Der Einfluss von Adamantan-Derivaten mit unterschiedlichen Substituententypen auf die induzierte Aggregation – These. Über die Substanz im Wesentlichen: Adamantan und Rimantadin. Reaktionen basierend auf Brückenpositionen

Wie Sie bereits wissen, begann einer von uns seit März, eine regelmäßige Kolumne in der Lieblingszeitschrift unserer Kindheit zu schreiben – „Chemie und Leben“. Im aktuellen Text geht es um eine Substanz, die zur chemischen „Signatur“ des Autors geworden ist – und zur Grundlage einiger sehr verbreiteter antiviraler Medikamente. In diesem Beitrag geht es also sowohl um die Geschichte von Adamantan als auch um die Geschichte von Rimantadin

Mir scheint, dass es in unserer Zeit an der Zeit ist, eine erweiterte Version von FION einzuführen: „Nachname-Vorname-patronymischer Spitzname“ anstelle der sowjetischen Abkürzung FIO. Ich gebe zu, ich habe auch einen Spitznamen. Viele Leute im Internet kennen mich unter dem Spitznamen adamanta (oder unter dem bekannteren damantych). Dieses Wort entstand in jenen fernen Jahren, als ich ein echter Chemiker war. Tatsächlich wollte ich mir zu Ehren den Spitznamen Adamantan geben
ein wunderschöner Kohlenwasserstoff, und das griechische Wort „unwiderstehlich“ lockte, aber das Papierformular hatte nur acht Kästchen für Buchstaben ... Ich verwende dieses makellose Molekül immer noch als Spitznamen, einzigartig insofern, als seine Struktur einerseits starr ist, und andererseits ist es frei von allen möglichen räumlichen Spannungen, die für viele zyklische Moleküle charakteristisch sind.

21.-27. September 1924 in Innsbruck
Es fand ein großer Naturforscherkongress statt. Unter anderem sprach ein gewisser Chemiker namens Dekker (in einem Bericht über den Kongress, der in der renommierten Zeitschrift Angewante veröffentlicht wurde).
Chemie“, er tritt nur als H. Decker aus Jena auf) mit einem Bericht über „Wege der Diamantsynthese“. In diesem Bericht untersuchte er die Möglichkeiten der Synthese von Kohlenwasserstoffen mit einer ähnlichen Struktur wie
Atomgitter von Diamant, und sagte voraus, dass Moleküle mit 100-200 Atomen
Kohlenstoff ähnelt bereits stark Diamant. Da erwähnte er das Molekül
„Decaterpen“ C 10 H 16, etwas überrascht, dass es noch nicht synthetisiert wurde.
Auf diese Weise wurden Chemiker erstmals auf den hypothetischen Kohlenwasserstoff Adamantan aufmerksam.

Das Merkwürdigste ist, dass eine Substanz mit genau derselben Struktur schon seit sehr langer Zeit bekannt ist. Eine ähnliche Substanz wurde 1859 vom großen Alexander Butlerov durch die Wechselwirkung von Ammoniak und Formaldehyd synthetisiert. Es heißt Urotropin oder Hexamethylentetramin. Die Struktureinheiten dieses Moleküls enthalten zwar keine Kohlenstoffatome, sondern Stickstoffatome.

Alexander Butlerow

Urotropin

Dieser Stoff ist immer noch bekannt und wird im täglichen Leben verwendet. Die meisten Menschen kennen es als Trockenbrennstoff; Ärzte verwenden es als Antiseptikum und nennen es „Methenamin“. Dies ist übrigens einer der wenigen Fälle, in denen ein derzeit verwendetes synthetisches Arzneimittel auf eine mehr als hundertjährige Anwendungsgeschichte zurückblickt.

Aber kehren wir zu unseren Adamantanes zurück. Im selben Jahr 1924 versuchte der berühmte deutsche Chemiker Hans Meerwein (Autor des berühmten Reagenzes seines Namens, Triethyloxoniumtetrafluorborat), schließlich, „Decaterpen“ zu synthetisieren. Er ließ Formaldehyd in Gegenwart von Piperidin mit Malonsäureether reagieren. Es wurde jedoch eine Substanz erhalten, die sich als nicht ganz Adamantan herausstellte und „Meerwein-Äther“ genannt wurde.

Hans Meerwein

Meerweins Äther

Im Jahr 1933 nahm das Interesse an Adamantan noch mehr zu, da die reine Substanz in der Natur vorkam – im Öl. Die tschechischen Petrochemiker Landa und Machacek isolierten es aus den Produkten der Hodonin-Lagerstätte. Die Syntheseversuche wurden fortgesetzt, aber weitere acht Jahre lang funktionierte nichts. Ein Beispiel für einen erfolglosen Versuch ist die Synthese aus Phloroglucinol und Cyclohexanon.

Im Jahr des Beginns des Großen Vaterländischen Krieges trat der spätere Nobelpreisträger und kroatisch-schweizerische Chemiker (er war noch nicht nach Zürich gezogen) Vladimir Prelog in das Unternehmen ein. Er wandte sich dem Scheitern von Hans Meerwein zu und „beschwor“ das Ergebnis seiner Synthese weiter. So wurde in vier Stufen und mit einer Ausbeute von weniger als einem Prozent das weltweit erste synthetische Adamantan gewonnen.

Wladimir Prelog

Prelog-Synthese

Die Tatsache, dass Adamantan von Prelog synthetisiert wurde, ist sehr symbolisch. Schließlich war er der Begründer der modernen Stereochemie, der Mann, der Ordnung in die chemische Nomenklatur optisch aktiver Substanzen brachte. Adamantan zeichnet sich nicht nur durch seine Struktur aus – es erwies sich als die erste Substanz mit einem Chiralitätszentrum außerhalb des Moleküls. Schließlich ähnelt das gesamte Adamantanmolekül einem Kohlenstoffatom. Wenn Sie (ohne Anführungszeichen?) vier verschiedene Substituenten an die tertiären Kohlenstoffatome „hängen“, befinden sich diese an den Spitzen eines imaginären Tetraeders und das Molekül ist mit seinem Spiegelbild nicht kompatibel. Im Jahr 1969 wurden solche Verbindungen hergestellt und in optische Isomere aufgetrennt. Und sie wurden nach dem zwischen 1941 und 1969 entstandenen Kahn-Ingold-Prelog-System benannt, an dessen Entstehung die Person beteiligt war, die Adamantan als Erster synthetisierte.

Adamantan-Derivate können optische Isomere aufweisen

Über den praktischen Nutzen solcher Moleküle haben wir jedoch noch nichts gesagt. Seit der ersten Synthese von Adamantan ist etwas mehr als ein Vierteljahrhundert vergangen, und sein einfaches Derivat – Aminoadamantan oder Amantadin – begann als antivirales Mittel eingesetzt zu werden.

Amantadin

Es stellte sich heraus, dass dieses kleine Molekül für das Influenzavirus sehr gefährlich ist. Wenig später stellte sich heraus, dass Amantadin die Parkinson-Symptome recht gut lindert – schneller als Levodopa und mit einem Minimum an Nebenwirkungen. Die Pharmakochemie von Adamantanen entwickelt sich immer noch in diese Richtung. In diese Bereiche fallen die beiden bekanntesten Adamantan-Präparate.

Das erste ist Rimantadin. Dabei handelt es sich ebenfalls um ein monosubstituiertes Adamantan, an das die CH3CHNH2-Gruppe gebunden ist. Es wurde bereits vor Amantadin als antivirales Mittel getestet (wenn das erste 1967 eingeführt wurde, dann Rimantadin – bereits 1963). Es wird immer noch aktiv gegen eine Vielzahl von Viren eingesetzt – von Influenza A und Herpes bis hin zur durch Zecken übertragenen Enzephalitis. Es unterdrückt die Vermehrung von Viren im Anfangsstadium – unmittelbar nach dem Eindringen in die Zelle.

Rimantadin

Das zweite ist Memantin. Wie der Name schon sagt, beeinflusst dieses Medikament das Gedächtnis. Es verbessert zwar die Krankheit bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, es wird jedoch versucht, Memantin zur Behandlung anderer Arten von Demenz anzupassen.

Memantin

Adamantan, das fast zufällig zu meiner chemischen Signatur wurde, ist also nicht nur ein makelloses Molekül in seiner Form, sondern auch eine interessante und nützliche Substanz mit einer lebendigen Biografie.

Die einzigartige Struktur der Ligandenbindungsregionen von Rezeptoren, die die Membran sieben Mal durchqueren, ermöglicht die Bindung von Liganden unterschiedlicher Natur und Molekulargewichten in einem weiten Bereich von 32 für Ca2+ bis über 102 kDa für Glykoproteine.

Die häufigsten Hormone mit niedrigem Molekulargewicht (wie Adrenalin und Acetylcholin) binden an Stellen innerhalb des hydrophoben Kerns (a). Peptid- und Proteinliganden heften sich an die äußere Oberfläche des Rezeptors (b, c). Einige niedermolekulare Liganden, Ca2+ und Aminosäuren (Glutamat, GABA) binden an die langen Abschnitte am N-Terminus und induzieren so deren Übergang in eine neue Konformation, in der der lange Abschnitt mit dem Rezeptor interagiert (d). Bei Rezeptoren, die durch schneidende Protease (e) aktiviert werden, fungiert der neue N-Terminus als Autoligand. Das geschnittene Peptid kann auch mit einem anderen Rezeptor interagieren.

1.3. Biologische Aktivität von Adamantan-Derivaten

Adamantan-Derivate sind als physiologisch aktive Substanzen seit den 70er Jahren des 20. Jahrhunderts weit verbreitet. Adamantan selbst (Tricyclodecan, C10H16) gehört zu den trizyklischen Naphthenen vom Brückentyp (Abb. 6).

Reis. 6. Struktur des Adamantanmoleküls.

Sein Molekül besteht aus drei kondensierten Cyclohexanringen in Sesselkonformation. Das räumliche Modell des Adamantanmoleküls ist eine hochsymmetrische Struktur mit einer kleinen Oberfläche und unbedeutenden Kräften der intermolekularen Wechselwirkung im Kristallgitter. Von allen trizyklischen Kohlenwasserstoffen ist Adamantan der stabilste, was durch die tetraedrische Ausrichtung der Bindungen aller Kohlenstoffatome und deren feste Position erklärt wird.

Die biologische Aktivität von Adamantan-Derivaten beruht auf der Symmetrie und dem Volumen der räumlichen Struktur sowie der erheblichen Lipophilie des starren Kohlenwasserstoffgerüsts von Adamantan, die es ihnen ermöglicht, biologische Membranen leicht zu durchdringen. Daher verändert die Modifikation organischer Verbindungen mit dem Adamantylradikal ihre biologische Aktivität erheblich und verstärkt sie häufig. Mithilfe der Spin-Label-Methode wurde gezeigt, dass Adamantan beim Eindringen in die Lipiddoppelschicht in der Lage ist, die für die Phospholipiddoppelschicht charakteristische hexagonale Packung von Methylengruppen zu zerstören und die axiale Anordnung der Alkylketten von Phospholipiden zu stören, wodurch die funktionellen Eigenschaften verändert werden von Zellmembranen. Unter Berücksichtigung der Bedeutung der Anordnungsreihenfolge der Methylengruppen von Lipiden biologischer Membranen als Faktor für die Funktion membranassoziierter Enzyme kann ein indirekter Einfluss von Adamantan auf deren Aktivität festgestellt werden.

Bis heute wurden mehr als 1000 neue Adamantan-Derivate synthetisiert. Eine pharmakologische Studie zeigte das Vorhandensein von Substanzen mit ausgeprägter psychotroper, immunotroper, antiviraler, curareähnlicher, antikataleptischer und antiallergischer Wirkung sowie von Verbindungen, die das Enzymsystem der Leber beeinflussen. Adamantancarbonsäureamide weisen eine antibakterielle Wirkung auf.

Es liegen Daten zu den Ergebnissen der Modifikation des Enkephalinmoleküls mit Aminosäuren der Adamantanreihe vor. Das in Position 5 des Enkephalinmoleküls eingeführte (S)-Adamantylanin verleiht dem Opioidpeptid Resistenz gegenüber Enzymen, die unmodifiziertes Enkephalin leicht zerstören (Chymotrypsin, Pronase, neutrale Protease, Thermolysin).

Es wurde gezeigt, dass stickstoffhaltige Derivate physiologische Aktivität aufweisen. Das erste, das 1966 in die medizinische Praxis gelangte, war 1-Aminoadamantan-Hydrochlorid, das eine antivirale Wirkung gegen Virusstämme vom Typ A2 besitzt. Seine Markennamen sind: Midantan, Symmetrel, Amantadin. Diese Medikamente werden zur Vorbeugung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, da sie das Eindringen des Virus in die Zelle blockieren können. Es wird angenommen, dass diese Medikamente im Anfangsstadium der Virusvermehrung wirken und die Synthese virusspezifischer RNA blockieren können. Die antivirale Aktivität einiger Aminoderivate von Adamantan hängt mit ihrer Fähigkeit zusammen, PKC zu hemmen. Remantadin (Polyrem, Flumadin) ist als lipophile schwache Base in der Lage, den pH-Wert des endosomalen Inhalts zu erhöhen und die Deproteinisierung des Virus zu verhindern.

In der klinischen Praxis werden zur Behandlung auch Medikamente wie Aciclovir (Virolex, Herpesin, Zovirax, Lizavir, Supraviran), Didanosin, Foscarnet (Triapten), Ganciclovir (Cymeven), Lamivudin, Ribavirin (Virazol, Ribamidil), Stavudin und Trifluridin eingesetzt von Viruserkrankungen, Vidarabin, Zalcitabin (Hivid), Zidovudin (Azidothymidin, Retrovir). Die meisten dieser Medikamente haben jedoch ein relativ schmales antivirales Wirkungsspektrum; ihr Nachteil ist das Vorhandensein verschiedener Nebenwirkungen, das Auftreten resistenter Virusstämme usw.

Alkyladamantan-Derivate haben auch antivirale Aktivität gegen Stämme des Typ-A2-Virus: 1-Hydroxy-3,5-dimethyl-7-ethyladamantan, 1-Methoxy-3,5-dimethyladamantan, die im Gegensatz zu Midantan eine hohe antivirale Aktivität gegen Stämme von Rhinoviren und Herpes simplex zeigten . Eine Reihe von Hydroxy-, Halogen- und Mercapto-Derivaten von Adamantanamiden weisen ebenfalls eine antivirale Wirkung auf.

Es wurde gezeigt, dass Amantadin die Entwicklung von Sarkomherden in Embryonalkulturen verhindern kann; andere Adamantan-Derivate können als Hypnotika, Antimalariamedikamente und Insektizide dienen. Experimente mit HIV-infizierten menschlichen Lymphoblastoidzellen haben gezeigt, dass einige Adamantan-Derivate eine Anti-HIV-Aktivität aufweisen. Midantan wird in der neurologischen Klinik zur Behandlung der Parkinson-Krankheit und des Parkinson-Syndroms eingesetzt. Eine ähnliche Aktivität zeigen Säurechloride von 3,5,7-Alkyl-substituierten 1-Aminoadamantanen, von denen einige dopaminantagonistische Eigenschaften haben. Einige quartäre Ammoniumbasen mit einem 2-Adamantyl-Rest können als peripher wirkende Muskelrelaxantien wirken (Curare-ähnliche Aktivität). Derivate von 1-Aminoadamantan und 3,3-Diamino-1,1-diadamantyl sind antikataleptisch wirksam; Adamantancarbonsäuren und Phosphate von Adamantanthiolen und ihre Derivate haben eine bakteriostatische Wirkung. Dialkylaminester der Adamantiocarbonsäure weisen bakterizide, fungizide und herbizide Wirkung auf. Das Natriumsalz der β-(1-Adamantan)-propionsäure hat eine choleretische Wirkung. 1-Adamantylammonium-β-chlorethyloxaminoat und einige andere Adamantan-Derivate vom Typ 1-AdCH2OCH2CH(OH)CH2NRR΄ haben eine anästhetische Wirkung.

Eine mit dem antibakteriellen Wirkstoff 5-Nitro-8-hydroxychinolin vergleichbare antibakterielle Wirkung wird von N-(Nitrophenyl)-adamantylcarboxamiden und Adamantyl-substituierten N-(1-Methylpyridinium)iodiden ausgeübt.

Perfluoriertes Adamantan wird als Bestandteil von künstlichem Blut verwendet. Es gibt Hinweise auf die Antiaggregationsfähigkeit von Adamantan-Derivaten in Bezug auf verschiedene Wege der Blutplättchenaggregation.

Der Inhalt des Artikels

ADAMANTHAN– trizyklischer verbrückter Kohlenwasserstoff der Zusammensetzung C 10 H 16, dessen Molekül aus drei Cyclohexanringen besteht; Die räumliche Anordnung der Kohlenstoffatome im Adamantanmolekül ist dieselbe wie im Diamantkristallgitter. Gemäß der systematischen Nomenklatur sollte Adamantan als Tricyclodecan bezeichnet werden.

Typischerweise wird Adamantan auf eine der folgenden Arten dargestellt:

Es gibt eine kleine Anzahl von Substanzen in der organischen Chemie, die bei Chemikern auf der ganzen Welt großes Interesse geweckt haben. Zu solchen Verbindungen gehören die Strukturen von Benzol, Ferrocen, Carboran, Fullerenen und Adamantan, und es gibt andere Molekülstrukturen, die das Interesse organischer Chemiker geweckt haben und immer noch wecken. Dies ist wahrscheinlich größtenteils auf die ungewöhnliche Struktur der Moleküle selbst zurückzuführen, insbesondere auf deren hohe Symmetrie.

Die Struktur von Adamantan.

Das Kohlenstoffgerüst des Adamantanmoleküls ähnelt der Struktureinheit von Diamant.

Deshalb kommt der Name „Adamantane“ vom griechischen „adamas“ – Diamant. Experimentell erhaltene Strukturmerkmale von Adamantan:

Eine ähnliche Struktur bleibt bei fast allen Adamantan-Derivaten erhalten, was auf die hohe Stabilität des Adamantan-Gerüsts zurückzuführen ist. Adamantan ist der Begründer der homologen Reihe der Familie der Kohlenwasserstoffe mit diamantartiger Struktur, Diamantan, Triamantan usw.:

Basierend auf der Chemie von Adamantan entstand und entwickelte sich einer der Bereiche der modernen organischen Chemie – die Chemie organischer Polyeder.

Adamantan hat trotz seines geringen Molekulargewichts einen ungewöhnlich hohen Schmelzpunkt für gesättigte Kohlenwasserstoffe – 269 °C. Diese ungewöhnlich hohe Temperatur ist auf die hohe Symmetrie des starren diamantähnlichen Adamantanmoleküls zurückzuführen. Gleichzeitig führt die relativ schwache intermolekulare Wechselwirkung im Kristallgitter dazu, dass der Kohlenwasserstoff leicht sublimiert, teilweise sogar bei Raumtemperatur.

Im Gegensatz zu Adamantan selbst schmelzen seine Alkyl-substituierten Verbindungen bei viel niedrigeren Temperaturen (1-Methyladamantan – bei 103 °C und 1-Ethyladamantan – bei –58 °C), da die Symmetrie des Moleküls verletzt wird und die Temperatur zunimmt Schwingungs- und Rotationsbeweglichkeit seiner Einheiten.

Trotz des Fehlens eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in Adamantan (einem Kohlenstoffatom, das an vier verschiedene Substituenten an den Ecken des Tetraeders gebunden ist), sind Adamantan-Derivate, die vier verschiedene Substituenten an den Knotenpositionen enthalten, optisch aktiv. Das Molekülzentrum solcher Adamantan-Derivate spielt die Rolle eines hypothetischen asymmetrischen Kohlenstoffatoms.

In diesem Fall beruht die optische Aktivität auf dem Auftreten einer besonderen Art von Asymmetrie – der Asymmetrie eines molekularen Tetraeders. Der Grad der optischen Drehung bei solchen Verbindungen ist gering und überschreitet selten 1°.

Substituierte Adamantane zeichnen sich zusätzlich zu optischen durch Strukturisomerie aus, je nachdem, ob ein Substituent an das zentrale oder verbrückende Kohlenstoffatom gebunden ist. Beispielsweise sind 1- bzw. 2-Propyladamatane möglich:

Bei disubstituierten Adamantan-Derivaten mit einem verbrückenden Substituenten kann die räumliche Orientierung dieses Substituenten axial sein ( A) oder äquatorial ( e), abhängig von der Position des Substituenten relativ zur Ebene des Cyclohexanrings, die beiden Substituenten gemeinsam ist (in der Abbildung fett dargestellt), oder es kann als cis- und trans- bezeichnet werden. Beispielsweise sind für 1,3-Dibromadamantan zwei Isomere möglich: 1,3 A -Dibromadamantan und 1,3 e -Dibromadamantan bzw.:

Herstellung von Adamantan und seinen Alkylderivaten

Das einzige Naturprodukt, das Adamantan und seine Homologen enthält, ist Öl. Adamantan wurde erstmals 1933 bei der Erforschung von Öl aus dem Hodonin-Feld (ehemalige Tschechoslowakei) durch S. Landa und V. Machacek gewonnen. Aufgrund des geringen Adamantangehalts im Öl (normalerweise liegt er nicht über 0,001 Gew.-%) ist die Herstellung aus diesem Rohstoff jedoch unpraktisch. Die Menge an Adamantan in verschiedenen Ölsorten hängt von der chemischen Beschaffenheit des Öls ab. Der höchste Adamantangehalt ist in Öl vom naphthenischen Typ vorhanden. Im Gegensatz dazu enthält Paraffinöl Adamantan in viel geringeren Mengen. Öl enthält auch Alkylderivate von Adamantan, insbesondere 1-Methyl-, 2-Methyladamantan und 1-Ethyladamantan.

Da die Isolierung von Adamantan aus Öl aufgrund seines geringen Gehalts erschwert wird, wurden Methoden zur chemischen Synthese dieser Substanz entwickelt.

Adamantan wurde erstmals 1941 von der Schweizer Firma Prelog nach folgendem Schema synthetisch gewonnen:

Die Gesamtausbeute an Adamantan betrug jedoch nur 1,5 %. Es wurden verbesserte Versionen der obigen Synthese vorgeschlagen, aber die Komplexität der Synthese sowie die praktische Unmöglichkeit, substituierte Adamantane zu synthetisieren, schränkt den präparativen Wert dieser Methode ein.

Eine industriell geeignete Methode zur Synthese von Adamantan aus leicht verfügbaren Rohstoffen wurde 1957 von Schleyer vorgeschlagen und umgesetzt. Die Methode besteht in der katalytischen Isomerisierung eines trizyklischen Kohlenwasserstoffs (gemäß der systematischen Nomenklatur - Tricyclodecan) zu Adamantan:

Die Methode ist praktisch interessant, da Cyclopentadien eine vollständig zugängliche Substanz ist (sie entsteht beim Cracken von Erdölfraktionen als Nebenprodukt) und leicht dimerisiert. Abhängig vom verwendeten Katalysator variieren die Adamantan-Ausbeuten in einem weiten Bereich. Als Katalysatoren können verschiedene starke Lewis-Säuren wie AlCl 3, SbF 5 verwendet werden. Die Erträge liegen zwischen 15 und 40 %.

Diese Methode eignet sich auch zur synthetischen Herstellung verschiedener alkylsubstituierter Adamantane:

Charakteristisch ist, dass die Anwesenheit von Alkylgruppen die Ausbeute an Endprodukten der Isomerisierung deutlich erhöht.

Hohe Ausbeuten an Alkyladamantanen werden durch Isomerisierung (an Aluminiumhalogeniden oder darauf basierenden Komplexen) von trizyklischen perhydroaromatischen Kohlenwasserstoffen der Zusammensetzung C12–C14 erhalten: Perhydroacenaphthen, Perhydrofluoren, Perhydroanthracen und andere Kohlenwasserstoffe.

Die Ausbeute in der letzten Reaktion beträgt 96 %.

Die Verfügbarkeit der Ausgangsverbindungen (die entsprechenden aromatischen Kohlenwasserstoffe lassen sich leicht in erheblichen Mengen aus den flüssigen Produkten der Kohleverkokung isolieren) und die hohe Ausbeute an Endprodukten der Isomerisierung machen dieses Verfahren industriell attraktiv.

Die beschriebenen Methoden der katalytischen Flüssigphasenisomerisierung verwenden Katalysatoren (AlCl 3, SbF 5), die eine Reihe erheblicher Nachteile aufweisen: erhöhte Korrosionsaktivität, Instabilität, Unmöglichkeit der Regeneration und Bildung erheblicher Harzmengen während der Reaktion. Dies war der Grund für die Untersuchung der isomeren Umwandlungen von Polycycloalkanen unter Verwendung stabiler heterogener Katalysatoren vom Säuretyp, die auf der Basis von Metalloxiden hergestellt wurden. Es wurden Katalysatoren auf Basis von Aluminiumoxid vorgeschlagen, die die Gewinnung von Alkyladamantanen in Ausbeuten von bis zu 70 % ermöglichen.

Katalytische Methoden zur Isomerisierung von Polycycloalkanen sind wirksame Methoden zur Herstellung von Kohlenwasserstoffen der Adamantan-Reihe, viele von ihnen haben präparativen Wert, und das Verfahren zur Gewinnung von Adamantan durch Isomerisierung des hydrierten Cyclopentadien-Dimers wird im industriellen Maßstab umgesetzt.

Wenn jedoch das Molekulargewicht zunimmt und die Anzahl der Zyklen im Ausgangskohlenwasserstoff zunimmt, verlangsamt sich die Geschwindigkeit der Umlagerung in adamantanoide Kohlenwasserstoffe. In einigen Fällen führen Isomerisierungsmethoden nicht zum gewünschten Ergebnis. Daher ist es mit ihrer Hilfe nicht möglich, 2-substituierte Alkyl- und Aryladamantane zu erhalten. Darüber hinaus bestehen die Reaktionsprodukte in der Regel aus einer Mischung mehrerer Isomere und müssen daher getrennt werden Kohlenwasserstoffe der Adamantan-Reihe, basierend auf der Verwendung funktioneller Adamantan-Derivate als Ausgangsmaterialien, sowie Cyclisierungsmethoden – Aufbau der Struktur von Adamantan auf Basis aliphatischer mono- und bicyclischer Verbindungen. Auf funktionellen Derivaten basierende Synthesen werden häufig verwendet, um einzelne Alkyl-, Cycloalkyl- und Aryladamantane zu erhalten. Cyclisierungsmethoden werden üblicherweise bei der Synthese von polyfunktionellen Adamantan-Derivaten, Adamantan-Kohlenwasserstoffen und ihren Derivaten eingesetzt.

Eine der ersten erfolgreichen Synthesen von 1-Methyladamantan war eine mehrstufige Synthese auf Basis von 1-Bromadamantan (das Adamantylradikal wird in Reaktionsschemata üblicherweise als Ad bezeichnet):

Später wurden andere effektivere Wege zur Synthese von 1-Methyladamantan gefunden.

Die unten angegebene Methode kann als allgemeine Methode zur Synthese von an den Knotenpositionen mehrfach substituierten Alkyladamantanen angesehen werden. Durch die schrittweise Vergrößerung der Kohlenwasserstoffkette können Alkyladamantane mit unterschiedlich langen Alkylgruppen normaler Struktur erhalten werden.

Die direkte Synthese von an Brückenpositionen substituierten Adamantanderivaten ist aufgrund der geringen Reaktivität der verbrückenden Kohlenstoffatome des Adamantankerns schwierig. Zur Synthese von 2-Alkyl-Derivaten von Adamantan wird die Wechselwirkung von Grignard-Reagenzien oder Alkyllithium-Derivaten mit leicht verfügbarem Adamantanon genutzt. So kann 2-Methyladamantan nach folgendem Schema gewonnen werden:

Was andere Methoden zur Gewinnung von Adamantanstrukturen betrifft, so sind die Methoden zur Synthese durch Cyclisierung von Bicyclononan-Derivaten die gebräuchlichsten. Obwohl solche Methoden mehrstufig sind, ermöglichen sie die Herstellung von Adamantan-Derivaten mit Substituenten, die sonst schwer zu synthetisieren wären:

Funktionalisierung der Knotenpositionen des Adamanatan-Kerns.

Es ist bekannt, dass gesättigte Kohlenwasserstoffe, einschließlich Adamantan, im Vergleich zu ungesättigten und aromatischen Kohlenwasserstoffen eine geringere Reaktivität aufweisen. Dies liegt an der limitierenden Natur aller C-C-Bindungen, die durch sp 3 -hybridisierte Kohlenstoffatome gebildet werden. Gesättigte Kohlenwasserstoffe mit Gerüststruktur enthalten ebenfalls nur s-Bindungen. Strukturmerkmale wie das Vorhandensein mehrerer tertiärer Kohlenstoffatome im Wechsel mit Methylenbrücken und die sperrige Struktur des Käfigs erhöhen jedoch die Reaktivität dieser Verbindungen, insbesondere bei ionischen Reaktionen . Die relativ hohe Reaktivität von Adamantan bei ionischen Reaktionen beruht auf seiner Eigenschaft, ein recht stabiles Carbokation zu bilden. Die Bildung von Adamantylcarbokation wurde insbesondere bei der Einwirkung von Antimonpentafluorid auf 1-Fluoradamantan beobachtet:

Das Adamantylkation wird auch aus 1-Chlor-Oxyadamantanen in Supersäuren (SbF 5) oder in „magischer Säure“ (SbF 5 in HSO 3 F) in einer Umgebung aus SO 2 und SO 2 ClF erzeugt.

Die häufigsten ionischen Reaktionen, die an den Knotenpositionen des Adamantankerns auftreten, sind:

Adamantan und seine Derivate werden üblicherweise in der flüssigen Phase durch molekulares Brom bromiert, ein ionischer Prozess, der durch eine Lewis-Säure katalysiert wird und gegenüber Radikalinitiatoren unempfindlich ist. Durch den Einsatz von Friedel-Crafts-Katalysatoren ist es möglich, alle vier Wasserstoffatome an den Knotenpositionen des Adamantankerns durch Brom zu ersetzen:

Unter Bedingungen der ionischen Halogenierung findet der Prozess selektiv an den zentralen Kohlenstoffatomen des Adamantankerns statt.

Im Gegensatz zur ionischen Halogenierung führt die radikalische Halogenierung von Adamantan selbst und seinen Derivaten zu einem Produktgemisch bestehend aus 1- und 2-substituierten Derivaten.

Um Adamantan-Fluor-Derivate zu erhalten, wird 1-Adamantanol verwendet:

Halogenierte Adamantane werden häufig für die Synthese anderer funktionell substituierter Adamantane verwendet. Die Reaktivität von Adamantan-Halogenderivaten ist größer als die anderer gesättigter Kohlenwasserstoffe. Die Oxidation von Adamantan mit Schwefelsäure ist eine wichtige präparative Methode, da sie es ermöglicht, Adamantanon in hoher Ausbeute zu erhalten:

Gleichzeitig ermöglicht die Wechselwirkung von Adamantan mit konzentrierter Schwefelsäure in einem Trifluoressigsäureanhydrid-Medium den Erhalt einer Mischung aus 1- und 2-Adamantanolen, wobei der erstere überwiegend enthalten ist:

Zur Synthese von Carbonsäuren der Adamantanreihe wird am häufigsten die Carboxylierungsreaktion verwendet. Koch und Haaf waren 1960 die ersten, die auf diese Weise die direkte Synthese von 1-Adamantancarbonsäure durchführten. Die Reaktion wird in konzentrierter Schwefelsäure oder Oleum durchgeführt, was die Bildung von Adamantylkationen gewährleistet.

Trotz der ungewöhnlichen Struktur von Adamantan sind die Reaktionen, an denen es teilnimmt, für die organische Chemie recht traditionell. Die Besonderheit von Adamantan zeigt sich entweder in sterischen Effekten, die mit der Größe des Adamantylradikals verbunden sind, oder in der Möglichkeit, ein relativ stabiles Adamantylkation zu bilden.

Anwendung.

Die Aussichten für die Verwendung von Adamantan-Derivaten werden durch eine Reihe spezifischer Eigenschaften bestimmt: die relativ große Größe des Adamantylradikals (sein Durchmesser beträgt 5 Å), hohe Lipophilie (Löslichkeit in unpolaren Lösungsmitteln) und Konformationssteifheit. Die letzten beiden Eigenschaften sind bei der Entwicklung neuer Medikamente besonders wichtig. Die Einführung eines Adamantylradikals erhöht im Allgemeinen die thermische Stabilität des Stoffes sowie seine Beständigkeit gegen Oxidation und Strahlungseinwirkung, was insbesondere bei der Herstellung von Polymeren mit spezifischen Eigenschaften wichtig ist.

All dies regte eine groß angelegte Suche nach neuen Arzneimitteln, Polymermaterialien, Additiven für Kraftstoffe und Öle, Sprengstoffen, flüssigen Raketentreibstoffen und stationären Phasen für die Gas-Flüssigkeits-Chromatographie auf Basis von Adamantan-Derivaten an.

Adamantan selbst wird derzeit nicht verwendet, eine Reihe seiner Derivate sind jedoch weit verbreitet.

Adamantan-Derivate werden hauptsächlich in der pharmazeutischen Praxis verwendet.

So werden die Medikamente Rimantadin (1-(1-Adamantyl)ethylaminhydrochlorid) und Adapromin (a-Propyl-1-adamantylethylaminhydrochlorid) als Arzneimittel zur wirksamen Vorbeugung von Virusinfektionen eingesetzt, und Amantadin (1-Aminoadamantanhydrochlorid) und Glutantan (1-Aminoadamantan-Glucuronid) sind wirksam gegen Parkinsonismus, der durch verschiedene Ursachen verursacht wird, insbesondere neuroleptisches und posttraumatisches Syndrom.

Polymeranaloga von Adamantan sind als antivirale Verbindungen patentiert, darunter im Zusammenhang mit HIV auch Polymeranaloga von Adamantan.

Substituierte Adamantancarbonsäureamide können als Hypnotika dienen. Die Einführung eines Adamantylrests in 2-Hydroxynaphthochinon führt zur Produktion von Malariamedikamenten. Adamantylaminoalkohole und ihre Salze haben eine ausgeprägte psychostimulierende Wirkung und sind leicht toxisch. Einige N-(Adamant-2-yl)aniline zeigen neurotrope Aktivität, und die biologische Aktivität von N-(Adamant-2-yl)hexamethylenimin zeigt sich im Zusammenhang mit dem Parkinson-Syndrom.

In einigen hydraulischen Anlagen werden Alkylderivate von Adamantan, insbesondere 1,3-Dimethyladamantan, als Arbeitsflüssigkeit verwendet. Die Machbarkeit ihrer Verwendung erklärt sich aus der hohen thermischen Stabilität von Dialkylderivaten, ihrer geringen Toxizität und dem großen Unterschied zwischen der kritischen Temperatur und dem Siedepunkt.

In der Chemie hochmolekularer Verbindungen konnten durch die Einführung eines Adamantylsubstituenten in vielen Fällen die Leistungseigenschaften von Polymermaterialien verbessert werden. Typischerweise sind Polymere, die ein Adamantylfragment enthalten, hitzebeständig und haben einen recht hohen Erweichungspunkt. Sie sind ziemlich beständig gegen Hydrolyse, Oxidation und Photolyse. In Bezug auf diese Eigenschaften sind Adamantan-haltige Polymermaterialien vielen bekannten Industriepolymeren überlegen und können in verschiedenen Bereichen der Technologie als Struktur-, Elektroisolier- und andere Materialien Anwendung finden.

Wladimir Korolkow

Kampfer ist ein Bicycloteptan-Derivat. Natürlicher Kampfer wird durch Wasserdampfdestillation aus dem Kampferbaum (China, Japan) gewonnen. Racemischer Kampfer (3) wird aus a-Pinen (1) über Formiat (2) synthetisiert. Er regt das Zentralnervensystem (ZNS) an, regt die Atmung und Stoffwechselprozesse im Myokard an (kardiotonisch). Wird bei Herzinsuffizienz und Medikamentenvergiftung verschrieben und Schlaftabletten und zum Einreiben bei Rheuma. Einführung des Atoms

Brom in -Position zur Ketongruppe verändert das pharmakologische Bild des Kampferderivats dramatisch. Bromkampfer (4) verbessert die Herztätigkeit, erhält beruhigende Eigenschaften und beruhigt das Zentralnervensystem. Es wird bei Neurasthenie und Herzneurosen eingesetzt:

Derivate des polyzyklischen Adamantansystems wurden als antivirale Wirkstoffe vorgeschlagen. 1-Aminoadamantan (8) (Midantan, Amantadin) wird durch Bromierung von Adamantan (5) in Gegenwart von Kupfer zu 1-Bromadamantan (6) erhalten, das dadurch in das 1-Formylaminoderivat (7) umgewandelt wird Wirkung von Formamid. Die Hydrolyse des letzteren in Gegenwart von HCl führt zu Midantan (dem ersten synthetischen Anti-Influenza-Medikament). Durch Alkylierung von Aminoadamantan mit 1-Chlorglucuronsäure in Gegenwart einer Base wird dessen Glucuronid (9) gewonnen (Gludantan ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Parkinsonismus und viralen Augenerkrankungen – Konjunktivitis):

(Ein weiteres Antiphippose-Medikament, Rimantadin (13), wird synthetisiert, indem Brom in Verbindung (6) durch eine Carboxylgruppe ersetzt wird, die mit Ameisensäure in Oleum wirkt (dieses System erzeugt das CO, das für die substitutive Hydroxycarbonylierung erforderlich ist). Als nächstes wird Säure (10) verwendet mit Thionylchlorid in sein Säurechlorid umgewandelt, das

mit Ethoxymagnesiummalonsäurediester behandelt und in das Acylderivat (11) umgewandelt. Es wird ohne Isolierung zu einer Disäure hydrolysiert, und diese wird decarboxyliert, um 4-Acetyladamantan (12) zu ergeben. Verbindung (12) wird dann einer reduktiven Aminierung in einem Formamid/Ameisensäure-System unterzogen, was zu Rimantadin (13) führt: