Vplyv adamantánových derivátov s rôznymi typmi substituentov na indukovanú agregáciu - diplomová práca. O látke v podstate: adamantan a rimantadín Reakcie založené na premosťovacích pozíciách

Ako už viete, od marca jeden z nás začal písať pravidelný stĺpček do obľúbeného časopisu nášho detstva - „Chémia a život“. Aktuálny text je o látke, ktorá sa stala chemickým „podpisom“ autora – a základom niektorých veľmi bežných antivírusových liekov. Takže tento príspevok je o histórii adamantanu aj o histórii rimantadínu

Zdá sa mi, že v našej dobe je čas zaviesť rozšírenú verziu FION: „priezvisko-meno-patronymická prezývka“ namiesto sovietskej skratky FIO. Priznám sa, aj ja mám prezývku. Veľa ľudí na internete ma pozná pod prezývkou adamanta (alebo pod známejším damantych). Toto slovo vzniklo v tých vzdialených rokoch, keď som bol skutočným chemikom. V skutočnosti som si chcel dať prezývku adamantan na počesť
krásny uhľovodík a grécke slovo „neodolateľný“ lákalo, ale papierová forma mala len osem políčok na písmená... Túto dokonalú molekulu stále používam ako prezývku, jedinečnú v tom, že jej štruktúra je na jednej strane pevná, a na druhej strane je zbavený všetkých možných priestorových napätí, ktoré sú charakteristické pre mnohé cyklické molekuly.

21. – 27. septembra 1924 v Innsbrucku
Uskutočnil sa veľký zjazd prírodovedcov. Okrem iných na ňom vystúpil istý chemik menom Dekker (v správe o kongrese uverejnenej v autoritatívnom časopise Angewante
Chemie“, vystupuje len ako H. Decker z Jeny) so správou o „Routes of Diamond Synthesis“. V tejto správe uvažoval o možnostiach syntézy uhľovodíkov so štruktúrou podobnou ako
atómovú mriežku diamantu a predpovedali, že molekuly so 100-200 atómami
uhlík už bude silne pripomínať diamant. Vtedy spomenul molekulu
„dekaterpén“ C 10 H 16, trochu prekvapený, že ešte nebol syntetizovaný.
Takto sa hypotetický uhľovodík adamantan prvýkrát dostal do pozornosti chemikov.

Najkurióznejšie je, že látka s presne rovnakou štruktúrou je známa už veľmi dlho. Podobnú látku syntetizoval veľký Alexander Butlerov v roku 1859 interakciou amoniaku a formaldehydu. Nazýva sa urotropín alebo hexametyléntetramín. Je pravda, že štruktúrne jednotky tejto molekuly neobsahujú atómy uhlíka, ale atómy dusíka.

Alexander Butlerov

Urotropín

Táto látka je dodnes dobre známa a používaná v každodennom živote. Väčšina ľudí ho pozná ako suché palivo; lekári ho používajú ako antiseptikum a nazývajú ho „metenamín“. Mimochodom, ide o jeden z mála prípadov, kedy má v súčasnosti používaná syntetická liečivá droga viac ako storočnú históriu používania.

Ale vráťme sa k našim adamantanom. V tom istom roku 1924 sa slávny nemecký chemik Hans Meerwein (autor jeho známeho činidla, trietyloxóniumtetrafluoroborátu) konečne pokúsil syntetizovať „dekaterpén“. Spôsobil reakciu formaldehydu s malónovým éterom v prítomnosti piperidínu. Získala sa však látka, ktorá sa ukázala ako nie celkom adamantánová a volala sa „Meerwein éter“.

Hans Meerwein

Meerweinov éter

V roku 1933 sa záujem o adamantán ešte zvýšil, keďže čistá látka sa našla v prírode – v oleji. Českí petrochemici Landa a Macháček ho izolovali z produktov hodonínskeho ložiska. Pokusy o syntézu pokračovali, no ďalších osem rokov nič nefungovalo. Príkladom neúspešného pokusu je syntéza z floroglucinolu a cyklohexanónu.

V roku, keď sa začala Veľká vlastenecká vojna, vstúpil do podnikania budúci nositeľ Nobelovej ceny, chorvátsko-švajčiarsky chemik (ešte sa nepresťahoval do Zürichu) Vladimir Prelog. Obrátil sa na zlyhanie Hansa Meerweina a pokračoval v „čarovaní“ výsledku jeho syntézy. Výsledkom bolo, že v štyroch stupňoch a s výťažkom menším ako jedno percento sa získal prvý syntetický adamantán na svete.

Vladimír Prelog

Syntéza predlogu

Skutočnosť, že adamantan syntetizoval Prelog, je veľmi symbolická. Napokon, bol to on, kto sa stal zakladateľom modernej stereochémie, muž, ktorý vniesol poriadok do chemického názvoslovia opticky aktívnych látok. Adamantane je pozoruhodný nielen svojou štruktúrou - ukázalo sa, že je to prvá látka s chirálnym centrom mimo samotnej molekuly. Koniec koncov, celá molekula adamantanu je podobná jednému atómu uhlíka. Ak „zavesíte“ (bez úvodzoviek?) štyri rôzne substituenty na terciárne atómy uhlíka, budú umiestnené vo vrcholoch imaginárneho štvorstenu a molekula bude nezlučiteľná s jej zrkadlovým obrazom. V roku 1969 boli takéto zlúčeniny pripravené a rozdelené na optické izoméry. A začali sa nazývať podľa systému Kahn-Ingold-Prelog, ktorý vznikol v rokoch 1941 až 1969, na tvorbe ktorého sa najaktívnejšie podieľal človek, ktorý ako prvý syntetizoval adamantan.

Deriváty adamantanu môžu mať optické izoméry

Stále sme však nepovedali nič o praktických výhodách takýchto molekúl. Od prvej syntézy adamantanu uplynulo niečo viac ako štvrťstoročie a jeho jednoduchý derivát – aminoadamantan, čiže amantadín – sa začal používať ako antivírusová látka.

amantadín

Ukázalo sa, že táto malá molekula je pre vírus chrípky veľmi nebezpečná. O niečo neskôr sa ukázalo, že amantadín celkom dobre zmierňuje príznaky parkinsonizmu – rýchlejšie ako levodopa a s minimom vedľajších účinkov. Farmakochémia adamantánov sa v týchto smeroch stále vyvíja. Do týchto oblastí spadajú dva najznámejšie prípravky adamantanu.

Prvým je rimantadín. Toto je tiež monosubstituovaný adamantán, ku ktorému je pripojená skupina CH3CHNH2. Začal sa testovať ako antivírusová látka ešte pred amantadínom (ak prvý dostal v roku 1967, tak rimantadín - už v roku 1963). Stále sa aktívne používa proti rôznym vírusom – od chrípky A a herpesu až po kliešťovú encefalitídu. Potláča reprodukciu vírusov v počiatočnom štádiu - ihneď po vstupe do bunky.

Rimantadín

Druhým je memantín. Ako už názov napovedá, tento liek ovplyvňuje pamäť. U pacientov s Alzheimerovou chorobou ju síce zlepšuje, no tí sa snažia prispôsobiť memantín na liečbu iných typov demencie.

memantín

Takže adamantán, ktorý sa takmer náhodou stal mojím chemickým podpisom, nie je len dokonalou molekulou v tvare, ale aj zaujímavou a užitočnou látkou so živým životopisom.

Jedinečná štruktúra oblastí receptorov viažucich ligand, ktoré prechádzajú cez membránu sedemkrát, umožňuje väzbu ligandov rôzneho charakteru a molekulových hmotností v širokom rozmedzí od 32 pre Ca2+ po viac ako 102 kDa pre glykoproteíny.

Najbežnejšie hormóny s nízkou molekulovou hmotnosťou (ako je adrenalín a acetylcholín) sa viažu na miesta v hydrofóbnom jadre (a). Peptidové a proteínové ligandy sa viažu na vonkajší povrch receptora (b, c). Niektoré ligandy s nízkou molekulovou hmotnosťou, Ca2+ a aminokyseliny (glutamát, GABA) sa viažu na dlhé úseky na N-konci, čím vyvolávajú ich prechod do novej konformácie, v ktorej dlhý úsek interaguje s receptorom (d). V prípade receptorov aktivovaných štiepením proteázy (e) pôsobí nový N-koniec ako autoligand. Rozrezaný peptid môže tiež interagovať s iným receptorom.

1.3. Biologická aktivita derivátov adamantánu

Deriváty adamantanu ako fyziologicky aktívne látky sú široko používané od 70. rokov 20. storočia. Samotný adamantán (tricyklodekán, C10H16) patrí medzi tricyklické naftény mostíkového typu (obr. 6).

Ryža. 6. Štruktúra molekuly adamantanu.

Jeho molekula pozostáva z troch spojených cyklohexánových kruhov v stoličkovej konformácii. Priestorový model molekuly adamantanu je vysoko symetrická štruktúra s malým povrchom a nevýznamnými silami medzimolekulovej interakcie v kryštálovej mriežke. Zo všetkých tricyklických uhľovodíkov je adamantán najstabilnejší, čo sa vysvetľuje tetraedrickou orientáciou väzieb všetkých atómov uhlíka a ich pevnou polohou.

Biologická aktivita derivátov adamantanu je spôsobená symetriou a objemom priestorovej štruktúry, výraznou lipofilitou tuhého uhľovodíkového rámu adamantanu, ktorá im umožňuje ľahko prenikať biologickými membránami. Modifikácia organických zlúčenín adamantylovým radikálom preto výrazne mení ich biologickú aktivitu a často ju zvyšuje. Použitím metódy spin label sa ukázalo, že adamantan, ktorý vstupuje do lipidovej dvojvrstvy, je schopný rozložiť hexagonálne balenie metylénových skupín charakteristické pre dvojvrstvu fosfolipidov a narušiť axiálne usporiadanie alkylových reťazcov fosfolipidov, čím modifikuje funkčné vlastnosti. bunkových membrán. Berúc do úvahy dôležitosť poradia usporiadania metylénových skupín lipidov biologických membrán ako faktora fungovania membránovo asociovaných enzýmov, možno zaznamenať nepriamy vplyv adamantanu na ich aktivitu.

K dnešnému dňu bolo syntetizovaných viac ako 1000 nových derivátov adamantánu. Farmakologická štúdia medzi nimi preukázala prítomnosť látok s výrazným psychotropným, imunotropným, antivírusovým, kurare podobným, antikataleptickým, antialergickým účinkom, ako aj zlúčenín ovplyvňujúcich enzymatický systém pečene. Amidy kyseliny adamantánkarboxylovej vykazujú antibakteriálnu aktivitu.

Existujú údaje o výsledkoch modifikácie molekuly enkefalínu aminokyselinami adamantánovej série. (S)-adamantylanín zavedený do polohy 5 molekuly enkefalínu dáva opioidnému peptidu odolnosť voči enzýmom, ktoré ľahko ničia nemodifikovaný enkefalín (chymotrypsín, pronáza, neutrálna proteáza, termolyzín).

Ukázalo sa, že deriváty obsahujúce dusík majú fyziologickú aktivitu. Ako prvý vstúpil do lekárskej praxe v roku 1966 hydrochlorid 1-aminoadamantánu, ktorý má antivírusovú aktivitu proti kmeňom vírusu typu A2; jeho obchodné názvy: midantan, symmetrel, amantadín. Tieto lieky sa používajú na prevenciu ochorení dýchacích ciest, pretože majú schopnosť blokovať prienik vírusu do bunky. Predpokladá sa, že tieto lieky sú schopné pôsobiť v počiatočných štádiách reprodukcie vírusu a blokujú syntézu vírusovo špecifickej RNA. Antivírusová aktivita niektorých aminoderivátov adamantanu je spojená s ich schopnosťou inhibovať PKC. Remantadín (polyrem, flumadín), ako lipofilná slabá zásada, je schopný zvýšiť pH endozomálneho obsahu a zabrániť deproteinizácii vírusu.

V klinickej praxi sa na liečbu používajú aj lieky ako acyklovir (virolex, herpesín, zovirax, lizavir, supraviran), didanozín, foskarnet (triaptén), ganciklovir (cymevene), lamivudín, ribavirín (virazol, ribamidil), stavudín, trifluridín vírusových ochorení, vidarabín, zalcitabín (hivid), zidovudín (azidotymidín, retrovir). Väčšina týchto liekov má však pomerne úzke spektrum antivírusového účinku, ich nevýhodou je prítomnosť rôznych nežiaducich reakcií, vznik rezistentných kmeňov vírusov a pod.

Alkyladamantánové deriváty majú antivírusovú aktivitu aj proti kmeňom vírusov typu A2: 1-hydroxy-3,5dimetyl-7-etyladamantán, 1-metoxy-3,5dimetyladamantán, ktoré na rozdiel od midantanu vykazovali vysokú antivírusovú aktivitu proti kmeňom rhinovírusov a herpes simplex . Množstvo hydroxy-, halogén- a merkapto-derivátov adamantánamidov má tiež antivírusovú aktivitu.

Ukázalo sa, že amantadín je schopný zabrániť vzniku sarkómových ložísk v zárodočných kultúrach, iné deriváty adamantanu môžu slúžiť ako hypnotiká, antimalariká a insekticídy. Experimenty s použitím ľudských lymfoblastoidných buniek infikovaných HIV ukázali, že niektoré deriváty adamantanu majú anti-HIV aktivitu. Midantan sa používa v neurologickej ambulancii na liečbu Parkinsonovej choroby a parkinsonského syndrómu. Podobnú aktivitu vykazujú chloridy kyselín 3,5,7-alkyl-substituovaných 1-aminoadamantánov, z ktorých niektoré majú dopamínové antagonistické vlastnosti. Niektoré kvartérne amóniové bázy s 2-adamantylovým radikálom môžu pôsobiť ako periférne pôsobiace svalové relaxanciá (aktivita podobná kurare). Antikatalepticky aktívne sú deriváty 1-aminoadamantanu a 3,3-diamino-1,1-diadamantylu, bakteriostaticky pôsobia kyseliny adamantánkarboxylové a fosfáty adamantántiolov a ich deriváty. Dialkylamínové estery adamantokarboxylovej kyseliny vykazujú baktericídnu, fungicídnu a herbicídnu aktivitu. Sodná soľ kyseliny β-(1-adamantán)-propiónovej má choleretický účinok. 1-adamantylamónium-β-chlóretyloxaminoát a niektoré ďalšie deriváty adamantánu typu 1-AdCH2OCH2CH(OH)CH2NRR΄ majú anestetický účinok.

Antibakteriálny účinok porovnateľný s antibakteriálnym liečivom 5-nitro-8-hydroxychinolínom majú N-(nitrofenyl)-adamantylkarboxamidy a adamantyl-substituované N-(1-metylpyridínium)jodidy.

Perfluórovaný adamantán sa používa ako zložka umelej krvi. Existujú dôkazy o antiagregačnej schopnosti derivátov adamantánu vo vzťahu k rôznym dráham agregácie krvných doštičiek.

Obsah článku

ADAMANTÁN– tricyklický premostený uhľovodík zloženia C 10 H 16, ktorého molekula pozostáva z troch cyklohexánových kruhov; Priestorové usporiadanie atómov uhlíka v molekule adamantanu je rovnaké ako v diamantovej kryštálovej mriežke. Podľa systematickej nomenklatúry by sa adamantán mal nazývať tricyklodekán.

Adamantane sa zvyčajne zobrazuje jedným z nasledujúcich spôsobov:

V organickej chémii existuje malý počet látok, ktoré vzbudili obrovský záujem chemikov z celého sveta. Medzi takéto zlúčeniny patria štruktúry benzénu, ferocénu, karboránu, fullerénov a adamantánu a existujú aj ďalšie molekulárne štruktúry, ktoré vzbudili a vzbudzujú záujem organických chemikov. Je to pravdepodobne z veľkej časti spôsobené nezvyčajnou štruktúrou samotných molekúl, najmä ich vysokou mierou symetrie.

Štruktúra adamantanu.

Uhlíkový skelet molekuly adamantanu je podobný štruktúrnej jednotke diamantu.

Preto názov „adamantan“ pochádza z gréckeho „adamas“ - diamant. Experimentálne získané štrukturálne charakteristiky adamantanu:

Podobná štruktúra je zachovaná takmer vo všetkých derivátoch adamantanu, čo je spôsobené vysokou stabilitou adamantánovej štruktúry. Adamantane je zakladateľom homologickej série rodiny uhľovodíkov so štruktúrou podobnou diamantu, diamantan, triamantan atď.:

Na základe chémie adamantanu vznikla a rozvinula sa jedna z oblastí modernej organickej chémie - chémia organických mnohostenov.

Adamantane má napriek svojej nízkej molekulovej hmotnosti nezvyčajne vysoký bod topenia pre nasýtené uhľovodíky - 269 °C. Táto abnormálne vysoká teplota je spôsobená vysokou symetriou tuhej molekuly adamantanu podobnej diamantu. Relatívne slabá medzimolekulová interakcia v kryštálovej mriežke zároveň vedie k tomu, že uhľovodík ľahko sublimuje, čiastočne už pri izbovej teplote.

Na rozdiel od samotného adamantanu sa jeho alkyl-substituované zlúčeniny topia pri oveľa nižších teplotách (1-metyladamantán - pri 103 °C a 1-etyladamantán - pri -58 °C) v dôsledku narušenia symetrie molekuly a zvýšenia vibračnej a rotačnej pohyblivosti jej jednotiek.

Napriek absencii asymetrického atómu uhlíka v adamantane (atóm uhlíka viazaný na štyri rôzne substituenty umiestnené vo vrcholoch štvorstenu), sú deriváty adamantánu obsahujúce štyri rôzne substituenty v polohách uzla opticky aktívne. Stred molekuly takýchto adamantánových derivátov hrá úlohu hypotetického asymetrického atómu uhlíka.

V tomto prípade je optická aktivita spôsobená objavením sa špeciálneho typu asymetrie - asymetrie molekulárneho štvorstenu. Veľkosť optickej rotácie pre takéto spojenia je malá a zriedka presahuje 1°.

Okrem optických sú substituované adamantány charakterizované štruktúrnou izomériou v závislosti od toho, či je substituent pripojený k centrálnemu alebo mostíkovému atómu uhlíka. Napríklad sú možné 1- a 2-propyladamantány:

Pre disubstituované adamantánové deriváty s jedným mostíkovým substituentom môže byť priestorová orientácia tohto substituentu axiálna ( A) alebo rovníkové ( e), v závislosti od umiestnenia substituenta vzhľadom k rovine cyklohexánového kruhu spoločnej pre oba substituenty (znázornené tučne na obrázku), alebo môže byť označený ako cis- a trans-. Napríklad pre 1,3-dibrómadamantán sú možné dva izoméry: 1,3 A -dibrómadamantán a 1,3 e -dibrómadamantán, resp.:

Príprava adamantánu a jeho alkylderivátov

Jediným prírodným produktom obsahujúcim adamantan a jeho homológy je olej. Prvýkrát Adamantane získali pri štúdiu ropy z hodonínskeho ložiska (bývalé Československo) v roku 1933 S. Landa a V. Macháček. Pre nízky obsah adamantánu v oleji (zvyčajne nepresahuje 0,001 % hmotnosti) je však jeho výroba z tejto suroviny nepraktická. Množstvo adamantánu v rôznych typoch oleja závisí od jeho chemickej povahy oleja. Najvyšší obsah adamantánu je v oleji nafténového typu. Naproti tomu parafínový olej obsahuje adamantán v oveľa menšom množstve. Olej obsahuje aj alkylderiváty adamantánu, najmä 1-metyl, 2-metyladamantán a 1-etyladamantán.

Keďže izolácia adamantanu z ropy je komplikovaná jeho nízkym obsahom, boli vyvinuté metódy chemickej syntézy tejto látky.

Prvýkrát bol adamantán synteticky získaný v roku 1941 švajčiarskym Prelogom podľa nasledujúcej schémy:

Celkový výťažok adamantanu bol však len 1,5 %. Boli navrhnuté vylepšené verzie vyššie uvedenej syntézy, ale zložitosť syntézy, ako aj praktická nemožnosť syntetizovať substituované adamantány, obmedzuje preparatívnu hodnotu tejto metódy.

Priemyselne vhodnú metódu na syntézu adamantanu z ľahko dostupných surovín navrhol a zaviedol Schleyer v roku 1957. Metóda spočíva v katalytickej izomerizácii tricyklického uhľovodíka (podľa systematického názvoslovia - tricyklodekán) na adamantán:

Metóda je prakticky zaujímavá, keďže cyklopentadién je úplne dostupná látka (získava sa krakovaním ropných frakcií ako vedľajší produkt) a ľahko dimerizuje. V závislosti od použitého katalyzátora sa výťažky adamantanu menia v širokom rozmedzí. Ako katalyzátory možno použiť rôzne silné Lewisove kyseliny, ako je AlCl3, SbF5. Výťažky sa pohybujú od 15 do 40 %.

Táto metóda je vhodná aj na syntetickú prípravu rôznych alkylom substituovaných adamantánov:

Je charakteristické, že prítomnosť alkylových skupín výrazne zvyšuje výťažok finálnych produktov izomerizácie.

Vysoké výťažky alkyladamantánov sa získavajú izomerizáciou (nad halogenidmi hliníka alebo komplexmi na nich založenými) tricyklických perhydroaromatických uhľovodíkov zloženia C12–C14: perhydroacenaftén, perhydrofluorén, perhydroantracén a iné uhľovodíky.

Výťažok v poslednej reakcii je 96 %.

Dostupnosť východiskových zlúčenín (zodpovedajúce aromatické uhľovodíky sa ľahko izolujú vo významných množstvách z kvapalných produktov koksovania uhlia) a vysoký výťažok finálnych produktov izomerizácie robí tento spôsob priemyselne atraktívnym.

Opísané spôsoby katalytickej izomerizácie v kvapalnej fáze využívajú katalyzátory (AlCl 3, SbF 5), ktoré majú množstvo významných nevýhod: zvýšená korózna aktivita, nestabilita, nemožnosť regenerácie a tvorba značného množstva živice počas reakcie. To bol dôvod na štúdium izomérnych premien polycykloalkánov pomocou stabilných heterogénnych katalyzátorov kyslého typu získaných na báze oxidov kovov. Boli navrhnuté katalyzátory na báze oxidu hlinitého, ktoré umožňujú získať alkyladamantany vo výťažkoch až 70 %.

Katalytické spôsoby izomerizácie polycykloalkánov sú účinnými spôsobmi výroby uhľovodíkov adamantánového radu, mnohé z nich majú preparatívnu hodnotu a proces získania adamantánu izomerizáciou hydrogenovaného cyklopentadiénového diméru sa realizuje v priemyselnom meradle.

Avšak so zvyšujúcou sa molekulovou hmotnosťou a zvyšovaním počtu cyklov v materskom uhľovodíku sa rýchlosť preskupovania na adamantanoidné uhľovodíky spomaľuje. V niektorých prípadoch izomerizačné metódy nedávajú požadovaný výsledok. S ich pomocou teda nie je možné získať 2-substituované alkyl a aryladamantány, navyše reakčné produkty spravidla pozostávajú zo zmesi niekoľkých izomérov a je potrebné ich separovať, preto syntetické metódy výroby uhľovodíky adamantánového radu, založené na použití funkčných adamantánových derivátov ako východiskových materiálov, ako aj cyklizačných metód - konštruovanie štruktúry adamantánu na báze alifatických mono- a bicyklických zlúčenín. Syntézy založené na funkčných derivátoch sa široko používajú na získanie jednotlivých alkyl-, cykloalkyl- a aryladamantánov. Cyklizačné metódy sa zvyčajne používajú pri syntéze polyfunkčných derivátov adamantánu, uhľovodíkov adamantánu a ich derivátov.

Jednou z prvých úspešných syntéz 1-metyladamantánu bola viacstupňová syntéza založená na 1-brómadamantáne (adamantylový radikál sa v reakčných schémach zvyčajne označuje ako Ad):

Neskôr sa našli ďalšie efektívnejšie spôsoby syntézy 1-metyladamantánu.

Spôsob uvedený nižšie možno považovať za všeobecný spôsob syntézy alkyladamantánov polysubstituovaných v polohách uzla. Umožňuje postupným zvyšovaním uhľovodíkového reťazca získať alkyladamantany s rôznou dĺžkou alkylových skupín normálnej štruktúry.

Priama syntéza adamantánových derivátov substituovaných v premosťujúcich polohách je obtiažna v dôsledku nízkej reaktivity premosťujúcich atómov uhlíka adamantánového jadra. Na syntézu 2-alkylových derivátov adamantanu sa používa interakcia Grignardových činidiel alebo alkyllítiových derivátov s ľahko dostupným adamantanónom. 2-metyladamantán sa teda môže získať podľa nasledujúcej schémy:

Čo sa týka iných metód na získanie adamantánových štruktúr, najbežnejšie sú metódy syntézy cyklizáciou derivátov bicyklononánu. Aj keď sú takéto metódy viacstupňové, umožňujú prípravu adamantánových derivátov so substituentmi, ktoré sa inak ťažko syntetizujú:

Funkcionalizácia uzlových pozícií jadra adamatanu.

Je známe, že nasýtené uhľovodíky, vrátane adamantanu, sa vyznačujú nižšou reaktivitou v porovnaní s nenasýtenými a aromatickými uhľovodíkmi. Je to kvôli obmedzujúcej povahe všetkých C-C väzieb tvorených sp3-hybridizovanými atómami uhlíka. Nasýtené uhľovodíky s rámcovou štruktúrou tiež obsahujú iba s-väzby, avšak také znaky ich štruktúry, ako je prítomnosť niekoľkých terciárnych atómov uhlíka striedajúcich sa s metylénovými mostíkmi a objemná štruktúra klietky zvyšujú reaktivitu týchto zlúčenín, najmä pri iónových reakciách. . Relatívne vysoká reaktivita adamantanu v iónových reakciách je spôsobená jeho vlastnosťou vytvárať pomerne stabilný karbokation. Vznik adamantylkarbokationtu bol zaznamenaný najmä pri pôsobení pentafluoridu antimonitého na 1-fluóradamantán:

Adamantylový katión sa tiež vytvára z 1-chlór-, oxyadamantánov v superkyselinách (SbF 5) alebo v „magickej kyseline“ (SbF 5 v HSO 3 F) v prostredí S02 a S02ClF.

Najbežnejšie iónové reakcie vyskytujúce sa v uzlových polohách adamantánového jadra sú:

Adamantan a jeho deriváty sú zvyčajne brómované molekulárnym brómom v kvapalnej fáze, čo je iónový proces katalyzovaný Lewisovou kyselinou a necitlivý na radikálové iniciátory. Použitie Friedel-Craftsových katalyzátorov umožňuje nahradiť všetky štyri atómy vodíka v uzlových polohách adamantánového jadra brómom:

V podmienkach iónovej halogenácie prebieha proces selektívne na centrálnych atómoch uhlíka adamantánového jadra.

Na rozdiel od iónovej halogenácie vedie radikálová halogenácia samotného adamantanu a jeho derivátov k zmesi produktov pozostávajúcej z 1- a 2-substituovaných derivátov.

Na získanie fluórovaných derivátov adamantanu sa používa 1-adamantanol:

Halogénované adamantány sa široko používajú na syntézu iných funkčne substituovaných adamantánov. Reaktivita halogénových derivátov adamantánu je väčšia ako u iných nasýtených uhľovodíkov. Oxidácia adamantánu kyselinou sírovou je dôležitou preparatívnou metódou, pretože umožňuje získať adamantanón vo vysokom výťažku:

Interakcia adamantánu s koncentrovanou kyselinou sírovou v prostredí anhydridu kyseliny trifluóroctovej zároveň umožňuje získať zmes 1- a 2-adamantanolov s prevládajúcim obsahom prvého z nich:

Na syntézu karboxylových kyselín adamantánovej série sa najčastejšie používa karboxylačná reakcia. Koch a Haaf boli prví, ktorí v roku 1960 týmto spôsobom uskutočnili priamu syntézu kyseliny 1-adamantánkarboxylovej. Reakcia prebieha v koncentrovanej kyseline sírovej alebo oleu, čo zabezpečuje tvorbu adamantylových katiónov.

Napriek nezvyčajnej štruktúre adamantánu sú reakcie, do ktorých vstupuje, pre organickú chémiu celkom tradičné. Zvláštnosť adamantánu sa prejavuje buď v dôsledku stérických účinkov spojených s veľkou veľkosťou adamantylového radikálu, alebo s možnosťou vytvorenia relatívne stabilného adamantylového katiónu.

Aplikácia.

Vyhliadky na použitie derivátov adamantánu sú určené súborom špecifických vlastností: relatívne veľká veľkosť adamantylového radikálu (jeho priemer je 5 Á), vysoká lipofilita (rozpustnosť v nepolárnych rozpúšťadlách) a konformačná rigidita. Posledné dve vlastnosti sú obzvlášť dôležité pri vytváraní nových liekov. Zavedenie adamantylového radikálu vo všeobecnosti zvyšuje tepelnú stabilitu látky a jej odolnosť voči oxidácii a žiareniu, čo je dôležité najmä pri výrobe polymérov so špecifickými vlastnosťami.

To všetko podnietilo rozsiahle hľadanie nových liečiv, polymérnych materiálov, aditív do palív a olejov, výbušnín, kvapalných raketových palív a stacionárnych fáz pre plynovo-kvapalinovú chromatografiu na báze derivátov adamantánu.

Samotný adamantan sa v súčasnosti nepoužíva, ale množstvo jeho derivátov sa široko používa.

Deriváty adamantanu sa väčšinou používajú vo farmaceutickej praxi.

Ako lieky na účinnú prevenciu vírusových infekcií sa teda používajú lieky rimantadín (1-(1-adamantyl)etylamín hydrochlorid) a adapromín (a-propyl-1-adamantyl-etylamín hydrochlorid) a amantadín (1-aminoadamantán hydrochlorid) a glutantan (1-aminoadamantánglukuronid) sú účinné proti parkinsonizmu spôsobenému rôznymi príčinami, najmä neuroleptickým a posttraumatickým syndrómom.

Polymérne analógy adamantanu sú patentované ako antivírusové zlúčeniny, vrátane, vo vzťahu k HIV, polymérnych analógov adamantanu.

Substituované amidy adamantánkarboxylových kyselín môžu slúžiť ako hypnotiká. Zavedenie adamantylového zvyšku do 2-hydroxynaftochinónu vedie k produkcii antimalarických liečiv. Adamantylaminoalkoholy a ich soli majú výrazný psychostimulačný účinok a sú mierne toxické. Niektoré N-(adamant-2-yl)anilíny vykazujú neurotropnú aktivitu a biologická aktivita N-(adamant-2-yl)hexametylénimínu sa prejavuje v súvislosti s parkinsonským syndrómom.

Alkylové deriváty adamantánu, najmä 1,3-dimetyladamantán, sa používajú ako pracovné kvapaliny v niektorých hydraulických zariadeniach. Uskutočniteľnosť ich použitia sa vysvetľuje vysokou tepelnou stabilitou dialkylových derivátov, ich nízkou toxicitou a veľkým rozdielom medzi kritickou teplotou a teplotou varu.

V chémii vysokomolekulárnych zlúčenín umožnilo zavedenie adamantylového substituenta v mnohých prípadoch zlepšiť výkonové charakteristiky polymérnych materiálov. Typicky sú polyméry obsahujúce adamantylový fragment tepelne odolné a ich bod mäknutia je dosť vysoký. Sú celkom odolné voči hydrolýze, oxidácii a fotolýze. Pokiaľ ide o tieto vlastnosti, polymérne materiály obsahujúce adamantán sú lepšie ako mnohé dobre známe priemyselné polyméry a môžu nájsť uplatnenie v rôznych oblastiach technológie ako konštrukčné, elektrické izolačné a iné materiály.

Vladimír Korolkov

Gáfor je derivát bicykloteptánu. Prírodný gáfor sa získava z gáfrovníka (Čína, Japonsko) parnou destiláciou. Racemický gáfor (3) sa syntetizuje z a-pinénu (1) cez mravčan (2) Vzrušuje centrálny nervový systém (CNS), stimuluje dýchanie a metabolické procesy v myokarde (kardiotonický) Predpisuje sa pri zlyhaní srdca, otravách liekmi a tabletky na spanie a na potieranie pri reumatizme Zavedenie atom

bróm v polohe ku ketónovej skupine dramaticky mení farmakologický obraz gáfrového derivátu. Bromkafor (4), zlepšujúci srdcovú činnosť, získava sedatívne vlastnosti a upokojuje centrálny nervový systém. Používa sa pri neurasténii a srdcových neurózach:

Ako antivírusové činidlá boli navrhnuté deriváty polycyklického adamantánového systému. 1-Amino-adamantán (8) (midantán, amantadín) sa získava bromáciou adamantánu (5) v prítomnosti medi na 1-brómadamantán (6), ktorý sa konvertuje na 1-formyl-aminoderivát (7) pôsobenie formamidu. Hydrolýza posledne menovaného v prítomnosti HCl vedie k midantanu (prvé syntetické liečivo proti chrípke). Alkyláciou aminoadamantánu kyselinou 1-chlórglukurónovou v prítomnosti zásady sa získa jeho glukuronid (9) (gludantan je liečivá látka na liečbu parkinsonizmu a vírusových očných ochorení - konjunktivitídy):

(Ďalší liek proti fippóze, rimantadín (13), sa syntetizuje nahradením brómu v zlúčenine (6) karboxylovou skupinou, ktorá pôsobí s kyselinou mravčou v oleu (tento systém vytvára CO potrebný na substitučnú hydroxykarbonyláciu). Ďalej sa použije kyselina (10). konvertuje pomocou tionylchloridu na svoj chlorid kyseliny, ktorý

spracuje s etoxymagnéziummalónovým diesterom a prevedie na acylový derivát (11). Hydrolyzuje sa bez izolácie na dikyselinu a tá sa dekarboxyluje, čím sa získa 4-acetyladamantán (12). Zlúčenina (12) sa potom podrobí redukčnej aminácii v systéme formamid/kyselina mravčia, čo vedie k rimantadínu (13):