Опухоли у детей - частота, причины. Особенности опухолей у детей и их клиническое течение

Опухоли у детей встречаются гораздо реже, чем у взрослых. Злокачественные новообразования детского возраста составляют всего 2 % от всех злокачественных опухолей человека. Однако среди причин смерти у детей они занимают одно из ведущих мест. В экономически развитых странах смертность детей от злокачественных новообразований занимает второе место после несчастных случаев и составляет 10 %. Опухоли детского возраста имеют ряд особенностей, значительно отличающих их от опухолей взрослых. Часто они возникают из остатков эмбриональных тканей в результате нарушения формирования органов и тканей в периоде внутриутробного развития. Такие опухоли называют дизонтогенетическими. У взрослых дизонтогенетические новообразования встречаются редко, тогда как у детей это преобладающий вид опухолей. До 85 % злокачественных опухолей детей в возрасте до 1 года представлены дизонтогенетическими опухолями. Довольно часто выявляют связь между ростом опухоли (онкогенезом) и пороками развития (тератогенезом). Так, опухоль Вильмса и гепатобластома часто сочетаются с гемигипертрофией (увеличением размеров одной половины туловища, конечностей или лица). Опухоли центральной нервной системы комбинируются с пороками развития мозга, опухоли гонад часто встречаются одновременно с пороками половых органов. Суммарно у 30 % детей с опухолями различной этиологии диагностируют пороки развития.

Отмечают большую роль генетических факторов в развитии опухолей детского возраста. Известно более 100 наследственных синдромов, которые предрасполагают к развитию опухоли в детском возрасте [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Доказано, что в этиологии ряда врожденных опухолей генетические факторы имеют основное значение. Наследственный характер установлен для ретинобластомы, нефробластомы, нейробластомы.

Доброкачественные опухоли бывают у детей гораздо чаще, чем злокачественные. Они составляют более 80 % новообразований у детей до 14 лет. Среди злокачественных опухолей преобладают опухоли кроветворной ткани, центральной нервной системы и саркомы.

Рак встречается относительно редко (не более чем в 6 % случаев), в то время как у взрослых лиц карциномы весьма распространены. Критерии, принятые в патологии для характеристики злокачественных и доброкачественных опухолей (см. главу 7), не всегда бывают применимы к детским новообразованиям. Так, резко выраженный клеточный атипизм и полиморфизм могут наблюдаться у детей при некоторых доброкачественных опухолях надпочечников. Многие доброкачественные новообразования у маленьких детей могут расти очень быстро (например, невусы, гемангиомы). В таких случаях, несмотря на доброкачественное строение узла, можно найти большое число фигур митоза. В то же время инфильтрирующий рост типичен для ювенильной фибромы, капиллярной гемангиомы, лимфангиомы. Напротив, некоторые злокачественные опухоли в первые годы жизни ребенка растут очень медленно. Нефробластома и нейробластома обычно имеют тонкую капсулу и некоторое время растут в ее пределах. Отмечена уникальная способность некоторых новообразований у детей к «дозреванию»: нейробластома может превратиться в ганглионейрому, злокачественная гепатобластома в доброкачественную аденому, тератобластома в тератому. Это совершенно необыкновенное явление, не согласующееся с прогрессией злокачественных опухолей (см. главу 7), до конца не объяснено. Оно наблюдается в тех новообразованиях, которые возникают либо из эмбриональных тканей, задержавшихся в развитии по сравнению с другими тканями ребенка, либо из стволовых недифференцированных (камбиальных) клеток.

Опухоли у детей имеют особенности метастазирования. Саркомы мягких тканей у детей в 30 или 50 % случаев метастазируют по лимфатическим сосудам. Это тоже не согласуется с представлениями о преимущественно гематогенном метастазировании сарком. Напротив, эмбриональные гепатобластомы, т.е. эпителиальные опухоли, дают первые метастазы не в региональные лимфатические узлы, а в легкие. Большинство новообразований центральной нервной системы вообще не метастазирует за пределы черепа. В целом прогноз при злокачественных опухолях у детей, как правило, более благоприятный, чем у взрослых лиц. Все это заставляет уделять больше внимания уменьшению неблагоприятных последствий и отдаленных эффектов от химио- и радиотерапии у выживших детей (включая развитие вторичных опухолей и генетических последствий).

При рубрифицировании опухолей у детей не всегда можно применить гистогенетический принцип, принятый для новообразований у взрослых, так как дизонтогенетические опухоли могут состоять из элементов разных зародышевых листков. В зависимости от происхождения опухоли у детей подразделяют на три типа: дизонтогенетические, растущие из камбиальных эмбриональных тканей и развивающиеся по типу опухолей взрослых.

От истинных новообразований следует отличать опухолеподобные состояния - тератомы, гамартомы и хористомы (см. главу 7).

Доброкачественные опухоли. Наиболее частые доброкачественные опухоли у детей - гемангиомы, лимфангиомы, фибромы и тератомы. Строение этих опухолей подробно описано в других главах; здесь мы приведем особенности этих опухолей у детей.

Гемангиома. Это наиболее частая доброкачественная опухоль детского возраста. Обычно у детей встречаются капиллярная и кавернозная формы (см. главу 11) или их комбинация. Гемангиома локализуется в основном в коже головы, шеи или туловища, реже во внутренних органах. Капиллярные гемангиомы могут увеличиваться в размерах, особенно быстрый рост наблюдается в первые месяцы жизни. При возрасте ребенка 1-3 года рост опухоли останавливается, а к 5 годам она обычно подвергается спонтанной регрессии. Иногда гемангиома обладает инфильтрирующим ростом, в связи с чем возможны рецидивы. Гигантская гемангиома конечностей и туловища у детей грудного возраста может сопровождаться развитием тромбоцитопенической пурпуры вследствие распространенного тромбоза сосудов гемангиомы (синдром Казабаха-Мерритта, H.H.Kasabach, K.K.Merritt). Гемангиомы являются одним из проявлений наследственного синдрома Хиппеля-Линдау (Е. von Hippel, A.Lindau).

Лимфангиома. Обычно она выявляется у детей в возрасте до 3 лет. Опухоль имеет наибольшее клиническое значение, когда локализуется в глубоких областях шеи, подмышечной впадине, средостении и забрюшинном пространстве. Несмотря на отсутствие клеточного атипизма, лимфангиомы обладают местнодеструирующим ростом и увеличиваются в размерах после рождения. В этой связи они могут повреждать жизненно важные органы (например, в средостении) или нервные стволы. Лимфангиомы следует отличать от лимфангиэктазий - аномально расширенных предсуществующих лимфатических сосудов. Лимфангиэктазии сопровождаются диффузным отеком конечности или ее части, вызывая ее деформацию. В отличие от лимфангиом лимфангиэктазии не прогрессируют, однако могут вызывать серьезные косметические проблемы.

Фиброзные опухоли. У детей они разнообразны и часто вызывают большие трудности при определении степени злокачественности. Фиброматозы, встречающиеся у детей, нередко характеризуются гиперцеллюлярностыо и быстрым инфильтрирующим ростом, что делает их трудно отличимыми от фибросарком взрослых. Наблюдаются случаи спонтанной регрессии. Из множества фиброзных опухолей приведем для примера лишь некоторые. Инфантильный миофиброматоз характеризуется наличием небольших плотных узелков в дерме, подкожной клетчатке, мышцах, внутренних органах. Узелки могут быть одиночными и множественными (более 50). При одиночных опухолях прогноз благоприятный, при множественных - дети умирают на 1-м году жизни. Ювенильная ангиофиброма носоглотки встречается обычно у мальчиков старше 8 лет. Микроскопически опухоль состоит из полей фиброзной ткани с небольшим количеством фибробластов и тонкостенными кровеносными сосудами. Обладает инфильтрирующим ростом и иногда прорастает кости черепа. Локализация опухоли и характер ее роста затрудняют радикальное удаление. При повреждении или попытке удаления может развиться профузное кровотечение. Опухоль гистологически доброкачественная, метастазов не дает. Может подвергаться спонтанной регрессии.

Тератома. Это опухоль из эмбриональных недифференцированных половых клеток возникает при нарушении их миграции в период морфогенеза половых желез зародыша (см. главу 7). Тератома представлена тканями трех зародышевых листков, однако основную часть обычно составляют ткани эктодермального происхождения. R чррлтой тератоме пттрргтрттятотся эпидермис со всеми производными (волосы, железы), глиальная ткань, скопления ганглиозных клеток, жировая и мышечная ткани, хрящ, реже - другие ткани в самых разных сочетаниях. Могут быть также элементы трофобласта. Тератомы имеют следующую наиболее типичную локализацию: яичники и яички, крестцово-копчиковая область, средостение, забрюшинное пространство, зев, основание черепа. У новорожденных и детей первых 2 лет жизни преобладают крестцово-копчиковые тератомы, с 15- 16-летнего возраста увеличивается частоташа^ никовых тератом. Бблыиая часть тератом яичка появляется в возрасте 20-49 лет. Крестцово-копчиковая тератома - основная разновидность тератом новорожденных и детей младшего возраста. У девочек она встречается в 3 раза чаще, чем у мальчиков, часто сочетается с неиммунной водянкой плода, многоводием. Может вызывать затруднения при родоразрешении. В основном крестцово-копчиковые тератомы состоят из зрелых тканей, чаще с органоидной дифференцировкой. Злокачественные тератомы (тератобластомы) содержат элементы крупноклеточной карциномы, формирующей сосочковые структуры или растущей солидно. Для тератобластом характерно присутствие элементов опухоли эндодермального синуса. Такие опухоли имеют очень неблагоприятный прогноз.

Злокачественные опухоли. Наиболее часто злокачественные опухоли у детей развиваются в кроветворной системе и нервной ткани, мягких тканях, костях, почках. Частота распределения опухолей по органам резко контрастирует с аналогичным показателем у взрослых. У последних чаще поражаются легкие, молочная железа, кожа, предстательная железа, толстая кишка (см. главу 7). Заболеваемость злокачественными опухолями значительно варьирует в зависимости от возраста ребенка.

Злокачественные опухоли у детей имеют, как правило, дизонтогенетическое происхождение. Под микроскопом выявляют больше примитивных (эмбриональных), чем плеоморфно-анапластических признаков, что часто напоминает органогенез, специфический для органа, в котором развилась опухоль. Такие новообразования нередко обозначают с использованием суффикса «бластома»: нефробластома, нейробластома, ретинобластома.

Нейробластома. Это наиболее частая детская опухоль солидного строения, развивающаяся за пределами центральной нервной системы. Она поражает надпочечники, симпатические ганглии и составляет 14 % всех новообразований у детей (см. главу 26).

Частота нейробластомы, по различным оценкам, составляет от 6 до 8 случаев на 1 млн детей. Средний возраст заболевших 2 года; 85-90 % больных детей моложе 5 лет. У девочек нейробластома встречается несколько реже и имеет лучший прогноз, чем у мальчиков. Обнаружена наследственная предрасположенность к развитию нейробластомы (вероятно, в форме унаследованных мутаций в зародышевых клетках, обусловливающих индивидуальную восприимчивость к вторичным соматическим повреждениям). Частота развития этой опухоли повышена у близнецов и сибсов, а также при синдроме Видемана-Беквита и нейрофиброматозе [синдром Беквита-Видемана (J.B.Beckwith, Н.-R.Wiedemann) - комплекс врожденных аномалий: гиперплазия почек, поджелудочной железы, яичек, надпочечников, большая масса тела и др.].

Нейробластома развивается из клеток неврального гребня. Наиболее частая (до 40 %) локализация - мозговое вещество надпочечника и параспинальные ганглии. Реже опухоль располагается в области таза, шеи, груди. У взрослых нейробластома локализуется в области головы, шеи, ног. Макроскопически определяется узел, размеры которого могут значительно варьировать. Некоторые нейробластомы четко отграничены от окружающих тканей и могут иметь тонкую капсулу, другие же обладают выраженным инфильтрирующим ростом и быстро прорастают окружающие ткани (почки, почечная вена, нижняя полая вена, аорта). На разрезе опухоль представлена мягкой сероватой тканью, напоминающей вещество мозга. В узлах крупных размеров нередки очаги некроза, кровоизлияния, обызвествления.

Гистологическая картина нейробластомы зависит от степени дифференцировки опухоли. В большинстве случаев опухоль состоит из мелких лимфоцитоподобных клеток с темными ядрами и скудной цитоплазмой, формирующих солидные пласты (рис. 22.14, А). Более дифференцированные опухолевые клетки имеют эозинофильные нейрофибриллярные отростки и располагаются в фибриллярной строме. В некоторых опухолях можно наблюдать формирование псевдорозеток в виде венчика клеток, окружающих эозинофильные скопления нейрофибрилл. При электронно-микроскопическом исследовании в опухолевых клетках определяются нейросекреторные гранулы и отростки с микротрубочками. Дальнейшая дифференцировка приводит к образованию элементов типа ганглиозных - крупных клеток с широким ободком эозинофильной цитоплазмы, большим пузырьковидным ядром и хорошо выраженными ядрышками (рис. 22.14, Б) (см. главу 26). В ткани опухоли увеличивается количество фибриллярной стромы. Опухоль с завершенной дифференцировкой представлена зрелыми ганглиозными клетками, окруженными пучками соединительной ткани, нервными волокнами и леммоцитами (шванновскими клетками). Такие опухоли называют ганглионейромами. Опухоль может содержать участки с разной дифференцировкой, поэтому диагноз ганглионейромы может быть поставлен лишь при анализе множества срезов из разных участков опухоли. Некоторые нейробластомы подверга-

Рис. 22.14.

Нейробластома

А - опухоль состоит из мономорфных клеток с темными ядрами и скудной цитоплазмой, между клетками небольшое количество нежного фибриллярного материала; Б - нейробластома с признаками дифференцировки, видны клетки с широким ободком цитоплазмы, пузырьковидными ядрами и хорошо выраженными ядрышками.

Ются дифференцировке и дозревают до ганглионейром или спонтанно регрессируют. Регрессия чаще наблюдается при маленьких размерах опухоли. Метастазы отмечаются в 50 % случаев нейробластом у детей в возрасте до 1 года и в 70 % случаев у детей старшего возраста. Метастазы чаще всего обнаруживают в лимфатических узлах, костном мозге, костях, печени, подкожной клетчатке.

Международная классификация стадий роста нейробластомы следующая.

Стадия Характеристика опухоли

1 Опухоль, не выходящая за пределы органа, в котором она развилась. Метастазы отсутствуют. Новообразование удалено полностью

2а Односторонняя опухоль, распространяющаяся за пределы органа, в котором она развилась, но не пересекающая срединную линию. Удалена большая часть опухоли. Метастазы отсутствуют

2b Односторонняя опухоль любых размеров, удаленная полностью или неполностью, с метастазами в региональные лимфатические узлы

3 Неподдающаяся полной резекции опухоль, распространяющаяся через срединную линию независимо от вовлечения в процесс лимфатических узлов; односторонняя опухоль с метастазами в лимфатические узлы противоположной стороны тела; опухоль, расположенная по срединной линии с двусторонними метастазами в лимфатические узлы

4 Опухоль с метастазами в отдаленные лимфатические узлы и гематогенными метастазами

4S Опухоль, соответствующая стадиям 1 и 2 с гематогенными метастазами в кожу, печень, костный мозг у детей моложе 1 года

У маленьких детей новообразование, как правило, обнаруживают случайно при пальпации живота или при рентгенологическом обследовании по поводу каких-либо других заболеваний. У детей постарше в большинстве случаев опухоль диагностируют лишь при появлении отдаленных метастазов. Диагностика нейробластомы основывается на клинических и морфологических данных. Результаты биохимических и цитогенетических исследований могут помочь в диагностике, но они недостаточно специфичны. В крови у 90 % больных увеличена концентрация катехоламинов, соответственно повышена их экскреция с мочой. В клинической практике используют определение суточной экскреции ванилилминдальной и гомованилиновой кислот.

Прогноз при нейробластоме неоднозначен, он зависит от множества факторов. Существует ряд параметров и маркеров, которые могут помочь в определении прогноза опухоли. На прогноз во многом влияют такие показатели, как возраст ребенка и стадия роста опухоли. Наилучший прогноз имеют дети до 1 года независимо от стадии заболевания. Суммарно их выживаемость составляет 85-90 %, а у детей с нейробластомой 1-2 стадии (односторонняя опухоль без метастазов) она достигает 98 %. У детей старше 1 года прогноз значительно хуже. При наличии лимфогенных и гематогенных метастазов выживаемость не превышает 10 %.

Из прогностически важных маркеров следует назвать делецию короткого плеча хромосомы 1 дистальнее р32. Она приводит к потере супрессорного гена нейробластомы и существенно влияет на прогноз. Это наиболее типичная цитогенетическая аномалия при нейробластоме, однако, она встречается и при других злокачественных опухолях. Описаны также случаи потери гетерозиготности длинного плеча хромосом 13 и 14. Значение такой генетической гетерогенности остается неясным. О неблагоприятном прогнозе свидетельствует также амплификация онкогенов N-myc и N-ras. Множественные копии N-myc (в некоторых случаях до 300) обнаруживаются при диссеминации опухоли. Для опухолей с доброкачественным течением амплификация N-myc нехарактерна. Однако в некоторых случаях с единственной копией наблюдается быстрое прогрессирующее течение. Таким образом, имеет значение не простое увеличение количества копий, а уровень экспрессии гена. Плоидность опухолевых клеток также влияет на прогноз. Гипердиплоидия сочетается с плохим прогнозом, анэуплоидия - с благоприятным. Показано также, что при высоком уровне экспрессии гена Trk выживаемость увеличивается. Дифференцировка нейробластов в более зрелые ганглиозные клетки частично происходит за счет действия фактора роста нервов, рецептор которого кодируется протоонкогеном Trk. Наконец, имеется несколько сывороточных маркеров, повышение уровня которых указывает на неблагоприятный прогноз. Это нейронспецифическая енолаза, ферритин, лактатдегидрогеназа. Увеличенная концентрация ферритина в сыворотке наблюдается у 50 % больных со стадиями 3 и 4 болезни.

Ретинобластома. Это злокачественная опухоль глаза, встречается с частотой 1 на 20 000 новорожденных и составляет 2,5-4,5 % всех злокачественных опухолей у детей. Ретинобластома может быть одно- и двусторонней, однофокусной и многоочаговой. Она часто бывает врожденной. Ретинобластома, как и некоторые другие опухоли у детей, может подвергаться спонтанной регрессии. Описаны семейные и спорадические случаи ретинобластомы. Ненаследственные ретинобластомы всегда односторонние и одноочаговые. На долю семейных (наследственных) случаев приходится около 50 %. Опухоль при этом обычно двусторонняя, часто многоочаговая. Больные с генетическими формами ретинобластомы имеют предрасположенность к развитию и других видов злокачественных новообразований. Большее число наблюдений ретинобластомы приходится на возраст до 4 лет.

Развитие ретинобластомы связано с мутацией гена Rb, расположенного в хромосоме 13 (13ql4). Этот ген кодирует ядерный белок, который блокирует выход клетки из Gl-фазы клеточного цикла, а также играет определенную роль в дифференцировке клеток. В генетически детерминированных случаях дети рождаются с одним нормальным и одним дефектным геном Rb, который унаследован от одного из родителей (семейные случаи) или стал результатом новой мутации в зародышевых клетках (генетические спорадические случаи). Мутация второго гена - соматическая, она происходит в сетчатке. При ненаследственных спорадических ретинобластомах обе мутации соматические. Таким образом, в клетке сетчатки, дающей начало ненаследственной ретинобластоме, должно возникнуть две соматические мутации. Поскольку уровень соматических мутаций низкий, у пациентов со спорадическими ретинобластомами имеется лишь единичный очаг опухоли. У пациентов с семейной ретинобластомой повышен также риск развития остеосарком и других опухолей мягких тканей. Инактивация гена Rb обнаружена и при мел ко клеточном раке легкого, раке мочевого пузыря, молочной и предстательной желез.

Ретинобластома развивается из клеток нейроэпителиального происхождения (см. главу 26). Опухоль располагается в задней камере глаза как одиночное или множественное сосочковое образование розовато-белого цвета с очагами некроза и петрификатами. Гистологически опухоль представлена мелкими округлыми клетками с гиперхромными ядрами и скудной цитоплазмой; иногда такие клетки образуют лентовидные структуры. Более дифференцированные формы ретинобластомы содержат кубические или невысокие призматические клетки, формирующие истинные розетки. Такие клетки содержат образования, напоминающие фоторецепторы. Вначале опухоль располагается в пределах сетчатки, но по мере роста она разрушает стекловидную пластинку, распространяясь на сосудистую оболочку и стекловидное тело и может заполнить всю полость глазного яблока, разрушить костные стенки глазницы. По ходу зрительного нерва опухоль способна прорастать в полость черепа. Ретинобластома метастазирует лимфогенно и гематогенно. Наиболее частая локализация лимфогенных метастазов - околоушные, подчелюстные, шейные лимфатические узлы, гематогенных метастазов - кости черепа, трубчатые кости конечностей и печень. Бывает спонтанная регрессия опухоли, сопровождающаяся обызвествлением и выраженной воспалительной реакцией.

Проявления ретинобластомы разнообразны. Первые клинические признаки болезни выражаются в беловатом свечении зрачка, расширении зрачка, ослаблении его реакции на свет и косоглазии. У больных снижается острота зрения. При прорастании сосудистой оболочки появляются боль в глазу, отек роговицы. Часто развивается воспалительный процесс (иридоциклит, увеит). Вследствие отека орбитальной клетчатки может возникнуть экзофтальм. При распространении ретинобластомы в полость черепа присоединяются мозговые симптомы. Успех лечения во многом зависит от возраста ребенка. У детей до 1 года смертность составляет 70 %, у детей постарше - около 20 %. Если ретинобластома ограничена пределами глаза, то имеются наибольшие шансы на выздоровление по сравнению с таковыми при других злокачественных опухолях. Ранняя диагностика значительно улучшает прогноз, при этом возможны органосохраняющие операции с сохранением зрения. При распространении ретинобластомы за пределы глазного яблока прогноз резко ухудшается. Больные с ретинобластомой умирают, как правило, от метастазов. Описаны случаи развития остеосаркомы глазницы после лучевой терапии ретинобластомы.

Опухоль Вильмса (M.Wilms; нефробластома). Это самая частая первичная опухоль почек детского возраста. Она составляет 7,8 случаев на 1 млн детей в возрасте 1 - 14 лет. Среди всех злокачественных новообразований у детей на долю нефробластомы приходится 6-7 %. Опухоль редко встречается у детей в возрасте до 6 мес и после 5 лет. Наибольшая заболеваемость наблюдается в возрасте 2-3 года.

Опухоль Вильмса может наблюдаться в виде спорадических, семейных и ассоциированных с синдромами форм. Большинство больных обладают нормальным кариотипом, однако иногда имеется связь с делецией 11р13, где расположен ассоциированный с опухолью ген WT-1. Ген WT-1 является геном-супрессором, его продукт - регулятор фактора транскрипции, связывающегося с ДНК. Белок WT-1 экспрессируется почками и гонадами плода (трансгенные мыши с отсутствием обоих копий локуса WT-1 имеют агенезию почек). У некоторых больных с опухолью Вильмса обнаружены мутация гена WT-2, расположенного в коротком плече хромосомы 11 дистальнее локуса гена WT-1, а также потеря гетерозиготности длинного плеча хромосомы 16.

Опухоль Вильмса часто ассоциируется с врожденными пороками развития. Наиболее постоянно это сочетание наблюдается при трех синдромах. WAGR-синдром (Wilms" tumour, aniridia, genital anomalies, mental retardation) включает, как следует из названия, аниридию (отсутствие радужки или ее части), аномалии половых органов и умственную отсталость. Риск развития опухоли Вильмса у таких больных составляет 33 %. При WAGR- синдроме выявлена мутация аутосомно-доминантного гена с локализацией 11р13. Проксимальнее его, также в районе р13, располагается ген WT-1. Во многих случаях у пациентов с WAGR-синдромом имеется спорадическая делеция генетического материала в области lip 13, включающая оба эти локуса.

Синдром Дени-Драша (P.Denys, A.Drash) характеризуется дисгенезией гонад (мужским псевдогермафродитизмом) и нефропатией, приводящей к почечной недостаточности. У большинства таких больных развивается опухоль Вильмса; генетическая аномалия также локализована в lip 13, однако она представлена не делецией, а негативной доминантной мутацией гена WT-1.

Синдром Видемана-Беквита (J.B.Beckwith, H.R.Wiedemann) характеризуется увеличением размеров внутренних органов (висцеромегалией), гемигипертрофией, кистами мозгового слоя надпочечников, аномально большими клетками коры надпочечников и высоким риском развития опухоли Вильмса. У этих пациентов поврежден локус 11р15.5, расположенный дистальнее локуса гена WT-1 и названный геном WT-2. Функция гена WT-2 остается неясной. У больных со спорадическими случаями синдрома Видемана-Беквита выявлена потеря материнских аллелей в сочетании с отцовской дисомией в локусе lip75.5, что указывает на роль геномного импринтинга в генезе опухоли. У пациентов с синдромом Видемана-Беквита, кроме того, повышена частота развития гепатобластомы, рака коры надпочечников, рабдомиосарком, опухолей поджелудочной железы.

Макроскопически нефробластома, как правило, представлена большим одиночным узлом, четко отграниченным от ткани почки. Она имеет мягкую консистенцию, серовато-розовая, с очагами некроза, кровоизлияниями и кистами. Многоочаговое и двустороннее поражение встречаются в 10 % случаев. Микроскопически опухоль Вильмса представлена производными нефрогенной ткани на разных стадиях дифференцировки. Для опухоли характерно сочетание трех компонентов: бластемного, эпителиального и стромального (рис. 22.15). Бластемный компонент представлен округлыми мелкими клетками с гиперхромными ядрами и узким ободком цитоплазмы. Эпителиальный компонент опухоли составляют различного вида трубочки, отражающие разные стадии дифференцировки нефрона, реже - клубочки. Мезенхимальный компонент представлен рыхлой незрелой соединительной тканью, в которой могут встречаться участки гладких и поперечнополосатых мышц, жировая ткань, хрящ и кости. Наличие в опухоли дифференцированных тканей не влияет на прогноз. Единственный гистологический признак, свидетельствующий о плохом прогнозе, - наличие в опухоли анаплазии. Применительно к опухоли Вильмса понятие анаплазии означает появление клеток с увеличенными гиперхромными, полиморфными ядрами и патологическими митозами. Meтастазирует опухоль как лимфогенно, так и гематогенно. Лимфогенные метастазы направлены в региональные коллекторы ворот почки, парааортальные лимфатические узлы, далее в коллекторы ворот печени и брыжейки. Гематогенные метастазы обнаруживают преимущественно в легких. Метастазы в кости нехарактерны (в отличие от других опухолей почек). В метастазах, как правило, преобладают неэпителиальные компоненты опухоли.

Раздел 12 ОПУХОЛИ И ОПУХОЛЕПОДОБНЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И КОСТЕЙ ЛИЦА

12.1. Особенности опухолей у детей

Опухоли у детей отличаются выра­женными особенностями проис­хождения, клинического проявления и патоморфологической струк­туры.

У детей, как и у взрослых, опухо­ли делятся на доброкачественные и злокачественные. Опухоли отлича­ются рядом свойств в зависимости от индивидуальных особенностей ребенка, факторов, вызвавших ее и определивших ее развитие.

Доброкачественные опухоли чаще всего имеют капсулу, после радика­льного удаления не дают метастазов и рецидивов. В клиническом про­явлении они могут расти агрессив­но и быстро. Этот клинический признак может быть ошибочно оце­нен как злокачественный рост. Бы­строта роста опухолей у детей мо­жет приводить к значительному распространению, в том числе и на жизненно важные области, что уг­рожает жизни больного.

Злокачественные опухоли характе­ризуются выраженным автономным ростом, утратой способности к формированию морфологически зрелых тканевых структур, инфильтративным ростом и метастазированием по кровеносной и лимфатиче­ской системам. При злокачествен­ных опухолях наблюдаются имму­нологические, гормональные и дру­гие нарушения, угрожающие жизни ребенка.

В группе больных с новообразо­ваниями ЧЛО дети составляют 25,5 %. У 95 % из них выявляются доброкачественные опухоли и у 5 % - злокачественные. Опухоли у детей большей частью являются дизонтогенетическими, т.е. возникают в результате нарушений эмбриоге­неза, внутриклеточного деления или процесса развития и диффе­ренциации зародышевого сегмента. Это подтверждается наблюдениями, указывающими, что большинство опухолей клинически проявляется в раннем возрасте - от рождения до 5 лет. Нередко опухоли сочетаются с пороками развития других орга­нов. У детей преобладают мезенхимальные новообразования и почти не встречаются эпителиальные. Чаще всего наблюдаются соедини­тельнотканные доброкачественные опухоли мягких тканей лица (сосу­дистые образования), второе место по частоте обнаружения занимают новообразования костей лица. Сре­ди новообразований тканей и орга­нов рта наблюдается обратная кар­тина: преобладают новообразова­ния эпителиальные (из покровного и зубообразовательного эпителия и эпителия слюнных желез), реже - соединительнотканные (из крове­носных сосудов), крайне редки нейрогенные опухоли.

Опухоли и опухолеподобные об­разования челюстных костей чаще выявляются у детей 7-12 и 12-16 лет и очень редко до 1 года.

Самая высокая частота новообра­зований в полости рта наблюдается у детей до 1 года и в 12-16 лет. Но­вообразования дизонтогенетической природы выявляются при рождении ребенка или в первые 5 лет жизни и редко позже. Это зави­сит от локализации новообразова­ния: чем глубже оно располагается и чем сложнее анатомо-топографическое строение области располо­жения новообразования дизонтогенетической природы, тем позднее по времени оно проявляется и ви­зуализируется клинически.

В 7-12-летнем возрасте учаще­ние новообразований объясняется периодом наиболее активного роста костей лица, а в 12-16 лет - повы­шенной эндокринной деятельно­стью (интенсивный рост организма, половое созревание). Частота выяв­ления отдельных видов опухолей также зависит от возраста ребенка. Так, гемангиома, лимфангиома, дермоид, миобластома, меланотическая нейроэктодермальная опу­холь младенца чаще обнаруживают­ся в первые 5 лет жизни, ретику­лярные саркомы - в возрасте от 2 до 5 лет. У детей старшего возраста чаще бывают доброкачественные опухоли челюстных костей. Про­слеживается связь биологической акселерации с учащением развития некоторых видов опухолей.

Имеется гормональная зависи­мость некоторых видов опухолей и диспластических процессов. У мальчиков чаще встречаются гигантоклеточные опухоли, лимфангиомы, ангиофибромы, злокачествен­ные опухоли лимфатического аппа­рата, у девочек - гемангиомы, тера­томы, папилломы слизистой обо­лочки рта, синдром Олбрайта.

Одна из особенностей опухолей детского возраста - семейное предрасположение к некоторым из них: фиброматозу десен, нейрофиброматозу, херувизму, гемангиоме. Установление у родителей та­кого типа наследственности облег­чает своевременное распознавание этих опухолей у ребенка и помога­ет наметить пути их раннего лече­ния.

Течение некоторых опухолей чрезвычайно своеобразно: геманги­омы и лимфангиомы обладают ин­фильтрирующим ростом, могут прорастать в соседние органы, раз­рушая их; такие опухоли трудно удалить. То же можно отметить в клиническом проявлении гамартом, рабдомиом. Клинико-рентгенологическая картина, темпы и характер роста десмопластических фибром нижней челюсти схожи с таковыми остеогенных сарком. Следователь­но, интенсивность проявления рос­та опухолей у детей не совпадает с типичными признаками доброкаче­ственности или злокачественности.

Специфической особенностью некоторых новообразований (гемангиома, лимфангиома, папилломатоз слизистой оболочки полости рта) является способность их к спонтанной регрессии, которую объясняют тем, что эти опухоли яв­ляются последней стадией пренатальных нарушений.

Диагностика доброкачественных и злокачественных опухолей у детей проводится с большим опозданием, ибо время от начала заболевания и время его проявления не совпада­ют. Обнаружение опухоли может произойти через недели, месяцы, иногда годы от истинного начала заболевания.

Объективные причины трудности диагностики доброкачественных и особенно злокачественных опухо­лей:

Относительная редкость многих видов новообразований ЧЛО у де­тей;

Отсутствие патогномоничных (обязательных) признаков опухо­ли и наличие других патологиче­ских генетических процессов, имитирующих опухоли. На ран­них этапах развития опухоли воз­можны постановка неонкологи­ческого диагноза и соответствен­но назначение неадекватного ле­чения;

Несвоевременное и неадекватное лечение, которое нередко прово­дят детям в неспециализирован­ных отделениях.

Начальные этапы развития опухо­лей в большинстве случаев кли­нически не проявляются, поэтому раннюю диагностику новообразо­ваний мягких тканей лица и че­люстных костей у детей нужно проводить с онкологической на­стороженностью!

Основные положения, которые должны быть учтены:

Внимание к нетипичным и необъ­яснимым признакам течения лю­бого заболевания;

Знание ранних симптомов прояв­ления опухолей;

Помнить, что в разных возрастных группах могут быть различия в проявлении опухоли;

Есть преобладание той или иной нозологической формы у детей в разных возрастных группах;

Скорейшее направление ребенка в специализированное учреждение и отказ от периода «наблюдения»;

Независимо от того, к какому спе­циалисту обратился ребенок (те­рапевт-стоматолог, ортодонт), его обследование должно быть тща­тельным с целью поиска возможного проявления признаков ново­образования;

Отдельные патологические про­цессы не верифицируются в пер­вые годы жизни (нейрофиброматоз при наличии начальных кли­нических симптомов заболевания не выявляется патоморфологом, что приводит к ошибочным диа­гностике и лечению);

Рациональное использование пе­риодов диспансеризации органи­зованного и неорганизованного детского населения (детский сад, школа, интернат), выявление но­вообразований при проведении санации полости рта;

Обнаружение новообразования требует его немедленной верифи­кации и лечения в специализиро­ванном детском челюстно-лицевом стационаре, а при подозре­нии на злокачественное новооб­разование - в специализирован­ном онкологическом детском от­делении.

Наиболее часто в детском возрас­те встречаются поражения губ, язы­ка, твердого и мягкого неба, альвео­лярного отростка, челюстных кос­тей, подъязычной области, слюнных желез. При диспансерном наблюде­нии стоматолог и участковый педи­атр могут выявить врожденные кис­ты и свищи шеи, дермоиды, миобластомы языка, лимфангиомы и гемангиомы лица, нейрофиброматоз и др. Совместное обследование ре­бенка до 1 года следует проводить ежемесячно, затем 3-4 раза в год до 5-летнего возраста, а в последую­щем ежегодно. При подозрении на опухоль следует направить ребенка в специализированное детское сто­матологическое учреждение.

Диагноз опухоли у детей четко может быть поставлен на осно­вании клинико-рентгенологической картины и морфологического исследования биоптата. В боль­шинстве случаев такой подход должен быть обязательным.

Меры профилактики опухолей у детей: 1) выявление семейной пред­расположенности к некоторым фор­мам опухолей; 2) антенатальная ох­рана плода.

Диагностика опухолей у детей тесно связана с вопросами деонто­логии: с одной стороны, родители должны быть осведомлены о состо­янии ребенка и опасности промед­ления с лечением, с другой - они не должны терять надежды на ока­зание реальной помощи ребенку. При общении с детьми необходимо учитывать, что дети наблюдатель­ны, начинают быстро разбираться в терминологии и могут реально оце­нивать угрозу своему здоровью и даже жизни. Это требует бережно­го, тактичного, внимательного от­ношения к больному ребенку и ис­пользования информационного и интерпретационного способов об­щения врача и родителей.

Плохие исходы зависят от непра­вильной и поздней диагностики, что объясняется слабой онкологи­ческой настороженностью детских стоматологов и педиатров, недоста­точной изученностью большинства новообразований ЧЛО у детей и трудностью диагностики.

Классификация опухолей. Класси­фикаций опухолей периода детско­го возраста нет. Всемирная органи­зация здравоохранения (ВОЗ) опуб­ликовала 6 серий Международ­ной гистологической классифика­ции опухолей (МГКО), построен­ных с учетом локализации, гисто­логического строения и клиниче­ского течения опухолей: «Гистоло­гическая классификация опухолей мягких тканей» (№ 3), «Гистологи­ческая классификация опухолей рта и ротоглотки» (№ 4), «Гистологиче­ская классификация одонтогенных опухолей, кист челюстей и смеж­ных заболеваний» (№ 5), «Гистоло­гическая классификация костных опухолей» (№ 6), «Гистологическая классификация опухолей слюнных желез» (№ 7), «Гистологическая классификация опухолей кожи» (№ 12) 1 . (1 См. МКБ-10, класс II (1997)).

Гистологические классификации некоторых нозологических форм периодически пересматриваются и дополняются. Так, в классифика­цию опухолей слюнных желез в 1991 г. внесены изменения: мукоэпидермоидные опухоли крупных слюнных желез, которые занимают второе место по частоте встречае­мости у детей, отнесены к группе «злокачественных».

Опухоли в зависимости от проис­хождения (ткань, орган) подразделя­ются на следующие группы, в кото­рых учитываются известные гисто­логические виды новообразований:

А. Доброкачественные

I. Эпителиальные опухоли

II. Опухоли мягких тканей

III. Опухоли костей и хряще­вых тканей

IV. Опухоли лимфоидной и кроветворной тканей

V. Опухоли смешанного генеза

VI. Вторичные опухоли

VII. Неклассифицируемые опухоли

VIII. Опухолеподобные состо­яния

Б. Злокачественные

В периоды возрастной пере­стройки тканей при морфологиче­ском исследовании трудно решить вопрос, относятся ли данные клет­ки к незрелой, недифференциро­ванной ткани или это клетки злока­чественной опухоли (разобраться можно только с учетом отдаленных результатов лечения). Поэтому в детском и подростковом возрасте установить четкие границы между доброкачественными и злокачест­венными опухолями не всегда воз­можно. А.И. Пачес (1983) вводит понятие о новообразованиях про­межуточной группы. Очевидно, такие новообразования у детей и по­дростков, как десмопластическая фиброма, пролиферирующая форма фиброзной дисплазии, литическая форма остеокластомы и др., рацио­нальнее включать в промежуточ­ные - между доброкачественными и злокачественными опухолями, что облегчит распознавание и вы­бор тактики лечения этих новооб­разований. Многие виды образова­ний в МГКО разделены на опухоли и опухолеподобные (сходные с опу­холями) поражения. Для некоторых нозологических форм четкого раз­граничения нет.

Далеко не все виды патологиче­ских процессов, представленных в МГКО, встречаются в повседнев­ной практике детской стоматоло­гии. Многие из них могут быть не диагностированы при клиническом обследовании и выявляются лишь при тщательном морфологическом исследовании. Однако выделение разновидностей этих процессов на основе гистологической типизации нельзя игнорировать. В данном учебнике описаны те формы опухо­лей, которые часто обнаруживают в органах и тканях полости рта, лица и челюстных костях в детском и по­дростковом возрасте.

Все новообразования ЧЛО делят­ся на три основные группы: 1) опу­холи и опухолеподобные поражения мягких тканей полости рта, лица и шеи (55 %); 2) опухоли слюнных же­лез (5 %); 3) опухоли и дисплазии челюстных костей (40 %).

Детская онкология обособлена от обычной взрослой онкологии, поэтому классификация опухолей тоже отличается. В зависимости от типа опухоли и возраста больного, выделяют три большие группы детских опухолей.

1. Эмбриональные опухоли

Эмбриональные опухоли - это опухоли, которые возникают вследствие перерождения зародышевых клеток, гистологически схожих с тканями эмбриона или плода, что ведет к их активному размножению и появлению опухоли. К эмбриональным опухолям относятся: опухоли из нейроэктодермы, гепатобластома, герминогенные опухоли, медуллобластома, нейробластома, нефробластома, рабдомиосаркома, ретинобластома.

2. Ювенильные опухоли

Ювенильные опухоли - это опухоли, возникающие в детском и юношеском возрасте вследствие малигнизации зрелых тканей. К таким опухолям относятся: астроцитома, лимфогранулематоз, неходжскинские лимфомы, остеогенная саркома, синовиальноклеточная карцинома, ювенильная ксантогранулёма. Ювенильные опухоли встречаются довольно редко, но в последнее время отмечается тенденция к увеличению числа детей, болеющих этим видом опухолей.

3. Опухоли взрослого типа

Опухоли взрослого типа - это опухоли, которые чаще встречаются у взрослых, но выявляются и у детей или же отличаются неспецифической для юного возраста микроструктурой. Они делятся на несколько групп: мягкотканные опухоли, опухоли костей, опухоли центральной нервной системы и гемобластозы.

Наиболее распространенные виды рака у детей

Здесь детская онкология тоже отличается от взрослой. Если у взрослых преобладают новообразования из эпителиальной ткани - карциномы (рак), то у детей наиболее часто возникают опухоли из соединительной ткани - саркомы и тератомы.

В детской онкологии опухоли также разделяются на злокачественные и доброкачественные. Но, в отличие от онкологии у взрослых, разграничение истинных опухолей и опухолеподобных процессов, а также пороков развития, затруднено из-за наличия множества переходных форм детских опухолей.

Самым распространенным видом онкологической патологии у детей, считается рак органов кроветворения. Сюда относятся: лимфолейкозы (80-90%), острые миелолейкозы (10-20%), лимфогранулематозы (1-5%).

Реже у детей наблюдаются нейробластомы и опухоль Вильмса, опухоли костей, саркомы мягких тканей, меланомы. Саркомы головы и шеи у детей встречаются на 50% реже, чем опухоли забрюшинного пространства.

Теперь рассмотрим более подробно самые распространенные заболевания, встречающиеся в детской онкологии.

Лейкемия у детей

Лейкемиями называют онкологические заболевания костного мозга у человека. Лейкемия - один из самых распространенных видов рака у детей. На долю лейкемии приходится около 30% от всех детских онкопатологий. Самыми распространенными видами лейкемии являются острая гранулоцитарная лейкемия и острый лимфоцитарный лейкоз.

Часто эти заболевания начинаются с быстрой утомляемости, общей слабости, болей в костях и суставах, потери веса и беспричинным повышением температуры тела.

Опухоли головного мозга у детей

Второе место по распространенности у детей занимают опухоли головного мозга . Они составляют около 27% от общего числа детских онкологических заболеваний.

На сегодняшний день известно огромное количество опухолей головного мозга. Большинство опухолей головного мозга у детей локализуются в мозжечке и мозговом стволе, в то время как у взрослых наиболее часто поражаются верхние отделы головного мозга. Опухоли головного мозга у детей сопровождаются такими симптомами как быстрая утомляемость, частые головные боли, беспричинная тошнота, резкое ухудшение зрения, нарушения походки и мелкой моторики рук.

Нейробластома у детей

Третьим по распространенности заболеванием, среди детской онкологии, считается нейробластома . Этот вид опухоли занимает 7% от всех случаев детских злокачественных заболеваний. Нейробластома происходит из перерожденных эмбриональных нервных клеток. Чаще всего болеют новорожденные или грудные дети, реже дети старше 9-10 лет. Развивается нейробластома чаще всего в брюшной полости и клинически выглядит как небольшое образование деформирующее кожу живота.

Лимфома у детей

Среди детской онкологии лимфома составляет 8% от общей заболеваемости раком у детей. Лимфомой называют опухоли, происходящие из перерожденных клеток иммунной системы - лимфоцитов. Чаще всего при лимфоме поражаются лимфоузлы, миндалины, вилочковая железа и костный мозг.

Различают несколько видов лимфом, самыми распространенными из них являются лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома. В этом случае тоже есть отличия от взрослой онкологии. Если взрослые чаще болеют лимфомой Ходжкина, то дети наоборот - неходжкинской лимфомой.

Лимфома сопровождается такими симптомами, как беспричинная потерю веса и лихорадка, потливость, увеличение шейных, надключичных, подмышечных или паховых лимфоузлов.

Опухоль Вильмса у детей

Среди детских онкозаболеваний опухоль Вильмса встречается в 5% от всех случаев рака. Опухоль Вильмса зачастую поражает одну или сразу обе почки. Болеют опухолью Вильмса, преимущественно, дети до 5-ти лет. Заболевание сопровождается повышением температуры, болями, снижением массы тела.

Рабдомиосаркома и Ретинобластома у детей

Они встречаются довольно редко - выявляются всего в 3% случаев от всех онкологических заболеваний у детей. Рабдомиосаркома поражает мышечную ткань различных частей тела. Чаще всего это брюшная полость и верхние конечности.

Ретинобластома - это рак сосудистой оболочки глаза. Обнаружить ретинобластому у ребенка можно благодаря следующему симптому: в норме на фотографии, при использовании вспышки, задняя стенка глаза светится красным цветом, а при ретинобластоме отсвечивание будет белого или бледно-розового цвета. Этими видами сарком чаще болеют дети до 4-х лет.

Остеосаркома и саркома Юинга у детей

Реже других опухолей, дети болеют раком костей. К нему относятся остеосаркома (3%) и саркома Юинга (2%). Остеосаркома чаще встречается у подростков и обычно поражает длинные кости конечностей. Остеосаркома сопровождается костными болями, усиливающимися при двигательной активности.

Саркома Юинга встречается несколько реже, чем остеосаркома. Наиболее часто поражает позвоночник, кости таза, ребра, а также кости нижних конечностей. Эти виды опухолей обладают высокой степенью злокачественности, но хорошо реагируют на лечение.

Особенности опухолей у детей

злокачественный опухоль онкологический анамнез

По сведениям различных авторов, показатель заболеваемости всеми видами ЗН у детей в возрасте 0-14 лет составляет 13-16 на 100 тыс. детского населения. Во всем мире наблюдается медленный, но неуклонный рост ЗН у детей, который обусловлен, прежде всего, ростом опухолей центральной нервной системы и лимфом.

Структура злокачественных опухолей у детей резко отличается от таковой у взрослых. Если для взрослых наиболее характерны раки различных органов, т.е. опухоли эпителиальной природы, то у детей рак - это казуистика, и опухоли детского возраста в подавляющем большинстве имеют неэпителиальную природу.

Структура опухолей у детей представляет собой как бы обратную картину заболеваемости новообразованиями взрослых (табл. 1). Рак у детей в отличие от взрослых встречается не чаще чем в 5-6% наблюдений. Около половины всех опухолей у детей до 15 лет занимают гемобластозы (лейкозы, лимфомы). Значительный удельный вес приходится на опухоли ЦНС. Третье место по частоте занимают новообразования забрюшинного пространства (нефро- и нейробластомы). Такая структура заболеваемости детскими опухолями описана во всех странах мира.

Имеются возрастные особенности заболеваемости детей ЗН. У подростков 15-19 лет в структуре заболеваемости гемобластозами уменьшается доля острых лейкозов и значительно возрастает доля лимфом. У детей первого года жизни лейкозы не превышают 10-20%, а эмбриональные солидные опухоли составляют до 85%, среди которых преобладает нейробластома (табл. 1).

Таблица 1. - Структура (%) заболеваемости детей ЗН в зависимости от

возраста (P. Kaatsch et al., 2008)

Лидирующее место в структуре заболеваемости ЗН детей первого года жизни в развитых странах занимает нейробластома (около 30% от всех случаев заболевания), затем следуют опухоли ЦНС, лейкозы, опухоли почек и ретинобластома. К редко встречающимся ЗН у детей первого года жизни относятся опухоли костей, злокачественные эпителиальные опухоли, лимфомы. Показатель заболеваемости ЗН у детей в неонатальном периоде составляет 1,88-3,65 на 100 тыс. рожденных живыми. В 40% случаев опухоль может быть выявлена уже при рождении. Структура заболеваемости ЗН у новорожденных детей имеет ряд особенностей. Доля нейробластомы в данном возрастном периоде увеличивается до 50%, далее следуют врожденный лейкоз, опухоли почек и рабдомиосаркома. У части больных, умерших в грудном возрасте от причин, не связанных с опухолевым процессом, ЗН может быть случайной находкой при проведении аутопсии.

Особого внимания засуживает пренатальная диагностика ЗН. Широкое распространение и доступность УЗИ привели к тому, что все возрастающее число случаев опухолей выявляют пренатально. По данным различных авторов, большинство опухолей, диагностируемых пренатально с помощью УЗИ, являются доброкачественными.

Онкологические заболевания у детей имеют свои особенности. Если у взрослых 90% опухолей связано с воздействием внешних факторов, то для детей несколько большее значение имеют генетические факторы.

Для объяснения происхождения опухолей у детей используются теории, которые приняты в общей онкологии:

• · Солнечная радиация (избыток ультрафиолета)
• · Ионизирующие излучения (медицинское облучение, облучение радоном помещений, облучение вследствие чернобыльской аварии)
• · Курение (в том числе пассивное)
• · Химические агенты (канцерогены, содержащиеся в воде, пище, воздухе)
• · Питание (копченые и жареные продукты, отсутствие должного количества клетчатки, витаминов, микроэлементов)
• · Медикаменты. Лекарства с доказанной канцерогенной активностью исключены из медицинской практики. Однако, существуют отдельные научные исследования, показывающие связь длительного применения некоторых лекарств (барбитураты, диуретики, фенитоин, хлорамфеникол, андрогены) с опухолями. Цитостатики, применяемые для лечения онкологических заболеваний, иногда становятся причиной развития вторичных опухолей. Увеличивают риск развития опухолей иммунодепрессанты, применяемые после трансплантации органов.
• · Вирусные инфекции. Сегодня существует большое количество работ, доказывающих роль вирусов в развитии многих опухолей. Наиболее известными являются вирус Эпштейн-Барра, вирус герпеса, вирус гепатита B).

Но имеются гипотезы, приспособляемые специально для детской онкологии.

• · Теория Конгейма предложенная еще в 70-х годах прошлого столетия. Согласно этой теории, опухоли происходят из персистирующих эмбриональных зачатков, возникших из-за нарушения эмбриогенеза. Во время внутриутробного развития плода происходит смещение эмбриональных зачатков тканей. Не использованные при строительстве организма, эти эктопированные клетки могут длительное время не проявлять себя. При присоединении внутренних и внешних раздражителей эти зачатки могут дать опухолевый рост.
• · Теория Фишер-Вазельса, сформулированная в 20-х годах, придает наибольшее значение в возникновении опухолевого роста условиям, при которых ткань в течение длительного срока получает мощные физиологические или патологические импульсы к росту. Они могут возникать вследствие повторной гибели или регенерации тканей (частое воздействие рентгеновских лучей), либо под влиянием быстрого роста тканей в определенные возрастные периоды.
• · Большой интерес представляет теория иммунологического контроля. Согласно этой теории, у практически здорового человека заложена возможность злокачественного превращения клеток, которая сдерживается защитными силами организма. Эта теория находит свое подтверждение в том, что у детей с поломками иммунной системы чаще возникают злокачественные опухоли.
• · Наиболее интересна для детской онкологии теория происхождения опухолей, связанная с трансплацентарным бластомогенезом. Доказано, что чувствительность тканей эмбриона к канцерогенным агентам в десятки раз выше, чем тканей взрослого человека, и некоторые вещества эндогенного происхождения, которые образуются в организме беременной, могут являться канцерогенными для плода, не поражая мать. Согласно этой теории, большинство новообразований у детей возникает путем прохождения канцерогенных веществ через плаценту. Через плаценту проходят почти все лекарственные препараты, применяемые в акушерской практике. В эксперименте доказана проходимость плаценты для стронция-98, который вызывал остеосаркомы у родившихся крысят при парентеральном питании матери. Воздействие различных агентов в первом триместре беременности вызывает в большинстве случаев эмбриотоксический эффект и приводит к гибели зародыша. Воздействие во втором триместре, на стадии органогенеза, приводит к развитию пороков. Действие агентов в третьем триместре беременности - пусковой момент в развитии новообразований. В этой связи необходимо отметить, что нередко опухоли диагностируются у детей, имеющих различные пороки развития, однако истинная частота сочетания новообразований с пороками развития неизвестна, отчасти потому, что до сегодняшнего дня значительное число таких беременностей заканчивается абортами.
• · Связь злокачественных опухолей с пороками развития

Наиболее ярким примером связи злокачественных опухолей с пороками развития является опухоль Вилмса. Наличие ее часто сочетается с пороками глаза - аниридией (отсутствием радужной оболочки), катарактой; пороками мочеполовой системы - удвоением почки, подковообразной почкой, гипоспадией, крипторхизмом. Эта опухоль часто сочетается с гемигипертрофией, челюстно-лицевыми пороками. Однако если у ребенка имеется какой-либо из вышеперечисленных пороков развития, это не значит, что у него обязательно будет опухоль Вилмса. Достаточно сказать, что у пациентов с аниридией риск развития опухоли Вилмса в 600 раз выше, чем в общей популяции.

Ряд онкологов описывают связь злокачественных опухолей печени у детей с пороками ее развития (гепатоцеллюлярной дисплазией, аномалиями желчных путей), с синдромом Беквита-Видемана (гигантизм + макроглоссия + омфалоцеле, сочетающиеся с висцеромегалией, гипогликемией).

Описывается связь нейрогенных опухолей с пороками развития опорно-двигательной системы.

· К особенностям злокачественных опухолей у детей следует причислить и связь опухолей с генетическими заболеваниями. В настоящее время известно более 100 генетических синдромов, которые предрасполагают к развитию неопластических процессов в детском возрасте.

Наиболее яркий пример - это связь острого лимфобластного лейкоза с синдромом Дауна. Риск возникновения лейкоза у детей с трисомией XXI пары хромосом в десятки раз выше, чем в общей популяции.

Пигментная ксеродерма - заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, является облигатным предраковым. На ее фоне под воздействием ультрафиолетового облучения на любом участке пораженной кожи может развиться рак.

У пациентов с нейрофиброматозом (болезнью Реклингаузена), также генетически наследуемым заболеванием, отмечается высокий риск возникновения таких опухолей, как феохромацитома, астроцитома, злокачественная шваннома.

Вероятность развития опухоли Вилмса значительно повышается при наличии у детей таких синдромов, как синдром Хиппеля-Линдау (ангиомы сетчатки + ангиоматоз различных структур головного мозга + кожные ангиомы), Штурге-Вебера (энцефалолицевой нейроангиоматоз), Клиппеля-Треноне (ангиомы черепно-лицевой области + варикозное расширение вен конечностей + макромелия - увеличение конечности преимущественно в длину).

У детей с синдромом Блума (врожденная телеангиэктатическая эритема с нарушением роста и веса тела - нанизмом) выше риск развития лейкозов, а при синдроме Беквита-Видемана (гигантизм + макроглоссия + омфалоцеле, сочетающиеся с висцеромегалией и гипогликемией) - гепатобластомы, адренокортикального рака и опухоли Вилмса.

У детей значительная часть опухолей имеет соединительнотканную природу и сами новообразования называются саркомами - рабдомиосаркома, саркома Юинга, остеосаркома, лимфосаркома - старое название неходжкинских лимфом и т.д. У взрослых больных подавляющее большинство злокачественных опухолей имеют эпителиальную природу и называются раком - рак легкого, рак молочной железы, рак желудка, рак матки, рак почки и т.д.

К концу нашего столетия предложено, судя по данным литературы, четырнадцать гипотез о происхождении опухолей у детей.

• 1. Врожденный характер большинства опухолей в раннем детском возрасте.
• 2. Связь злокачественных опухолей с пороками развития.
• 3. Наследственный характер некоторых опухолей у детей.
• 4. Иммунологическая некомпетентность при некоторых опухолях у детей.
• 5. Спонтанная регрессия некоторых опухолей у детей. Так, нейробластома является новообразованием, при котором намного чаще, чем при других опухолях, происходит регрессия. Особенно важно, что на вскрытии нейробластому обнаруживают в 200 раз чаще, чем ее клинические проявления в последующем. Указанные особенности течения опухолевого процесса объясняются рядом причин: иммунологическими, реакцией организма на операционную травму, гормональными факторами, инфекцией и другими. Спонтанная регрессия нейробластомы чаще происходит у детей раннего возраста, что объясняют пассивным иммунитетом, и поэтому прогноз этого заболевания у детей младшего возраста значительно лучше.
• 6. Трансплацентарный бластомогенез.
• 7. Облучение во время беременности и опухоль у плода. Многочисленные статистические исследования указывают, что риск возникновения опухолей у детей становится более высоким, если мать во время беременности подвергалась рентгеновскому облучению (это может быть обычное рентгеновское обследование). Риск при этом тем выше, чем чаще проводилось облучение.
• 8. Возраст матери и опухоль у ребенка. Наблюдениями за детьми со злокачественными опухолями установлено, что в 62% случаев матери этих детей на момент беременности были старше 30 лет. Фактор возраста особенно значителен для матерей старше 40 лет. Связывают это с увеличением спонтанных мутаций в герминогенных клетках, с перезреванием яйцеклетки. Считается также, что определенную роль играет возраст отца.

Опухоли детского возраста можно разделить на три большие группы:

• 1. Эмбриональные опухоли. Возникают в результате ошибочного развития эмбриональных клеток, ведущее к персистированию и пролиферации клеток, схожих с тканями плода.
• 2. Ювенильные опухоли. Эти опухоли возникают из-за злокачественной трансформации в клетках зрелых тканей, но возникают преимущественно в юношеском возрасте.
• 3. Опухоли взрослого типа. Эти опухоли редко встречаются у детей и их гистологическая структура идентична таковым у взрослых.

Эмбриональные опухоли возникают вследствие перерождения или ошибочного развития зародышевых клеток, что ведет к активному размножению этих клеток, гистологически схожих с тканями эмбриона или плода. К ним относятся:

• · PNET (опухоли из нейроэктодермы);
• · гепатобластома;
• · герминогенные опухоли;
• · медуллобластома;
• · нейробластома;
• · нефробластома;
• · рабдомиосаркома;
• · ретинобластома;

Ювенильные опухоли возникают в детском и юношеском возрасте вследствие малигнизации зрелых тканей. К ним относятся:

• · астроцитома;
• · лимфогранулематоз (Болезнь Ходжкина);
• · неходжскинские лимфомы;
• · остеогенная саркома;
• · синовиально-клеточная карцинома.

Опухоли взрослого типа у детей встречаются редко. К ним относятся:

• · гепатоцеллюлярная карцинома,
• · назофаренгиальная карцинома,
• · светлоклеточный рак кожи,
• · шваннома и некоторые другие.

К основным задачам диагностики относят:

• · установление локализации, размеров и степени распространенности процесса, что позволяет определить стадию и прогноз болезни.
• · определение разновидности опухоли (гистологической, иммунохимической, генетической)

Выделяют несколько основных этапов диагностики

· Крайне важным является сбор анамнеза, который обычно предшествует другим методам диагностики. Существует целый спектр симптомов, которые позволяют заподозрить опухолевый процесс.

Своевременное распознавание опухолевого заболевания во многом зависит от раннего обращения родителей ребенка к врачу и от постоянной онкологической настороженности последнего. При этом сохраняется общепринятая установка, требующая при обследовании ребенка искать, а не исключать злокачественную опухоль во всех случаях затрудненной диагностики.

Можно определенно сказать, что ранний диагноз ЗН у ребенка прямо связан с уровнем знаний населения о здоровье ребенка и возможных его изменениях.

Педиатр, увидев или нащупав у ребенка увеличенные лимфатические узлы, образование в брюшной полости и другие необычные изменения, должен прежде всего подумать о наличии злокачественной опухоли и уделить должное внимание проверке этой версии с привлечением других специалистов (гематолог, онколог и др.). Только после тщательного клинического и инструментального обследования можно отказаться или подтвердить вышеуказанное предположение о диагнозе.

Основной принцип онкологической настороженности гласит: «При неясности диагноза - думай о раке!»

Педиатру необходимо тщательно собрать жалобы при расспросе ребенка и/или родителей (уделив особое внимание семейному анамнезу), детально провести физикальное исследование органов и систем, взвешивание больного и определение роста ребенка, измерение температуры тела, частоты дыханий и сердечных сокращений, артериального давления, оценку дополнительных методов исследования (полный анализ крови, мочи, УЗИ).

При сборе анамнеза и осмотре ребенка педиатру необходимо попытаться выявить общеклинические проявления злокачественной опухоли, так называемый общий опухолевый симптомокомплекс, который включает в себя:

• · вялость; снижение аппетита;
• · субфебрилитет;
• · бледность;
• · похудение;
• · нарушение сна и поведения ребенка;
• · понос и рвоту без видимых причин.

Целенаправленные исследования позволяют установить у подавляющего большинства детей, больных опухолями, те или иные признаки дисморфизма.

Особенности диагностики опухолей у детей связаны:

• а) с невозможностью получения анамнеза от детей раннего возраста, нередко отсутствием жалоб. Расспрос матери и ближайших родственников неравноценен анамнезу, полученному от больного. Врач вынужден активно «искать» признаки болезни, предполагать жалобы ребенка. Поэтому при обследовании ребенка с подозрением на опухоль объективное исследование занимает значительно большее место, чем при обследовании детей старшего возраста и взрослых. К сожалению, современные педиатры не всегда придают должное значение анамнезу и объективному осмотру ребенка, уповая в большей степени на дополнительные методы исследования. К сожалению, даже полный анализ крови у детей первого года жизни со ЗН мало информативен, за исключением острого лейкоза;
• б) с относительно малым числом визуально обнаруживаемых ЗН. Из визуально наблюдаемых опухолей у детей можно указать на врожденные лейкозы (увеличение лимфатических узлов и лейкемиды на коже), рабдомиосаркомы влагалища и опухоли мягких тканей, тератобластомы крестцово-копчиковой области;
• в) с расположением наиболее часто встречающихся опухолей у детей в труднодоступных для исследования областях: черепная коробка (опухоли ЦНС), забрюшинное пространство (нефробластома, нейробластома). Опухоли, локализующиеся в этих областях, нередко растут длительно, не вызывая видимых объективных изменений (разумеется, это не касается случаев, когда опухоль мозга затрагивает жизненные центры). Обнаружение опухолей ЦНС у детей раннего возраста особенно затруднено, так как жалобы в виде головокружений, головных болей, тошноты и нарушения зрения дети не могут выразить окружающим. Не менее трудное и раннее распознавание забрюшинно расположенных опухолей: необходима целенаправленная профилактическая пальпация, но, к сожалению, она позволяет заподозрить опухоль при достаточном ее увеличении. Если врач устанавливает диагноз на этой стадии заболевания, когда опухоль еще не достигла больших размеров и считается, что диагноз поставлен своевременно, это еще не значит, что он поставлен на ранней, начальной стадии заболевания. Даже дополнительные методы исследования (компьютерная томография, аортография и др.) отнюдь не всегда позволяют поставить диагноз на самом раннем этапе развития опухоли; новообразование должно достигнуть определенных размеров, чтобы быть зафиксированным;
• г) с множеством «масок», под которыми скрываются злокачественные опухоли. Практически любое заболевание в раннем возрасте, да и некоторые физиологические состояния, могут своими проявлениями быть похожими на опухолевый процесс и наоборот. Положение усугубляется тем, что наряду с опухолью нередко протекают другие заболевания и процессы (рахит, железодефицитная анемия, прорезывание зубов). Необходимо помнить и тот факт, что опухоли нередко сочетаются с пороками развития, которые могут маскировать новообразование.

Несмотря на вышесказанное, наличие отягощенного семейного анамнеза по онкологической патологии, «общего опухолевого симптомокомплекса» и признаков дисморфизма у ребенка грудного возраста позволит педиатру с большей вероятностью думать о ЗН

Следующим этапом является визуализация патологии. Методы медицинской визуализации включают в себя следующие основные виды:

• o УЗИ
• o Рентгенографические методы
• o Радиоизотопные методы
• o Магниторезонансный метод
• o Ультразвуковой метод диагностики может дать достаточно большой объем информации об опухолевом процессе: - вовлечение в опухолевый процесс сосудов и лимфоузлов - определение характера опухоли, ее плотности, размеров - выявление метастазов
• o Рентгенологические методы можно разделить на рентгенографические и томографические.

Для определения распространенности процесса, размеров опухоли и некоторых других параметров используют обзорные снимки: рентгенография грудной клетки в двух проекциях, обзорная рентгенография брюшной полости, рентгенография конечностей, черепа, отдельных костей. Иногда используют внутривенную урографию (например, при опухоли Вилмса).

Наиболее информативным рентгенологическим методом является компьютерная томография (КТ, РКТ). С ее помощью можно оценить множество параметров опухолевого роста, касающихся локализации, размеров, характера роста, наличия метастазов. В детской онкологии КТ показана при выявлении мелких метастазов, а потому имеет ценность при обследовании пациентов с герминогенными опухолями, саркомами, опухолями печени, опухолью Вилмса. Благодаря высокой разрешающей способности, снижении дозовых нагрузок в современных аппаратах КТ применяется также для определения эффективности лечения.

Магниторезонансная томография (МРТ). Столь же эффективный и информативный метод визуализации, как РКТ. В отличие от последнего, имеет свои преимущества и недостатки. МРТ слабоэффективен при выявлении костных опухолей, опухолей задней черепной ямки, основания черепа. Однако опухоли мягких тканей визуализируются весьма контрастно и порой лучше, чем при РКТ. МРТ также как КТ достаточно часто используется с применением контрастных веществ, повышающих чувствительность метода.

Радиоизотопные методы диагностики у детей применяются преимущественно для выявления костных опухолей, лимфопролиферативных опухолей, нейробластом, а также для проведения некоторых функциональных проб.

• 3. Следующий важный этап диагностики - верификация патологии. От ее точности будет зависеть выбор лечения, прогноз и эффективность лечения. Используются следующие методы верификации:
  • · Микроскопия. Различают светооптическую, электронную и лазерную микроскопию. Микроскопия требует предварительной подготовки исследуемого материала, порой достаточно длительного. Наиболее распространена световая микроскопия, позволяющая определить клеточный и тканевой состав опухоли, степень злокачественности, характер роста, наличие метастазов и т.д. Электронная и лазерная микроскопия необходима лишь при некоторых видах опухолей для дифференциальной диагностики и более точной верификации.
  • · Иммунофлуоресцентный анализ. Метод основан на выявлении светящегося комплекса антиген-антитело при использовании специфических моноклональных антител, имеющих светящиеся метки, к антигенам мембран опухолевых клеток. Позволяет диагностировать различные подтипы той или иной патологии по экспрессии определенного признака, способного выявляться данным методом. Широко применяется в диагностике лейкозов.
  • · Иммуноферментный анализ. Аналогичен иммунофлуоресцентному, но вместо светящихся меток используют ферментные метки.
  • · Анализ ДНК :
  • o Цитогенетический анализ. Первый генетический маркер опухоли был описан еще в 1960 году и получил название «Филадельфийская хромосома», т.к. исследователи работали в Филадельфии. Сегодня описано множество специфических и неспецифических генетических маркеров опухолей, характерных для той или иной патологии. В результате развития данного метода диагностики становится возможным выявление предрасположенности к развитию опухоли, а также раннее выявление патологии.
  • o Саузерн-блоттинг. Оценивает число копий гена в клетке. Используется редко в силу большой цены исследования.
  • o Полимеразная цепная реакция (ПЦР, PCR). Очень распространенный метод оценки генетической информации в ДНК с очень высокой чувствительностью.

На этом перечень методов не заканчивается. Применение других методов, как, впрочем, и большинства перечисленных, определяется конкретными задачами диагностики и особенностями заболевания.