Intrinsischer Weg zur Aktivierung der Blutgerinnung. Thrombin

Der Prozess der Blutgerinnung beginnt mit einem Blutverlust, doch ein massiver Blutverlust, begleitet von einem Blutdruckabfall, führt zu drastischen Veränderungen im gesamten hämostatischen System.

Blutgerinnungssystem (Hämostase)

Das Blutgerinnungssystem ist ein komplexer Mehrkomponentenkomplex der menschlichen Homöostase, der die Erhaltung der Integrität des Körpers durch die ständige Aufrechterhaltung des flüssigen Zustands des Blutes und gegebenenfalls die Bildung verschiedener Arten von Blutgerinnseln gewährleistet die Aktivierung von Heilungsprozessen an Stellen mit Gefäß- und Gewebeschäden.

Die Funktion des Gerinnungssystems wird durch das kontinuierliche Zusammenspiel von Gefäßwand und zirkulierendem Blut sichergestellt. Es sind bestimmte Komponenten bekannt, die für die normale Aktivität des koagulologischen Systems verantwortlich sind:

• Endothelzellen der Gefäßwand,
• Blutplättchen,
• anhaftende Plasmamoleküle,
• Plasmagerinnungsfaktoren,
• Fibrinolysesysteme,
• Systeme physiologischer primärer und sekundärer Antikoagulanzien-Antiproteasen,
• Plasmasystem physiologischer primärer Heilmittel.

Jede Schädigung der Gefäßwand, ein „Bluttrauma“, führt einerseits zu Blutungen unterschiedlicher Schwere und verursacht andererseits physiologische und in der Folge pathologische Veränderungen im hämostatischen System, die ihrerseits zum Tod des Körpers führen können . Zu den natürlich schwerwiegenden und häufigen Komplikationen eines massiven Blutverlusts gehört das akute disseminierte intravasale Gerinnungssyndrom (akutes DIC-Syndrom).

Bei einem akuten massiven Blutverlust, der ohne eine Schädigung der Blutgefäße nicht mehr wegzudenken ist, kommt es fast immer zu einer lokalen (an der Schädigungsstelle) Thrombose, die in Kombination mit einem Blutdruckabfall ein akutes disseminiertes intravaskuläres Gerinnungssyndrom auslösen kann , der wichtigste und pathogenetisch ungünstigste Mechanismus aller Erkrankungen des akuten massiven Blutverlustes.

Endothelzellen

Endothelzellen der Gefäßwand sorgen für die Aufrechterhaltung des flüssigen Zustands des Blutes, indem sie viele Mechanismen und Verbindungen der Thrombusbildung direkt beeinflussen und diese vollständig blockieren oder wirksam hemmen. Die Gefäße sorgen für einen laminaren Blutfluss, der die Adhäsion von Zell- und Proteinbestandteilen verhindert.

Das Endothel trägt auf seiner Oberfläche eine negative Ladung, ebenso wie im Blut zirkulierende Zellen, verschiedene Glykoproteine ​​und andere Verbindungen. Das ähnlich geladene Endothel und die zirkulierenden Blutelemente stoßen sich gegenseitig ab, wodurch die Adhäsion von Zellen und Proteinstrukturen im Kreislaufbett verhindert wird.

Aufrechterhaltung der Blutflüssigkeit

Die Aufrechterhaltung des flüssigen Zustands des Blutes wird erleichtert durch:

• Prostacyclin (ggA 2),
• NO und ADPase,
• Gewebe-Thromboplastin-Inhibitor,
• Glykosaminoglykane und insbesondere Heparin, Antithrombin III, Heparin-Cofaktor II, Gewebeplasminogenaktivator usw.

Prostacyclin

Die Blockade der Blutplättchenagglutination und -aggregation im Blutkreislauf erfolgt auf verschiedene Weise. Das Endothel produziert aktiv Prostaglandin I 2 (PGI 2) oder Prostacyclin, das die Bildung primärer Blutplättchenaggregate hemmt. Prostacyclin ist in der Lage, frühe Agglutinate und Blutplättchenaggregate aufzubrechen und wirkt gleichzeitig gefäßerweiternd.

Stickoxid (NO) und ADPase

Die Desaggregation und Vasodilatation der Blutplättchen erfolgt auch über das Endothel, das Stickstoffmonoxid (NO) und die sogenannte ADPase (Enzym, das Adenosindiphosphat abbaut – ADP) produziert – eine Verbindung, die von verschiedenen Zellen produziert wird und ein Wirkstoff ist, der die Blutplättchenaggregation stimuliert.

Protein-C-System

Das Protein-C-System hat eine hemmende und hemmende Wirkung auf das Blutgerinnungssystem, hauptsächlich auf dessen internen Aktivierungsweg. Der Komplex dieses Systems umfasst:

1. Thrombomodulin,
2. Protein C,
3. Protein S,
4. Thrombin als Aktivator von Protein C,
5. Protein-C-Inhibitor.

Endothelzellen produzieren Thrombomodulin, das unter Beteiligung von Thrombin Protein C aktiviert und in Protein Ca umwandelt. Aktiviertes Protein Ca inaktiviert unter Beteiligung von Protein S die Faktoren Va und VIIIa und unterdrückt und hemmt den internen Mechanismus des Blutgerinnungssystems. Darüber hinaus stimuliert aktiviertes Protein Ca die Aktivität des fibrinolytischen Systems auf zwei Arten: durch Stimulierung der Produktion und Freisetzung von Gewebe-Plasminogen-Aktivator aus Endothelzellen in den Blutkreislauf und auch durch Blockierung des Gewebe-Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-1).

Pathologie des Protein-C-Systems

Eine häufig beobachtete erbliche oder erworbene Pathologie des Protein-C-Systems führt zur Entwicklung thrombotischer Erkrankungen.

Fulminante Purpura

Homozygoter Protein-C-Mangel (Purpura fulminans) ist eine äußerst schwerwiegende Pathologie. Kinder mit fulminanter Purpura sind praktisch nicht lebensfähig und sterben früh an schweren Thrombosen, akutem disseminiertem intravaskulärem Gerinnungssyndrom und Sepsis.

Thrombose

Ein heterozygoter erblicher Mangel an Protein C oder Protein S trägt zum Auftreten von Thrombosen bei jungen Menschen bei. Thrombosen der Haupt- und peripheren Venen, Lungenembolie, früher Myokardinfarkt und ischämische Schlaganfälle werden häufiger beobachtet. Bei Frauen mit Protein-C- oder S-Mangel, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, erhöht sich das Risiko einer Thrombose (normalerweise Thrombose der Hirngefäße) um das 10- bis 25-fache.

Da es sich bei den Proteinen C und S um Vitamin-K-abhängige Proteasen handelt, die in der Leber produziert werden, kann die Behandlung einer Thrombose mit indirekten Antikoagulanzien wie Syncumar oder Pelentan bei Patienten mit erblichem Mangel an Protein C oder S zu einer Verschlimmerung des thrombotischen Prozesses führen. Darüber hinaus kann es bei einigen Patienten bei der Behandlung mit indirekten Antikoagulanzien (Warfarin) zu einer peripheren Hautnekrose kommen („ Warfarin-Nekrose"). Ihr Auftreten bedeutet fast immer das Vorliegen eines heterozygoten Protein-C-Mangels, der zu einer Abnahme der fibrinolytischen Aktivität des Blutes, lokaler Ischämie und Hautnekrose führt.

V-Faktor Leiden

Eine weitere Pathologie, die direkt mit der Funktion des Protein-C-Systems zusammenhängt, wird als erbliche Resistenz gegen aktiviertes Protein C oder Faktor-V-Leiden bezeichnet. Tatsächlich ist V-Faktor Leiden ein mutierter V-Faktor mit einem Punktersatz von Arginin an der 506. Position von Faktor V durch Glutamin. Faktor V Leiden weist eine erhöhte Resistenz gegen die direkte Wirkung von aktiviertem Protein C auf. Tritt ein erblicher Mangel an Protein C bei Patienten überwiegend mit Venenthrombose in 4–7 % der Fälle auf, so tritt Faktor V Leiden nach Angaben verschiedener Autoren in 10–7 % der Fälle auf. 25 %.

Gewebe-Thromboplastin-Inhibitor

Gefäßendothel kann bei Aktivierung auch die Thrombusbildung hemmen. Endothelzellen produzieren aktiv einen Gewebe-Thromboplastin-Inhibitor, der den Gewebefaktor-Faktor-VIIa-Komplex (TF-VIIa) inaktiviert, was zu einer Blockade des extrinsischen Blutgerinnungsmechanismus führt, der aktiviert wird, wenn Gewebe-Thromboplastin in den Blutkreislauf gelangt, wodurch die Blutflüssigkeit im Blut aufrechterhalten wird Kreislauf.

Glucosaminoglykane (Heparin, Antithrombin III, Heparin-Cofaktor II)

Ein weiterer Mechanismus zur Aufrechterhaltung eines flüssigen Blutzustands ist mit der Produktion verschiedener Glykosaminoglykane durch das Endothel verbunden, darunter Heparan und Dermatansulfat. Diese Glykosaminoglykane ähneln in Struktur und Funktion den Heparinen. Heparin wird produziert und in den Blutkreislauf abgegeben. Es bindet an im Blut zirkulierende Antithrombin-III-Moleküle (AT III) und aktiviert diese. Aktiviertes AT III wiederum fängt Faktor Xa, Thrombin und eine Reihe anderer Faktoren des Blutgerinnungssystems ein und inaktiviert sie. Zusätzlich zum Mechanismus der Gerinnungsinaktivierung durch AT III aktivieren Heparine den sogenannten Heparin-Cofaktor II (CH II). Aktiviertes KG II hemmt wie AT III die Funktionen von Faktor Xa und Thrombin.

Heparine beeinflussen nicht nur die Aktivität physiologischer Antikoagulans-Antiproteasen (AT III und CG II), sondern sind auch in der Lage, die Funktionen von adhäsiven Plasmamolekülen wie dem von Willebrand-Faktor und Fibronektin zu verändern. Heparin reduziert die funktionellen Eigenschaften des von Willebrand-Faktors und trägt so dazu bei, das Thrombosepotenzial des Blutes zu verringern. Fibronektin bindet durch Heparinaktivierung an verschiedene Zielobjekte der Phagozytose – Zellmembranen, Gewebedetritus, Immunkomplexe, Fragmente von Kollagenstrukturen, Staphylokokken und Streptokokken. Durch Heparin-stimulierte opsonische Wechselwirkungen von Fibronektin wird die Inaktivierung von Phagozytosezielen in den Organen des Makrophagensystems aktiviert. Die Reinigung des Kreislaufsystems von Zielobjekten der Phagozytose trägt dazu bei, den flüssigen Zustand und die Fließfähigkeit des Blutes aufrechtzuerhalten.

Darüber hinaus sind Heparine in der Lage, die Produktion und Freisetzung des Gewebe-Thromboplastin-Inhibitors in den Blutkreislauf zu stimulieren, was die Wahrscheinlichkeit einer Thrombose bei externer Aktivierung des Blutgerinnungssystems deutlich verringert.

Der Prozess der Blutgerinnung – Thrombusbildung

Neben dem oben Beschriebenen gibt es Mechanismen, die auch mit dem Zustand der Gefäßwand zusammenhängen, aber nicht zur Aufrechterhaltung des flüssigen Zustands des Blutes beitragen, sondern für dessen Gerinnung verantwortlich sind.

Der Prozess der Blutgerinnung beginnt mit einer Schädigung der Integrität der Gefäßwand. Gleichzeitig werden auch die äußeren Mechanismen des Thrombusbildungsprozesses unterschieden.

Beim internen Mechanismus führt eine Schädigung nur der Endothelschicht der Gefäßwand dazu, dass der Blutfluss mit den Strukturen des Subendothels in Kontakt kommt – mit der Basalmembran, in der die wichtigsten thrombogenen Faktoren Kollagen und Laminin sind. Von-Willebrand-Faktor und Fibronektin im Blut interagieren mit ihnen; Es bildet sich ein Blutplättchenthrombus und anschließend ein Fibringerinnsel.

Es ist zu beachten, dass Blutgerinnsel, die sich unter Bedingungen eines schnellen Blutflusses (im arteriellen System) bilden, fast nur unter Beteiligung des von Willebrand-Faktors existieren können. Im Gegenteil sind sowohl der von-Willebrand-Faktor als auch Fibrinogen, Fibronektin und Thrombospondin an der Bildung von Blutgerinnseln bei relativ geringen Blutflussraten (im Mikrogefäßsystem, Venensystem) beteiligt.

Ein weiterer Mechanismus der Thrombusbildung erfolgt unter direkter Beteiligung des von Willebrand-Faktors, der bei Schädigung der Gefäßintegrität durch den Eintritt aus den Weibol-Pallada-Körpern des Endothels quantitativ deutlich zunimmt.

Blutgerinnungssysteme und -faktoren

Thromboplastin

Die wichtigste Rolle im äußeren Mechanismus der Thrombusbildung spielt Gewebe-Thromboplastin, das nach einem Bruch der Gefäßwand aus dem interstitiellen Raum in den Blutkreislauf gelangt. Es induziert die Thrombusbildung durch Aktivierung des Blutgerinnungssystems unter Beteiligung von Faktor VII. Da Gewebe-Thromboplastin einen Phospholipid-Anteil enthält, sind Blutplättchen kaum an diesem Thrombosemechanismus beteiligt. Es ist das Auftreten von Gewebethromboplastin im Blutkreislauf und seine Beteiligung an der pathologischen Thrombusbildung, die die Entwicklung eines akuten disseminierten intravaskulären Gerinnungssyndroms bestimmen.

Zytokine

Der nächste Mechanismus der Thrombusbildung wird unter Beteiligung von Zytokinen realisiert – Interleukin-1 und Interleukin-6. Der durch ihre Interaktion entstehende Tumornekrosefaktor stimuliert die Produktion und Freisetzung von Gewebethromboplastin aus Endothel und Monozyten, deren Bedeutung bereits diskutiert wurde. Dies erklärt die Entstehung lokaler Blutgerinnsel bei verschiedenen Erkrankungen, die mit klar definierten Entzündungsreaktionen auftreten.

Blutplättchen

Spezialisierte Blutzellen, die an der Blutgerinnung beteiligt sind, sind Blutplättchen – kernlose Blutzellen, die Fragmente des Zytoplasmas von Megakaryozyten sind. Die Produktion von Blutplättchen ist mit einem bestimmten Thrombopoietin verbunden, das die Thrombozytopoese reguliert.

Die Anzahl der Blutplättchen im Blut beträgt 160-385×10 9 /l. Sie sind im Lichtmikroskop deutlich sichtbar, daher ist bei der Differentialdiagnose von Thrombosen oder Blutungen eine Mikroskopie peripherer Blutausstriche erforderlich. Normalerweise überschreitet die Größe eines Blutplättchens 2–3,5 Mikrometer (etwa ⅓–¼ des Durchmessers eines roten Blutkörperchens) nicht. Unter dem Lichtmikroskop erscheinen intakte Blutplättchen als runde Zellen mit glatten Rändern und rotvioletten Körnchen (α-Körnchen). Die Lebensdauer von Blutplättchen beträgt durchschnittlich 8-9 Tage. Normalerweise haben sie eine scheibenförmige Form, aber wenn sie aktiviert werden, nehmen sie die Form einer Kugel mit einer großen Anzahl zytoplasmatischer Vorsprünge an.

Es gibt drei Arten spezifischer Granula in Blutplättchen:

• Lysosomen, die große Mengen an Säurehydrolasen und anderen Enzymen enthalten;
• α-Granulat, das viele verschiedene Proteine ​​enthält (Fibrinogen, von Willebrand-Faktor, Fibronektin, Thrombospondin usw.) und nach Romanovsky-Giemsa purpurrot gefärbt ist;
• δ-Granulat ist ein dichtes Granulat, das große Mengen an Serotonin, K+-Ionen, Ca 2+, Mg 2+ usw. enthält.

α-Granulat enthält streng spezifische Thrombozytenproteine ​​wie Thrombozytenfaktor 4 und β-Thromboglobulin, die Marker der Thrombozytenaktivierung sind; Ihre Bestimmung im Blutplasma kann bei der Diagnose einer bestehenden Thrombose hilfreich sein.

Darüber hinaus enthält die Struktur der Blutplättchen ein System dichter Röhren, das als Depot für Ca 2+ -Ionen dient, sowie eine große Anzahl von Mitochondrien. Bei der Aktivierung von Blutplättchen kommt es zu einer Reihe biochemischer Reaktionen, die unter Beteiligung von Cyclooxygenase und Thromboxansynthetase zur Bildung von Thromboxan A 2 (TXA 2) aus Arachidonsäure führen, einem starken Faktor, der für die irreversible Blutplättchenaggregation verantwortlich ist.

Das Blutplättchen ist mit einer dreischichtigen Membran bedeckt; auf seiner Außenfläche befinden sich verschiedene Rezeptoren, von denen viele Glykoproteine ​​sind und mit verschiedenen Proteinen und Verbindungen interagieren.

Thrombozytenhämostase

Der Glykoprotein-Ia-Rezeptor bindet an Kollagen, der Glykoprotein-Ib-Rezeptor interagiert mit dem von-Willebrand-Faktor und die Glykoproteine ​​IIb-IIIa interagieren mit Fibrinogenmolekülen, obwohl er sowohl an den von-Willebrand-Faktor als auch an Fibronektin binden kann.

Wenn Blutplättchen durch Agonisten – ADP, Kollagen, Thrombin, Adrenalin usw. – aktiviert werden, erscheint der dritte Lamellenfaktor (Membranphospholipid) auf ihrer Außenmembran, der die Blutgerinnungsrate aktiviert und sie um das 500- bis 700.000-fache erhöht.

Plasmakoagulationsfaktoren

Blutplasma enthält mehrere spezifische Systeme, die an der Blutgerinnungskaskade beteiligt sind. Das sind die Systeme:

• Adhäsionsmoleküle,
• Blutgerinnungsfaktoren,
• Fibrinolysefaktoren,
• Faktoren physiologischer primärer und sekundärer Antikoagulanzien-Antiproteasen,
• Faktoren physiologischer primärer reparativer Heilmittel.

Plasmaadhäsives Molekülsystem

Das System der Plasmaadhäsionsmoleküle ist ein Komplex von Glykoproteinen, die für interzelluläre, Zell-Substrat- und Zell-Protein-Wechselwirkungen verantwortlich sind. Diese beinhalten:

1. von Willebrand-Faktor,
2. Fibrinogen,
3. Fibronektin,
4. Thrombospondin,
5. Vitronektin.

von Willebrand-Faktor

Der Von-Willebrand-Faktor ist ein hochmolekulares Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 10 3 kDa oder mehr. Der von Willebrand-Faktor erfüllt viele Funktionen, die wichtigsten sind jedoch zwei:

• Wechselwirkung mit Faktor VIII, wodurch antihämophiles Globulin vor Proteolyse geschützt wird, was seine Lebenserwartung erhöht;
• Sicherstellung der Prozesse der Adhäsion und Aggregation von Blutplättchen im Kreislaufsystem, insbesondere bei hohen Blutflussraten in den Gefäßen des Arteriensystems.

Ein Abfall des Von-Willebrand-Faktor-Spiegels unter 50 %, wie er bei der Von-Willebrand-Krankheit oder dem Von-Willebrand-Syndrom beobachtet wird, führt zu schweren Petechienblutungen, meist mikrozirkulatorischer Art, die sich durch Blutergüsse bei kleineren Verletzungen äußern. Bei schwerer von-Willebrand-Krankheit kann jedoch eine hämatomartige Blutung, ähnlich der Hämophilie, beobachtet werden ().

Im Gegenteil, ein signifikanter Anstieg der Konzentration des von Willebrand-Faktors (mehr als 150 %) kann zu einem thrombophilen Zustand führen, der sich klinisch häufig in verschiedenen Arten von Thrombosen peripherer Venen, Myokardinfarkt und Thrombose des Lungenarteriensystems äußert oder Gehirngefäße.

Fibrinogen - Faktor I

Fibrinogen oder Faktor I ist an vielen Zell-Zell-Interaktionen beteiligt. Seine Hauptfunktionen sind die Teilnahme an der Bildung eines Fibrinthrombus (Thrombusverstärkung) und am Prozess der Blutplättchenaggregation (Anheftung eines Blutplättchens an ein anderes) dank spezifischer Blutplättchenrezeptoren der Glykoproteine ​​IIb-IIIa.

Plasma-Fibronektin

Plasma-Fibronektin ist ein adhäsives Glykoprotein, das mit verschiedenen Blutgerinnungsfaktoren interagiert. Eine der Funktionen von Plasma-Fibronektin ist auch die Reparatur von Gefäß- und Gewebedefekten. Es hat sich gezeigt, dass die Anwendung von Fibronektin auf Bereiche mit Gewebedefekten (trophische Hornhautgeschwüre, Erosionen und Geschwüre der Haut) dazu beiträgt, Reparaturprozesse zu stimulieren und die Heilung zu beschleunigen.

Die normale Konzentration von Plasma-Fibronektin im Blut beträgt etwa 300 µg/ml. Bei schweren Verletzungen, massivem Blutverlust, Verbrennungen, längeren Bauchoperationen, Sepsis, akutem disseminierten intravaskulären Gerinnungssyndrom sinkt der Spiegel von Fibronektin durch den Verzehr, was die phagozytische Aktivität des Makrophagensystems verringert. Dies erklärt möglicherweise die hohe Inzidenz infektiöser Komplikationen bei Menschen, die einen massiven Blutverlust erlitten haben, und die Zweckmäßigkeit, Patienten Transfusionen mit Kryopräzipitat oder frisch gefrorenem Plasma mit großen Mengen Fibronektin zu verschreiben.

Thrombospondin

Die Hauptfunktionen von Thrombospondin bestehen darin, eine vollständige Blutplättchenaggregation sicherzustellen und diese an Monozyten zu binden.

Vitronektin

Vitronektin, das glasbindende Protein, ist an mehreren Prozessen beteiligt. Insbesondere bindet es den AT III-Thrombin-Komplex und entfernt ihn anschließend über das Makrophagensystem aus dem Kreislauf. Darüber hinaus blockiert Vitronektin die zelllytische Aktivität der letzten Kaskade der Faktoren des Komplementsystems (C 5 -C 9-Komplex) und verhindert so die Umsetzung des zytolytischen Effekts der Aktivierung des Komplementsystems.

Gerinnungsfaktoren

Das System der Plasmagerinnungsfaktoren ist ein komplexer multifaktorieller Komplex, dessen Aktivierung zur Bildung eines persistierenden Fibringerinnsels führt. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Blutstillung bei allen Schäden an der Integrität der Gefäßwand.

Fibrinolysesystem

Das Fibrinolysesystem ist das wichtigste System, das eine unkontrollierte Blutgerinnung verhindert. Die Aktivierung des Fibrinolysesystems erfolgt durch einen internen oder externen Mechanismus.

Interner Aktivierungsmechanismus

Der interne Mechanismus der Fibrinolyseaktivierung beginnt mit der Aktivierung des Plasmafaktors XII (Hageman-Faktor) unter Beteiligung von hochmolekularem Kininogen und dem Kallikrein-Kinin-System. Dadurch wandelt sich Plasminogen in Plasmin um, das Fibrinmoleküle in kleine Fragmente (X, Y, D, E) spaltet, die vom Plasmafibronektum opsonisiert werden.

Externer Aktivierungsmechanismus

Der externe Aktivierungsweg des fibrinolytischen Systems kann durch Streptokinase, Urokinase oder Gewebeplasminogenaktivator erfolgen. Der externe Aktivierungsweg der Fibrinolyse wird in der klinischen Praxis häufig zur Auflösung akuter Thrombosen verschiedener Lokalisationen (Lungenembolie, akuter Myokardinfarkt usw.) genutzt.

System primärer und sekundärer Antikoagulanzien-Antiproteasen

Im menschlichen Körper existiert ein System physiologischer primärer und sekundärer Antikoagulanzien-Antiproteasen, um verschiedene Proteasen, Plasmakoagulationsfaktoren und viele Komponenten des fibrinolytischen Systems zu inaktivieren.

Zu den primären Antikoagulanzien gehört ein System aus Heparin, AT III und CG II. Dieses System hemmt vor allem Thrombin, Faktor Xa und eine Reihe anderer Faktoren des Blutgerinnungssystems.

Das Protein-C-System hemmt, wie bereits erwähnt, die Plasmagerinnungsfaktoren Va und VIIIa, was letztendlich durch einen internen Mechanismus die Blutgerinnung hemmt.

Das Gewebe-Thromboplastin-Inhibitorsystem und Heparin hemmen den extrinsischen Weg der Blutgerinnungsaktivierung, nämlich den TF-VII-Faktorkomplex. Heparin spielt in diesem System die Rolle eines Aktivators für die Produktion und Freisetzung eines Inhibitors von Gewebethromboplastin aus dem Endothel der Gefäßwand in den Blutkreislauf.

PAI-1 (Gewebe-Plasminogen-Aktivator-Inhibitor) ist die primäre Antiprotease, die die Aktivität des Gewebe-Plasminogen-Aktivators inaktiviert.

Physiologische sekundäre Antikoagulanzien-Antiproteasen umfassen Komponenten, deren Konzentration während der Blutgerinnung zunimmt. Eines der wichtigsten sekundären Antikoagulanzien ist Fibrin (Antithrombin I). Es sorbiert aktiv an seiner Oberfläche und inaktiviert freie Thrombinmoleküle, die im Blutkreislauf zirkulieren. Auch Derivate der Faktoren Va und VIIIa können Thrombin inaktivieren. Darüber hinaus wird Thrombin im Blut durch zirkulierende Moleküle des löslichen Glykokalyzins inaktiviert, bei denen es sich um Reste des Blutplättchenrezeptor-Glykoproteins Ib handelt. Glycocalycin enthält eine bestimmte Sequenz – eine „Falle“ für Thrombin. Die Beteiligung von löslichem Glykokalycin an der Inaktivierung zirkulierender Thrombinmoleküle ermöglicht eine Selbstbegrenzung der Thrombusbildung.

System der primären reparativen Heiler

Blutplasma enthält bestimmte Faktoren, die die Prozesse der Heilung und Reparatur von Gefäß- und Gewebedefekten fördern – das sogenannte physiologische System primärer Heilmittel. Dieses System umfasst:

• Plasma-Fibronektin,
• Fibrinogen und sein Derivat Fibrin,
• Transglutaminase oder Blutgerinnungsfaktor XIII,
• Thrombin,
• Thrombozytenwachstumsfaktor - Thrombopoietin.

Die Rolle und Bedeutung jedes dieser Faktoren wurde bereits separat diskutiert.

Blutgerinnungsmechanismus

Es gibt interne und externe Mechanismen der Blutgerinnung.

Intrinsischer Blutgerinnungsweg

Der interne Mechanismus der Blutgerinnung umfasst Faktoren, die unter normalen Bedingungen im Blut vorkommen.

Entlang des inneren Weges beginnt der Blutgerinnungsprozess mit dem Kontakt oder der Proteaseaktivierung von Faktor XII (oder Hageman-Faktor) unter Beteiligung von Kininogen mit hohem Molekulargewicht und dem Kallikrein-Kinin-System.

Faktor

Letzterer aktiviert Faktor IX (antihämophiler Faktor B oder Weihnachtsfaktor) und wandelt ihn unter Beteiligung von Faktor VIIIa (antihämophiler Faktor A) in Faktor IXa um. Ca 2+ -Ionen und Thrombozytenfaktor 3 sind an der Aktivierung von Faktor IX beteiligt.

Der Komplex der Faktoren IXa und VIIIa mit Ca 2+ -Ionen und Thrombozytenfaktor 3 aktiviert Faktor X (Stewart-Faktor) und wandelt ihn in Faktor Xa um. Faktor Va (Proaccelerin) ist auch an der Aktivierung von Faktor X beteiligt.

Der Komplex der Faktoren Xa, Va, Ca-Ionen (IV-Faktor) und Plättchenfaktor 3 wird Prothrombinase genannt; Es aktiviert Prothrombin (oder Faktor II) und wandelt es in Thrombin um.

Letzterer baut Fibrinogenmoleküle ab und wandelt sie in Fibrin um.

Fibrin aus einer löslichen Form wird unter dem Einfluss von Faktor XIIIa (fibrinstabilisierender Faktor) in unlösliches Fibrin umgewandelt, das den Thrombozytenthrombus direkt verstärkt (verstärkt).

Extrinsischer Blutgerinnungsweg

Der äußere Mechanismus der Blutgerinnung entsteht, wenn Gewebe-Thromboplastin (oder Gewebefaktor III) aus dem Gewebe in den Kreislauf gelangt.

Gewebethromboplastin bindet an Faktor VII (Proconvertin) und wandelt ihn in Faktor VIIa um.

Letzterer aktiviert den X-Faktor und wandelt ihn in den Xa-Faktor um.

Weitere Transformationen der Gerinnungskaskade sind die gleichen wie bei der Aktivierung von Plasmagerinnungsfaktoren durch den internen Mechanismus.

Der Mechanismus der Blutgerinnung kurz

Im Allgemeinen kann der Blutgerinnungsmechanismus kurz als eine Reihe aufeinanderfolgender Phasen dargestellt werden:

1. als Folge einer Störung des normalen Blutflusses und einer Schädigung der Integrität der Gefäßwand entsteht ein Endotheliendefekt;
2. von Willebrand-Faktor und Plasma-Fibronektin haften an der freigelegten Basalmembran des Endothels (Kollagen, Laminin);
3. zirkulierende Blutplättchen haften auch an Kollagen und Laminin der Basalmembran und dann an von Willebrand-Faktor und Fibronektin;
4. Die Adhäsion und Aggregation der Blutplättchen führt zum Auftreten des 3. Lamellenfaktors auf ihrer äußeren Oberflächenmembran.
5. unter direkter Beteiligung des 3. Lamellenfaktors werden Plasmakoagulationsfaktoren aktiviert, was zur Bildung von Fibrin im Blutplättchenthrombus führt – die Verstärkung des Thrombus beginnt;
6. Das Fibrinolysesystem wird sowohl intern (durch Faktor XII, hochmolekulares Kininogen und das Kallikrein-Kinin-System) als auch extern (unter dem Einfluss von tPA) aktiviert, wodurch die weitere Thrombusbildung gestoppt wird. in diesem Fall kommt es nicht nur zur Lyse von Blutgerinnseln, sondern auch zur Bildung einer großen Menge an Fibrinabbauprodukten (FDP), die wiederum die pathologische Thrombusbildung blockieren und fibrinolytische Aktivität aufweisen;
7. Die Reparatur und Heilung des Gefäßdefekts beginnt unter dem Einfluss physiologischer Faktoren des reparativ-heilenden Systems (Plasma-Fibronektin, Transglutaminase, Thrombopoetin usw.).

Bei einem akuten massiven Blutverlust, der durch einen Schock erschwert wird, gerät das Gleichgewicht im hämostatischen System, nämlich zwischen den Mechanismen der Thrombusbildung und der Fibrinolyse, schnell aus dem Gleichgewicht, da der Verbrauch die Produktion deutlich übersteigt. Die sich entwickelnde Erschöpfung der Blutgerinnungsmechanismen ist einer der Gründe für die Entwicklung des akuten disseminierten intravaskulären Gerinnungssyndroms.

Stoppt die Blutung vollständig Bildung aus beschädigten Gefäßen Fibrin-Blutgerinnsel, ihr Lumen schließend. Blutplasma enthält Gerinnungsfaktoren in Form inaktiver Formen von Enzymen, die mit römischen Ziffern bezeichnet werden: I, II, VIII, IX, X, XI, XII, XIII (Tabelle 7.2). Schäden an Gewebe, Gefäßendothel oder Blutzellen führen zu einer Kaskadenreaktion der Aktivierung dieser Enzyme, die zur Bildung von Fibrinfäden führt. Bildung eines Thrombusnetzwerks.

Der Beginn der Kaskadenreaktion ist mit dem Kontakt inaktiver Formen von Gerinnungsfaktoren mit geschädigtem Gewebe rund um die Gefäße verbunden ( Aktivierungsweg der extrinsischen Gerinnung) sowie wenn Blut mit beschädigtem Gewebe der Gefäßwand oder mit beschädigten Blutzellen selbst in Kontakt kommt (der interne Aktivierungsweg der Blutgerinnung).

Externer Pfad. Membranen geschädigter Gewebezellen geben Gewebefaktor in das Blutplasma ab – Transmembranprotein. Gewebefaktor Mit dem dadurch aktivierten Blutgerinnungsfaktor VII wird Faktor Xa (a-aktiviert) in Gegenwart von Calciumionen sofort mit Gewebephospholipiden und Faktor V verbunden das Prothrombin in Thrombin. Thrombin beginnt als proteolytisches Enzym auf Fibrinogen zu wirken und aktiviert auch Faktor V, wodurch die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin weiter beschleunigt wird.

Es gibt drei Hauptstadien der Hämokoagulation:

1. Bildung von Blutthromboplastin und Gewebethromboplastin;

2. Thrombinbildung;

3. Bildung eines Fibringerinnsels.

Es gibt zwei Mechanismen der Hämokoagulation: interner Gerinnungsmechanismus(Faktoren im Gefäßbett sind beteiligt) und extrinsischer Gerinnungsmechanismus(Neben intravaskulären Faktoren sind auch externe Faktoren daran beteiligt).

Interner Blutgerinnungsmechanismus (Kontakt)

Der interne Mechanismus der Hämokoagulation wird ausgelöst, wenn das Gefäßendothel geschädigt wird (z. B. bei Arteriosklerose, unter dem Einfluss hoher Katecholamindosen), in dem Kollagen und Phospholipide vorhanden sind. Faktor XII (Triggerfaktor) wird an den veränderten Bereich des Endothels gebunden. Durch die Wechselwirkung mit dem veränderten Endothel erfährt es Konformations- und Strukturänderungen und wird zu einem sehr starken aktiven proteolytischen Enzym. Faktor XIIa ist gleichzeitig am Gerinnungssystem, dem Antikoagulationssystem und dem Kininsystem beteiligt:

1. aktiviert das Blutgerinnungssystem;
2. aktiviert das Antikoagulationssystem;
3. aktiviert die Blutplättchenaggregation;
4. aktiviert das Kininsystem;

Bühne 1 interner Mechanismus der Blutgerinnung - Bildung von Thromboplastin im gesamten Blut.

Faktor XII wird bei Kontakt mit beschädigtem Endothel aktiv XII. XIIa aktiviert Präkallikrein (XIY), das Kininogen (XY) aktiviert. Kinine wiederum erhöhen die Aktivität von Faktor XII.

Faktor XII aktiviert Faktor XI, der wiederum Faktor IX (Weihnachtsfaktor) aktiviert. Faktor IXa interagiert mit Faktor YIII und Calciumionen. Dadurch entsteht ein Komplex, der ein Enzym, Coenzym und Calciumionen (Phase IXa, Phase YIII, Ca 2+) umfasst. Dieser Komplex aktiviert Faktor X unter Beteiligung des Thrombozytenfaktors P 3 . Infolge, aktives Blutthromboplastin, einschließlich f.Xa, f.Y, Ca 2+ und P 3 .

P 3 – ist ein Fragment der Blutplättchenmembranen, enthält Lipoproteine ​​und ist reich an Phospholipiden.

Stufe 2 – Thrombinbildung.

Aktives Blutthromboplastin löst Stufe 2 der Blutgerinnung aus und aktiviert den Übergang von Prothrombin zu Thrombin (Phase II → Phase II a). Thrombin aktiviert die externen und internen Mechanismen der Hämokoagulation sowie das Antikoagulationssystem, die Thrombozytenaggregation und die Freisetzung von Thrombozytenfaktoren.

Aktives Thrombin löst Stufe 3 der Blutgerinnung aus.

Stufe 3 Ist Bildung von unlöslichem Fibrin(Ich faktoriere). Unter dem Einfluss von Thrombin wird lösliches Fibrinogen sukzessive in Fibrinmonomer und dann in unlösliches Fibrinpolymer umgewandelt.

Fibrinogen ist ein wasserlösliches Protein, das aus 6 Polypeptidketten, darunter 3 Domänen, besteht. Unter dem Einfluss von Thrombin werden die Peptide A und B vom Fibrinogen abgespalten und es bilden sich darin Aggregationsstellen. Fibrinfäden werden zunächst zu linearen Ketten verbunden und anschließend werden kovalente Vernetzungen zwischen den Ketten gebildet. An ihrer Bildung ist Faktor XIIIa (fibrinstabilisierend) beteiligt, der durch Thrombin aktiviert wird. Unter dem Einfluss von Faktor XIIIa, einem Transamidinase-Enzym, entstehen im Fibrin während seiner Polymerisation Bindungen zwischen Glutamin und Lysin.

• Einführung

  Moderne Vorstellungen über das System zur Regulierung des Aggregatzustands des Blutes ermöglichen es uns, die Hauptmechanismen seiner Aktivität zu identifizieren:

  • Hämostasemechanismen (es gibt mehrere davon) sorgen dafür, dass die Blutung stoppt.
  • Gerinnungshemmende Mechanismen halten das Blut flüssig.
  • Die Mechanismen der Fibrinolyse sorgen für die Auflösung eines Thrombus (Blutgerinnsel) und die Wiederherstellung des Gefäßlumens (Rekanalisation).

  Im Normalzustand überwiegen leicht gerinnungshemmende Mechanismen, doch wenn es darum geht, einen Blutverlust zu verhindern, verschiebt sich das physiologische Gleichgewicht schnell in Richtung Prokoagulanzien. Geschieht dies nicht, kommt es zu vermehrten Blutungen (hämorrhagische Diathese), das Überwiegen der prokoagulierenden Aktivität des Blutes ist mit der Entstehung von Thrombosen und Embolien behaftet. Der herausragende deutsche Pathologe Rudolf Virchow identifizierte drei Gruppen von Ursachen, die zur Entstehung einer Thrombose führen (virchows klassische Trias):

  • Schädigung der Gefäßwand.
  • Veränderungen der Blutzusammensetzung.
  • Verlangsamung des Blutflusses (Stase).

  Im Aufbau einer arteriellen Thrombose überwiegt die erste Ursache (Atherosklerose); Eine langsamere Durchblutung und das Überwiegen prokoagulatorischer Faktoren sind die Hauptursachen für Venenthrombosen.

  Es gibt zwei Mechanismen der Blutstillung:

  • Gefäßplättchen (mikrozirkulatorisch, primär).
  • Gerinnung (sekundär, Blutgerinnung).

  Der Gefäß-Blutplättchen-Mechanismus der Blutstillung sorgt dafür, dass Blutungen in den kleinsten Gefäßen (in den Gefäßen des Mikrogefäßsystems) gestillt werden, wo ein niedriger Blutdruck und ein kleines Gefäßlumen (bis zu 100 Mikrometer) herrschen. Bei ihnen kann die Blutung gestoppt werden durch:

  • Kontraktionen der Wände von Blutgefäßen.
  • Bildung eines Blutplättchenpfropfens.
  • Kombinationen aus beidem.

  Durch die Koagulationshämostase werden Blutungen in größeren Gefäßen (Arterien und Venen) gestoppt. Bei ihnen wird die Blutung durch die Blutgerinnung (Hämokoagulation) gestoppt.

  Eine vollständige hämostatische Funktion ist nur möglich, wenn eine enge Wechselwirkung zwischen den Gefäß-Blutplättchen- und Hämokoagulationsmechanismen der Hämostase besteht. Thrombozytenfaktoren sind aktiv an der Gerinnungshämostase beteiligt und sorgen für die Endphase der Bildung eines vollständigen hämostatischen Pfropfens – die Retraktion des Blutgerinnsels. Gleichzeitig beeinflussen Plasmafaktoren direkt die Thrombozytenaggregation. Wenn sowohl kleine als auch große Gefäße verletzt werden, kommt es zur Bildung eines Blutplättchenpfropfens, gefolgt von einer Blutgerinnung, der Bildung eines Fibringerinnsels und anschließender Wiederherstellung des Gefäßlumens (Rekanalisierung durch Fibrinolyse).

  Die Reaktion auf Gefäßverletzungen hängt von einer Vielzahl von Wechselwirkungen zwischen der Gefäßwand, zirkulierenden Blutplättchen, Gerinnungsfaktoren, ihren Inhibitoren und dem fibrinolytischen System ab. Der hämostatische Prozess wird durch positives und negatives Feedback verändert, wodurch die Stimulation der Gefäßverengung und der Bildung von Blutplättchen-Fibrin-Komplexen sowie die Auflösung von Fibrin und die Entspannung der Gefäße aufrechterhalten werden, was eine Rückkehr zur Normalität ermöglicht.

  Damit der Blutfluss im Normalzustand nicht gestört wird und ggf. eine wirksame Blutgerinnung eintritt, ist es notwendig, ein Gleichgewicht zwischen den gerinnungsfördernden und gerinnungshemmenden Faktoren Plasma, Blutplättchen und Gewebe aufrechtzuerhalten. Ist dieses Gleichgewicht gestört, kommt es entweder zu Blutungen (hämorrhagische Diathese) oder zu einer vermehrten Bildung von Blutgerinnseln (Thrombose).

• Gefäß-Thrombozyten-Hämostase

  Bei einem gesunden Menschen stoppt die Blutung aus kleinen Gefäßen bei Verletzungen innerhalb von 1-3 Minuten (der sogenannten Blutungszeit). Diese primäre Blutstillung ist fast ausschließlich auf eine Vasokonstriktion und einen mechanischen Verschluss durch Blutplättchenaggregate – den „weißen Thrombus“ – zurückzuführen (Abb. 1).

  Abbildung 1. Gefäß-Thrombozyten-Hämostase. 1 – Endothelschaden; 2 – Thrombozytenadhäsion; 3 – Aktivierung der Blutplättchen, Freisetzung biologisch aktiver Substanzen aus ihren Granula und Bildung von Mediatoren – Derivaten der Arachidonsäure; 4 – Veränderung der Blutplättchenform; 5 – irreversible Thrombozytenaggregation mit anschließender Thrombusbildung. VWF – von Willebrand-Faktor, TGF – Thrombozytenwachstumsfaktor, TXA 2 – Thromboxan A 2, ADP – Adenosindiphosphat, PAF – Thrombozytenaktivierungsfaktor. Erläuterungen im Text.

  Blutplättchen (Blutplättchen, normaler Gehalt im Blut beträgt 170–400 x 10 9 / l) sind flache, kernlose Zellen von unregelmäßiger runder Form mit einem Durchmesser von 1–4 Mikrometern. Blutplättchen entstehen im roten Knochenmark durch Abspaltung von Abschnitten des Zytoplasmas von Riesenzellen – Megakaryozyten; Jede dieser Zellen kann bis zu 1000 Blutplättchen produzieren. Blutplättchen zirkulieren 5–11 Tage lang im Blut und werden dann in der Milz zerstört.

  Im Blut befinden sich Blutplättchen in einem inaktivierten Zustand. Ihre Aktivierung erfolgt durch den Kontakt mit der aktivierenden Oberfläche und die Wirkung bestimmter Gerinnungsfaktoren. Aktivierte Blutplättchen setzen eine Reihe von Substanzen frei, die für die Blutstillung notwendig sind.

  • Klinische Bedeutung von Störungen der Gefäß-Thrombozyten-Hämostase

    Wenn die Anzahl der Blutplättchen abnimmt (Thrombozytopenie) oder ihre Struktur gestört ist (Thrombozytopathie), kann sich ein hämorrhagisches Syndrom mit petechialfleckigen Blutungen entwickeln. Thrombozytose (erhöhte Blutplättchenzahl) prädisponiert für Hyperkoagulabilität und Thrombose. Zu den Methoden zur Beurteilung des Zustands der vaskulären Blutplättchenhämostase gehören die Bestimmung des Widerstands (Brüchigkeit) der Kapillaren (Rumpel-Leede-Konchalovsky-Manschettentest, Symptome einer Aderpresse und einer Quetschung), die Blutungszeit, das Zählen der Anzahl der Blutplättchen, die Beurteilung der Retraktion des Blutgerinnsels, Bestimmung der Thrombozytenretention (Klebrigkeit), Untersuchung der Thrombozytenaggregation.

    Defekte in der Endothelauskleidung von Blutgefäßen können zur Blutplättchenaggregation führen, selbst wenn kein äußerer Schaden vorliegt. Um Thrombosen vorzubeugen, werden Medikamente verschrieben, die die Blutplättchenaggregation unterdrücken – Thrombozytenaggregationshemmer. Acetylsalicylsäure (Aspirin) acetyliert selektiv und irreversibel das Enzym Cyclooxygenase (COX), das die erste Stufe der Biosynthese von Prostanoiden aus Arachidonsäure katalysiert. In niedrigen Dosen beeinflusst das Medikament überwiegend die COX-1-Isoform. Dadurch wird die Bildung von Thromboxan A2, das eine proaggregierende und vasokonstriktorische Wirkung hat, in den im Blut zirkulierenden Blutplättchen gestoppt. Metaboliten von Thienopyridin-Derivaten (Clopidogrel, Ticlopidin) verändern irreversibel 2PY 12-Rezeptoren auf der Blutplättchenmembran, wodurch die Verbindung von ADP mit seinem Rezeptor auf der Blutplättchenmembran blockiert wird, was zu einer Hemmung der Blutplättchenaggregation führt. Dipyridamol hemmt das Phosphodiesterase-Enzym in Blutplättchen, was zur Anreicherung von cAMP, das eine blutplättchenhemmende Wirkung hat, in Blutplättchen führt. Blocker der Blutplättchen-Glykoproteine ​​IIb/IIIa (Abciximab, Tirofiban und Eptifibatid) wirken auf die letzte Aggregationsstufe und blockieren die Interaktionsstelle der Glykoproteine ​​IIb/IIIa auf der Oberfläche der Blutplättchen mit Fibrinogen und anderen adhäsiven Molekülen.

    Neue Thrombozytenaggregationshemmer (Ticagrelor, Prasugrel) befinden sich derzeit in der klinischen Erprobung.

    Ein blutstillender Kollagenschwamm wird als lokales blutstillendes Mittel verwendet, um die Adhäsion und Aktivierung von Blutplättchen zu verbessern und die Gerinnungshämostase entlang des inneren Weges auszulösen.

• Gerinnungshämostase
  • Allgemeine Bestimmungen

    Sobald sich ein Blutplättchengerinnsel gebildet hat, nimmt der Grad der oberflächlichen Vasokonstriktion ab, was zum Auswaschen des Blutgerinnsels und einem Wiederauftreten der Blutung führen kann. Allerdings haben die Fibrinkoagulationsprozesse während der sekundären Blutstillung zu diesem Zeitpunkt bereits eine ausreichende Stärke erreicht und sorgen für einen dichten Verschluss beschädigter Gefäße durch einen Thrombus („roter Thrombus“), der nicht nur Blutplättchen, sondern auch andere Blutzellen, insbesondere Erythrozyten, enthält (Abb. 9).

    Abbildung 9. Roter Thrombus – rote Blutkörperchen in einem dreidimensionalen Fibrinnetzwerk. (Quelle – Website www.britannica.com).

    Bei der Bildung von Thrombin durch Aktivierung der Blutgerinnung entsteht ein dauerhafter hämostatischer Pfropfen. Thrombin spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung, dem Wachstum und der Lokalisierung des hämostatischen Pfropfens. Es verursacht eine irreversible Blutplättchenaggregation (eine untrennbare Verbindung zwischen der Koagulation und den Gefäß-Blutplättchen-Komponenten der Blutstillung) (Abb. 8) und die Ablagerung von Fibrin auf Blutplättchenaggregaten, die sich an der Stelle der Gefäßverletzung bilden. Das Fibrin-Blutplättchen-Netz ist eine strukturelle Barriere, die ein weiteres Austreten von Blut aus dem Gefäß verhindert und den Prozess der Gewebereparatur einleitet.

    Das Blutgerinnungssystem besteht eigentlich aus mehreren miteinander verbundenen Reaktionen, die unter Beteiligung proteolytischer Enzyme ablaufen. In jeder Phase dieses biologischen Prozesses wird das Proenzym (inaktive Form des Enzyms, Vorläufer, Zymogen) in die entsprechende Serinprotease umgewandelt. Serinproteasen hydrolysieren Peptidbindungen im aktiven Zentrum, das auf der Aminosäure Serin basiert. Dreizehn dieser Proteine ​​(Blutgerinnungsfaktoren) bilden das Gerinnungssystem (Tabelle 1; sie werden üblicherweise mit römischen Ziffern bezeichnet (z. B. FVII – Faktor VII), die aktivierte Form wird durch Hinzufügen des Index „a“ (FVIIa – aktivierter Faktor VIII). Davon sind sieben zu Serinproteasen aktiviert (Faktoren XII, XI, IX, einer ist ein Cofaktor/Rezeptor (Gewebefaktor, Faktor III), ein anderer – Transglutaminase (Faktor XIII) und schließlich ist Fibrinogen (Faktor I) das Substrat für die Bildung von Fibrin, dem Endprodukt von Blutgerinnungsreaktionen (Tabelle 1). .

    Für die posttribosomale Carboxylierung der terminalen Glutaminsäurereste der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X (Vitamin-K-abhängige Faktoren) sowie zweier Gerinnungshemmer (Proteine ​​C (Ci) und S) wird Vitamin K benötigt. In Abwesenheit von Vitamin K (oder bei Einnahme indirekter Antikoagulanzien, beispielsweise Warfarin) enthält die Leber nur biologisch inaktive Proteinvorläufer der aufgeführten Gerinnungsfaktoren. Vitamin K ist ein essentieller Cofaktor des mikrosomalen Enzymsystems, das diese Vorläufer aktiviert, indem es ihre zahlreichen N-terminalen Glutaminsäurereste in γ-Carboxyglutaminsäurereste umwandelt. Das Auftreten des letzteren im Proteinmolekül verleiht ihm die Fähigkeit, Calciumionen zu binden und mit Membranphospholipiden zu interagieren, was für die Aktivierung dieser Faktoren notwendig ist. Die aktive Form von Vitamin K ist reduziertes Hydrochinon, das in Gegenwart von O 2, CO 2 und mikrosomaler Carboxylase in 2,3-Epoxid unter gleichzeitiger γ-Carboxylierung von Proteinen umgewandelt wird. Um die γ-Carboxylierungsreaktionen und die Synthese biologisch aktiver Proteine ​​fortzusetzen, muss Vitamin K erneut zu Hydrochinon reduziert werden. Unter der Wirkung der Vitamin-K-Epoxidreduktase (die durch therapeutische Dosen von Warfarin gehemmt wird) wird aus 2,3-Epoxid wieder die Hydrochinonform von Vitamin K gebildet (Abb. 13).

    Zur Durchführung vieler Reaktionen der Gerinnungshämostase werden Calciumionen benötigt (Ca++, Gerinnungsfaktor IV, Abb. 10). Um eine vorzeitige Blutgerinnung in vitro zu verhindern, werden dem Blut in Vorbereitung auf eine Reihe von Gerinnungstests Substanzen zugesetzt, die Calcium binden (Natrium-, Kalium- oder Ammoniumoxalate, Natriumcitrat, Chelatbildner Ethylendiamintetraacetat (EDTA)).

    Tabelle 1. Blutgerinnungsfaktoren (a – aktive Form).

    Faktor	Name	Der wichtigste Ort der Bildung	T ½ (Halbwertszeit)	Durchschnittliche Konzentration im Plasma, µmol/ml	Eigenschaften und Funktionen	Mangelsyndrom
    						Name	Ursachen
    ICH	Fibrinogen	Leber	4-5 Tage	8,8	Lösliches Protein, Fibrinogen-Vorläufer	Afibrinogenämie, Fibrinogenmangel	Autosomal-rezessive Vererbung (Chromosom 4); Verbrauchskoagulopathie, Schädigung des Leberparenchyms.
    II	Prothrombin		3 Tage	1,4	α 1 -Globulin, Thrombin-Proenzym (Protease)	Hypoprothrombinämie	Autosomal-rezessive Vererbung (Chromosom 11); Leberschäden, Vitamin-K-Mangel, Konsumkoagulopathie.
    III	Gewebethromboplastin (Gewebefaktor)	Gewebezellen			Phospholiproprotein; aktiv im extrinsischen Gerinnungssystem
    IV	Kalzium (Ca++)			2500	Notwendig für die Aktivierung der meisten Gerinnungsfaktoren
    V	Proaccelerin, AK-Globulin	Leber	12-15 Std.	0,03	Lösliches B-Globulin, bindet an die Blutplättchenmembran; aktiviert durch Faktor IIa und Ca++; Va dient als Bestandteil des Prothrombinaktivators	Parahämophilie, Hypoproakzelerinämie	Autosomal-rezessive Vererbung (Chromosom 1); Leberschaden.
    VI	Aus der Klassifizierung zurückgezogen (aktiver Faktor V)
    VII	Proconvertin	Leber (Vitamin-K-abhängige Synthese)	4-7 Stunden	0,03	α 1 -Globulin, Proenzym (Protease); Faktor VIIa aktiviert zusammen mit Faktor III und Ca++ Faktor X im externen System	Hypoprokonvertinämie	Autosomal-rezessive Vererbung (Chromosom 13); Vitamin-K-Mangel.
    VIII	Antihämophiles Globulin	Verschiedene Stoffe, inkl. Sinusoidendothel der Leber	8-10 Stunden		b 2 -Globulin, bildet einen Komplex mit dem von Willebrand-Faktor; aktiviert durch Faktor IIa und Ca++; Faktor VIIIa dient als Cofaktor bei der Umwandlung von Faktor X in Faktor Xa	Hämophilie A (klassische Hämophilie); von Willebrand-Syndrom	Rezessive Vererbung, Bindung an das X-Chromosom (sexuell); Die Vererbung erfolgt in der Regel autosomal-dominant.
    IX	Weihnachtsfaktor		24 Stunden	0,09	α 1 -Globulin, kontaktempfindliches Proenzym (Protease); Faktor IXa aktiviert zusammen mit Laminafaktor 3, Faktor VIIIa und Ca++ Faktor X dj im inneren System	Hämophilie B	Rezessive Vererbung im Zusammenhang mit dem X-Chromosom (sexuell).
    X	Stewart-Prower-Faktor	Leber Leber (Vitamin-K-abhängige Synthese)	2 Tage	0,2	α 1 -Globulin, Proenzym (Protease); Faktor Xa dient als Bestandteil des Prothrombinaktivators	Faktor-X-Mangel	Autosomal-rezessive Vererbung (Chromosom 13)
    XI	Plasmavorläufer Tromboplastin (PPT)	Leber	2-3 Tage	0,03	γ-Globulin, kontaktempfindliches Proenzym (Protease); Faktor XIa aktiviert zusammen mit Ca++ Faktor IX	PPT-Mangel	Autosomal-rezessive Vererbung (Chromosom 4); Konsumkoagulopathie.
    XII	Hageman-Faktor	Leber	1 Tag	0,45	b-Globulin, kontaktempfindliches Proenzym (Protease) (ändert seine Form bei Kontakt mit Oberflächen); aktiviert durch Kallikrein, Kollagen usw.; aktiviert PC, VMC, Faktor XI	Hageman-Syndrom (normalerweise nicht klinisch erkennbar)	Die Vererbung erfolgt in der Regel autosomal-rezessiv (Chromosom 5).
    XIII	Fibrinstabilisierender Faktor	Leber, Blutplättchen	8 Tage	0,1	B-Globulin, Proenzym (Transamidase); Faktor XIIIa verursacht eine Verflechtung der Fibrinstränge	Faktor-XIII-Mangel	Autosomal-rezessive Vererbung (Chromosomen 6, 1); Konsumkoagulopathie.
    	Präkallikrein (PC), Fletcher-Faktor	Leber		0,34	B-Globulin, Proenzym (Protease); aktiviert durch Faktor XIIa; Kallikrein fördert die Aktivierung der Faktoren XII und XI		Vererbung (Chromosom 4)
    	Kininogen mit hohem Molekulargewicht (HMK) (Fitzgerald-Faktor, Williams-Faktor, Flozhek-Faktor)	Leber		0,5	α 1 -Globulin; fördert die Kontaktaktivierung der Faktoren XII und XI	Normalerweise nicht klinisch erkennbar	Vererbung (Chromosom 3)

    
    

    Die Grundlagen der modernen Enzymtheorie der Blutgerinnung wurden Ende des 19. und Anfang des 20. Jahrhunderts vom Professor der Universität Tartu (Dorpt) Alexander-Adolf Schmidt (1877) und dem aus St. Petersburg stammenden Paul Moravitz (1904) gelegt ) sowie in der Arbeit von S. Murashev über die Spezifität der Wirkung von Fibrinenzymen (1904). Die im Moravitz-Schema angegebenen Hauptstadien der Blutgerinnung sind auch heute noch korrekt. Außerhalb des Körpers kommt es innerhalb weniger Minuten zur Blutgerinnung. Unter dem Einfluss des „Prothrombinaktivators“ (Thrombokinase) wird das Plasmaprotein Prothrombin in Thrombin umgewandelt. Letzteres bewirkt den Abbau des im Plasma gelösten Fibrinogens unter Bildung von Fibrin, dessen Fasern die Grundlage des Blutgerinnsels bilden. Dadurch verwandelt sich das Blut von einer Flüssigkeit in eine gallertartige Masse. Im Laufe der Zeit wurden immer mehr neue Gerinnungsfaktoren entdeckt, und 1964 schlugen zwei unabhängige Wissenschaftlergruppen (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG) das mittlerweile klassische Modell der Gerinnungskaskade (Wasserfall) vor, das in allen modernen Lehrbüchern und Anleitungen. Diese Theorie wird im Folgenden detailliert beschrieben. Die Verwendung dieser Art von Blutgerinnungsschema erwies sich als praktisch für die korrekte Interpretation einer Reihe von Labortests (wie APTT, PT), die bei der Diagnose verschiedener hämorrhagischer Diathesen der Gerinnungsgenese (zum Beispiel Hämophilie A und B) verwendet werden ). Allerdings ist das Kaskadenmodell nicht ohne Nachteile, was zur Entwicklung einer alternativen Theorie (Hoffman M, Monroe DM) führte – dem zellulären Modell der Blutgerinnung (siehe entsprechenden Abschnitt).

  • Koagulationskaskadenmodell (Wasserfall).

    Die Mechanismen der Blutgerinnungsinitiierung werden in äußere und innere Mechanismen unterteilt. Diese Unterteilung ist künstlich, da sie in vivo nicht vorkommt, aber dieser Ansatz erleichtert die Interpretation von In-vitro-Labortests.

    Die meisten Gerinnungsfaktoren zirkulieren im Blut in inaktiver Form. Das Auftreten eines Gerinnungsstimulators (Auslösers) führt zur Auslösung einer Reaktionskaskade, die in der Bildung von Fibrin endet (Abb. 10). Der Auslöser kann endogen (innerhalb des Gefäßes) oder exogen (vom Gewebe kommend) sein. Der intrinsische Aktivierungsweg der Blutgerinnung wird als Gerinnung definiert, die durch Komponenten ausgelöst wird, die sich vollständig im Gefäßsystem befinden. Wenn der Gerinnungsprozess unter dem Einfluss von Phospholipoproteinen beginnt, die aus Zellen geschädigter Gefäße oder Bindegewebe freigesetzt werden, spricht man von einem externen Blutgerinnungssystem. Durch die Auslösung von Reaktionen des hämostatischen Systems wird unabhängig von der Aktivierungsquelle Faktor Xa gebildet, der für die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin sorgt und letzteres die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen katalysiert. Somit werden sowohl der äußere als auch der innere Weg auf einen einzigen gemeinsamen Weg der Blutgerinnung geschlossen.

    • Intrinsischer Weg zur Aktivierung der Blutgerinnung

      Die Komponenten des internen Signalwegs sind die Faktoren XII, XI, IX, XIII, Cofaktoren – hochmolekulares Kininogen (HMK) und Präkallikrein (PK) sowie deren Inhibitoren.

      Der interne Weg (Abb. 10, Absatz 2) wird ausgelöst, wenn das Endothel beschädigt ist, wenn eine negativ geladene Oberfläche (z. B. Kollagen) innerhalb der Gefäßwand freigelegt wird. Bei Kontakt mit einer solchen Oberfläche wird ΦXII aktiviert (ΦXIIa entsteht). Faktor XIIa aktiviert FXI und wandelt Präkallikrein (PK) in Kallikrein um, das Faktor XII aktiviert (positive Rückkopplungsschleife). Der Mechanismus der gegenseitigen Aktivierung von FXII und PC ist schneller als der Selbstaktivierungsmechanismus von FXII, was eine mehrfache Stärkung des Aktivierungssystems gewährleistet. Faktor XI und PC binden über hochmolekulares Kininogen (HMK) an die aktivierende Oberfläche. Ohne Spirale kommt es nicht zu einer Aktivierung beider Proenzyme. Gebundenes ICH kann durch Kallikrein (K) oder oberflächengebundenes FXIIa gespalten werden und eine gegenseitige Aktivierung der PC-FXII-Systeme auslösen.

      Faktor XIa aktiviert Faktor IX. Faktor IX kann auch durch den FVIIa/FIII-Komplex aktiviert werden (Übersprechen mit der extrinsischen Signalwegkaskade), und es wird angenommen, dass dies der dominierende Mechanismus in vivo ist. Aktiviertes FIXa erfordert die Anwesenheit von Kalzium und einem Cofaktor (FVIII), um sich an das Thrombozyten-Phospholipid (Thrombozytenfaktor 3 – siehe Abschnitt zur vaskulären Thrombozytenhämostase) zu binden und Faktor X in Faktor Xa umzuwandeln (Übergang vom intrinsischen zum gemeinsamen Weg). Faktor VIII fungiert als starker Beschleuniger der abschließenden enzymatischen Reaktion.

      Faktor VIII, auch antihämophiler Faktor genannt, wird von einem großen Gen am Ende des X-Chromosoms kodiert. Es wird durch Thrombin (den Hauptaktivator) sowie die Faktoren IXa und Xa aktiviert. FVIII zirkuliert im Blut, gebunden an den Von-Willebrand-Faktor (VWF), ein großes Glykoprotein, das von Endothelzellen und Megakaryozyten produziert wird (siehe auch Abschnitt zur vaskulären Blutplättchenhämostase). VWF dient als intravaskuläres Trägerprotein für FVIII. Die Bindung von VWF an FVIII stabilisiert das FVIII-Molekül, erhöht seine Halbwertszeit im Gefäß und fördert seinen Transport zum Schadensort. Damit der aktivierte Faktor VIII jedoch seine Cofaktoraktivität entfalten kann, muss er sich vom VWF dissoziieren. Die Wirkung von Thrombin auf den FVIII/VWF-Komplex führt zur Trennung von FVIII vom Trägerprotein und zur Spaltung in schwere und leichte FVIII-Ketten, die für die gerinnungshemmende Aktivität von FVIII wichtig sind.

    • Allgemeiner Weg der Blutgerinnung (Bildung von Thrombin und Fibrin)

      Bei der Aktivierung von FX werden die äußeren und inneren Wege der Blutgerinnung geschlossen; der gemeinsame Weg beginnt mit der Bildung von FXa (Abb. 10, Absatz 3). Faktor Xa aktiviert FV. Der Komplex der Faktoren Xa, Va, IV (Ca 2+) auf einer Phospholipidmatrix (hauptsächlich Thrombozytenfaktor 3 – siehe vaskuläre Thrombozytenhämostase) ist eine Prothrombinase, die Prothrombin aktiviert (Umwandlung von FII in FIIa).

      Thrombin (FIIa) ist eine Peptidase, die besonders wirksam bei der Spaltung von Arginylbindungen ist. Unter dem Einfluss von Thrombin kommt es zu einer teilweisen Proteolyse des Fibrinogenmoleküls. Die Funktionen von Thrombin beschränken sich jedoch nicht nur auf die Wirkung auf Fibrin und Fibrinogen. Es stimuliert die Blutplättchenaggregation, aktiviert die Faktoren V, VII, XI und XIII (positive Rückkopplung) und zerstört auch die Faktoren V, VIII und XI (negative Rückkopplungsschleife), aktiviert das fibrinolytische System, stimuliert Endothelzellen und Leukozyten. Es bewirkt auch die Migration von Leukozyten und reguliert den Gefäßtonus. Schließlich fördert es durch die Stimulierung des Zellwachstums die Gewebereparatur.

      Thrombin bewirkt die Hydrolyse von Fibrinogen zu Fibrin. Fibrinogen (Faktor I) ist ein komplexes Glykoprotein, das aus drei Paaren nichtidentischer Polypeptidketten besteht. Thrombin spaltet hauptsächlich die Arginin-Glycin-Bindungen von Fibrinogen, um zwei Peptide (Fibrinopeptid A und Fibrinopeptid B) und Fibrinmonomere zu bilden. Diese Monomere bilden ein Polymer, indem sie sich Seite an Seite verbinden (Fibrin I) und durch Wasserstoffbrückenbindungen zusammengehalten werden (lösliche Fibrin-Monomer-Komplexe – SFMC). Die anschließende Hydrolyse dieser Komplexe unter Einwirkung von Thrombin führt zur Freisetzung von Fibrinopeptid B. Darüber hinaus aktiviert Thrombin FXIII, das in Gegenwart von Calciumionen die Seitenketten von Polymeren (Lysin mit Glutaminresten) mit kovalenten Isopeptidbindungen bindet . Zwischen den Monomeren kommt es zu zahlreichen Vernetzungen, wodurch ein Netzwerk interagierender Fibrinfasern (Fibrin II) entsteht, die sehr stark sind und die Blutplättchenmasse an der Verletzungsstelle festhalten können.

      Allerdings ist das dreidimensionale Netzwerk aus Fibrinfasern, das große Mengen an Blutzellen und Blutplättchen enthält, in diesem Stadium noch relativ locker. Nach dem Zurückziehen nimmt es seine endgültige Form an: Nach einigen Stunden werden die Fibrinfasern komprimiert und eine Flüssigkeit herausgedrückt – Serum, also Fibrinogen-entzogenes Plasma. An der Stelle des Gerinnsels verbleibt ein dichter roter Thrombus, der aus einem Netzwerk von Fibrinfasern besteht, in dem sich Blutzellen befinden. An diesem Prozess sind Blutplättchen beteiligt. Sie enthalten Thrombostenin, ein Actomyosin-ähnliches Protein, das sich mithilfe der Energie von ATP zusammenziehen kann. Durch die Retraktion wird das Gerinnsel dichter und verengt die Wundränder, was den Verschluss durch Bindegewebszellen erleichtert.

  • Regulierung des Blutgerinnungssystems

    Die Aktivierung der Blutgerinnung in vivo wird durch eine Reihe regulatorischer Mechanismen moduliert, die Reaktionen an der Verletzungsstelle begrenzen und das Auftreten einer massiven intravaskulären Thrombose verhindern. Zu den regulatorischen Faktoren gehören: Blutfluss und Hämodilution, Clearance durch die Leber und das retikuloendotheliale System (RES), proteolytische Wirkung von Thrombin (negativer Rückkopplungsmechanismus), Serinproteaseinhibitoren.

    Bei schnellem Blutfluss werden aktive Serinproteasen verdünnt und zur Entsorgung in die Leber transportiert. Darüber hinaus werden periphere Blutplättchen verteilt und von Blutplättchenaggregaten abgelöst, was die Größe des wachsenden hämostatischen Pfropfens begrenzt.

    Lösliche aktive Serinproteasen werden durch Hepatozyten und retikuloendotheliale Zellen der Leber (Kupffer-Zellen) und anderer Organe inaktiviert und aus dem Kreislauf entfernt.

    Thrombin zerstört als gerinnungsbegrenzender Faktor die Faktoren XI, V, VIII und initiiert außerdem die Aktivierung des fibrinolytischen Systems durch Protein C, was zur Auflösung von Fibrin führt, unter anderem aufgrund der Stimulation von Leukozyten (zelluläre Fibrinolyse – siehe Abschnitt „Fibrinolyse“) “) .

    • Serinprotease-Inhibitoren

      Der Blutgerinnungsprozess wird streng durch im Plasma vorhandene Proteine ​​(Inhibitoren) gesteuert, die die Schwere proteolytischer Reaktionen begrenzen und einen Schutz vor Thrombusbildung bieten (Abb. 11). Die wichtigsten Inhibitoren der Blutgerinnungsfaktoren sind Antithrombin III (AT III, Heparin-Cofaktor I), Heparin-Cofaktor II (HC II), Protein „c“ (PC) und Protein „es“ (PS), Tissue Factor Pathway Inhibitor (IFTP). , Protease Nexin-1 (PN-1), C1-Inhibitor, α 1 -Antitrypsin (α 1 -AT) und α 2 -Makroglobulin (α 2 -M). Die meisten dieser Inhibitoren, mit Ausnahme von IPTP und α 2 -M, gehören zu den Serpinen (SERin-Protease-INHIBITOREN).

      Antithrombin III (AT III) ist ein Serpin und der Hauptinhibitor von Thrombin, FXa und FIXa, es inaktiviert auch FXIa und FXIIa (Abb. 11). Antithrombin III neutralisiert Thrombin und andere Serinproteasen durch kovalente Bindung. Die Neutralisierungsrate von Serinproteasen durch Antithrombin III ist in Abwesenheit von Heparin (Antikoagulans) gering und steigt in seiner Gegenwart deutlich an (1000- bis 100.000-fach). Heparin ist eine Mischung aus polysulfatierten Glykosaminoglykanestern; Es wird von Mastzellen und Granulozyten synthetisiert und kommt besonders häufig in Leber, Lunge, Herz und Muskeln sowie in Mastzellen und Basophilen vor. Zu therapeutischen Zwecken wird synthetisches Heparin (unfraktioniertes Heparin, niedermolekulare Heparine) verabreicht. Heparin bildet mit AT III einen Komplex, genannt Antithrombin II (AT II), wodurch die Wirksamkeit von AT III erhöht und die Bildung und Wirkung von Thrombin gehemmt wird. Darüber hinaus dient Heparin als Aktivator der Fibrinolyse und fördert somit die Auflösung von Blutgerinnseln. Die Bedeutung von AT III als Hauptmodulator der Hämostase wird durch die Tendenz zur Thrombusbildung bei Personen mit angeborenem oder erworbenem AT III-Mangel bestätigt.

      Protein C (PC) ist ein Vitamin-K-abhängiges Protein, das von Hepatozyten synthetisiert wird. Zirkuliert im Blut in inaktiver Form. Aktiviert durch eine kleine Menge Thrombin. Diese Reaktion wird durch Thrombomodulin (TM), ein Endothelzelloberflächenprotein, das an Thrombin bindet, erheblich beschleunigt. Thrombin wird in Kombination mit Thrombomodulin zu einem gerinnungshemmenden Protein, das die Serinprotease – PC (negative Rückkopplungsschleife) aktivieren kann. Aktiviertes PC spaltet und inaktiviert in Gegenwart seines Cofaktors Protein S (PS) FVa und FVIIIa (Abb. 11). PC und PS sind wichtige Modulatoren der Gerinnungsaktivierung und ihr angeborener Mangel ist mit einer Anfälligkeit für schwere thrombotische Erkrankungen verbunden. Die klinische Bedeutung von PC wird durch eine erhöhte Thrombusbildung (Thrombophilie) bei Personen mit angeborener FV-Pathologie (Leiden-Mutation – Ersatz von Guanin durch 1691-Adenin, was zum Ersatz von Arginin durch Glutamin an Position 506 der Aminosäuresequenz führt) nachgewiesen Eiweiß). Diese FV-Pathologie eliminiert die Stelle, an der die Spaltung durch aktiviertes Protein C erfolgt, was die Inaktivierung von Faktor V stört und zum Auftreten von Thrombosen beiträgt.

      Aktiviertes PC unterdrückt durch einen Rückkopplungsmechanismus die Produktion von Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) durch Endothelzellen, wodurch der Gewebeplasminogenaktivator (tPA) unkontrolliert bleibt – siehe Fibrinolyse. Dies stimuliert indirekt das fibrinolytische System und verstärkt die gerinnungshemmende Aktivität von aktiviertem PC.

      α 1 -Antitrypsin (α 1 -AT) neutralisiert FXIa und aktiviertes PC.

      Der C1-Inhibitor (C1-I) ist ebenfalls ein Serpin und der Hauptinhibitor der Serinenzyme des Kontaktsystems. Es neutralisiert 95 % von FXIIa und mehr als 50 % des gesamten im Blut gebildeten Kallikreins. Bei einem Mangel an C1-I kommt es zum Angioödem. FXIa wird hauptsächlich durch α1-Antitrypsin und AT III inaktiviert.

      Heparin-Cofaktor II (HC II) ist ein Serpin, das in Gegenwart von Heparin oder Dermatansulfat nur Thrombin hemmt. GK II befindet sich überwiegend im extravaskulären Raum, wo Dermatansulfat lokalisiert ist, und kann hier eine entscheidende Rolle bei der Thrombinhemmung spielen. Thrombin ist in der Lage, die Proliferation von Fibroblasten und anderen Zellen sowie die Chemotaxis von Monozyten zu stimulieren, die Adhäsion von Neutrophilen an Endothelzellen zu erleichtern und Schäden an Nervenzellen zu begrenzen. Die Fähigkeit von GC II, diese Thrombinaktivität zu blockieren, spielt eine Rolle bei der Regulierung der Wundheilung, Entzündungen oder der Entwicklung von Nervengewebe.

      Protease Nexin-1 (PN-1) ist ein Serpin, ein weiterer sekundärer Inhibitor von Thrombin, der dessen Bindung an die Zelloberfläche verhindert.

      Der Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) ist ein Cunin-Gerinnungsinhibitor (Cunine sind homolog zum Pankreas-Trypsin-Inhibitor Aprotinin). Es wird hauptsächlich von Endothelzellen und in geringerem Maße von mononukleären Zellen und Hepatozyten synthetisiert. IPTP bindet an FXa und inaktiviert es. Anschließend inaktiviert der IPTP-FXa-Komplex den TF-FVIIa-Komplex (Abb. 11). Unfraktioniertes Heparin und Heparine mit niedrigem Molekulargewicht stimulieren die Freisetzung von IPTP und verstärken dessen gerinnungshemmende Wirkung.

      Abbildung 11. Wirkung von Gerinnungshemmern. PL – Phospholipide. Erläuterungen im Text.

  • Fibrinolyse

    Die letzte Phase des Reparaturprozesses nach einer Blutgefäßschädigung erfolgt durch die Aktivierung des fibrinolytischen Systems (Fibrinolyse), die zur Auflösung des Fibrinpfropfens und zum Beginn der Wiederherstellung der Gefäßwand führt.

    Die Auflösung eines Blutgerinnsels ist ein ebenso komplexer Prozess wie seine Entstehung. Man geht heute davon aus, dass auch ohne Gefäßschäden ständig kleine Mengen Fibrinogen in Fibrin umgewandelt werden. Diese Umwandlung wird durch eine kontinuierlich stattfindende Fibrinolyse ausgeglichen. Erst wenn das Gerinnungssystem infolge einer Gewebeschädigung weiter angeregt wird, beginnt die Fibrinproduktion im Bereich der Schädigung zu überwiegen und es kommt zu einer lokalen Koagulation.

    Es gibt zwei Hauptkomponenten der Fibrinolyse: die fibrinolytische Aktivität im Plasma und die zelluläre Fibrinolyse.

    • Plasmafibrinolytisches System

      Das Plasma-Fibrinolysesystem (Abb. 12) besteht aus Plasminogen (Proenzym), Plasmin (Enzym), Plasminogenaktivatoren und entsprechenden Inhibitoren. Die Aktivierung des fibrinolytischen Systems führt zur Bildung von Plasmin, einem starken proteolytischen Enzym mit vielfältigen Wirkungen in vivo.

      Der Vorläufer von Plasmin (Fibrinolysin) – Plasminogen (Fibrinolysin) – ist ein Glykoprotein, das von der Leber, Eosinophilen und Nieren produziert wird. Die Plasminaktivierung wird durch Mechanismen sichergestellt, die den extrinsischen und intrinsischen Gerinnungssystemen ähneln. Plasmin ist eine Serinprotease. Die thrombolytische Wirkung von Plasmin beruht auf seiner Affinität zu Fibrin. Plasmin spaltet durch Hydrolyse lösliche Peptide aus Fibrin ab, die die Wirkung von Thrombin hemmen (Abb. 11) und so eine zusätzliche Fibrinbildung verhindern. Plasmin baut auch andere Gerinnungsfaktoren ab: Fibrinogen, Faktoren V, VII, VIII, IX, X, XI und XII, von Willebrand-Faktor und Blutplättchen-Glykoproteine. Dadurch hat es nicht nur eine thrombolytische Wirkung, sondern reduziert auch die Blutgerinnung. Es aktiviert auch Komponenten der Komplementkaskade (C1, C3a, C3d, C5).

      Die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin wird durch Plasminogenaktivatoren katalysiert und durch verschiedene Inhibitoren streng reguliert. Letztere inaktivieren sowohl Plasmin- als auch Plasminogenaktivatoren.

      Plasminogenaktivatoren werden entweder von der Gefäßwand (interne Aktivierung) oder von Geweben (externe Aktivierung) gebildet. Der interne Aktivierungsweg umfasst die Aktivierung von Kontaktphasenproteinen: FXII, XI, PC, VMC und Kallikrein. Dies ist ein wichtiger Weg für die Plasminogenaktivierung, der wichtigste Weg verläuft jedoch über Gewebe (externe Aktivierung); Es entsteht durch die Wirkung des Gewebeplasminogenaktivators (tPA), der von Endothelzellen abgesondert wird. TPA wird auch von anderen Zellen produziert: Monozyten, Megakaryozyten und Mesothelzellen.

      TPA ist eine Serinprotease, die im Blut zirkuliert und mit ihrem Inhibitor einen Komplex bildet und eine hohe Affinität zu Fibrin aufweist. Die Abhängigkeit von tPA von Fibrin beschränkt die Bildung von Plasmin auf die Zone der Fibrinakkumulation. Sobald sich eine kleine Menge tPA und Plasminogen mit Fibrin verbindet, wird die katalytische Wirkung von tPA auf Plasminogen stark verstärkt. Das resultierende Plasmin baut dann Fibrin ab und legt neue Lysinreste frei, an die ein weiterer Plasminogenaktivator (einkettige Urokinase) bindet. Plasmin wandelt diese Urokinase in eine andere Form um – eine aktive Doppelkette, was zu einer weiteren Umwandlung von Plasminogen in Plasmin und einer Auflösung von Fibrin führt.

      Einzelkettige Urokinase wird in großen Mengen im Urin nachgewiesen. Es handelt sich wie tPA um eine Serinprotease. Die Hauptfunktion dieses Enzyms findet im Gewebe statt und besteht darin, die extrazelluläre Matrix zu zerstören, was die Zellmigration fördert. Urokinase wird von Fibroblasten, Monozyten/Makrophagen und Endothelzellen produziert. Im Gegensatz zu tPA zirkuliert es in einer Form, die nichts mit IAP zu tun hat. Es verstärkt die Wirkung von tPA, wenn es nach (jedoch nicht vor) tPA verabreicht wird.

      Sowohl tPA als auch Urokinase werden derzeit mit rekombinanten DNA-Methoden synthetisiert und als Arzneimittel verwendet (rekombinanter Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase). Andere Plasminogenaktivatoren (nicht physiologisch) sind Streptokinase (produziert durch hämolytische Streptokokken), Antistreptlase (Komplex aus menschlichem Plasminogen und bakterieller Streptokinase) und Staphylokinase (produziert durch Staphylococcus aureus) (Abb. 12). Diese Substanzen werden als pharmakologische Thrombolytika eingesetzt und zur Behandlung akuter Thrombosen (z. B. akutes Koronarsyndrom, PE) eingesetzt.

      Die Spaltung von Peptidbindungen in Fibrin und Fibrinogen durch Plasmin führt zur Bildung verschiedener Derivate mit niedrigerem Molekulargewicht, nämlich Abbauprodukten von Fibrin (Fibrinogen) – PDF. Das größte Derivat heißt Fragment X (X), das noch Arginin-Glycin-Bindungen für die weitere Wirkung von Thrombin behält. Fragment Y (Antithrombin) ist kleiner als X und verzögert die Fibrinpolymerisation, wodurch es als kompetitiver Inhibitor von Thrombin wirkt (Abb. 11). Zwei weitere kleinere Fragmente, D und E, hemmen die Blutplättchenaggregation.

      Plasmin im Blutkreislauf (in der flüssigen Phase) wird durch natürlich vorkommende Inhibitoren schnell inaktiviert, Plasmin im Fibringerinnsel (Gelphase) ist jedoch vor der Wirkung von Inhibitoren geschützt und lysiert Fibrin lokal. Daher ist die Fibrinolyse unter physiologischen Bedingungen auf die Fibrinoobvasoniumzone (Gelphase), also den hämostatischen Pfropfen, beschränkt. Unter pathologischen Bedingungen kann sich die Fibrinolyse jedoch verallgemeinern und beide Phasen der Plasminbildung (Flüssigkeit und Gel) umfassen, was zu einem lytischen Zustand (fibrinolytischer Zustand, aktive Fibrinolyse) führt. Es ist durch die Bildung einer überschüssigen Menge an PDP im Blut sowie durch klinisch manifestierte Blutungen gekennzeichnet.

    • Klinische Bedeutung von Störungen der Gerinnungskomponente der Blutstillung und des fibrinolytischen Systems

      Eine angeborene (siehe Tabelle 1) oder erworbene Abnahme des Gehalts oder der Aktivität von Plasmagerinnungsfaktoren kann mit einer erhöhten Blutung einhergehen (hämorrhagische Diathese mit Blutung vom Typ Hämatom, zum Beispiel Hämophilie A, Hämophilie B, Afibrinogenämie, Hypokoagulationsstadium des disseminierten intravaskulären Gerinnungssyndroms). - DIC, hepatozellulärer Mangel usw.; ein Mangel an von-Willebrand-Faktor führt zur Entwicklung eines hämorrhagischen Syndroms mit einer gemischten Blutungsart, da VWF sowohl an der Blutplättchen- als auch an der Gerinnungshämostase beteiligt ist. Übermäßige Aktivierung der Gerinnungshämostase (z. B. in der hyperkoagulierbaren Phase der disseminierten intravaskulären Gerinnung), Resistenz von Gerinnungsfaktoren gegenüber entsprechenden Inhibitoren (z. B. Leiden-Mutation von Faktor V) oder Mangel an Inhibitoren (z. B. AT III-Mangel, PC-Mangel). ) führen zur Entstehung von Thrombosen (erbliche und erworbene Thrombophilien) .

      Eine übermäßige Aktivierung des fibrinolytischen Systems (z. B. bei einem erblichen Mangel an α 2 -Antiplasmin) geht mit einer erhöhten Blutung einher, während seine Insuffizienz (z. B. bei einem erhöhten PAI-1-Spiegel) mit einer Thrombose einhergeht.

      Die folgenden Arzneimittel werden in der klinischen Praxis als Antikoagulanzien eingesetzt: Heparine (unfraktioniertes Heparin – UFH und niedermolekulare Heparine – LMWH), Fondaparinux (wechselwirkt mit AT III und hemmt selektiv FXa), Warfarin. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat die Verwendung (für spezielle Indikationen (z. B. zur Behandlung von Heparin-induzierter thrombozytopenischer Purpura)) intravenöser Medikamente zugelassen - direkte Thrombininhibitoren: Liperudin, Argatroban, Bivalirudin. Orale Faktor-IIa-Inhibitoren werden derzeit getestet klinische Studien (Dabigatran) und Faktor Xa (Rivaroxaban, Apixaban).

      Der blutstillende Kollagenschwamm fördert die lokale Blutstillung durch die Aktivierung von Blutplättchen und Kontaktphasen-Gerinnungsfaktoren (intrinsischer Weg der Hämostaseaktivierung).

      Die Klinik verwendet die folgenden Hauptmethoden zur Untersuchung des Gerinnungs- und Hämostasesystems und zur Überwachung der Antikoagulanzientherapie: Thromboelastographie, Bestimmung der Blutgerinnungszeit, Plasmarekalzifizierungszeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT oder APTT), Prothrombinzeit (PT), Prothrombinindex, international normalisiertes Verhältnis (INR), Thrombinzeit, Plasma-Anti-Faktor-Xa-Aktivität, . Tranexamsäure (Cyclocapron). Aprotinin (Gordox, Contrical, Trasylol) ist ein natürlicher Proteaseinhibitor, der aus Rinderlungen gewonnen wird. Es hemmt die Wirkung vieler Substanzen, die an Entzündungen, Fibrinolyse und Thrombinbildung beteiligt sind. Zu diesen Substanzen gehören Kallikrein und Plasmin.

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Bei einer versehentlichen Schädigung kleiner Blutgefäße stoppt die daraus resultierende Blutung nach einiger Zeit. Dies ist auf die Bildung eines Thrombus oder Gerinnsels an der Stelle der Gefäßschädigung zurückzuführen. Dieser Vorgang wird Blutgerinnung genannt.

Derzeit gibt es eine klassische enzymatische Theorie der Blutgerinnung - Schmidt-Morawitz-Theorie. Die Bestimmungen dieser Theorie sind im Diagramm dargestellt (Abb. 11):

Eine Schädigung eines Blutgefäßes löst eine Kaskade molekularer Prozesse aus, die zur Bildung eines Blutgerinnsels – eines Thrombus – führen, der den Blutfluss stoppt. An der Verletzungsstelle heften sich Blutplättchen an die geöffnete Interzellularmatrix; es entsteht ein Thrombozytenpfropf. Gleichzeitig wird ein Reaktionssystem aktiviert, das zur Umwandlung des löslichen Plasmaproteins Fibrinogen in unlösliches Fibrin führt, das sich im Blutplättchenpfropf ablagert und auf seiner Oberfläche ein Blutgerinnsel bildet.

Der Blutgerinnungsprozess verläuft in zwei Phasen.

In der ersten Phase Prothrombin wird unter dem Einfluss von Thrombokinase in das aktive Enzym Thrombin umgewandelt, das in Blutplättchen enthalten ist und bei der Zerstörung von Blutplättchen und Calciumionen aus diesen freigesetzt wird.

In der zweiten Phase Unter dem Einfluss des gebildeten Thrombins wird Fibrinogen in Fibrin umgewandelt.

Der gesamte Prozess der Blutgerinnung wird durch die folgenden Phasen der Blutstillung dargestellt:

a) Kontraktion des beschädigten Gefäßes;

b) Bildung eines losen Blutplättchenpfropfens oder eines weißen Thrombus an der Verletzungsstelle. Kollagen im Gefäß dient als Bindungszentrum für Blutplättchen. Bei der Blutplättchenaggregation werden vasoaktive Amine freigesetzt, die die Gefäßverengung stimulieren;

c) Bildung eines roten Thrombus (Blutgerinnsel);

d) teilweise oder vollständige Auflösung des Gerinnsels.

Ein weißer Thrombus wird aus Blutplättchen und Fibrin gebildet; es enthält relativ wenige rote Blutkörperchen (bei hoher Durchblutung). Ein rotes Blutgerinnsel besteht aus roten Blutkörperchen und Fibrin (in Bereichen mit langsamem Blutfluss).

Am Blutgerinnungsprozess sind Blutgerinnungsfaktoren beteiligt. Mit Blutplättchen assoziierte Gerinnungsfaktoren werden üblicherweise mit arabischen Ziffern (1, 2, 3 usw.) bezeichnet, und im Blutplasma vorkommende Gerinnungsfaktoren werden mit römischen Ziffern bezeichnet.

Faktor I (Fibrinogen) ist ein Glykoprotein. Wird in der Leber synthetisiert.

Faktor II (Prothrombin) ist ein Glykoprotein. Es wird in der Leber unter Beteiligung von Vitamin K synthetisiert. Es ist in der Lage, Calciumionen zu binden. Durch den hydrolytischen Abbau von Prothrombin entsteht ein aktives Blutgerinnungsenzym.

Faktor III (Gewebefaktor oder Gewebethromboplastin) wird gebildet, wenn Gewebe geschädigt wird. Lipoprotein.

Faktor IV (Ca 2+ Ionen). Notwendig für die Bildung von aktivem Faktor X und aktivem Gewebe-Thromboplastin, Aktivierung von Proconvertin, Thrombinbildung und Labilisierung von Blutplättchenmembranen.

Faktor V (Proaccelerin) ist ein Globulin. Vorläufer von Accelerin, synthetisiert in der Leber.

Faktor VII (Antifibrinolysin, Proconvertin) ist eine Vorstufe von Convertin. Wird in der Leber unter Beteiligung von Vitamin K synthetisiert.

Faktor VIII (antihämophiles Globulin A) ist für die Bildung des aktiven Faktors X notwendig. Angeborener Mangel an Faktor VIII ist die Ursache der Hämophilie A.

Faktor IX (antihämophiles Globulin B, Weihnachtsfaktor) ist an der Bildung des aktiven Faktors X beteiligt. Bei einem Mangel an Faktor IX entsteht Hämophilie B.

Faktor X (Stewart-Prower-Faktor) ist ein Globulin. Faktor X ist an der Bildung von Thrombin aus Prothrombin beteiligt. Von Leberzellen unter Beteiligung von Vitamin K synthetisiert.

Faktor XI (Rosenthal-Faktor) ist ein antihämophiler Proteinfaktor. Ein Mangel wird bei Hämophilie C beobachtet.

Faktor XII (Hageman-Faktor) ist am Auslösemechanismus der Blutgerinnung beteiligt, stimuliert die fibrinolytische Aktivität und andere Schutzreaktionen des Körpers.

Faktor XIII (fibrinstabilisierender Faktor) – ist an der Bildung intermolekularer Bindungen im Fibrinpolymer beteiligt.

Thrombozytenfaktoren. Derzeit sind etwa 10 einzelne Thrombozytenfaktoren bekannt. Zum Beispiel: Faktor 1 – Proaccelerin, adsorbiert auf der Oberfläche von Blutplättchen. Faktor 4 – Antiheparinfaktor.

Unter normalen Bedingungen befindet sich kein Thrombin im Blut; es wird aus dem Plasmaprotein Prothrombin unter der Wirkung des proteolytischen Enzyms Faktor Xa (Index a – aktive Form) gebildet, das bei Blutverlust aus Faktor X entsteht. Faktor Xa wird umgewandelt Prothrombin wird nur in Gegenwart von Ca 2 + -Ionen und anderen Gerinnungsfaktoren in Thrombin umgewandelt.

Faktor III, der bei Gewebeschäden in das Blutplasma übergeht, und Thrombozytenfaktor 3 schaffen die Voraussetzungen für die Bildung einer Keimmenge Thrombin aus Prothrombin. Es katalysiert die Umwandlung von Proaccelerin und Proconvertin in Accelerin (Faktor Va) und Convertin (Faktor VIIa).

Wenn diese Faktoren sowie Ca 2+ -Ionen interagieren, entsteht Faktor Xa. Aus Prothrombin wird dann Thrombin gebildet. Unter dem Einfluss von Thrombin werden 2 Peptide A und 2 Peptide B vom Fibrinogen abgespalten. Fibrinogen wird in ein hochlösliches Fibrinmonomer umgewandelt, das unter Beteiligung des fibrinstabilisierenden Faktors XIII (Transglutaminase-Enzym) schnell zu einem unlöslichen Fibrinpolymer polymerisiert das Vorhandensein von Ca 2+-Ionen (Abb. 12).

Der Fibrinthrombus heftet sich unter Beteiligung des Proteins Fibronektin an die Matrix im Bereich der Gefäßschädigung. Nach der Bildung der Fibrinfilamente kommt es zu deren Kontraktion, wofür die Energie von ATP und Thrombozytenfaktor 8 (Thrombostenin) benötigt wird.

Bei Menschen mit erblich bedingten Transglutaminasedefekten kommt es auf die gleiche Weise zu Blutgerinnseln wie bei gesunden Menschen, allerdings ist das Blutgerinnsel fragil, sodass es leicht zu Nachblutungen kommt.

Blutungen aus Kapillaren und kleinen Gefäßen stoppen, wenn sich ein Blutplättchenpfropf bildet. Um Blutungen aus größeren Gefäßen zu stoppen, ist die schnelle Bildung eines starken Blutgerinnsels erforderlich, um den Blutverlust zu minimieren. Dies wird durch eine Kaskade enzymatischer Reaktionen mit Verstärkungsmechanismen in vielen Schritten erreicht.

Es gibt drei Mechanismen zur Aktivierung der Kaskadenenzyme:

1. Teilweise Proteolyse.

2. Interaktion mit Aktivatorproteinen.

3. Interaktion mit Zellmembranen.

Enzyme des prokoagulierenden Weges enthalten γ-Carboxyglutaminsäure. Carboxyglutaminsäureradikale bilden Bindungsstellen für Ca 2+ -Ionen. In Abwesenheit von Ca 2+ -Ionen kommt es nicht zur Blutgerinnung.

Äußere und innere Wege der Blutgerinnung.

In extrinsischer Blutgerinnungsweg Beteiligt sind Thromboplastin (Gewebefaktor, Faktor III), Proconvertin (Faktor VII), Stewart-Faktor (Faktor X), Proaccelerin (Faktor V) sowie Ca 2+ und Phospholipide der Membranoberflächen, auf denen sich ein Thrombus bildet. Homogenate vieler Gewebe beschleunigen die Blutgerinnung: Diese Wirkung wird Thromboplastinaktivität genannt. Es hängt wahrscheinlich mit dem Vorhandensein eines speziellen Proteins im Gewebe zusammen. Die Faktoren VII und X sind Proenzyme. Sie werden durch teilweise Proteolyse aktiviert und verwandeln sich in proteolytische Enzyme – Faktoren VIIa bzw. Xa. Faktor V ist ein Protein, das unter der Wirkung von Thrombin in Faktor V umgewandelt wird, der kein Enzym ist, sondern das Enzym Xa durch einen allosterischen Mechanismus aktiviert; die Aktivierung wird in Gegenwart von Phospholipiden und Ca 2+ verstärkt.

Blutplasma enthält ständig Spuren von Faktor VIIa. Bei einer Schädigung von Gewebe und Gefäßwänden wird Faktor III, ein starker Aktivator von Faktor VIIa, freigesetzt; die Aktivität des letzteren erhöht sich um mehr als das 15.000-fache. Faktor VIIa spaltet einen Teil der Peptidkette von Faktor X ab und wandelt ihn in das Enzym Faktor Xa um. In ähnlicher Weise aktiviert Xa Prothrombin; Das entstehende Thrombin katalysiert die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin sowie die Umwandlung des Transglutaminase-Vorläufers in das aktive Enzym (Faktor XIIIa). Diese Reaktionskaskade weist positive Rückkopplungsschleifen auf, die das Endergebnis verbessern. Faktor Xa und Thrombin katalysieren die Umwandlung von inaktivem Faktor VII in Enzym VIIa; Thrombin wandelt Faktor V in Faktor V um, der zusammen mit Phospholipiden und Ca 2+ die Aktivität von Faktor Die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin nimmt lawinenartig zu und innerhalb von 10–12 Sekunden gerinnt das Blut.

Blutgerinnung interner Mechanismus erfolgt viel langsamer und dauert 10-15 Minuten. Dieser Mechanismus wird als intrinsisch bezeichnet, da er kein Thromboplastin (Gewebefaktor) erfordert und alle notwendigen Faktoren im Blut enthalten sind. Der interne Gerinnungsmechanismus stellt ebenfalls eine Kaskade aufeinanderfolgender Aktivierungen von Proenzymen dar. Ab dem Stadium der Umwandlung von Faktor X in Xa sind die externen und internen Wege gleich. Wie der extrinsische Weg hat auch der intrinsische Gerinnungsweg eine positive Rückkopplung: Thrombin katalysiert die Umwandlung der Vorläufer V und VIII in die Aktivatoren V und VIII, was letztendlich die Bildungsrate von Thrombin selbst erhöht.

Die äußeren und inneren Mechanismen der Blutgerinnung interagieren miteinander. Faktor VII, der spezifisch für den extrinsischen Gerinnungsweg ist, kann durch Faktor XIIa aktiviert werden, der am intrinsischen Gerinnungsweg beteiligt ist. Dadurch werden beide Wege zu einem einzigen Blutgerinnungssystem.

Hämophilie. Erbliche Defekte an Proteinen, die an der Blutgerinnung beteiligt sind, äußern sich in vermehrten Blutungen. Die häufigste Erkrankung, die durch das Fehlen von Faktor VIII verursacht wird, ist Hämophilie A. Das Faktor VIII-Gen ist auf dem X-Chromosom lokalisiert; Eine Schädigung dieses Gens äußert sich als rezessives Merkmal, sodass Frauen nicht an Hämophilie A leiden. Bei Männern mit einem X-Chromosom führt die Vererbung des defekten Gens zu Hämophilie. Krankheitssymptome werden meist schon im frühen Kindesalter festgestellt: beim kleinsten Schnitt oder sogar bei spontanen Blutungen; Charakteristisch sind intraartikuläre Blutungen. Häufiger Blutverlust führt zur Entwicklung einer Eisenmangelanämie. Um Blutungen bei Hämophilie zu stoppen, wird frisches Spenderblut verabreicht, das Faktor VIII oder Faktor-VIII-Präparate enthält.

Hämophilie B. Hämophilie B wird durch Mutationen im Faktor IX-Gen verursacht, das wie das Faktor VIII-Gen auf dem Geschlechtschromosom lokalisiert ist; Die Mutationen sind rezessiv, daher kommt Hämophilie B nur bei Männern vor. Hämophilie B tritt etwa fünfmal seltener auf als Hämophilie A. Hämophilie B wird durch die Gabe von Faktor-IX-Medikamenten behandelt.

Bei erhöhte Blutgerinnung Es kann zur Bildung intravasaler Blutgerinnsel kommen, die intakte Gefäße verstopfen (thrombotische Zustände, Thrombophilie).

Fibrinolyse. Der Thrombus löst sich innerhalb weniger Tage nach seiner Entstehung auf. Die Hauptrolle bei seiner Auflösung spielt das proteolytische Enzym Plasmin. Plasmin hydrolysiert Peptidbindungen im Fibrin, die durch Arginin- und Tryptophanreste gebildet werden, und es entstehen lösliche Peptide. Im zirkulierenden Blut gibt es eine Vorstufe von Plasmin – Plasminogen. Die Aktivierung erfolgt durch das Enzym Urokinase, das in vielen Geweben vorkommt. Plaminogen kann durch Kallikrein aktiviert werden, das ebenfalls im Blutgerinnsel vorhanden ist. Plasmin kann auch im zirkulierenden Blut aktiviert werden, ohne die Blutgefäße zu schädigen. Dort wird Plasmin durch den Proteininhibitor α 2 - Antiplasmin schnell inaktiviert, während es im Thrombus vor der Wirkung des Inhibitors geschützt ist. Urokinase ist ein wirksames Mittel zur Auflösung von Blutgerinnseln oder zur Verhinderung ihrer Bildung bei Thrombophlebitis, Lungenembolie, Myokardinfarkt und chirurgischen Eingriffen.

Antikoagulans-System. Bei der Entwicklung des Blutgerinnungssystems im Laufe der Evolution wurden zwei gegensätzliche Aufgaben gelöst: das Austreten von Blut bei beschädigten Blutgefäßen zu verhindern und das Blut in unbeschädigten Gefäßen in flüssigem Zustand zu halten. Das zweite Problem wird durch das Antikoagulanssystem gelöst, das aus einer Reihe von Plasmaproteinen besteht, die proteolytische Enzyme hemmen.

Das Plasmaprotein Antithrombin III hemmt alle an der Blutgerinnung beteiligten Proteinasen mit Ausnahme von Faktor VIIa. Es wirkt nicht auf Faktoren, die Teil von Komplexen mit Phospholipiden sind, sondern nur auf solche, die sich in gelöstem Zustand im Plasma befinden. Daher ist es nicht erforderlich, die Bildung eines Blutgerinnsels zu regulieren, sondern Enzyme zu eliminieren, die an der Stelle der Thrombusbildung in den Blutkreislauf gelangen, um so die Ausbreitung der Blutgerinnung auf beschädigte Bereiche des Blutkreislaufs zu verhindern.

Heparin wird als Medikament zur Hemmung der Blutgerinnung eingesetzt. Heparin verstärkt die Hemmwirkung von Antithrombin III: Die Zugabe von Heparin induziert Konformationsänderungen, die die Affinität des Inhibitors für Thrombin und andere Faktoren erhöhen. Nachdem sich dieser Komplex mit Thrombin verbunden hat, wird Heparin freigesetzt und kann sich mit anderen AntithrombinIII-Molekülen verbinden. Somit kann jedes Heparinmolekül eine große Anzahl von AntithrombinIII-Molekülen aktivieren; In dieser Hinsicht ähnelt die Wirkung von Heparin der Wirkung von Katalysatoren. Heparin wird als Antikoagulans bei der Behandlung thrombotischer Erkrankungen eingesetzt. Es ist ein genetischer Defekt bekannt, bei dem die Konzentration von Antithrombin III im Blut halb so hoch ist wie normal; Bei solchen Menschen kommt es häufig zu Thrombosen. Antithrombin III ist der Hauptbestandteil des gerinnungshemmenden Systems.

Es gibt noch andere Proteine ​​im Blutplasma – Proteinase-Inhibitoren, die ebenfalls die Wahrscheinlichkeit einer intravaskulären Gerinnung verringern können. Ein solches Protein ist α 2 - Makroglobulin, das viele Proteinasen hemmt, und nicht nur diejenigen, die an der Blutgerinnung beteiligt sind. α 2 -Makroglobulin enthält Abschnitte der Peptidkette, die Substrate vieler Proteinasen sind; Proteinasen heften sich an diese Stellen, hydrolysieren einige Peptidbindungen darin, wodurch sich die Konformation von α 2 -Makroglobulin ändert und das Enzym wie eine Falle einfängt. Das Enzym wird in diesem Fall nicht geschädigt: In Kombination mit einem Inhibitor ist es in der Lage, niedermolekulare Peptide zu hydrolysieren, das aktive Zentrum des Enzyms ist jedoch für große Moleküle nicht zugänglich. Der α 2 -Makroglobulin-Komplex mit dem Enzym wird schnell aus dem Blut entfernt: Seine Halbwertszeit im Blut beträgt etwa 10 Minuten. Bei einem massiven Eintrag aktivierter Blutgerinnungsfaktoren in die Blutbahn kann die Leistungsfähigkeit des Antikoagulationssystems unzureichend sein und es besteht die Gefahr einer Thrombose.

Vitamin K Die Peptidketten der Faktoren II, VII, IX und X enthalten eine ungewöhnliche Aminosäure – γ-Carboxyglutamin. Diese Aminosäure wird aus Glutaminsäure durch posttranslationale Modifikation der folgenden Proteine ​​gebildet:

Reaktionen, an denen die Faktoren II, VII, IX und Die aufgeführten Faktoren sowie die Faktoren V" und VIII" binden unter Beteiligung von Ca 2+-Ionen an doppelschichtige Phospholipidmembranen und aneinander, und in solchen Komplexen kommt es zur Aktivierung der Faktoren II, VII, IX und X. Das Ca 2+ -Ion aktiviert auch einige andere Gerinnungsreaktionen: Entkalktes Blut gerinnt nicht.

Die Umwandlung des Glutamylrests in einen γ-Carboxyglutaminsäurerest wird durch ein Enzym katalysiert, dessen Coenzym Vitamin K ist. Ein Vitamin-K-Mangel äußert sich in vermehrten Blutungen sowie subkutanen und inneren Blutungen. In Abwesenheit von Vitamin K werden die Faktoren II, VII, IX und X gebildet, die keine γ-Carboxyglutaminreste enthalten. Solche Proenzyme können nicht in aktive Enzyme umgewandelt werden.