmt wird. Dadurch können Sie unbeabsichtigte Auswirkungen auf das Endergebnis ausschließen.

Liegt die Wahrscheinlichkeit unter 95 %, muss die Anzahl der analysierten Fälle erhöht werden. Wenn eine Vergrößerung der Stichprobe nicht hilft, müssen wir zugeben, dass es in diesem Fall schwierig ist, ein zuverlässiges Ergebnis zu erzielen.

2) Fehlerwahrscheinlichkeit. Durch einen lateinischen Buchstaben gekennzeichneter Parameter P(p-Wert).

P- die Fehlerwahrscheinlichkeit bei der Erzielung eines zuverlässigen Ergebnisses. Sie wird in Bruchteilen von eins berechnet. Um sie in einen Prozentsatz umzuwandeln, multiplizieren Sie sie mit 100. In Berichten über klinische Studien werden häufig drei häufig verwendete Werte genannt: P:

p > 0,05 – NICHT statisch signifikant (d. h. die Fehlerwahrscheinlichkeit ist größer als 5 %),
P< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
P< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).

Sie sind jetzt in der Lage, die meisten Ergebnisse in Veröffentlichungen in wissenschaftlichen medizinischen Fachzeitschriften zu verstehen. Üben:

Es wurde eine multizentrische, randomisierte, prospektive, offene Studie mit verblindeter Endpunktbewertung durchgeführt. ... Eine signifikante Abnahme des Insulinsensitivitätsindex wurde nach 16-wöchiger Behandlung im Vergleich zu den Ausgangswerten sowohl in der Moxonidin-Gruppe (p = 0,02) als auch in der Metformin-Gruppe (p = 0,03) erzielt. Bei diesem Indikator gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Studiengruppen (p = 0,92).

Kapitel 3. KLINISCHE STUDIEN VON ARZNEIMITTELN

Der Entstehung neuer Arzneimittel geht ein langer Studienzyklus voraus, dessen Aufgabe es ist, die Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Arzneimittels nachzuweisen. Die Prinzipien der präklinischen Forschung an Versuchstieren waren gut etabliert, doch in den 1930er Jahren wurde klar, dass die in Tierversuchen erzielten Ergebnisse nicht direkt auf den Menschen übertragbar waren.

Die ersten klinischen Studien am Menschen wurden in den frühen 1930er Jahren durchgeführt (1931 – die erste randomisierte Blindstudie mit Sanocrysin** 3, 1933 – die erste placebokontrollierte Studie an Patienten mit Angina pectoris). Derzeit wurden weltweit mehrere hunderttausend klinische Studien durchgeführt (30.000–40.000 pro Jahr). Jedem neuen Medikament gehen durchschnittlich 80 verschiedene Studien mit mehr als 5.000 Patienten voraus. Dies verlängert die Entwicklungszeit neuer Medikamente erheblich (im Durchschnitt 14,9 Jahre) und erfordert erhebliche Kosten: Allein für klinische Studien geben produzierende Unternehmen durchschnittlich 900 Millionen US-Dollar aus. Allerdings garantieren nur klinische Studien den Erhalt genauer und verlässlicher Informationen über die Sicherheit und Sicherheit Wirksamkeit eines neuen Medikaments. Medikament.

Gemäß den internationalen Richtlinien für gute klinische Praxis (internationaler Standard für klinische Forschung: ICH/GCP), unter klinische Studie verstehen „eine Studie zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit eines Prüfpräparats beim Menschen, die darauf abzielt, die klinischen, gewünschten pharmakodynamischen Eigenschaften des Prüfpräparats zu identifizieren oder zu bestätigen und/oder durchgeführt wird, um seine Nebenwirkungen zu ermitteln und/oder seine Absorption zu untersuchen“, Verteilung, Biotransformation und Ausscheidung“.

Zweck der klinischen Studie- zuverlässige Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels ohne Exposition zu erhalten

In diesem Fall werden Patienten (Forschungssubjekte) unzumutbaren Risiken ausgesetzt. Genauer gesagt kann die Studie darauf abzielen, die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels auf den Menschen zu untersuchen, die therapeutische (therapeutische) Wirksamkeit festzustellen oder die Wirksamkeit im Vergleich zu anderen Arzneimitteln zu bestätigen sowie den therapeutischen Nutzen zu bestimmen – die Nische, die dieses Arzneimittel in der Moderne einnehmen kann Pharmakotherapie. Darüber hinaus kann Forschung ein Schritt bei der Vorbereitung eines Arzneimittels für die Registrierung sein, dazu beitragen, ein bereits registriertes Arzneimittel auf den Markt zu bringen oder ein Instrument zur Lösung wissenschaftlicher Probleme sein.

3.1. STANDARDS FÜR KLINISCHE VERSUCHE

Vor der Einführung einheitlicher Standards für klinische Studien waren Patienten, die neue Medikamente erhielten, häufig ernsthaften Risiken ausgesetzt, die mit der Einnahme unzureichend wirksamer und gefährlicher Medikamente verbunden waren. Zum Beispiel zu Beginn des 20. Jahrhunderts. in einer Reihe von Ländern wurde Heroin als Hustenmittel eingesetzt; 1937 starben in den USA mehrere Dutzend Kinder nach der Einnahme von Paracetamolsirup, der giftiges Ethylenglykol* enthielt; und in den 1960er Jahren wurden in Deutschland und Großbritannien etwa 10.000 Kinder mit schweren Gliedmaßenanomalien von Frauen geboren, die während der Schwangerschaft Thalidomid* einnahmen. Falsche Studienplanung, Fehler bei der Ergebnisanalyse und völlige Fälschungen haben zu einer Reihe weiterer humanitärer Katastrophen geführt, die die Frage des gesetzgeberischen Schutzes der Interessen der an Studien teilnehmenden Patienten und potenziellen Arzneimittelkonsumenten aufwerfen.

Heutzutage ist das potenzielle Risiko der Verschreibung neuer Medikamente deutlich geringer, da staatliche Stellen, die ihre Verwendung genehmigen, die Möglichkeit haben, die Ergebnisse der Anwendung eines neuen Medikaments bei Tausenden von Patienten im Rahmen klinischer Studien zu bewerten, die nach einem einzigen Standard durchgeführt werden.

Derzeit werden alle klinischen Studien nach einem einzigen internationalen Standard namens GCP durchgeführt. , welches von der Drug Control Administration entwickelt wurde

Lieferungen und Nahrungsmittel von der US-Regierung, der WHO und der Europäischen Union in den 1980er und 1990er Jahren. Der GCP-Standard regelt die Planung und Durchführung klinischer Studien und sieht zudem eine mehrstufige Überwachung der Patientensicherheit und der Richtigkeit der gewonnenen Daten vor.

Der GCP-Standard berücksichtigt die ethischen Anforderungen für wissenschaftliche Forschung am Menschen, formuliert von Erklärung von Helsinki des Weltärztebundes„Empfehlungen für Kliniker, die biomedizinische Forschung an menschlichen Probanden durchführen.“ Insbesondere kann die Teilnahme an klinischen Studien nur freiwillig sein; Patienten sollten während der Forschung keine finanzielle Entschädigung erhalten. Durch die Unterzeichnung seiner Einwilligung zur Studienteilnahme erhält der Patient genaue und detaillierte Informationen über das mögliche Risiko für seine Gesundheit. Darüber hinaus kann der Patient die Teilnahme an der Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen beenden.

Die klinische Pharmakologie, die die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Arzneimitteln direkt an einem kranken Menschen untersucht, war von großer Bedeutung bei der Schaffung von GCP-Standards und dem gesamten modernen Konzept klinischer Arzneimittelstudien.

Die Bestimmungen des internationalen Standards ICH GCP finden sich in wieder Bundesgesetz „Über den Arzneimittelverkehr“(Nr. 61-FZ vom 12. April 2010) und Landesstandard „Gute klinische Praxis“(GOST R 52379-2005), wonach in unserem Land klinische Studien mit Arzneimitteln durchgeführt werden. Damit besteht eine Rechtsgrundlage für die gegenseitige Anerkennung der Ergebnisse klinischer Studien zwischen verschiedenen Ländern sowie für die Durchführung großer internationaler klinischer Studien.

3.2. PLANUNG UND DURCHFÜHRUNG KLINISCHER STUDIEN

Die Planung einer klinischen Studie umfasst mehrere Phasen.

Definition der Forschungsfrage. Senkt beispielsweise Medikament X den Blutdruck bei Patienten mit Bluthochdruck signifikant oder senkt Medikament

Fragen, zum Beispiel: Kann Medikament Z die Sterblichkeit bei Patienten mit Bluthochdruck senken (Hauptfrage), wie wirkt sich Medikament Z auf die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten aus, wie hoch ist der Anteil der Patienten mit mittelschwerer Hypertonie, bei denen Medikament Z in der Lage ist, den Blutdruck zuverlässig zu kontrollieren (weitere Fragen). Die Forschungsfrage spiegelt die Annahme wider, von der die Forscher ausgehen (Forschungshypothese); In unserem Beispiel lautet die Hypothese, dass Medikament Z aufgrund seiner blutdrucksenkenden Wirkung das Risiko von Komplikationen und Krankheiten im Zusammenhang mit Bluthochdruck und damit die Häufigkeit von Todesfällen verringern kann.

Auswahl eines Studiendesigns. Die Studie kann mehrere Vergleichsgruppen umfassen (Medikament A und Placebo oder Medikament A und Medikament B). Studien ohne Vergleichsgruppe liefern keine verlässlichen Informationen über die Wirkung von Arzneimitteln und werden derzeit praktisch nicht durchgeführt.

Bestimmung der Stichprobengröße. Die Autoren des Protokolls müssen genau vorhersehen, wie viele Patienten benötigt werden, um die Ausgangshypothese zu beweisen (die Stichprobengröße wird mathematisch auf der Grundlage der Gesetze der Statistik berechnet). Die Studie kann mehrere Dutzend (wenn die Wirkung des Arzneimittels deutlich ausgeprägt ist) bis 30.000–50.000 Patienten (wenn die Wirkung des Arzneimittels weniger ausgeprägt ist) umfassen.

Festlegung der Studiendauer. Die Dauer der Studie hängt vom Zeitpunkt des Wirkungseintritts ab. Beispielsweise verbessern Bronchodilatatoren den Zustand von Patienten mit Asthma bronchiale innerhalb weniger Minuten nach der Einnahme, die positive Wirkung inhalativer Glukokortikoide kann bei diesen Patienten jedoch erst nach mehreren Wochen registriert werden. Darüber hinaus erfordern einige Studien die Beobachtung relativ seltener Ereignisse: Wenn erwartet wird, dass das Studienmedikament die Anzahl der Exazerbationen der Krankheit verringert, ist eine langfristige Nachbeobachtung erforderlich, um diesen Effekt zu bestätigen. In modernen Studien liegen die Beobachtungszeiträume zwischen mehreren Stunden und 5-7 Jahren.

Auswahl der Patientenpopulation. Um Patienten mit bestimmten Merkmalen in die Studie einzubeziehen, erstellen Entwickler klare Kriterien. Dazu gehören Alter, Geschlecht, Dauer und Schwere der Erkrankung sowie die Art der Vorerkrankung

Behandlung, Begleiterkrankungen, die die Beurteilung der Wirkung des Arzneimittels beeinflussen können. Einschlusskriterien sollten die Homogenität der Patienten gewährleisten. Wenn beispielsweise an einer Bluthochdruckstudie gleichzeitig Patienten mit leichter (grenzwertiger) Hypertonie und Patienten mit sehr hohem Blutdruck teilnehmen würden, würde sich das Studienmedikament auf diese Patienten unterschiedlich auswirken, was es schwierig macht, zuverlässige Ergebnisse zu erhalten. Darüber hinaus werden Schwangere und Menschen mit schweren Erkrankungen, die den Allgemeinzustand und die Prognose des Patienten negativ beeinflussen, in der Regel nicht in die Studien einbezogen.

Methoden zur Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung. Entwickler müssen Indikatoren für die Wirksamkeit des Arzneimittels auswählen; in unserem Beispiel muss geklärt werden, wie genau die blutdrucksenkende Wirkung beurteilt wird – durch eine einzige Blutdruckmessung; durch Berechnung des durchschnittlichen täglichen Blutdrucks; Die Wirksamkeit der Behandlung wird anhand der Auswirkung auf die Lebensqualität des Patienten oder anhand der Fähigkeit des Arzneimittels beurteilt, die Manifestationen von Komplikationen bei Bluthochdruck zu verhindern.

Methoden zur Sicherheitsbewertung. Es sollten Maßnahmen zur Bewertung der Behandlungssicherheit und Methoden zur Erfassung UAW von Prüfpräparaten vorhanden sein.

Die Planungsphase endet mit der Erstellung eines Protokolls – dem Hauptdokument, das die Durchführung der Studie und aller Forschungsverfahren regelt. Auf diese Weise, Forschungsprotokoll„beschreibt die Ziele, die Methodik, die statistischen Aspekte und die Organisation der Studie.“ Das Protokoll wird den staatlichen Aufsichtsbehörden und einer unabhängigen Ethikkommission zur Prüfung vorgelegt, ohne deren Zustimmung die Studie nicht beginnen kann. Die interne (Überwachung) und externe (Audit-)Kontrolle der Studie bewertet zunächst die Übereinstimmung der Handlungen der Forscher mit dem im Protokoll beschriebenen Verfahren.

Einbeziehung von Patienten in die Studie- rein freiwillig. Eine zwingende Voraussetzung für die Aufnahme ist, dass der Patient mit den möglichen Risiken und Vorteilen vertraut gemacht wird, die sich aus der Teilnahme an der Studie und der Unterzeichnung ergeben können Einverständniserklärung. Die ICH-GCP-Regeln erlauben keine finanziellen Anreize, um Patienten zur Teilnahme an einer Studie zu bewegen (eine Ausnahme gilt für gesunde Freiwillige, die für die Untersuchung der Pharmakokinetik oder Bioäquivalenz von Arzneimitteln rekrutiert werden). Der Patient muss die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen. Gewöhnlich

Schwangere Frauen, stillende Mütter, Patienten, bei denen die Pharmakokinetik des Studienmedikaments verändert sein kann, sowie Patienten mit Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit dürfen nicht an Studien teilnehmen. Es ist nicht akzeptabel, handlungsunfähige Patienten ohne Zustimmung von Betreuern, Militärangehörigen, Gefangenen, Personen mit einer Allergie gegen das Studienmedikament oder Patienten, die gleichzeitig an einer anderen Studie teilnehmen, in die Studie einzubeziehen. Der Patient hat das Recht, die Teilnahme an der Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen zu beenden.

Studiendesign. Studien, in denen alle Patienten die gleiche Behandlung erhalten, gibt es aufgrund der geringen Evidenz der erzielten Ergebnisse derzeit praktisch nicht. Die häufigste Vergleichsstudie ist die Parallelgruppenstudie (Interventions- und Kontrollgruppe). Als Kontrolle kann ein Placebo (placebokontrollierte Studie) oder ein anderer Wirkstoff eingesetzt werden.

Studien mit vergleichenden Designs erfordern Randomisierung- Zufällige Verteilung der Teilnehmer in Versuchs- und Kontrollgruppen, wodurch systematische Fehler und Verzerrungen minimiert werden können. Der Forscher kann grundsätzlich Zugang zu Informationen darüber erhalten, welches Medikament der Patient erhält (dies kann erforderlich sein, wenn schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten), in diesem Fall muss der Patient jedoch von der Studie ausgeschlossen werden.

Individuelle Registrierungskarte. Eine individuelle Registrierungskarte ist definiert als „ein gedrucktes, optisches oder elektronisches Dokument, das erstellt wurde, um alle protokollerforderlichen Informationen zu jedem Studienfach aufzuzeichnen“. Auf Basis der individuellen Meldekarte wird eine Forschungsdatenbank zur statistischen Aufbereitung der Ergebnisse erstellt.

3.3. PHASEN KLINISCHER ARZNEIMITTELVERSUCHE

Sowohl der Hersteller als auch die Öffentlichkeit sind daran interessiert, im Rahmen von Vorregistrierungsstudien möglichst genaue und vollständige Informationen über die klinische Pharmakologie, therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit eines neuen Arzneimittels zu erhalten. Vorbereitung

Ohne Antworten auf diese Fragen ist ein Registrierungsdossier nicht möglich. Aus diesem Grund gehen der Registrierung eines neuen Arzneimittels mehrere Dutzend verschiedene Studien voraus, und sowohl die Zahl der Studien als auch die Zahl ihrer Teilnehmer nimmt jedes Jahr zu, und der gesamte Forschungszyklus eines neuen Arzneimittels beträgt in der Regel mehr als 10 Jahre. Daher ist die Entwicklung neuer Medikamente nur in großen Pharmaunternehmen möglich und die Gesamtkosten eines Forschungsprojekts übersteigen im Durchschnitt 900 Millionen US-Dollar.

Die ersten präklinischen Studien beginnen kurz nach der Synthese eines neuen, potenziell wirksamen Moleküls. Ihr Kern besteht darin, die Hypothese über die erwartete pharmakologische Wirkung einer neuen Verbindung zu testen. Gleichzeitig werden die Toxizität der Verbindung sowie ihre onkogenen und teratogenen Wirkungen untersucht. Alle diese Studien werden an Labortieren durchgeführt und ihre Gesamtdauer beträgt 5-6 Jahre. Als Ergebnis dieser Arbeit wurden etwa 250 aus 5.000 bis 10.000 neuen Verbindungen ausgewählt.

Klinische Studien selbst werden herkömmlicherweise in vier Zeiträume oder Phasen unterteilt.

Klinische Studien der Phase I, wird in der Regel an 28–30 gesunden Freiwilligen durchgeführt. Der Zweck dieser Phase besteht darin, Informationen über die Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des neuen Arzneimittels zu erhalten, das Dosierungsschema zu klären und Daten zur Sicherheit des Arzneimittels zu erhalten. Eine Untersuchung der therapeutischen Wirkung des Arzneimittels ist in dieser Phase nicht erforderlich, da eine Reihe klinisch wichtiger Eigenschaften des neuen Arzneimittels bei gesunden Probanden normalerweise nicht beobachtet werden.

Phase-I-Studien beginnen mit einer Untersuchung der Sicherheit und Pharmakokinetik einer Einzeldosis, deren Auswahl auf Daten aus biologischen Modellen basiert. Zukünftig werden die Pharmakokinetik des Arzneimittels bei wiederholter Verabreichung, Ausscheidung und Metabolisierung des neuen Arzneimittels (die Reihenfolge der kinetischen Prozesse), seine Verteilung in Flüssigkeiten und Körpergewebe sowie die Pharmakodynamik untersucht. Typischerweise werden alle diese Studien für unterschiedliche Dosierungen, Darreichungsformen und Verabreichungswege durchgeführt. Während Phase-I-Studien ist es auch möglich, die Wirkung anderer Arzneimittel, den Funktionszustand des Körpers, die Nahrungsaufnahme usw. auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik eines neuen Arzneimittels zu bewerten.

Ein wichtiges Ziel klinischer Studien der Phase I besteht darin, potenzielle Toxizitäten und UAW zu identifizieren. Diese Studien sind jedoch von kurzer Dauer und werden mit einer begrenzten Anzahl von Teilnehmern durchgeführt. Daher ist es in dieser Phase möglich, nur die meisten zu identifizieren

häufige und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme neuer Medikamente.

In einigen Fällen (Onkologiemedikamente, Medikamente zur Behandlung einer HIV-Infektion) können Phase-I-Studien an Patienten durchgeführt werden. Dies ermöglicht es, die Entwicklung eines neuen Medikaments zu beschleunigen und Freiwillige keinen unzumutbaren Risiken auszusetzen, obwohl dieser Ansatz eher als Ausnahme angesehen werden kann.

Phase-I-Studien erlauben:

Beurteilen Sie die Verträglichkeit und Sicherheit eines neuen Medikaments;

In einigen Fällen können Sie sich ein Bild von der Pharmakokinetik machen (bei gesunden Menschen, die natürlich nur eine begrenzte Aussagekraft hat);

Bestimmen Sie die wichtigsten pharmakokinetischen Konstanten (Cmax,

C1);

Vergleichen Sie die Pharmakokinetik eines neuen Medikaments unter Verwendung verschiedener Dosierungsformen, Wege und Verabreichungsmethoden.

Phase-II-Studien- erste Studien an Patienten. Das Volumen dieser Studien ist deutlich größer als in Phase I: 100-200 Patienten (manchmal bis zu 500). In Phase II werden Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Arzneimittels sowie der Dosierungsbereich für die Behandlung von Patienten geklärt. Diese Studien liefern vor allem Informationen zur Pharmakodynamik des neuen Arzneimittels. Vergleichendes Design und Einschluss einer Kontrollgruppe gelten als zwingende Voraussetzungen für die Durchführung von Phase-II-Studien (was für Phase-I-Studien nicht typisch ist).

Phase-III-Studien sind für eine große Anzahl von Patienten (bis zu 10.000 Personen oder mehr) geplant und die Bedingungen für ihre Durchführung kommen den üblichen Bedingungen für die Behandlung bestimmter Krankheiten möglichst nahe. Studien in dieser Phase (normalerweise mehrere parallele oder aufeinanderfolgende Studien) sind groß (vollständig), randomisiert und vergleichend. Gegenstand der Untersuchung ist nicht nur die Pharmakodynamik des neuen Arzneimittels, sondern auch seine klinische Wirksamkeit 1 .

1 Beispielsweise besteht das Ziel einer Studie zu einem neuen blutdrucksenkenden Medikament in den Phasen I-II darin, seine Fähigkeit zur Senkung des Blutdrucks nachzuweisen, und in einer Phase-III-Studie besteht das Ziel darin, die Wirkung des Medikaments auf Bluthochdruck zu untersuchen. Im letzteren Fall erscheinen neben einer Senkung des Blutdrucks weitere Punkte zur Beurteilung der Wirkung, insbesondere eine Senkung der Sterblichkeit durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Vorbeugung von Komplikationen bei Bluthochdruck, Verbesserung der Lebensqualität der Patienten etc.

In Phase-III-Studien wird das Medikament hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit mit einem Placebo (placebokontrollierte Studie) oder/und mit einem anderen Markermedikament (einem Medikament, das in einer bestimmten klinischen Situation häufig verwendet wird und bekannte medizinische Eigenschaften hat) verglichen.

Die Einreichung eines Antrags auf Arzneimittelregistrierung durch den Entwickler bedeutet nicht den Abschluss der Forschung. Phase-III-Studien, die vor der Einreichung eines Antrags durchgeführt werden, werden als Phase-Ia-Studien bezeichnet, Studien, die nach der Einreichung eines Antrags durchgeführt werden, werden als Phase-III-Studien bezeichnet. Letztere werden durchgeführt, um umfassendere Informationen über die klinische und pharmakoökonomische Wirksamkeit von Arzneimitteln zu erhalten. Solche Studien können die Indikationen für die Verschreibung eines neuen Arzneimittels erweitern. Sofern die Ergebnisse bisheriger Studien keine eindeutige Aussage über die Eigenschaften und Sicherheit des neuen Arzneimittels zulassen, können weitere Studien durch die für den Zulassungsprozess zuständigen Behörden initiiert werden.

Die Ergebnisse von Phase-III-Studien sind ausschlaggebend für die Entscheidung über die Zulassung eines neuen Arzneimittels. Diese Entscheidung kann getroffen werden, wenn das Medikament:

Wirksamer als bereits bekannte Medikamente mit ähnlicher Wirkung;

Hat Wirkungen, die für bestehende Medikamente nicht charakteristisch sind;

Hat eine vorteilhaftere Darreichungsform;

Pharmakoökonomisch vorteilhafter oder ermöglicht den Einsatz einfacherer Behandlungsmethoden;

Es hat Vorteile, wenn es zusammen mit anderen Medikamenten verwendet wird;

Hat eine einfachere Art zu verwenden.

Phase-IV-Studien. Der Wettbewerb mit neuen Arzneimitteln zwingt dazu, die Forschung auch nach der Zulassung eines neuen Arzneimittels fortzusetzen (Post-Marketing-Studien), um die Wirksamkeit des Arzneimittels und seinen Platz in der Pharmakotherapie zu bestätigen. Darüber hinaus ermöglichen Phase-IV-Studien die Beantwortung einiger Fragen, die sich bei der Einnahme von Arzneimitteln stellen (optimale Behandlungsdauer, Vor- und Nachteile eines neuen Arzneimittels im Vergleich zu anderen, auch neueren Arzneimitteln, Besonderheiten der Verschreibung bei älteren Menschen). , Kinder, Langzeitwirkungen der Behandlung, neue Indikationen usw.).

Manchmal werden Phase-IV-Studien viele Jahre nach der Arzneimittelzulassung durchgeführt. Ein Beispiel für solche Aufschiebungen von mehr als 60 Jahren

Klinische Studien aller Phasen werden in 2 Zentren durchgeführt, die von staatlichen Kontrollbehörden offiziell zertifiziert sind (medizinische Zentren, Krankenhäuser, Kliniken), die über die entsprechende wissenschaftliche und diagnostische Ausrüstung verfügen und in der Lage sind, Patienten mit UAW qualifizierte medizinische Versorgung zu bieten.

Bioäquivalenzstudien. Bei den meisten Medikamenten auf dem Pharmamarkt handelt es sich um reproduzierte (Generika) Medikamente. Die pharmakologische Wirkung und die klinische Wirksamkeit der in diesen Arzneimitteln enthaltenen Arzneimittel sind in der Regel recht gut untersucht. Die Wirksamkeit von Generika kann jedoch erheblich variieren.

Die Registrierung von Generika kann (hinsichtlich Zeit und Umfang der Forschung) vereinfacht werden. Durch Bioäquivalenzstudien können wir eine streng fundierte Aussage über die Qualität dieser Produkte treffen. In diesen Studien wird das Generikum mit dem Originalarzneimittel hinsichtlich der Bioverfügbarkeit verglichen (der Anteil des Arzneimittels, der in den Körperkreislauf gelangt, und die Geschwindigkeit, mit der dieser Prozess abläuft, werden verglichen). Wenn zwei Medikamente die gleiche Bioverfügbarkeit haben, sind sie bioäquivalent. Es wird davon ausgegangen, dass bioäquivalente Arzneimittel die gleiche Wirksamkeit und Sicherheit aufweisen 3 .

Die Bioäquivalenz wird an einer kleinen Anzahl gesunder Freiwilliger (20–30) unter Verwendung von Standardverfahren zur Untersuchung der Pharmakokinetik (Erstellung einer pharmakokinetischen Kurve, Untersuchungen der AUC-, Tmax- und Cmax-Werte) untersucht.

max. max

1 Diese Medikamente wurden vor etwa 100 Jahren in die klinische Praxis eingeführt, durchliefen jedoch einst weder den Prozess der Registrierung noch klinischer Studien, was mehr als 60 Jahre später eine umfangreiche Forschung erforderte. Das moderne System zur Registrierung neuer Arzneimittel entstand in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts, daher wurden etwa 30-40 % der heute verwendeten Arzneimittel nicht überzeugend untersucht. Ihr Platz in der Pharmakotherapie könnte umstritten sein. In der englischsprachigen Literatur wird für diese Medikamente der Begriff „Orphan Drugs“ verwendet, da es selten möglich ist, Finanzierungsquellen für die Erforschung solcher Medikamente zu finden.

2 In unserem Land - das Ministerium für Gesundheit und soziale Entwicklung der Russischen Föderation.

3 Allerdings lässt sich nicht sagen, dass zwei pharmazeutisch gleichwertige Arzneimittel (mit gleicher Wirksamkeit und Sicherheit) immer die gleiche Pharmakokinetik und vergleichbare Bioverfügbarkeit aufweisen.

3.4. ETHISCHE ASPEKTE DER KLINISCHEN

FORSCHUNG

Der wichtigste Grundsatz der Medizinethik wurde vor fast 2500 Jahren formuliert. Im Hippokratischen Eid heißt es: „Ich verpflichte mich, dies alles nach meinem Können und Wissen zum Wohle des Patienten zu tun und alles zu unterlassen, was ihm schaden könnte.“ Bei der Durchführung klinischer Arzneimittelstudien kommt den Anforderungen der medizinischen Deontologie eine besondere Bedeutung zu, da diese an Menschen durchgeführt werden und die Menschenrechte auf Gesundheit und Leben berühren. Daher sind medizinisch-rechtliche und medizinisch-deontologische Fragestellungen in der klinischen Pharmakologie von großer Bedeutung.

Bei der Durchführung klinischer Studien mit Arzneimitteln (sowohl neue als auch bereits untersuchte, aber für neue Indikationen eingesetzte) sollte man sich in erster Linie an den Interessen des Patienten orientieren. Die Genehmigung zur Durchführung klinischer Studien mit Arzneimitteln wird von den zuständigen Behörden (in der Russischen Föderation vom Ministerium für Gesundheit und soziale Entwicklung Russlands) nach einer detaillierten Untersuchung aller im Rahmen der präklinischen Studie des Arzneimittels gewonnenen Daten erteilt. Unabhängig von der staatlichen Genehmigung muss die Studie jedoch auch von einer Ethikkommission genehmigt werden.

Die ethische Überprüfung der klinischen Forschung erfolgt in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Helsinki-Erklärung des Weltärztebundes „Empfehlungen für Ärzte, die sich mit biomedizinischer Forschung am Menschen befassen“ (erstmals 1964 und später von der 18. Weltärzteversammlung in Helsinki angenommen). mehrfach geändert und überarbeitet).

In der Deklaration von Helsinki heißt es, dass der Zweck der biomedizinischen Forschung am Menschen darin bestehen sollte, diagnostische, therapeutische und präventive Verfahren zu verbessern sowie die Ätiologie und Pathogenese von Krankheiten aufzuklären. Die World Medical Assembly hat Empfehlungen für Ärzte bei der Durchführung klinischer Studien erarbeitet.

Die Anforderungen der Deklaration von Helsinki wurden im Bundesgesetz der Russischen Föderation „Über den Arzneimittelverkehr“ berücksichtigt. Insbesondere wird Folgendes gesetzlich bestätigt.

Die Teilnahme von Patienten an klinischen Arzneimittelstudien kann nur freiwillig erfolgen.

Der Patient gibt eine schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an klinischen Arzneimittelstudien.

Der Patient muss über die Art der Studie und das mögliche Risiko für seine Gesundheit aufgeklärt werden.

Der Patient hat das Recht, die Teilnahme an klinischen Arzneimittelstudien jederzeit zu verweigern.

Aus ethischen Gründen sind klinische Studien mit Arzneimitteln an Minderjährigen (mit Ausnahme der Fälle, in denen das untersuchte Arzneimittel ausschließlich zur Behandlung von Kinderkrankheiten bestimmt ist) und schwangeren Frauen verboten. Es ist verboten, klinische Studien mit Arzneimitteln an Minderjährigen ohne Eltern, inkompetenten Personen, Gefangenen, Militärpersonal usw. durchzuführen. Alle Teilnehmer an klinischen Studien müssen versichert sein.

Die Fragen der ethischen Überprüfung klinischer Studien in unserem Land werden von der Ethikkommission des Ministeriums für Gesundheit und soziale Entwicklung Russlands sowie von lokalen Ethikkommissionen medizinischer und wissenschaftlicher medizinischer Einrichtungen behandelt. Die Ethikkommission orientiert sich an den internationalen Grundprinzipien der Durchführung klinischer Forschung sowie an den geltenden Gesetzen und Vorschriften der Russischen Föderation.

3.5. VERFAHREN ZUR REGISTRIERUNG NEUER ARZNEIMITTEL

Gemäß dem Bundesgesetz „Über den Arzneimittelverkehr“ (Nr. 61-FZ vom 12. April 2010) „können Arzneimittel auf dem Territorium der Russischen Föderation hergestellt, verkauft und verwendet werden, wenn sie von der Bundesbehörde dafür registriert sind.“ Arzneimittelqualitätskontrolle.“ Der staatlichen Registrierung unterliegen:

Neue Medikamente;

Neue Kombinationen bereits registrierter Medikamente;

Arzneimittel, die früher registriert, aber in anderen Darreichungsformen oder in einer neuen Dosierung hergestellt wurden;

Generika.

Die staatliche Registrierung von Arzneimitteln erfolgt durch das Ministerium für Gesundheit und soziale Entwicklung Russlands, es genehmigt auch die Gebrauchsanweisungen für Arzneimittel und das registrierte Arzneimittel wird in das staatliche Register eingetragen.

Klinische Pharmakologie und Pharmakotherapie: Lehrbuch. - 3. Aufl., überarbeitet. und zusätzlich / Hrsg. V. G. Kukesa, A. K. Starodubtseva. - 2012. - 840 S.: Abb.

Klinische Arzneimittelstudien, vielleicht einer der am meisten mythologisierten Bereiche der modernen Pharmakologie. Es scheint, dass Unternehmen jahrelange Arbeit und sagenhaftes Geld investieren, um die Wirkung dieser oder jener Arzneimittelformel auf den menschlichen Körper zu untersuchen und zum Verkauf freizugeben, aber viele sind immer noch davon überzeugt, dass die Angelegenheit unrein ist und Pharmaunternehmen ausschließlich ihre eigenen Ziele setzen . Um mit den gängigsten Mythen aufzuräumen und die Situation zu verstehen, hat das Medizinportal MED-info mit uns gesprochen Ljudmila Karpenko, Leiter der medizinischen Forschungs- und Informationsabteilung eines der führenden inländischen Pharmaunternehmen.

Geschichte des gesetzlichen Rahmens für klinische Studien

Im engeren Sinne ist evidenzbasierte Medizin eine Methode der medizinischen klinischen Praxis, bei der ein Arzt bei einem Patienten nur solche Methoden der Prävention, Diagnose und Behandlung anwendet, deren Nützlichkeit und Wirksamkeit in hochkarätigen Studien nachgewiesen wurde methodisches Niveau und gewährleistet eine äußerst geringe Wahrscheinlichkeit, „zufällige“ Ergebnisse zu erhalten.“

Tatsächlich gab es bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts keinen regulatorischen Rahmen für die Forschung und sie entstand nach mehreren großen Skandalen um den Einsatz unzureichend untersuchter Medikamente. Einer der aufsehenerregendsten Fälle war der, der 1937 zum Tod von 107 Kindern führte, als die Firma M. E. Massengill Diethylenglykol verwendete (ein giftiges Lösungsmittel, das Bestandteil von Frostschutzmitteln für Autos ist). Es wurden keine präklinischen oder klinischen Studien durchgeführt. Als sich herausstellte, dass das Medikament tödlich war, wurde es so schnell wie möglich aus dem Verkauf genommen, aber zu diesem Zeitpunkt hatte es bereits mehr als hundert Todesopfer gefordert, was die US-Behörden dazu veranlasste, ein Gesetz über obligatorische Tests zu erlassen Medikamente, bevor sie in den Handel kommen.

Einer der Hauptgründe, der die Weltgemeinschaft dazu veranlasste, universelle Regeln für die Durchführung klinischer Studien zu entwickeln, war die Thalidomid-Tragödie, die sich Ende der 50er und Anfang der 60er Jahre ereignete. Bei Tests an Tieren, insbesondere an Mäusen, zeigte das Medikament außergewöhnliche Ergebnisse und zeigte keine Nebenwirkungen, auch nicht bei den Nachkommen. Als das Medikament bei schwangeren Frauen als Heilmittel gegen Schlaflosigkeit und Toxikose eingesetzt wurde, führte es weltweit zur Geburt von mehr als 10.000 Kindern mit Defekten an langen Knochen und Gliedmaßen. Danach wurde klar, dass umfassende Tests und Studien durchgeführt werden müssen und die Erfahrung einzelner Spezialisten keine ausreichende Grundlage für die Zulassung des Arzneimittels sein kann.

Die ersten Gesetze zur staatlichen Kontrolle der Arzneimittelproduktion wurden bereits in den 1960er Jahren in Europa verabschiedet. Heute orientieren wir uns an den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes, die später zur Grundlage der International Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, abgekürzt ICH) wurde wurde seit 1996/97 zur Grundlage lokaler Vorschriften in den USA, Japan und der EU und wurde seit 2003 durch die Verordnung des Gesundheitsministeriums der Russischen Föderation Nr. 266 in Russland eingeführt (im Folgenden als GOST R 52379-2005 bezeichnet). Gute klinische Praxis“).

Die häufigsten Mythen über die Durchführung klinischer Studien:

1. Neue heimlich in der Öffentlichkeit testen

Heutzutage halten wir uns bei der Durchführung von Forschungen strikt an den Wortlaut des Gesetzes, d Die Interessen der Gesellschaft können nicht Vorrang vor der Sicherheit der an der Studie teilnehmenden Patienten haben. Diese Studien sind wissenschaftlich fundiert und überprüfbar. „Die Einhaltung dieses Standards gibt der Gesellschaft die Gewissheit, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der Forschungsteilnehmer geschützt sind, mit den in der WMA-Erklärung von Helsinki dargelegten Grundsätzen im Einklang stehen und dass die Daten aus klinischen Studien zuverlässig sind.“ Nur wenige Menschen sind in diesem Prozess so geschützt wie der betroffene Patient. Darüber hinaus erhält der Patient vor der Durchführung eines im Studienprotokoll vorgesehenen Eingriffs umfassende Informationen über die Studie, mögliche Risiken und Unannehmlichkeiten, Abläufe und Untersuchungen im Rahmen der Studie, Studienmedikamente und die Wahrscheinlichkeit, in eine bestimmte Behandlungsgruppe aufgenommen zu werden , und erfährt von der Verfügbarkeit alternativer Methoden zur Behandlung seiner Krankheit, wird auf sein bedingungsloses Recht hingewiesen, die Teilnahme an der Studie jederzeit ohne Konsequenzen zu verweigern, und unterzeichnet im Beisein eines Arztes eine Einverständniserklärung, die den Wunsch der Person dokumentiert an der Studie teilzunehmen. Wenn dem Patienten etwas nicht klar ist, ist der Arzt verpflichtet, zusätzliche Erläuterungen zur durchgeführten Studie zu geben. Der Patient hat auch das Recht, sich über seine mögliche Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem anderen Spezialisten, der nicht zum Forschungsteam gehört, oder mit seinen Verwandten und Freunden zu beraten.

2. Pharmaunternehmen führen klinische Studien nur in Entwicklungsländern durch, wo die Kosten niedriger und die Gesetzgebung nicht so streng ist. Für die globale Pharmaindustrie sind Entwicklungsländer ein Testgelände

Erstens ist dies im Hinblick auf die geringen Forschungskosten in Entwicklungsländern keine ganz korrekte Aussage. Nehmen wir Russland, das von vielen Experten als Entwicklungsmarkt eingestuft wird, dann nähern sich die Kosten für die Durchführung klinischer Arzneimittelstudien in unserem Land dem Preisniveau in Europa und den Vereinigten Staaten an und übertreffen es manchmal, insbesondere unter Berücksichtigung des aktuellen Wechselkurses. Darüber hinaus haben wir ein riesiges Land, was zu den bereits beeindruckenden Kosten noch erhebliche Kosten für die Logistik sowie für die Zahlung von Zöllen und Steuern auf nach Russland importierte Medikamente und andere Forschungsmaterialien hinzufügt.

Zweitens erfordert die Forschung in Entwicklungsländern viel mehr Aufmerksamkeit und Kontrolle von den Unternehmen, was den gesamten Prozess komplexer macht. Leider gibt es in Entwicklungsländern nicht immer genügend qualifiziertes medizinisches Personal, das im strengen Rahmen der ICH arbeiten kann, was von den Unternehmen, die die Studie durchführen, zusätzliche Investitionen in die Ausbildung des klinischen Personals erfordert. Andererseits hat die Bevölkerung in solchen Ländern oft keinen Zugang zu den neuesten medizinischen Entwicklungen und kann keine kostenlose Untersuchung und Behandlung auf dem modernen Niveau erhalten, die Patienten in entwickelten Ländern zur Verfügung steht. Daher ist die Teilnahme an einer klinischen Studie manchmal die einzige Möglichkeit, eine hochwertige, hochtechnologische Untersuchung und Behandlung zu erhalten.

Drittens müssen alle Studien unabhängig von der Gesetzgebung eines bestimmten Landes den Grundsätzen und Standards der ICH GCP entsprechen, um anschließend das Recht zu haben, das Arzneimittel in den USA, der EU und anderen entwickelten Ländern zu registrieren.

3. Klinische Studien sind für Menschen nicht sicher. Und die gefährlichsten Phase-I-Studien, in denen das Medikament zum ersten Mal beim Menschen eingesetzt wird, werden von Pharmaunternehmen in Entwicklungsländern durchgeführt

Lassen Sie uns zunächst die Phasen jeder klinischen Studie verstehen. Nach präklinischen Studien und Tests des Arzneimittels an biologischen Modellen und Tieren beginnt die sogenannte Phase I – die erste Studie am Menschen, die in der Regel auf die Beurteilung der Verträglichkeit des Arzneimittels im menschlichen Körper abzielt und mehrere Dutzend bis umfasst etwa 100 Personen – gesunde Freiwillige. Wenn das Medikament hochtoxisch ist (z. B. zur Behandlung von Krebserkrankungen), werden Patienten mit der entsprechenden Erkrankung an der Studie teilnehmen. Wie bereits gesagt, ist dies vorbehaltlich der Forschung in Entwicklungsländern für viele Menschen dort die einzige Chance, zumindest eine gewisse Behandlung zu erhalten. An Phase II nehmen mehrere hundert Patienten teil, die an der spezifischen Krankheit leiden, die mit dem untersuchten Medikament behandelt werden soll. Die Hauptaufgabe der Phase II besteht darin, die am besten geeignete therapeutische Dosis des Studienmedikaments auszuwählen. Und Phase III ist eine Vorregistrierungsstudie mit mehreren tausend Patienten, meist aus verschiedenen Ländern, um zuverlässige statistische Daten zu erhalten, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bestätigen können.

Natürlich sind Phase-I-Studien einer der gefährlichsten Momente des gesamten Prozesses. Deshalb werden sie in spezialisierten Einrichtungen durchgeführt, beispielsweise in Abteilungen multidisziplinärer Krankenhäuser, die speziell für solche Studien ausgestattet sind und über die erforderliche Ausrüstung und geschultes medizinisches Personal verfügen, um im Falle eines Fehlers immer schnell reagieren zu können . Am häufigsten werden diese Studien in den USA, Kanada und Holland durchgeführt, und in einigen Ländern sind sie aufgrund ihrer Unvorhersehbarkeit eingeschränkt oder ganz verboten, wie zum Beispiel in Indien und Russland (wir haben ein Verbot der Erforschung ausländischer Arzneimittel mit dem (Beteiligung gesunder Freiwilliger), was ihre Umsetzung auf dem Territorium dieser Länder unmöglich oder schwierig macht.

4. Patienten in klinischen Studien sind Versuchskaninchen, niemand kümmert sich um sie.

Nur wenige Menschen sind während einer klinischen Studie so geschützt wie der daran teilnehmende Patient. Es darf nicht vergessen werden, dass die Grundprinzipien der Forschung mit menschlichen Teilnehmern bis heute Freiwilligkeit und Schadensfreiheit bleiben. Alle medizinischen Eingriffe werden nur durchgeführt, wenn die Person vollständig informiert ist und ihr Einverständnis vorliegt. Dies wird durch die bereits erwähnte Deklaration von Helsinki und ICH GCP geregelt. Das Protokoll für jede klinische Studie (und dies ist das Hauptdokument), ohne das die Forschung nicht möglich ist und das vom Gesundheitsministerium genehmigt und genehmigt werden muss, regelt die Interaktion des Arztes mit dem Patienten, einschließlich der unbedingten Angabe des Arztes stellt alle notwendigen Informationen vollständig zur Verfügung und ist für die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Studienteilnehmer verantwortlich.

Alle Patienten, die an einer klinischen Studie teilnehmen, stehen unter strenger ärztlicher Aufsicht und unterziehen sich auf Kosten des die Studie durchführenden Unternehmens regelmäßig verschiedenen, auch den teuersten Untersuchungen; Alle medizinischen Ereignisse und Veränderungen des Gesundheitszustands werden aufgezeichnet und untersucht. Wenn unerwünschte Ereignisse auftreten, auch solche, die nicht mit dem Studienmedikament zusammenhängen, erhalten sie sofort eine angemessene Behandlung. Im Gegensatz dazu haben Patienten, die an klinischen Studien teilnehmen, im Vergleich zu anderen eine bessere Gesundheitskontrolle.

In den Prozess sind auch externe Beobachter aus dem Kreis der Mitarbeiter des Kundenunternehmens oder der Auftragsforschungsorganisation eingebunden, die den Fortschritt überwachen und bei plötzlichem Verstoß des Arztes gegen das festgelegte Verfahren oder der Überschreitung seiner Befugnisse schwere Strafen bis hin zum Abbruch der Studie verhängen können .

5. Patienten der Kontrollgruppe erhalten ein Placebo – ein „Scheinmedikament“, das ihre Gesundheit und ihr Leben gefährdet

Es sollte daran erinnert werden, dass es sich bei einem Placebo um eine inaktive Substanz handelt, die allein durch äußere Merkmale (Aussehen, Geschmack usw.) nicht von dem untersuchten Medikament zu unterscheiden ist und daher tatsächlich keinerlei Auswirkungen auf den menschlichen Körper haben kann. Aus ethischen Gründen ist der Einsatz von Placebo in klinischen Studien jedoch gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki begrenzt. Ihnen zufolge müssen Nutzen, Risiken, Nachteile und Wirksamkeit einer neuen Behandlung im Vergleich zu den besten verfügbaren Behandlungen bewertet werden. Eine Ausnahme besteht, wenn die Verwendung eines Placebos in der Forschung gerechtfertigt ist, weil es keine wirksame Behandlung für eine Krankheit gibt, oder wenn zwingende wissenschaftlich nachgewiesene Gründe für die Verwendung eines Placebos zur Bewertung der Wirksamkeit oder Sicherheit der untersuchten Behandlung vorliegen. In jedem Fall sollte für Patienten, die ein Placebo erhalten, kein Risiko einer ernsthaften oder irreversiblen Gesundheitsschädigung bestehen. Darüber hinaus steht der Patient, der an einer klinischen Studie teilnimmt, unter der sorgfältigen Aufsicht hochqualifizierter Spezialisten und hat Zugang zu modernsten Medikamenten und Technologien, wodurch die Risiken minimal sind.

6. Klinische Studien sind eine übertriebene Maßnahme. Um ein Medikament auf den Markt zu bringen, reichen Informationen aus, die bei präklinischen Tests des Medikaments an biologischen Modellen und Tieren gewonnen wurden.

Wenn das wahr wäre, hätten Pharmaunternehmen schon lange aufgehört, Milliarden von Dollar für die Humanforschung auszugeben. Der springende Punkt ist jedoch, dass es keine andere Möglichkeit gibt, zu verstehen, wie sich diese oder jene Droge auf eine Person auswirkt, als ein Experiment durchzuführen. Man muss verstehen, dass die in präklinischen Studien an biologischen Modellen simulierte Situation tatsächlich ideal und weit vom tatsächlichen Stand der Dinge entfernt ist. Wir können nicht vorhersagen, wie sich eine bestimmte Dosis des Medikaments auf Menschen mit unterschiedlichem Körpergewicht oder mit unterschiedlichen Grunderkrankungen auswirkt. Oder wie das Medikament in unterschiedlichen Dosierungen auf den menschlichen Körper wirkt, wie es mit anderen Medikamenten kombiniert wird. All dies erfordert Forschung mit menschlichen Teilnehmern.

Die kommerziellen Interessen der Pharmaunternehmen stehen im Widerspruch zur Notwendigkeit, den Fortschritt klinischer Studien sorgfältig zu überwachen und zuverlässige wissenschaftliche Daten zu erhalten

Pharmaunternehmen geben Milliarden von Dollar für klinische Studien mit Medikamenten aus, von denen die meisten möglicherweise nie auf den Markt kommen. Darüber hinaus werden der Fortschritt und die Ergebnisse der Studie von den staatlichen Gesundheitsbehörden sorgfältig überwacht. Wenn diese nicht völlig von der Qualität und Zuverlässigkeit der erhaltenen Daten überzeugt sind, wird das Medikament nicht registriert, kommt nicht auf den Markt und wird auch nicht zugelassen dem Unternehmen Gewinn bringen. Eine sorgfältige Überwachung der Forschung liegt daher in erster Linie im Interesse des Kundenunternehmens.

7. In Russland werden viele ungeprüfte Medikamente in Apotheken verkauft; nur im Ausland werden gründliche Untersuchungen durchgeführt, bevor Medikamente auf den Markt gebracht werden

Jede klinische Studie (CT) wird nur mit Genehmigung der staatlich autorisierten Stelle (in der Russischen Föderation ist dies das Gesundheitsministerium der Russischen Föderation) durchgeführt. Das Entscheidungsverfahren umfasst die Analyse der vom Unternehmen, das das Arzneimittel entwickelt, vorgelegten Unterlagen, einschließlich derjenigen zur Durchführung klinischer Studien, durch spezielle Expertengremien – einerseits durch klinische Pharmakologen und andererseits durch den eigens eingerichteten Ethikrat untersteht dem Gesundheitsministerium der Russischen Föderation. Der grundlegende Punkt ist die Kollegialität der Entscheidungen und die Kompetenz der Personen, die eine unabhängige Entscheidung treffen. Und das Verfahren zur Entscheidungsfindung basiert auf den Ergebnissen klinischer Studien, die von Experten des Gesundheitsministeriums der Russischen Föderation auf die Vollständigkeit und Qualität der durchgeführten Studien überprüft werden, und auf das Erreichen des Hauptziels – den Erhalt von Wirksamkeitsnachweisen und die Sicherheit der bestimmungsgemäßen Verwendung des Arzneimittels sind ebenfalls streng geregelt. In diesem Stadium wird entschieden, ob die erzielten Ergebnisse für die Zulassung des Arzneimittels ausreichen oder ob weitere Untersuchungen erforderlich sind. Die heutige russische Gesetzgebung steht hinsichtlich der Anforderungen an die Durchführung und Bewertung der Ergebnisse klinischer Studien den Vorschriften der führenden Länder der Welt in nichts nach.

Studien nach der Registrierung. Wie und zu welchen Zwecken werden sie durchgeführt?

Dies ist eine äußerst wichtige Phase im Leben eines Arzneimittels, auch wenn die Aufsichtsbehörde keine Studien nach der Zulassung vorschreibt. Das Hauptziel besteht darin, sicherzustellen, dass über einen langen Zeitraum und unter „realen Bedingungen“ zusätzliche Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels an einer ausreichend großen Bevölkerung gesammelt werden. Tatsache ist, dass zur Gewährleistung einer homogenen Stichprobe klinische Studien erstens an einer begrenzten Population und zweitens nach strengen Auswahlkriterien durchgeführt werden, die es in der Regel nicht erlauben, vor der Registrierung zu beurteilen, wie sich das Medikament bei Patienten mit unterschiedlichen Begleiterkrankungen verhält Krankheiten, bei älteren Patienten, bei Patienten, die eine Vielzahl anderer Medikamente einnehmen. Angesichts der begrenzten Anzahl von Patienten, die in der Phase der Vorregistrierungsstudie des Arzneimittels an klinischen Studien beteiligt sind, kann es außerdem sein, dass seltene Nebenwirkungen einfach deshalb nicht erfasst werden, weil sie in dieser Patientenkohorte nicht auftraten. Wir werden sie erst sehen und identifizieren können, wenn das Medikament auf den Markt kommt und eine ausreichend große Anzahl von Patienten es erhält.

Wenn ein Medikament auf den Markt kommt, müssen wir sein Schicksal genau überwachen, um die wichtigsten Parameter der Medikamententherapie zu bewerten und zu untersuchen, wie z. B. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, Auswirkungen auf den Körper bei Langzeitanwendung und bei Vorliegen von Krankheiten andere Organe und Systeme, zum Beispiel der Magen-Darm-Trakt, Anamnese, Analyse der Wirksamkeit der Anwendung bei Menschen unterschiedlichen Alters, Identifizierung seltener Nebenwirkungen usw. Alle diese Daten fließen dann in die Gebrauchsanweisung des Arzneimittels ein. Außerdem könnten in der Zeit nach der Zulassung neue positive Eigenschaften des Arzneimittels entdeckt werden, die in Zukunft zusätzliche klinische Studien erfordern und die Grundlage für die Erweiterung der Indikationen des Arzneimittels bilden könnten.

Wenn ein Medikament bisher unbekannte gefährliche Nebenwirkungen aufweist, kann seine Verwendung eingeschränkt werden, einschließlich der Aussetzung und des Widerrufs der Registrierung.