Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion. Kutane Manifestationen der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

Spender-T-Lymphozyten Beim Eindringen in den Körper eines Patienten mit geschwächtem Immunsystem (aufgrund angeborener Ursachen, Bestrahlung oder Chemotherapie) kann das HLA des Empfängers aktiviert werden und eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) auslösen. Der Tod von Empfängerzellen wird durch die zytotoxische Aktivität von Spenderzellen (z. B. NK-Zellen) und die Wirkung von Lymphokinen (z. B. TNF) verursacht, die von aktivierten Lymphozyten freigesetzt werden. Zu den notwendigen Bedingungen für die Entwicklung einer GVHD gehören das Vorhandensein immunkompetenter Zellen im Transplantat, eine geschwächte Immunität des Empfängers und das Fehlen einer Reaktion gegen das Transplantat, dessen HLA sich von denen des Empfängers unterscheidet.

Es gibt akute (spätestens 100 Tage nach der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) auftretende) und chronische (später auftretende) Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD). In diesem Fall kann ein „Transplantat-gegen-Tumor“-Effekt auftreten, der das Risiko eines Rückfalls bei Leukämie verringert. Bei bösartigen Erkrankungen setzt man gerade auf diesen GVHD-Effekt, der den Einsatz niedrig dosierter (nicht myeloablativer) Konditionierungsschemata ermöglicht. Eine für die Transplantation von Spenderzellen ausreichende Immunsuppression bietet die Möglichkeit, Tumorzellen zu zerstören. GVHD spiegelt einen Verlust der „Toleranz“ wider, der normalerweise durch die Eliminierung alloreaktiver Lymphozyten im Thymus, die Modulation von T-Zell-Rezeptoren, die Anergie alloreaktiver Zellen und T-Suppressorzellen verursacht wird.

Akut (GVHD) tritt aufgrund der Freisetzung entzündlicher Zytokine (IFN, IL, TNF) durch Empfängerzellen auf, die durch frühere Expositionen geschädigt wurden (Konditionierungsschema). Empfänger-APCs präsentieren den Spender-T-Zellen veränderte Selbstantigene in einer zytokinreichen Umgebung, was zur Aktivierung und Proliferation der Spender-T-Zellen führt. Aktivierte CD4- und CD8-Spender-T-Lymphozyten setzen zusätzliche Zytokine frei („Zytokinsturm“); Dadurch werden zytotoxische T-Lymphozyten und NK-Zellen aktiviert, was zum Absterben von Zellen und Geweben des Empfängers führt.

Klinisch akute Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) gekennzeichnet durch Erythrodermie, intrahepatische Cholestase und Enteritis.
In typischen Fällen unmittelbar danach Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) An Ohren, Handflächen und Füßen tritt ein juckender makulopapulöser Ausschlag auf. In der Zukunft kann es sich auf den Rumpf und die Gliedmaßen ausbreiten und dort konfluierend, bullös und exfoliativ wirken. Fieber tritt nicht immer auf. Akute GVHD sollte von toxischen Manifestationen von Konditionierungskuren, Arzneimittelausschlag sowie viralen und anderen infektiösen Exanthemen unterschieden werden. Eine Leberfunktionsstörung äußert sich in einem cholestatischen Ikterus mit erhöhten Leberenzymwerten im Blut. Zu den Differentialdiagnosen gehören Hepatitis, venöse Lebererkrankung oder Arzneimittelwirkungen. Die Darmsymptome einer akuten GVHD (krampfartige Bauchschmerzen und Durchfall, oft mit Blut vermischt) ähneln denen, die mit einer Konditionierungskur oder einer Infektion einhergehen.

Eosinophilie, Lymphozytose, Proteinverlust-Enteropathie und Knochenmarkaplasie (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie) können auftreten. Die Entwicklung einer akuten Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) wird durch Unterschiede zwischen Spender und Empfänger im HLA, falsche Auswahl des Spenders nach Geschlecht und Alter, Geburtsgeschichte des Spenders, HSCT in der aktiven Phase oder während eines Rückfalls begünstigt Leukämie sowie zu hohe Strahlendosen beim Empfänger. Zur Vorbeugung und Behandlung von GVHD werden verschiedene immunsuppressive Medikamente eingesetzt. Eine GVHD kann nach der Transfusion von Blutbestandteilen bei relativ immunsupprimierten Patienten auftreten, einschließlich Patienten, die sich einer HSCT oder einer immunsuppressiven Krebstherapie unterziehen, HIV-infizierten Patienten, Patienten mit angeborenen Immundefekten und Frühgeborenen. Daher muss in solchen Fällen transfundiertes Blut vorbestrahlt werden (25–50 Gy); Azelluläre Blutbestandteile (frisches gefrorenes Plasma oder Kryopräzipitat) erfordern keine Bestrahlung.

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Prüfung

Disziplin: Immunologie

„TRANSPLANTATION GEGEN WIRT“-REAKTION

1. Grundlegende Konzepte und Definitionen der „Transplantat-gegen-Wirt“-Reaktion in der modernen Transplantologie

Die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit oder Gewebeinkompatibilitätskrankheit entsteht, wenn allogene reife T-Lymphozyten einem Empfänger mit einem geschwächten Immunsystem transplantiert werden, das nicht in der Lage ist, fremdes Gewebe zu bekämpfen und eine Abstoßungsreaktion hervorzurufen (Wirt-gegen-Transplantat-Krankheit).

In solchen Fällen erkennen die transplantierten Zellen den „Wirt“ (Empfänger) als fremdes Gewebe und es beginnt die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit. Diese Reaktion wird bei 10–80 % der Empfänger einer allogenen Knochenmarktransplantation beobachtet (abhängig vom Grad der Gewebeinkompatibilität, der Anzahl der T-Lymphozyten im transplantierten Gewebe, dem Alter des Empfängers und vorbeugenden Maßnahmen). Obwohl die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit selten ist, kommt sie bei Organtransplantationen, insbesondere in der Leber und im Dünndarm, aufgrund der großen Anzahl von Lymphozyten in diesen Organen vor. Zielorgane für die Entstehung der Graft-versus-Host-Krankheit sind in der Regel das Immunsystem, die Haut, die Leber und der Dünndarm des Empfängers. Die Bedeutung der Früherkennung der Graft-versus-Host-Krankheit bei Patienten mit Bauchschmerzen besteht darin, dass in solchen Fällen kein chirurgischer Eingriff erforderlich ist, bis schwere Komplikationen wie eine Darmperforation auftreten. Die Erkennung der Antigene des Empfängers durch die Lymphozyten des Spenders löst eine Immunantwort aus, bei der die Zellen des Empfängers von den zytotoxischen T-Lymphozyten des Spenders angegriffen werden. Eine akute Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit entwickelt sich normalerweise innerhalb der ersten zwei Monate nach der Transplantation. Zunächst ist die Haut betroffen. Ein juckender makulopapulöser Ausschlag tritt hauptsächlich auf der Haut der Handflächen, Fußsohlen und Ohren auf. Nach und nach entwickelt sich eine Erythrodermie (Rötung und Ablösung) der Haut am gesamten Körper. Später treten Symptome auf, die mit einer Schädigung des Magen-Darm-Trakts und der Leber einhergehen. Bei solchen Patienten kommt es nach und nach zu Appetitlosigkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Blähungen. Beim Abtasten des Abdomens ist die Leber normalerweise schmerzlos, ein biochemischer Bluttest zeigt jedoch eine Hyperbilirubinämie sowie erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase und der Aminotransferasen. Das Immunsystem des Empfängers wird von fremden T-Lymphozyten des Transplantats „angegriffen“, was zur Entwicklung eines Zustands schwerer Immunschwäche führt, der durch die Wirkung von Immunsuppressiva zur Behandlung der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit verstärkt wird. Solche Patienten werden anfällig für viele opportunistische (opportunistische) Infektionen, die den Krankheitsverlauf weiter erschweren können. Eine chronische Graft-versus-Host-Krankheit entwickelt sich in der Regel später als zwei Monate nach einer allogenen Knochenmarktransplantation und kann entweder eine Fortsetzung einer akuten Reaktion sein oder zum ersten Mal auftreten. Die wichtigsten klinischen Manifestationen der Krankheit sind Hautläsionen, cholestatische Lebererkrankungen und Immunschwäche. Der Magen-Darm-Trakt ist selten betroffen, mit Ausnahme der Entwicklung einer Schluckstörung aufgrund schwerer Mundtrockenheit (dem sogenannten Trockenschleimhaut-Syndrom oder Sjögren-Syndrom) und einer schweren Entzündung der Speiseröhrenschleimhaut. Schließlich wurde bei Empfängern, die sich einer autologen Knochenmarktransplantation unterzogen hatten, eine isologe oder syngene Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit beschrieben. Diese Reaktion ist eine Form einer Autoimmunerkrankung, neigt dazu, selbstlimitierend zu sein und äußert sich hauptsächlich in Hautläsionen. Wenn bei solchen Patienten Symptome einer Magen-Darm-Erkrankung auftreten, handelt es sich in der Regel um Manifestationen von Komplikationen der Grunderkrankung, einer Chemotherapie oder der Entwicklung opportunistischer (opportunistischer) Infektionen.

2. Modernes Verständnis der Mechanismen von GVHD (Graft versus Host)

Wenn Spender-T-Lymphozyten in den Körper eines Patienten mit geschwächtem Immunsystem gelangen (aufgrund angeborener Ursachen, Bestrahlung oder Chemotherapie), können sie durch das HLA des Empfängers aktiviert werden und eine Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) auslösen. Der Tod von Empfängerzellen wird durch die zytotoxische Aktivität von Spenderzellen (z. B. NK-Zellen) und die Wirkung von Lymphokinen (z. B. TNF) verursacht, die von aktivierten Lymphozyten freigesetzt werden. Zu den notwendigen Bedingungen für die Entwicklung einer GVHD gehören das Vorhandensein kompetenter Zellen im Transplantat, eine geschwächte Immunität des Empfängers und das Fehlen einer Reaktion gegen ein Transplantat, dessen HLA sich vom HLA des Empfängers unterscheidet. Es gibt akute (spätestens 100 Tage nach der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) auftretende) und chronische (später auftretende) Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD). In diesem Fall kann ein „Transplantat-gegen-Tumor“-Effekt auftreten, der das Risiko eines Rückfalls bei Leukämie verringert. Bei bösartigen Erkrankungen setzt man gerade auf diesen GVHD-Effekt, der den Einsatz niedrig dosierter (nicht myeloablativer) Konditionierungsschemata ermöglicht. Eine für die Transplantation von Spenderzellen ausreichende Immunsuppression bietet die Möglichkeit, Tumorzellen zu zerstören. GVHD spiegelt einen Verlust der „Toleranz“ wider, der normalerweise durch die Eliminierung alloreaktiver Lymphozyten im Thymus, die Modulation von T-Zell-Rezeptoren, die Anergie alloreaktiver Zellen und T-Suppressorzellen verursacht wird. Eine akute Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) entsteht durch die Freisetzung entzündlicher Zytokine (IFN, IL, TNF) durch Empfängerzellen, die durch frühere Expositionen geschädigt wurden (Konditionierungsschema). Empfänger-APCs präsentieren den Spender-T-Zellen veränderte Selbstantigene in einer zytokinreichen Umgebung, was zur Aktivierung und Proliferation der Spender-T-Zellen führt. Aktivierte CD4- und CD8-Spender-T-Lymphozyten setzen zusätzliche Mengen an Zytokinen frei („Zytokinsturm“), wodurch zytotoxische T-Lymphozyten und NK-Zellen aktiviert werden, was zum Absterben von Zellen und Geweben des Empfängers führt. Klinisch ist die akute Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) durch Erythrodermie, intrahepatische Cholestase und Enteritis gekennzeichnet. In typischen Fällen tritt unmittelbar nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) ein juckender makulopapulöser Ausschlag an Ohren, Handflächen und Fußsohlen auf. In der Zukunft kann es sich auf den Rumpf und die Gliedmaßen ausbreiten und dort konfluierend, bullös und exfoliativ wirken.

Fieber tritt nicht immer auf. Akute GVHD sollte von toxischen Manifestationen von Konditionierungskuren, Arzneimittelausschlag sowie viralen und anderen infektiösen Exanthemen unterschieden werden. Eine Leberfunktionsstörung äußert sich in einem cholestatischen Ikterus mit erhöhten Leberenzymwerten im Blut. Zu den Differentialdiagnosen gehören Hepatitis, venöse Lebererkrankung oder Arzneimittelwirkungen. Die Darmsymptome einer akuten GVHD (krampfartige Bauchschmerzen und Durchfall, oft mit Blut vermischt) ähneln denen, die mit einer Konditionierungskur oder einer Infektion einhergehen.

Eosinophilie, Lymphozytose, Proteinverlust-Enteropathie und Knochenmarkaplasie (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie) können auftreten. Die Entwicklung einer akuten Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) wird durch Unterschiede zwischen Spender und Empfänger im HLA, falsche Auswahl des Spenders nach Geschlecht und Alter, Geburtsgeschichte des Spenders, HSCT in der aktiven Phase oder während eines Rückfalls begünstigt Leukämie sowie zu hohe Strahlendosen beim Empfänger. Zur Vorbeugung und Behandlung von GVHD werden verschiedene immunsuppressive Medikamente eingesetzt. Eine GVHD kann nach der Transfusion von Blutbestandteilen bei relativ immunsupprimierten Patienten auftreten, einschließlich Patienten, die sich einer HSCT oder einer immunsuppressiven Krebstherapie unterziehen, HIV-infizierten Patienten, Patienten mit angeborenen Immundefekten und Frühgeborenen. Daher muss transfundiertes Blut in solchen Fällen vorbestrahlt werden (25–50 Gy); azelluläre Blutbestandteile (frisches gefrorenes Plasma oder Kryopräzipitat) erfordern keine Bestrahlung.

Die Transplantation kann mit einer chronischen GVHD einhergehen. Es entwickelt sich normalerweise 100 Tage nach der Transplantation, manchmal aber auch am 60. Tag. Die Wahrscheinlichkeit, nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) von HLA-identischen Geschwistern eine chronische Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) zu entwickeln, beträgt 24 % und nach nicht verwandter HSCT 37 %.

Die Pathogenese der chronischen GVHD ist nicht genau geklärt, aber sie scheint alloreaktive Spender-T-Lymphozyten zusammen mit Empfänger-T-Lymphozyten-Vorläufern zu betreffen, die aufgrund einer fehlerhaften Selektion im Thymus autoreaktiv blieben.

Die chronische Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) ähnelt multisystemischen Autoimmunerkrankungen und ahmt ausgewählte Manifestationen des Sjögren-Syndroms (trockene Augen und Mundschleimhaut), SLE und Sklerodermie, Lichen ruber, Bronchiolitis obliterans und primär biliäre Zirrhose nach. Häufig kommt es zu Infektionen (Sepsis, Sinusitis, Lungenentzündung) durch eingekapselte Bakterien, Pilze und Viren. Dies bestimmt maßgeblich die Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT). Die prophylaktische Gabe von Trimethoprim/Sulfamethaxazol verringert das Auftreten einer durch Pneumocystis carinii verursachten Lungenentzündung. Das Risiko einer chronischen Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) steigt mit zunehmendem Alter des Spenders oder Empfängers, nach einer akuten Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), beim Empfang von Spenderlymphozyten und bei der Verwendung von Zellen von multiparen Spendern. Bei der Behandlung der chronischen Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) werden zusätzlich immunsuppressive Medikamente, vor allem Prednison und Ciclosporin, eingesetzt, was wiederum zur Entstehung von Infektionskrankheiten beiträgt. Ausgedehnte Hautläsionen, Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 100.000 pro 1 µl) und eine schnelle Entwicklung der Reaktion verschlechtern die Prognose deutlich. Immunsuppressiva werden zur Vorbeugung und Behandlung der Abstoßung von Allotransplantaten und der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) eingesetzt. Da die Abstoßung eines Allotransplantats durch die Aktivierung der T-Lymphozyten des Empfängers verursacht wird (aufgrund des Unterschieds seines HLA zu den Antigenen des Spenders), kann eine Immunsuppression nur bei der Transplantation von Gewebe von eineiigen Zwillingen sowie bei einigen schweren Immundefekten des Empfängers vermieden werden. Die Transplantation interner Organe erfordert eine lebenslange Immunsuppression, wohingegen Stammzellempfänger 6–12 Monate lang immunsuppressive Medikamente erhalten müssen, bis es zu einer Allotransplantattransplantation kommt. Eine spezielle Auswahl von Spenderstammzellen und T-Lymphozyten eliminiert die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) und ermöglicht den Einsatz stärkerer Immunsuppressiva, was wiederum eine Transplantation von weniger kompatiblen Spendern ermöglicht.

Ein ideales Immunsuppressivum sollte nicht nur die Aktivität der Lymphozyten des Empfängers unterdrücken, die eine Abstoßung verursachen, sondern auch der Lymphozyten des Spenders, von denen die Entwicklung der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) abhängt. Gleichzeitig sollte es die Immunantwort gegen Infektionserreger und Tumorzellen (z. B. Transplantat-gegen-Tumor-Reaktion) nicht beeinträchtigen.

Bei unterschiedlichen Erkrankungen kommen unterschiedliche Methoden der Vorbereitung (Konditionierung) von Patienten auf eine hämatopoetische Stammzelltransplantation zum Einsatz. Die meisten der verwendeten Medikamente haben nicht nur immunsuppressive, sondern auch antitumorale Wirkung. Das am häufigsten verwendete Medikament ist Cyclophosphamid (und sein Isomer Ifosfamid), ein Chlormethinderivat, das eine metabolische Aktivierung erfordert, um zu einem bifunktionellen alkylierenden Metaboliten zu werden.

Weit verbreitet ist auch die Totalbestrahlung, die eine starke antitumorale und immunsuppressive Wirkung hat und alle Gewebe betrifft. Die Gesamtbestrahlung wird mit Arzneimitteln kombiniert, deren Antitumoraktivität die immunsuppressive Aktivität übersteigt: Busulfan, Etoposid, Melphalan, Carmustin, Cytarabin, ThioTEF und Carboplatin. Diese Kombination sorgt für eine ausreichende Immunsuppression für eine schnelle Transplantation, vermeidet übermäßige Toxizität und behält die Möglichkeit der Eliminierung des bösartigen Klons bei. Wenn niedrigere Dosen dieser Wirkstoffe in Kombination mit Fludarabin angewendet werden, kommt es in 90–100 % der Fälle ebenfalls zu einer Transplantation, es entwickelt sich jedoch häufig eine GvHD. Es ist immer noch unklar, ob die Transplantat-gegen-Tumor-Reaktion zu den gleichen Ergebnissen führt wie eine Standard-Hochdosis-Chemotherapie.

Nicht-myeloablative Therapien scheinen bei nichtmalignen Erkrankungen am wirksamsten zu sein, bei denen das Vorhandensein normaler Spenderzellen (Transplantat) ausreicht.

Reduzierung der Anzahl der T-Lymphozyten vor der Stammzelltransplantation. Zur Verhinderung der Transplantatabstoßung und der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) sowie zur Behandlung der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) werden unterschiedliche Ansätze eingesetzt. Da Spender-T-Lymphozyten an der Entstehung von GVHD beteiligt sind, werden dem Transplantat diese Zellen mithilfe monoklonaler Antikörper oder physikalischer Methoden (z. B. Soja-Lectin-Agglutination) entzogen. Dies führt zu einem starken Rückgang der Inzidenz von GVHD, gleichzeitig steigt jedoch die Wahrscheinlichkeit einer Transplantatabstoßung und eines Rückfalls der Krankheit, da Spender-T-Lymphozyten eine entscheidende Rolle bei der Eliminierung der verbleibenden T-Lymphozyten des Empfängers spielen und in der Transplantat-gegen-Tumor-Reaktion.

Andere Ansätze (z. B. die Zugabe ausgewählter Untergruppen von T-Lymphozyten) werden derzeit untersucht, die die Transplantation fördern und die Antitumoraktivität aufrechterhalten und gleichzeitig GVHD verhindern könnten.

Methotrexat, ein kompetitiver Inhibitor der Dihydrofolatreduktase, hat nicht nur eine krebsbekämpfende, sondern auch eine starke immunsuppressive Wirkung. Die Gabe von Methotrexat am 1., 3., 6. und 11. Tag nach der Transplantation verhindert zuverlässig GVHD; die Kombination mit Ciclosporin ist noch wirksamer. Methotrexat kann Schleimhautentzündungen verstärken, die in Vorbereitung auf eine Transplantation auftreten, und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Ödemen (z. B. Pleuraerguss) müssen gleichzeitig mit Calciumfolinat behandelt werden. Bei schwerer Niereninsuffizienz kann ein weiterer Folsäureantagonist, Trimetrexat, eingesetzt werden, der strukturell Methotrexat ähnelt und über die Leber ausgeschieden wird.

Cyclosporin ist ein lipophiles (hydrophobes) zyklisches Peptid, das aus 11 Aminosäureresten besteht und starke und spezifische immunsuppressive Eigenschaften besitzt. Es blockiert die Aktivierung von T-Lymphozyten, indem es die Synthese von IL-2 auf Transkriptionsebene stört. Cyclosporin hemmt auch die Synthese von IL-1, IL-3 und IFN-γ. In hohen Dosen stört es die Bildung des IL-2-Rezeptors, und obwohl seine myelosuppressive und entzündungshemmende Wirkung auf T-Zellen beschränkt ist, ist dieses Medikament sehr wirksam bei der Verhinderung der Transplantatabstoßung. Cyclosporin wird durch das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystem zerstört und seine Blutspiegel werden durch die Anwesenheit anderer Arzneimittel beeinflusst. Ketoconazol, Erythromycin, Warfarin, Verapamil, Ethanol, Imipenem mit Cilastatin, Metoclopramid, Itraconazol und Fluconazol erhöhen den Cyclosporinspiegel, und Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Natriumvalproat, Nafcillin, Octreotid, Trimethoprim und Rifampicin senken ihn. Ciclosporin wirkt nicht nur immunsuppressiv, sondern hat auch viele Nebenwirkungen: Es beeinflusst das Nervensystem und verursacht Zittern, Parästhesien, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Krämpfe und Koma. Darüber hinaus kommt es zu Hypertrichose, Zahnfleischhypertrophie, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen. Eine Leberfunktionsstörung äußert sich in Cholestase, Cholelithiasis und hämorrhagischer Nekrose, Funktionsstörung des endokrinen Systems – Ketose, Hyperprolaktinämie, erhöhtem Testosteronspiegel, Gynäkomastie und beeinträchtigter Spermatogenese. Die Wirkung von Ciclosporin geht mit Hypomagnesiämie, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypocholesterinämie, arterieller Hypertonie, Aktivierung des sympathischen Nervensystems, Schädigung kleiner Gefäße (ähnlich einem hämolytisch-urämischen Syndrom) und einer Beschleunigung der Atherogenese einher. Die Verwendung von Ciclosporin wird weitgehend durch seine nephrotoxischen Wirkungen eingeschränkt – erhöhte Kreatininspiegel, Oligurie, renale Hypertonie, Flüssigkeitsretention, verringerte glomeruläre Sekretionsrate (aufgrund der Verengung der afferenten Arteriolen), Schädigung der Nierentubuli und kleiner Nierengefäße. Die Entwicklung einer interstitiellen Fibrose und einer renalen Tubulusatrophie erfordert häufig eine Reduzierung der Ciclosporin-Dosis oder deren Ersatz durch andere Immunsuppressiva. Aminoglykoside, Amphotericin B, Aciclovir, Digoxin, Furosemid, Indomethacin und Trimethoprim verstärken die nephrotoxischen Wirkungen von Ciclosporin. Diese Reaktionen können durch die Wahl von Dosen abgeschwächt werden, die einen bestimmten Arzneimittelspiegel im Blut aufrechterhalten. Sein Spiegel hängt auch von der Absorption im Magen-Darm-Trakt ab, der durch Durchfall, Darmstörungen (aufgrund von GVHD, Virusinfektionen oder therapeutischen Maßnahmen) und eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt wird.

Trotz der Lipophilie von Ciclosporin hat Fettleibigkeit keinen Einfluss auf seine Verteilung im Körper und die Dosierung sollte auf dem idealen Körpergewicht des Patienten basieren. Die immunsuppressive Wirkung von Ciclosporin nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) ist der von Methotrexat nicht unterlegen, und die Kombination beider Arzneimittel hat eine bessere Wirkung als jedes einzelne Arzneimittel allein. Tacrolimus. Tacrolimus ist ein Makrolid mit immunsuppressiver Wirkung, das vom Pilz Streptomyces tsukubaensis produziert wird. Es hat eine andere chemische Struktur als Ciclosporin, wirkt aber auf ähnliche Weise auf das Immunsystem. Trotz der Bindung an spezifische Proteine beeinflusst Tacrolimus die Expression von IL-2 und seinem Rezeptor auf die gleiche Weise wie Cyclosporin. Ein gewisser Nutzen von Tacrolimus ist mit seiner Akkumulation in der Leber und einer stärkeren Unterdrückung hepatischer Manifestationen der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) verbunden.

Auch Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen von Tacrolimus ähneln denen von Cyclosporin. Jeder dieser Stoffe erhöht die Toxizität des anderen. Kortikosteroide. Prednison wird häufig zur Behandlung oder Vorbeugung der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) und zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen eingesetzt, meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. Kortikosteroide induzieren die Synthese eines löslichen Interleukin-Rezeptor-Antagonisten und verhindern dadurch die Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten unter dem Einfluss von IL-1 und IL-6. Da die Sekretion von IL-2 teilweise von IL-1 und IL-6 abhängt, blockieren Kortikosteroide indirekt die Wirkung dieses Interleukins. Durch die Stimulierung der Produktion des Phospholipase-A2-Inhibitors Lipocortin hemmen Kortikosteroide die Bildung entzündungsfördernder Prostaglandine und beschleunigen entzündungshemmende Reaktionen. Darüber hinaus zerstören sie kleine Gruppen aktivierter Lymphozyten und hemmen die Wanderung von Monozyten zu Entzündungsherden. Die unspezifische immunsuppressive Wirkung von Kortikosteroiden (wie auch anderen Immunsuppressiva) erhöht das Risiko opportunistischer Infektionen des Patienten erheblich. Die Langzeitanwendung dieser Verbindungen ist mit Wachstumsverzögerungen, Veränderungen im Aussehen (Cushingoid-Erscheinungsbild), arterieller Hypertonie, Katarakten, Magen-Darm-Blutungen, Pankreatitis, Psychosen, Hyperglykämie, Osteoporose und aseptischer Nekrose des Femurkopfes behaftet. Antikörper. Antithymozyten-Immunglobulin ist ein Präparat heterologer Antikörper gegen menschliche Thymozyten, das aus dem Serum von Pferden, Kaninchen und anderen Tieren gewonnen wird. Diese Antikörper haben starke immunsuppressive Eigenschaften und werden sowohl bei der Vorbereitung von Patienten auf eine Transplantation als auch bei der Behandlung resistenter GVHD eingesetzt. Zu den Nebenwirkungen von Antithymozyten-Immunglobulin gehören Fieber, verminderter Blutdruck, Urtikaria, Tachykardie, Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, Myalgie und Serumkrankheit. Mögliche Entwicklung eines anaphylaktischen Schocks. Um diese Effekte zu reduzieren, werden Diphenhydramin, Paracetamol und Hydrocortison eingesetzt. Auch andere Antikörper kommen allein oder in Kombination mit Zytostatika zum Einsatz, beispielsweise gegen CD33 (Gemtuzumab Ozogamicin) oder CD20 (Rituximab).

Sie wirken nicht nur auf Zellen des Immunsystems, sondern auch auf Tumorzellen, die diese Proteine exprimieren. Bei Rückfällen der GVHD führten Präparate solcher Antikörper zu einer vollständigen Remission. Derzeit werden sie in Kombination mit herkömmlichen Methoden zur Vorbereitung von Patienten auf eine Transplantation eingesetzt. Rituximab ist das Mittel der Wahl bei lymphoproliferativen Erkrankungen nach einer Transplantation, die durch das Epstein-Barr-Virus verursacht werden. Antikörper gegen Zytokine (TNF, IL-1, IFN-γ), die die Zytokinkaskade blockieren, können auch bei der Behandlung refraktärer GVHD nützlich sein. Ursprünglich als Beruhigungsmittel eingesetzt, durchlief Thalidomid die ersten beiden Phasen klinischer Studien bei Patienten mit chronisch refraktärer GVHD oder einem hohen Risiko für die Entwicklung dieser Reaktion. Im ersten Fall war es in 59 % der Fälle wirksam (Gesamtüberlebensrate 76 %), im zweiten Fall in 48 %. In klinischen Studien der Phase III wurden hohe Dosen des Arzneimittels schlecht vertragen, was eine Reduzierung erforderlich machte. Es gab keine prophylaktische Wirkung. Mit der steigenden Zahl und Überlebensrate von Kindern, die sich aus verschiedenen Indikationen einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterziehen, gewinnen die individuellen Folgen der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT), die sich auf Gesundheit und Lebensqualität auswirken, immer mehr an Bedeutung. Zu diesen Folgen gehören Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen, neuroendokrine und reproduktive Dysfunktion, Sekundärtumoren, chronische GVHD, Katarakte, Leukoenzephalopathie und Funktionsstörungen des Immunsystems. Nervensystem nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT). Infektionen, hepatische Enzephalopathie sowie Medikamente und Strahlung können eine Rolle bei Funktionsstörungen des Nervensystems nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) spielen. Cyclosporin kann Kopfschmerzen verursachen, die normalerweise durch Propranolol gelindert werden, sowie Zittern, Verwirrtheit, Sehstörungen, Krämpfe und offensichtliche Enzephalopathie. Nach Absetzen des Arzneimittels verschwinden die meisten dieser Störungen. Das klinische Syndrom der Leukoenzephalopathie ist durch Schläfrigkeit, Sprachbehinderung, Ataxie, Krampfanfälle, Verwirrtheit, Dysphagie und Enthirnstarre gekennzeichnet. Die Symptome können minimal sein, aber die schwerste Form der Leukoenzephalopathie führt zu Koma und Tod. MRT- und CT-Scans zeigen mehrere Bereiche der Degeneration und Nekrose der weißen Substanz des Gehirns. Eine Leukoenzephalopathie tritt fast ausschließlich bei Patienten auf, die vor der Transplantation eine intrathekale Chemotherapie oder eine Schädelbestrahlung erhalten haben. Bei diesen Patienten tritt diese Komplikation in 7 % der Fälle auf. Die Inzidenz von Katarakten nach einer einzigen Gesamtbestrahlung (bei einer Dosis von 8–10 Gy) beträgt etwa 80 %, nach fraktionierter Bestrahlung 20–50 % und nach alleiniger Chemotherapie 20 %. Chronische GVHD geht häufig mit einer trockenen Konjunktivitis einher. In diesen Fällen werden künstliche Tränen oder andere Augenfeuchtigkeitscremes verwendet.

Sekundäre bösartige Tumoren nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT). Das Risiko für sekundäre Krebserkrankungen ist 6-8 mal höher als in der Bevölkerung. Die meisten Fälle treten im ersten Jahr nach der Transplantation auf. Ungefähr 50 % der sekundären Tumoren, die sich in diesen Zeiträumen entwickeln, sind Non-Hodgkin-Lymphome, und bei zwei Dritteln von ihnen findet sich das Epstein-on-Barr-Virus.

Von 3182 Kindern mit Leukämie, die sich zwischen 1964 und 1992 einer HSCT unterzogen, entwickelten 25 solide Tumoren, während bei der gleichen Anzahl von Kindern in der Allgemeinbevölkerung nur ein Fall zu erwarten wäre. 14 von 25 Tumoren (n = 14) befanden sich in der Schilddrüse und im Gehirn. Zu den Risikofaktoren für Sekundärkrebs gehören Immunschwäche, die Verwendung von Antithymozyten-Immunglobulin, die Transplantation von T-Lymphozyten-depletiertem Knochenmark, das junge Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation und eine vorherige Totalbestrahlung. Epstein-Barr-Virus-induzierte B-Zell-Lymphome zeichnen sich durch einen aggressiven Verlauf und Resistenz gegenüber den meisten Therapiemaßnahmen aus. In diesen Fällen sind Infusionen von Spender-T-Lymphozyten oder Anti-CD20-Antikörpern wirksam.

Schilddrüse, Immunsystem nach Stammzelltransplantation Eine vollständige Bestrahlung mit oder ohne zusätzliche Bestrahlung der Schilddrüse kann zu einer Schilddrüsenunterfunktion führen. Nach einer einzigen Gesamtbestrahlung entwickelt sich bei 28–56 % der Kinder eine subklinische Hypothyreose und bei 9–13 % eine manifeste Hypothyreose. Bei fraktionierter Bestrahlung ist die Häufigkeit beider deutlich geringer (10–14 bzw. weniger als 5 %). Das Risiko einer Hypothyreose scheint nur mit der Strahlenexposition verbunden zu sein und hängt nicht vom Alter, Geschlecht oder der Entwicklung einer GVHD bei den Patienten ab. Strahlung schädigt die Schilddrüse, nicht die Hypophyse oder den Hypothalamus. Bei offener Hypothyreose ist die Behandlung mit Thyroxin sehr wirksam, ob jedoch eine kompensierte (subklinische) Hypothyreose behandelt werden sollte, ist weniger klar. Das Risiko für Schilddrüsenkrebs bleibt unabhängig von der Behandlung der Hypothyreose bestehen. Da es viele Jahre dauern kann, bis sich eine Hypothyreose entwickelt, sollte die Schilddrüsenfunktion jährlich beurteilt werden. Bei alleiniger Chemotherapie (ohne Bestrahlung) leidet die Schilddrüse deutlich weniger. Wiederherstellung des Immunsystems nach einer Stammzelltransplantation Eine Chemotherapie vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) entzieht dem Kind vollständig die B- und T-Zell-Immunität. Es dauert viele Monate und Jahre, bis die Funktion des Immunsystems nach einer Knochenmarktransplantation wiederhergestellt ist. Transplantierte B-Lymphozyten erlangen innerhalb von 2–3 Monaten die Fähigkeit, auf mitogene Stimulation zu reagieren. Da die Antikörperproduktion jedoch die Interaktion von B-Lymphozyten mit T-Zellen erfordert, erreicht der IgM-Spiegel erst nach 4 bis 6 Monaten den Normalwert. Nach der Transplantation ist der IgG-Spiegel nach 7–9 Monaten erreicht und der IgA-Spiegel kann bis zu 2 Jahre lang reduziert bleiben. Auch die Wiederherstellung der T-Lymphozytenzahl dauert viele Monate. Die Zahl der CD8-Zellen ist nach etwa 4 Monaten wiederhergestellt, die Zahl der CD4-T-Lymphozyten bleibt jedoch 6–9 Monate lang niedrig, und zu diesem Zeitpunkt nach der Transplantation wird ein umgekehrtes CD4/CD8-Zellverhältnis festgestellt. Die Transplantation von T-Lymphozyten-depletiertem Knochenmark, die Immunsuppression nach der Transplantation und chronische GVHD verlängern dieses Intervall. Bei der chronischen GVHD ist die Zahl der zytotoxischen T-Lymphozyten und Th-Zellen ständig reduziert und die Zahl der T-Suppressorzellen erhöht. Patienten mit geschwächtem Immunsystem sollten keine Lebendimpfstoffe erhalten. Eine wiederholte Impfung ist nur dann erfolgreich, wenn die Immunität ausreichend wiederhergestellt ist. In Abwesenheit einer chronischen GVHD kann nur eine Impfung mit Diphtherie- und Tetanustoxoiden, der Untereinheit Pertussis-Komponente (bei Kindern unter 7 Jahren), einem inaktivierten Impfstoff gegen Polio, Hepatitis B sowie Haemophilus influenzae Typ B und Streptococcus pneumoniae durchgeführt werden nach 12 Monaten. nach der Transplantation und die Impfung gegen Masern, Mumps und Röteln – erst nach 24 Monaten.

Die Impfung gegen Influenza wird jeden Herbst durchgeführt. Bei chronischer GVHD sollte die wiederholte Impfung verschoben und IgG bis zur Genesung verabreicht werden. Allergene. T-Helferzellen Typ 2 (Th2) für allergische Reaktionen. In den letzten 30 Jahren hat die Häufigkeit allergischer Erkrankungen wie Asthma bronchiale, Nahrungsmittelallergien, diffuse Neurodermitis und allergischer Schnupfen deutlich zugenommen. Der Begriff „Allergie“ wurde erstmals 1906 von Pirke vorgeschlagen und bezieht sich auf „beeinträchtigte Reaktivität gegenüber häufig vorkommenden Umweltantigenen“. Seit Ende der 1960er Jahre entdeckt wurde, dass die meisten Allergiker auf Antigene mit der Produktion von IgE-Antikörpern reagieren, wird der Begriff „Allergie“ als Synonym für IgE-vermittelte Erkrankungen verwendet. Dies ist natürlich ein zu vereinfachtes Verständnis des Entstehungsmechanismus allergischer Erkrankungen, da bei einer bestimmten Anzahl von Patienten mit Asthma bronchiale, diffuser Neurodermitis und allergischer Rhinitis die Erkrankung nicht mit IgE assoziiert ist, obwohl sie mit Eosinophilie einhergeht und Aktivierung von Mastzellen. Darüber hinaus spielen T-Lymphozyten bei der Pathogenese allergischer Erkrankungen (z. B. Kontaktdermatitis) die Hauptrolle und die IgE-Reaktion fehlt vollständig. Der Begriff Atopie (von griech. atopos – ohne Ort) wird häufig für Erkrankungen verwendet, die durch IgE vermittelt werden.

Solche Patienten haben eine erbliche Veranlagung für allergische Erkrankungen, die sich in einer erhöhten Reaktionsfähigkeit einer Reihe von Organen und Geweben (z. B. Lunge, Haut, Nasenschleimhaut) äußert. Es ist wichtig zu betonen, dass der Mechanismus dieser erhöhten Reaktivität sowohl IgE-bezogene als auch unabhängige Entzündungskomponenten umfasst, die die Schwelle für die Reaktion des Zielorgans auf die Allergenexposition senken. Allergene sind Antigene, die bei genetisch prädisponierten Personen die Produktion von IgE-Antikörpern verursachen. Die meisten Allergene sind Proteine mit einem Molekulargewicht von 10–70 kDa. Proteine mit niedrigerem Molekulargewicht binden nicht an IgE-Moleküle auf der Oberfläche von Mastzellen oder Basophilen, und Proteine mit höherem Molekulargewicht dringen im Allgemeinen nicht in Schleimhäute ein, werden nicht von APCs aufgenommen und stimulieren daher das Immunsystem nicht. Allergene haben oft die Aktivität proteolytischer Enzyme und führen möglicherweise durch eine Erhöhung der Durchlässigkeit der Schleimhäute zu einer Sensibilisierung des Körpers. Viele Allergene, darunter Der p 1 und Der p 2 von Hausstaubmilben (Dermatophagoides pteronyssinus), Fel d 1 von Katzenhaaren und Allergene von Baum-, Gräser- und Algenpollen (einschließlich Bet v 1 von Birke, Phl p 1 und PI p 5 des Wiesen-Lieschgrases und Amb a 1, 2, 3 und 5 des Riesen-Ambrosias) wurden isoliert und ihre Gene kloniert.

T-Helferzellen Typ 2 (Th2) für allergische Reaktionen.

Alle Menschen sind potenziellen Allergenen ausgesetzt. Bei Personen, die keine erbliche Veranlagung für allergische Erkrankungen haben, vermehren sich T-Helferzellen vom Typ 1 (Th1) als Reaktion auf die Exposition gegenüber Allergenen und sezernieren Zytokine (einschließlich IFN-γ), die die Produktion von IgG-Antikörpern stimulieren, die für jedes Allergen spezifisch sind . THIs sind in der Regel an der Zerstörung intrazellulärer Mikroorganismen wie Mykobakterien beteiligt, da die von diesen Zellen abgesonderten Zytokine Phagozyten aktivieren und die Bildung opsonisierender und komplementfixierender Antikörper fördern.

Fetale T-Lymphozyten sind überwiegend vom Th2-Typ, was die Reaktivität des mütterlichen Immunsystems gegenüber fetalen Alloantigenen verringert. Normalerweise überwiegen bei einem Kind nach der Geburt Th1-Zellen, die Reaktionen auf Umweltallergene vermitteln. Bei Kindern mit einer erblichen Veranlagung zu atonischen Reaktionen nimmt die Zahl der Th2-Zellen weiter zu, die während der Schwangerschaft aufgrund ihrer Passage durch die Plazenta auf mütterliche Allergene treffen könnten.

Der Hauptreiz für Th1-zellvermittelte Reaktionen sind Mikroben. Makrophagen oder dendritische Zellen (DC) sezernieren unter dem Einfluss mikrobieller Produkte wie Endotoxin IL-12, den wichtigsten Aktivator von Thl-Zellen.

Da Thl-Zellen die Entwicklung von Th2-Zellen hemmen, schwächen Faktoren, die die Differenzierung von Th1-Zellen stimulieren, allergische Reaktionen ab. Zu diesen Faktoren gehören hochaffine Wechselwirkungen von T-Lymphozyten mit APCs, große Mengen an Antigen, Thl-Zell-Zytokine (IL-12 und IL-18) und mikrobielle DNA, die Cytidinphosphat-Guanosin-Wiederholungen enthält. Im Gegensatz dazu tragen Th2-Zellzytokine (IL-4), Prostaglandin E2, Stickoxid, niedrigaffine Wechselwirkungen von T-Lymphozyten mit APCs und geringe Mengen an Antigen zur Bildung des Th2-Phänotyps bei.

Antigenpräsentierende (dendritische) Zellen bei allergischen Reaktionen Dendritische Zellen, Langerhans-Zellen, Monozyten und Makrophagen spielen bei allergischen Entzündungen eine wichtige Rolle, da sie T-Lymphozyten Allergene präsentieren und die Ansammlung von Effektorzellen an Entzündungsherden fördern. Antigenpräsentierende Zellen (APCs) sind eine vielfältige Gruppe von Zellen, die durch die gemeinsame Fähigkeit vereint sind, an MHC-Moleküle gebundene Antigene zu präsentieren. Von den verschiedenen Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) sind nur DCs und Langerhans-Zellen in der Lage, naive T-Lymphozyten zu belohnen. Damit sind sie für die primäre Immunantwort verantwortlich, also für die Sensibilisierungsphase der allergischen Reaktion. Antigenpräsentierende Zellen (APCs) sind hauptsächlich in lymphoiden Organen und der Haut lokalisiert. Monozyten und Makrophagen spielen wahrscheinlich eine große Rolle bei der Aktivierung von Gedächtnis-T-Lymphozyten und der Umsetzungsphase der allergischen Reaktion. Dendritische Zellen in peripheren Geweben wie Haut, Lamina propria und Lunge sind relativ unreif. Sie verfügen über phagozytische Aktivität, exprimieren jedoch weniger HLA und kostimulatorische Moleküle auf der Oberfläche als reife APCs. Nachdem sie die Antigene absorbiert haben, wandern sie zu den T-Zell-Bereichen des Lymphknotens und entwässern diesen Gewebebereich. Während des Migrationsprozesses unterliegen dendritische Zellen phänotypischen und funktionellen Veränderungen: Auf ihrer Oberfläche erscheinen mehr HLA-Klassen I und II sowie kostimulatorische Moleküle, die mit CD28-T-Lymphozyten interagieren können. In Lymphknoten präsentieren dendritische Zellen verarbeitete Antigene direkt den T-Lymphozyten und lösen so deren Proliferation und Differenzierung aus. Entsprechend der Fähigkeit, die Proliferation von Th1- oder Th2-Lymphozyten zu induzieren, werden dendritische Zellen in DC1 und DC2 unterteilt. Die Hauptrolle bei der Induktion der Thl-Zellproliferation spielt IL-12, das von DC1 sezerniert wird. Ein starker Stimulator dieser Sekretion ist IFN-γ. DC2 sezerniert kein IL-12 und daher vermehren sich Th22-Zellen. Histamin und Prostaglandin E2 hemmen die Produktion von IL-12 und sind an der Bildung von DC2 beteiligt. Ein Merkmal atopischer Reaktionen ist das Vorhandensein von allergenspezifischem IgE auf der Oberfläche des APC. Die Bildung eines Komplexes aus Fc-Fragmentrezeptor I (FceRI) mit IgE und Allergen (FceRI/IgE/Allergen) auf der Oberfläche von APC erleichtert die Aufnahme und Präsentation des Allergens erheblich.

Die klinische Bedeutung dieses Phänomens wird durch die Tatsache bestätigt, dass für das Auftreten ekzematöser Läsionen durch Luftallergene, die auf die Haut von Patienten mit diffuser Neurodermitis aufgetragen werden, das Vorhandensein von FceRI-positiven Langerhans-Zellen erforderlich ist, die IgE-Moleküle auf der Oberfläche tragen. Die Rolle des niedrigaffinen Rezeptor-II-Fc-Fragments von IgE (FceRII, CD23) auf Monozyten-Makrophagen ist weniger klar, obwohl es unter bestimmten Bedingungen auch die Antigenaufnahme zu erleichtern scheint. Die Vernetzung dieses Rezeptors, wie FceRI, auf Monozyten-Makrophagen fördert die Freisetzung von Entzündungsmediatoren.

Gehirntransplantationskrankheit

3. Hauptursachen und Symptome der GVHD-Entwicklung

Der Hauptgrund liegt darin, dass das Knochenmark verschiedene Blutzellen produziert, darunter auch Lymphozyten, die die Immunantwort durchführen. Normalerweise befinden sich Stammzellen im Knochenmark.

Da nur eineiige Zwillinge exakt identische Gewebetypen haben, stimmt das Knochenmark des Spenders nicht vollständig mit dem Gewebe des Empfängers überein. Dieser Unterschied führt dazu, dass die T-Lymphozyten (eine Art weiße Blutkörperchen) des Spenders den Körper des Empfängers als fremd wahrnehmen und ihn angreifen.

Die akute Form der GVHD entwickelt sich meist innerhalb der ersten drei Monate nach der Operation, während die chronische Reaktion später auftritt und das ganze Leben des Patienten anhalten kann. Das Risiko einer GVHD liegt bei einer Transplantation von einem verwandten Spender bei 30–40 %, bei einer nicht verwandten Transplantation steigt es auf 60–80 %. Je niedriger der Kompatibilitätsindex zwischen Spender und Empfänger ist, desto höher ist das Risiko für letzteren, an GVHD zu erkranken.

Nach der Operation ist der Patient gezwungen, Medikamente einzunehmen, die das Immunsystem unterdrücken: Dies trägt dazu bei, das Risiko des Auftretens der Krankheit zu verringern und ihre Schwere zu verringern.

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Einstufung

Es gibt zwei Formen der Krankheit:

akut, die meist zwischen der 1. und 3. Woche nach der Transplantation beobachtet wird, sich aber auch zu einem späteren Zeitpunkt bis zum Ende des 3. Monats entwickeln kann. Diese Form wird bei 25–50 % der Patienten beobachtet;
chronisch, das sich nach 3 Monaten entwickelt und bei 40-50 % der Patienten beobachtet wird.

Wichtigste klinische Manifestationen

Schäden an der Mundschleimhaut sind sowohl bei akuten als auch bei chronischen Verlaufsformen möglich und werden in 50-80 % der Fälle beobachtet. In der chronischen Form wird es häufiger beobachtet. Bei einigen Patienten kann es die einzige Manifestation der Krankheit sein.

Schädigung der Mundschleimhaut

Akute Form

Diffuses Erythem und schmerzhafte Läsionen.
Blutungen, Xerostomie.
Lichenoide Läsionen.
Virus-, Bakterien- und Pilzinfektion.

Chronische Form

Diffuse lichenoide Läsionen.
Mehrere schmerzhafte Geschwüre.
Mögliche Entwicklung von oberflächlichen Schleimzysten, pyogenen Granulomen und warzigen Xanthomen
Fibrose und Einschränkung der Mundöffnung.
Es kommt häufig zu Virus-, Bakterien- und Pilzinfektionen.

Niederlage einer anderen Lokalisierung

Akute Form

Fieber mit einem Anstieg der Körpertemperatur auf hohe Werte.
Leberversagen, Magen-Darm-Störungen.
Generalisierter erythematöser makulopapulöser Ausschlag.
Manchmal ist die Bildung von Blasen und die Ablösung der Epidermis möglich.
Infektion.

Chronische Form

Schäden an Leber, Lunge, Magen-Darm-Trakt, Bindehaut.
Schädigung des Bewegungsapparates.
Hautläsionen, die einem Lichen planus ähneln.
Hautläsionen, die einer systemischen Sklerodermie ähneln.
Hyperpigmentierung der Haut.
Schwere Infektionen.

Diagnose

Die Diagnose basiert hauptsächlich auf der Anamnese und dem klinischen Bild. Bei Bedarf werden eine Biopsie und eine histologische Untersuchung der labialen Speicheldrüsen und der Schleimhaut durchgeführt.

Differenzialdiagnose

Medikamenteninduzierte Stomatitis.
Lichen ruber.
Systemische Sklerodermie.
Polymorphes exsudatives Erythem.
Sjögren-Syndrom.
Pemphigus.
Pemphigoid.
Neutropenische Mukositis.
Strahlungsmusosit.

Behandlung

Grundprinzipien

Vor einer Knochenmarktransplantation sollten Patienten einen Zahnarzt aufsuchen, um den Zustand der Zähne und die Qualität des Zahnersatzes zu überprüfen.
Die Mundhöhle sollte gescannt, lose und abgebrochene Zähne entfernt und scharfe, hervorstehende Kanten der Zahnfüllung abgeschliffen werden.
Es wird ein optimales Mundpflegeschema für den Patienten festgelegt.
Da das Risiko einer Verstärkung der Läsionssymptome besteht, sollten Sie davon absehen, Ihren Mund mit alkohol- und aromastoffhaltigen Lösungen auszuspülen.
Es empfiehlt sich, Plaque vorsichtig mit einer weichen Bürste vom Zungenrücken zu entfernen.
Bei der Behandlung von Läsionen der Mundschleimhaut nach einer Knochenmarktransplantation ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Zahnarzt und Transplantologe notwendig.
Die Hauptrolle bei der Behandlung der Graft-versus-Host-Krankheit kommt dem Transplantologen zu.

Standardbehandlung

Zur Mundspülung können wir eine 0,9 %ige Natriumchloridlösung sowie Lösungen von Natriumbicarbonat und Wasserstoffperoxid empfehlen.
Bei der Anwendung von Lokalanästhetika wie 2 %igem Lidocain oder Benzocain wird eine gewisse Besserung beobachtet.
Bei der Bildung von Geschwüren ist die lokale Anwendung von Kortikosteroiden (Salben, Elixiere, Gele) wirksam.
Patienten mit Xerostomie wird die Verwendung von künstlichem Speichel empfohlen und es werden systemische Mittel verschrieben, die den Speichelfluss anregen.
Bei schweren ulzerativen Läsionen und einer chronischen Form der Erkrankung ist eine systemische Kortikosteroidtherapie angezeigt, die gemeinsam mit einem Spezialisten durchgeführt wird. Wenn der Patient bereits Kortikosteroide erhält, wird die Dosis erhöht.
Es sind Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung oraler Infektionen (viral, bakteriell, pilzbedingt) erforderlich.
Zu den prophylaktisch verschriebenen Arzneimitteln zur Vorbeugung der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit gehören Cyclosporin, Tacrolimus, Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil und Kortikosteroide.

In der klinischen Praxis ist es zum Ausgleich eines angeborenen oder erworbenen Immundefizits manchmal erforderlich, auf die Transplantation von hämatopoetischen und lymphatischen Gewebezellen zurückzugreifen. Da das Zelltransplantat immunkompetente Zellen enthält, kommt es in der Regel zu einer Reaktion dieser Zellen auf die Antigene des Empfängers. Die Reaktion wird als Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) bezeichnet.

GVHD ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die zu schweren Schäden an inneren Organen führen kann. Die Erkennung der Antigene des Empfängers durch die Lymphozyten des Spenders löst eine Immunantwort aus, bei der die Zellen des Empfängers von den zytotoxischen T-Lymphozyten des Spenders angegriffen werden. Die charakteristische Manifestation der GVHD ist eine schwere Panzytopenie.

Krankheitsbild. Typisch ist ein makulopapulöser Ausschlag an den Ohrläppchen, am Hals, an den Handflächen, im oberen Brustbereich und am Rücken. Auf der Mundschleimhaut bilden sich Geschwüre, die ihr das Aussehen einer Kopfsteinpflasterstraße verleihen; manchmal erscheint ein weißer Belag, der an Spitze erinnert. Typisch ist Fieber. Im Frühstadium wird eine Hyperbilirubinämie festgestellt. Die Panzytopenie bleibt während der gesamten Krankheitsdauer bestehen. In schweren Fällen kommt es zu starkem blutigem Durchfall. Die Patienten sterben an Leberversagen, Dehydration, Stoffwechselstörungen, Malabsorptionssyndrom, Blutverlust und Panzytopenie.

GVHD entwickelt sich in den folgenden Fällen:

Bei der Transfusion unbestrahlter Blutbestandteile bei Immundefizienz, beispielsweise bei bösartigen Neubildungen (insbesondere Lymphogranulomatose), primären Immundefekten und Patienten nach Organtransplantation. Eine HIV-Infektion erhöht das Risiko einer GVHD nicht.

Eine GVHD tritt selten auf, wenn unbestrahlte HLA-passende Blutbestandteile an immunkompetente Patienten transfundiert werden. Es wurden jedoch Fälle von GVHD beschrieben, nachdem Eltern HLA-passendes Blut ihrer Kinder transfundiert hatten. Anscheinend wird GVHD in diesen Fällen dadurch verursacht, dass die Eltern heterozygot für eines der HLA-Gene sind und ihre Kinder homozygot sind.

Während einer inneren Organtransplantation. Am häufigsten wird GVHD während einer Lebertransplantation geimpft, da es viele Lymphozyten enthält. GVHD tritt normalerweise auf, wenn eine geringe Ähnlichkeit zwischen den HLA-Antigenen des Spenders besteht. GVHD kommt bei Nierentransplantationen und Herztransplantationen selten vor.

Die Abschwächung der für die Abstoßung von Spenderlymphozyten notwendigen Immunsuppression kann zur Abstoßung des transplantierten Organs führen.

GVHD, das innerhalb der ersten 100 Tage nach einer allogenen Knochenmarktransplantation auftritt, wird mit hohen Dosen von Kortikosteroiden behandelt. Wenn sie unwirksam sind, wird Antithymozyten-Immunglobulin oder Muromonab-CD3 verschrieben.

Chronische GVHD, die sich frühestens 100 Tage nach der Transplantation entwickelt, wird mit einer Kombination aus Kortikosteroiden, Azathioprin und Ciclosporin behandelt. Wenn der Empfänger im Laufe der Zeit eine immunologische Toleranz gegenüber den Antigenen des Spenders entwickelt, kann sich die GVHD spontan zurückbilden. In manchen Fällen kann GVHD sogar von Vorteil sein. Daher ist es bei Patienten mit Leukämie, die nach einer allogenen Knochenmarktransplantation eine GVHD entwickeln, weniger wahrscheinlich, dass Rückfälle auftreten.

Um GVHD experimentell zu reproduzieren, müssen die folgenden Bedingungen erfüllt sein:

(A*B)F1-Mäusen werden Lymphozyten von einem der Eltern (A oder B) in das Polster einer der Pfoten injiziert. Der Empfänger ist gegenüber den eingeführten Zellen immunologisch tolerant, da die Antigene der Eltern im Hybrid vollständig vertreten sind. Nach 7 Tagen wird die Masse oder Anzahl der Zellen im poplitealen Lymphknoten (regional zur Zellinjektionsstelle) bestimmt. Das Verhältnis der Zellzahl im „experimentellen“ Lymphknoten zur Zellzahl im „Kontroll“-Lymphknoten ergibt den GVHD-Index. Wenn das Verhältnis von Experiment zu Kontrolle einen Index von mehr als 1,3 ergibt, gilt die Reaktion als positiv.

Die eingeführten fremden Lymphozyten erkennen nicht verwandte Antigene des Empfängers und lösen eine Antigen-spezifische Reaktion aus. Am Erkennungsprozess sind zwei Subpopulationen von Lymphozyten beteiligt: CD8-T-Zellvorläufer und CD4-T-Zellvorläufer. Die Reaktion führt zur Akkumulation reifer CD8-T-Zellen.

Die Anzahl der Zellen in der Milz oder im Lymphknoten erhöht sich nicht nur durch die Vermehrung der injizierten Lymphozyten, sondern auch durch die Anziehung der eigenen Zellen des Empfängers in die Reaktionszone.

Zusammenfassung. Transplantat gegen Wirt (graftversus-host, lat. transplantieren- Transplantation) - - Abstoßung eines transplantierten Organs beim Empfänger infolge eines Angriffs durch T-Lymphozyten aufgrund von Unterschieden in den Proteinen des Haupthistokompatibilitätskomplexes zwischen Spender und Empfänger. Die Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, die sich beispielsweise nach einer Knochenmarktransplantation entwickelt, äußert sich in einer Atrophie des Lymphgewebes, Erythritis und anderen Pathologien. Der Begriff „Graft versus Host“ wurde 1957 von M. Simonsen eingeführt.