Dopa-sensitive Dystonie. Torsionsdystonie

Dystonie- längere Muskelkontraktion, die häufig zu Verdrehungen, sich wiederholenden Bewegungen oder einer abnormalen Körperhaltung führt. Zu den Hauptursachen einer Dystonie zählen perinatale Asphyxie, Kernikterus (Bilirubin-Enzephalopathie), primäre generalisierte Dystonie, bestimmte Medikamente, Morbus Wilson (hepatolentikuläre Degeneration), Morbus Hallervorden-Spatz und andere genetische Erkrankungen.

Dystonie kann eine Manifestation einer Form der Zerebralparese mit extrapyramidalen Störungen sein, die sich als Folge einer Schädigung der Basalganglien aufgrund von Asphyxie, Kernikterus oder als Folge eines Schlaganfalls bei Stoffwechselerkrankungen (z. B. Glutarazidurie) entwickelte. Eine Dystonie kann sich im späten Kindes- und Jugendalter allmählich entwickeln, viele Jahre nachdem die Basalganglien betroffen sind.

Primär generalisierte, auch Torsionsdystonie oder deformierende Muskeldystonie genannt, wird durch eine Gruppe von Erbkrankheiten verursacht, die im Kindesalter beginnen. Eine der Formen, die sich in der Bevölkerung aschkenasischer Juden entwickelt, ist durch eine autosomal-dominante Vererbung gekennzeichnet und wird durch eine Mutation im DYT1-Gen verursacht, das für das ATP-bindende Protein Torsin A kodiert.

Erste Manifestationen Krankheiten Sie umfassen im Kindesalter häufig pathologische Zustände der unteren Extremität, insbesondere des Fußes, die einerseits zu einer Streckung und Rotation des Fußes führen und zum Gehen auf Zehenspitzen führen. Da dystone Hyperkinesen zunächst episodisch auftreten und durch Stress hervorgerufen werden, werden sie oft als hysterisch angesehen. Letztlich sind alle Gliedmaßen und die axiale Rumpfmuskulatur sowie die Gesichts- und Zungenmuskulatur betroffen, was zu Sprach- und Schluckbeschwerden führt.
Andere Formen der Torsionsdystonie werden durch Mutationen in den Genen verursacht, die für Thyroxinhydrolase und E-Sarkoglykan kodieren und ein myoklonisches Dystonie-Syndrom verursachen.

Mehr als 10 Genorte, verantwortlich für die Entwicklung einer Torsionsdystonie. Eine davon verursacht eine präphasenabhängige Dystonie (PDD), auch hereditäre progressive Muskeldystonie mit starken Tagesschwankungen oder Segawa-Krankheit genannt. Die Krankheit wird autosomal-dominant vererbt und tritt häufiger bei Frauen auf. Das DZD-Gen kodiert für GTP-Cyclohydrolase 1, ein Enzym, das an der Biosynthese von Tetrahydrobiopterin beteiligt ist, einem Cofaktor Tyrosinhydroxylase, der für die Synthese der Neurotransmitter Dopamin und Serotonin notwendig ist.

Dystonie Wird normalerweise im Wachzustand beobachtet, nimmt während des Schlafs ab oder verschwindet, und während des Tages wird es ausgeprägter und kann zu Störungen der motorischen Aktivität des Patienten führen. Bei einem frühen Krankheitsbeginn kann fälschlicherweise die extrapyramidale Form der Zerebralparese diagnostiziert werden. Bei DDD ist das Medikament Levodopa in kleinen Dosen (50-250 mg) zusammen mit einem Inhibitor des peripheren Katabolismus wirksam. DDD und Dystonie aufgrund von Mutationen im TN-Gen können durch Analyse des Gehalts an Metaboliten der Neurotransmitter Serotonin und Dopamin sowie des Biopterin-Cofaktors im Zentralnervensystem diagnostiziert werden.

Segmentale Dystonie umfasst Schreibkrämpfe, Blepharospasmus und oromandibuläre Dystonie und tritt häufiger bei Erwachsenen auf. Die Läsion ist auf eine bestimmte Muskelgruppe beschränkt. Bei Patienten mit erblichen Formen der Torsionsmuskeldystonie kann eine segmentale Dystonie beobachtet werden. Sie kann idiopathisch sein oder als Folge einer Überlastung bestimmter Muskelgruppen, beispielsweise der Handmuskulatur von Musikern, erworben werden.

Manche Medikamente kann bei Kindern eine akute dystonische Reaktion hervorrufen. Phenytoin oder Carbamazepin können in therapeutischen Dosen bei Kindern mit Epilepsie selten eine fortschreitende Dystonie verursachen, insbesondere wenn der Epilepsie eine Störung der Gehirnstruktur zugrunde liegt. Im Kindesalter kann es zu einer Phenothiazin-Idiosynkrasie mit akuten Dystonie-Episoden kommen, bei denen manchmal eine Enzephalitis fehldiagnostiziert wird. Die intravenöse Verabreichung von Diphenhydramin (Diphenhydramin) in einer Dosis von 1-2 mg/kg/Tag kann zu einer schnellen Umkehrung der medikamenteninduzierten Dystonie führen.
Starke Muskelsteifheit in Kombination mit hohem Fieber und Delirium kann es sich um eine Manifestation eines malignen neuroleptischen Syndroms handeln, das sich einige Tage nach Beginn der Einnahme von Antipsychotika entwickelte.

Die aufregendste jüngste Entwicklung in der Erforschung der Dystonie war die Entdeckung einer Form der generalisierten Dystonie, bei der Levodopa wirksam ist.

Die Krankheit beginnt im Kindesalter. Zuerst leiden die Beine (Patienten gehen auf Zehenspitzen, ohne die Knie zu beugen, fallen oft und verdrehen ihre Füße), und dann breitet sich die Dystonie langsam auf Arme und Rumpf aus; Bradykinesie und Rigidität sind häufig damit verbunden. Dystonie in den Beinen kann morgens nahezu fehlen und abends und nach körperlicher Aktivität stark zunehmen. Bei dieser Form wird häufig fälschlicherweise die hyperkinetische Form der Zerebralparese diagnostiziert.

Die autosomal-dominante Form der Krankheit wird durch eine Mutation im GCH1-Gen verursacht, die im 14q22-Segment lokalisiert ist. Dieses Gen kodiert für die GTP-Cyclohydrolase I, die an der Synthese von Biopterin beteiligt ist, einem Cofaktor der Tyrosinhydroxylase, der für die Synthese von Dopamin notwendig ist. Durch die Mutation nimmt der Dopamingehalt im Striatum stark ab.

Das Hauptunterscheidungsmerkmal dieser Form ist die erstaunlich positive Wirkung von Levodopa. Da das Krankheitsbild nicht immer typisch ist, sollte Levodopa versuchsweise jedem Patienten mit Dystonie unbekannter Ursache verabreicht werden.

Prof. D. Nobel

„DOPA-sensitive Dystonie (Segawa-Krankheit)“ Artikel aus der Rubrik

Beschreibung des klinischen Bildes und Klassifizierung der Formen der Dopa-abhängigen Dystonie. Untersuchung der Ursachen, Mechanismen der Pathogenese, Prinzipien der molekularen Diagnostik und Behandlungsalgorithmus der Krankheit. Berücksichtigung der Genetik der Dystonie und des Prozesses der Katecholamin-Biosynthese.

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wissenschaftliche Rezension

Genetik erblicher Formen der Dystonie

M. Yu. Krasnov, S.L. Timerbaeva, S.N. Illarioschkin

Bundeshaushaltsinstitution „Wissenschaftliches Zentrum für Neurologie“ RAMS (Moskau)

Dystopie ist eine der häufigsten Bewegungsstörungen von großer medizinischer und sozioökonomischer Bedeutung. Die Genetik spielt eine wesentliche Rolle bei der Entstehung verschiedener und vor allem primärer Formen der Dystonie. Das Spektrum der hereditären dystonen Syndrome umfasst heute mehr als zwanzig unabhängige klinische und genetische Varianten, was die Dystonie als äußerst heterogene nosologische Gruppe charakterisiert, die differenzierte Ansätze in der Diagnose und Behandlung erfordert. Es wird eine detaillierte Analyse der Literaturdaten zu erblichen Formen der Dystonie vorgestellt, einschließlich des klinischen Bildes, der molekulargenetischen Grundlagen der Entwicklung, der Phänotyp-Genotyp-Korrelationen, der Prinzipien der DNA-Diagnostik und der medizinisch-genetischen Beratung betroffener Familien.

Schlüsselwörter: Dystonie, erbliche Formen, Genetik, Phänotypen, Diagnose

Istonia ist ein extrapyramidales Syndrom, das durch unregelmäßige, meist langsame, heftige Rotationsbewegungen in verschiedenen Körperteilen, prätentiöse Veränderungen des Muskeltonus und die Ausbildung pathologischer Körperhaltungen gekennzeichnet ist.

Dystonie kann nach mehreren Kriterien klassifiziert werden (Tabelle 1), wobei die Klassifizierung, die die Ätiologie und pathophysiologische Merkmale des Syndroms berücksichtigt, am aussagekräftigsten ist:

Primäre (syn.: idiopathische) Dystonie – vereint alle Formen, bei denen Dystonie als einziges Krankheitssymptom vorliegt (kann nur mit Tremor kombiniert werden); es gibt keine Laborveränderungen oder irgendwelche Anzeichen einer Pathologie während Neuroimaging-Studien (im Standard-CT- und MRT-Modus);

Dystonia-plus kombiniert Formen, bei denen das dystone Syndrom mit Myoklonus und Parkinsonismus kombiniert ist, und Labortests zeigen bestimmte pathochemische Störungen ohne Anzeichen einer Neurodegeneration (dopasensitive Dystonie usw.);

Sekundäre Dystonien umfassen eine heterogene Gruppe von Syndromen, die mit dem Vorhandensein einer Läsion in den Basalganglien, im Thalamus, im Hirnstamm, in der Parietalrinde und im Kleinhirn einhergehen.

Dystonie bei multisystemischen neurodegenerativen (einschließlich erblichen) Erkrankungen mit bekanntem neuromorphologischen Bild.

Es wird angenommen, dass das Verhältnis zwischen Fällen von primärer und sekundärer/degenerativer Dystonie etwa 2:1 beträgt; Im Vergleich zu diesen Dystonievarianten sind Dystonie-Plus-Syndrome deutlich seltener. In den letzten Jahren gab es eine Tendenz, die „primäre“ Natur der Dystonie zu verstehen, vor allem den Mangel an Daten zu bekannten pathologischen Faktoren und neuromorphologischen Substraten, die dieses Syndrom verursachen können (im Gegensatz zur sekundären Dystonie und Dystonie bei neurodegenerativen Erkrankungen). , was sich in den jüngsten Empfehlungen der European Federation of Neurological Societies widerspiegelt (Tabelle 1).

Tabelle 1: Klassifikation der Dystonie nach den Empfehlungen der European Federation of Neurological Societies (nach A. Abel et al., 2011, mit Ergänzungen).

Klassifikation der Dystonie

nach Ätiologie:

Primäre „reine“ Dystonie: Dystonie ist das einzige klinische Symptom (außer Tremor). Es gibt keine erkennbare exogene Ursache, ebenso wie andere angeborene oder degenerative Erkrankungen. Formen: Ø1,

DYT4, DYГ6, DYT7, DYT13, Ö(\П, ит1, DYT23, DY¡24, DYT25.

Primäre Dystonie-Plus: Dystonie ist ein ausgeprägtes Symptom, geht aber mit anderen Bewegungsstörungen (Myoklonus, Parkinsonismus) einher. Es gibt keine Anzeichen einer Neurodegeneration. Formen: DYT5, TN, Sf>R, 1M11, DYT12, DYГ15, DYT16.

Primäre paroxysmale Dystonie: Dystonie manifestiert sich in kurzen Episoden ohne dazwischen liegende klinische Manifestationen. Möglicherweise liegt ein auslösender Faktor vor. Formen: DYT8, DYT9/DYT18, DYT10/DYT19, DYT20.

Dystonie bei neurodegenerativen (auch erblichen) Erkrankungen: Dystonie ist eine der klinischen Manifestationen. Autosomal-dominant (spinozerebelläre Ataxie, dentatorubro-pallidoluis-Atrophie), autosomal-rezessiv (Morbus Wilson, juveniler Parkinsonismus, Niemann-Pick-Krankheit), X-chromosomal, mitochondrial sowie sporadisch (progressive supranukleäre Parese, Multisystematrophie, kortikobasale Degeneration, Demenz mit Lewy-Körperchen) neurodegenerative Erkrankungen.

Sekundäre Dystonien: medikamenteninduzierte Dystonien; Dystonie, die durch erworbene Ursachen und äußere Faktoren verursacht wird. Dystonie im Zusammenhang mit der Einnahme von Levodopa, Antipsychotika usw.; Dystonie aufgrund von Neuroinfektionen, demyelinisierenden Erkrankungen usw.

nach Erkrankungsalter:

Früher Start (< 20-30 лет). Обычно начинается в ноге или руке; часто распространяется на другие конечности и туловище.

Später Anfang. Beginnt typischerweise im Nacken (einschließlich Kehlkopf), in den Schädelmuskeln oder in einem Arm. Selten verallgemeinert.

nach Lokalisierung:

Schwerpunkt: ein Bereich des Körpers. Schreibkrampf, Blepharospasmus.

Segmental: angrenzende Körperbereiche. Kraniozervikale Dystonie.

Multifokal: zwei oder mehr entfernte Körperbereiche. Blepharospasmus + Fußdystonie.

Generalisiert: beide Beine und mindestens ein weiterer Körperbereich (meist ein oder zwei Arme).

Hemidystonie: Körperhälfte.

Dystonie kommt auf der ganzen Welt vor und die Daten zu ihrer Prävalenz variieren je nach Kohorte der untersuchten Patienten und den methodischen Merkmalen epidemiologischer Studien. Als äußerst heterogene Gruppe von Bewegungsstörungen ist Dystonie die dritthäufigste unter ihnen. Daten aus einer Metaanalyse von 15 Studien zur Epidemiologie der primären Dystonie schätzen die Gesamtinzidenz auf 16,43 pro 100.000, es wurden jedoch erhebliche Unterschiede bei den vorherrschenden Formen der primären Dystonie in verschiedenen Populationen festgestellt. Die Manifestationen der Krankheit beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich: 25 bis 50 % der Patienten leiden an Depressionen, bei 67 bis 75 % der Patienten sind Schmerzen eine der Hauptbeschwerden. Die Verschlechterung der Lebensqualität von Patienten mit Dystonie und eingeschränkter motorischer Aktivität beeinträchtigen die berufliche Tätigkeit der Patienten und machen das Problem gesellschaftlich und wirtschaftlich bedeutsam.

Die Genetik spielt eine bedeutende Rolle bei der Entstehung verschiedener, vor allem primärer Formen der Dystonie. Bisher wurden mehr als 20 Formen der Dystonie mit eindeutigem Mendelschen Erbgang beschrieben (Tabelle 2). Genetische Orte erblicher Formen der Dystonie werden mit der Abkürzung DYT bezeichnet, der entsprechend der chronologischen Reihenfolge der Beschreibung einer bestimmten Krankheitsform eine fortlaufende Nummer zugewiesen wird.

Gemäß den oben dargestellten Prinzipien der Dystonieklassifikation können 11 erbliche Formen von fUG1, DYT2, DYT4, DYT6, DYT7, DYT13, DYT17, DYT21, DYT23, DYT24, DYT25) als primäre Dystonien klassifiziert werden, 7 Formen (DYT5, DYT11, DYT12, DYT15, DYT16, ta, SPR) – bis Dystonie-plus, 4 Formen (DYT8, DYT9/DYT18, DYT10/DYT19, DYT20) – bis zu paroxysmalen dystonischen Syndromen, und die DYT3-Form wird als separates heredegeneratives dystonisches Syndrom betrachtet.

Locus (MIM) Form Chromosom Gen (Protein) Vererbungsart

DYT1 (128100) Generalisierte Dystonie mit frühem Beginn 9q32-q34 Ш1A (Torsin A) BP

DYT2 (224500) Generalisierte Dystonie mit frühem Beginn und Beteiligung der kraniozervikalen Muskulatur? AR

DYT3 (314250) X-chromosomale Dystonie – Parks-Insonismus (0)schlecht) Xq13.1 TAF1 (TATA-bindender Protein-assoziierter Faktor) XP

DYT4(128101) Dystonie – Flüsterdysphonie 19p13.3-p13.2 TiBB4 (Tubulin p-4) BP

DYT5/DYT14 (218230) Dopa-sensitive Dystonie (Segawa-Syndrom) 14q22.1-q22.2 GCH1 (GTP-Cyclohydrolase-1) BP

DYT6(602629) „Gemischte“ Dystonie mit Beginn im Jugendalter 8p21-q22 THAP1 (Thanatos-assoziiertes Protein) AD

DYT7 (602124) Spät einsetzende fokale Dystonie 18p ? HÖLLE

DYT8 (118800) Paroxysmale nicht-kinesiogene Dyskinesie (Mount-Reback) 2q33-2q35 MSH1 (Myofibrillogenese-Regulator-1) BP

DYT9 (601042) / DYT18 (612126) Paroxysmale Choreoathetose mit episodischer Ataxie und Spastik 1p34.2 SLC2A GCT1 (Glukosetransporter-1) BP

DYT10 (128200) / DYT19 (611031) Paroxysmale kinesiogene Dyskinesie 16p12-q12 P1NT2 (prolinreiches Transmembranprotein-1) AD

DYT11 (159900) Myoklonus-Dystonie (alkoholempfindlich) 7q21.3 SGCE (E-Sarkoglykan) BP

DYT12 (128235) Dystonie-Parkinsonismus mit schnellem Beginn 19q12-q13.2 ATP1A3 (Ia/K-ATPase, az-Untereinheit) AD

DYT13 (607671) Fokale/segmentale (kraniozervikale) Dystonie mit günstigem Verlauf 1p36.32-p36.13 BP

DYT15 (607488) Myoklonus-Dystonie (alkoholempfindlich) 18p11 ? HÖLLE

DYT16 (612067) Dystonie-Parkinsonismus 2q31.2 RKSA (RNA-abhängiger Proteinkinaseaktivator) AR

DYT17 (612406) Generalisierte/segmentale Dystonie mit frühem Beginn 20p11.2-q13.12 AR

DYT20 (611147) Paroxysmale nicht-kinesiogene Dyskinesie 2q31? HÖLLE

DYT21 (614588) Spät einsetzende fokale Dystonie 2q14.3-q21.3 ? HÖLLE

DYT23(614860) Spät einsetzende zervikale Dystonie 9q34 CI1 (Cip1-interagierendes Protein) AD

DYT24 (615034) Kraniozervikale Dystonie mit Beteiligung der Kehlkopfmuskulatur und der oberen Extremitäten 11p14.2 AI03 (Anoctamin-3) AD

DYT25(615073) Spät einsetzende zervikale Dystonie 18p11 GNAL (Guanin-Nukleotid-bindendes Protein) BP

THD (605407) Dopa-sensitive Dystonie (Dystonie-Parkinsonismus) 11p15,5 TH (Tyrosinhydroxylase) AR

SPR (182125) Dopa-sensitive Dystonie (Dystonie-Parkinsonismus) 2p14-p12 SPR (Sepiapterinreduktase) AR

Hinweis: MIM – Nummer gemäß dem Katalog erblicher Merkmale des Menschen (Mendelsche Vererbung beim Menschen), AD – autosomal-dominant, AR – autosomal-rezessiv, XR – X-chromosomal-rezessiv.

Tabelle 2: Klassifikation hereditärer Formen der Dystonie (nach S. Petrucci, E.M. Valente, 2013, mit Ergänzungen).

Primäre Dystonie_

DYT1: generalisierte früh einsetzende Dystonie. Heute stellt DYT1 die häufigste Form der primären Dystonie dar. Sie ist für 50 % der Fälle von früh einsetzender generalisierter Dystonie bei nichtjüdischen Bevölkerungsgruppen und 80–90 % bei aschkenasischen jüdischen Bevölkerungsgruppen verantwortlich. Letzterer Umstand spricht von einem ausgeprägten „Gründereffekt“. Es wurden auch Fälle von De-novo-Mutationen beschrieben. Die Inzidenz von DYT1 wird auf 1:10.000–1:15.000 bei nichtjüdischen und 1:3.000–1:5.000 bei jüdischen Bevölkerungsgruppen geschätzt. Der Erbgang erfolgt autosomal-dominant. In den meisten Fällen beginnt die Krankheit vor dem 26. Lebensjahr, wobei das durchschnittliche Erkrankungsalter bei 13 Jahren liegt. In 90 % der Fälle beginnt die Erkrankung am Arm oder Bein und entwickelt sich in 65 % der Fälle innerhalb von 3–5 Jahren zu multifokalen oder generalisierten Formen; Bei 15–20 % der Patienten sind Schädelmuskeln beteiligt. Trotz des Vorhandenseins allgemeiner Muster ist das phänotypische Spektrum der DYT1-Mutation breit und umfasst nicht nur fokale und generalisierte Formen, sondern auch Formen, die isolierten Tremor und/oder Parkinsonismus manifestieren. Fast alle der zahlreichen bisher weltweit beschriebenen Fälle der DYT1-Form (einschließlich in Russland) werden durch dieselbe Mutation verursacht – die Deletion von drei Nukleotiden (delGAG) im TOR1A-Gen auf dem langen Arm von Chromosom 9 (Locus 9q32- q34 ), was zum Verlust eines Glutaminrests im Genprodukt (Torsin A-Protein) führt. Die Penetranz des mutierten Gens beträgt 30–40 %. Missense-Mutationen von TOR1A wurden auch in zwei Fällen von Dystonie beschrieben, die pathogenetische Bedeutung dieser Mutationen bleibt jedoch umstritten. Torsin A, das eine hohe Homologie mit Hitzeschockproteinen aufweist, gehört zur Gruppe der AAA+-ATPasen und interagiert mit mindestens fünf verschiedenen Strukturproteinen der Zelle, was seine Beteiligung an der Bildung zellulärer Organellen, einschließlich Vesikel, und der Steuerung von Funktionen erklärt Proteasomen, Chaperonproteine und Mikrotubuli sowie Beteiligung an Membrantransportmechanismen.

DYT2: generalisierte Dystonie mit frühem Beginn und Beteiligung der kraniozervikalen Muskulatur. Die Form wurde in mehreren autosomal rezessiven Familien spanischer Zigeuner-, sephardischer und arabischer Herkunft beschrieben. Das durchschnittliche Debütalter liegt bei 15 Jahren. Der Phänotyp ähnelt dem von DYT1: Dystonische Manifestationen beginnen normalerweise in den unteren Extremitäten, und es besteht die Tendenz, dass sich der Prozess schnell verallgemeinert und die kraniozervikalen Muskeln einbezieht. Der chromosomale Locus und das Gen für diese Form der primären Dystonie wurden noch nicht identifiziert.

DYT4: Dystonie – Flüsterdysphonie. Der Phänotyp wurde ursprünglich bei mehreren Mitgliedern einer großen autosomal dominanten australischen Familie beschrieben, die allein oder in Kombination mit Torticollis an Flüsterdysphonie litten. Das Debütalter liegt zwischen 13 und 37 Jahren. Der Krankheitsort ist auf Chromosom 19p13.3-p13.2 abgebildet, das Krankheitsgen TUBB4 kodiert für das Protein Tubulin p-4. Derzeit sind nur zwei Missense-Mutationen (Arg2Gly und Ala271Thr) im TUBB4-Gen bekannt, die mit der DYT4-Form assoziiert sind.

DYT6: Dystonie vom „gemischten“ Typ mit Beginn im Jugendalter. Verschiedenen Schätzungen zufolge liegt DYT6 zwischen 1 % und

25 % aller Fälle von primärer Dystonie mit Beginn im frühen und jugendlichen Alter. Dies scheint (nach DYT1) die zweithäufigste genetische Form der primären Dystonie zu sein. Die Penetranz des Gens ist hoch (60 %). Wie DYT1 wird auch die DYT6-Form autosomal-dominant vererbt. Der Phänotyp ist durch einen Beginn im Durchschnittsalter von 16 Jahren gekennzeichnet; Am häufigsten ist zunächst die Hand von der Hyperkinese betroffen (50 %), gefolgt von einer Beteiligung der kranialen (25 %) oder zervikalen (25 %) Muskulatur mit einer Tendenz zur Generalisierung oder multifokalen Verteilung in mehr als der Hälfte der Fälle. Dysphonie und Dysarthrie sind bei 65 % der Patienten ein zusätzlicher behindernder Faktor. Ursache der Erkrankung sind Mutationen im THAP1-Gen auf Chromosom 8p21-q22. Das THAP1-Gen besteht aus drei Exons und kodiert für ein Protein, das am Apoptoseprogramm beteiligt ist (Thanatos-assoziiertes Protein 1, THAP1). Bei Patienten mit DYT6 werden 62 verschiedene Mutationen im THAP1-Gen beschrieben: Missense-Mutationen überwiegen (64,9 %) und kleine Out-of-Frame-Deletionen (19,3 %), obwohl auch andere Arten von Mutationen bekannt sind (7 % Nonsense-Mutationen, 3). ,5 % sind Frameshift-Mutationen, 1,8 % sind Out-of-Frame-Insertionen, 3,5 % sind komplexe Mutationen. Alle drei Exons des Gens können betroffen sein. Eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelationen wurden bisher nicht beschrieben. Das THAP1-Protein besteht aus 213 Aminosäureresten und gilt als nukleärer proapoptotischer Faktor, der mit Kernkörperchen bei Promyelozytärer Leukämie assoziiert ist. Die Interaktion von THAP1 mit anderen Proteinen, die sowohl proapoptotische Eigenschaften aufweisen als auch an der Aufrechterhaltung der Genomstabilität und antiviralen Aktivität beteiligt sind, wurde beschrieben. Patienten mit DYT6, die sich einer chirurgischen Behandlung (tiefe elektrische Stimulation des inneren Abschnitts des Globus pallidus) unterzogen, zeigen im Allgemeinen eine Verbesserung sowohl der Lebensqualität als auch der motorischen Aktivität, jedoch in deutlich geringerem Ausmaß als Träger der DYT1-Mutation. Die Verbesserung der motorischen Werte in der postoperativen Phase betrug bei Patienten mit DYT1 34–88 %, während ähnliche Indikatoren für die DYT6-Form deutlich niedriger waren – nur 16–55 %. Ein wichtiger Punkt ist auch, dass bei der DYT6-Form ein chirurgischer Eingriff die dystone Hyperkinese an Gliedmaßen, Hals und Rumpf reduziert, aber praktisch keinen Einfluss auf die Schwere der Kehlkopfdystonie (Sprach- und Schluckstörungen) hat. Solche Unterschiede in den Ergebnissen der tiefen elektrischen Stimulation des Gehirns erfordern eine medizinisch-genetische Analyse der Patienten im Stadium vor der Operation. Die Bestimmung der Art der Mutation bei Patienten mit früh einsetzender primärer Dystonie kann einer der Schlüsselfaktoren bei der Bestimmung der Indikation für eine chirurgische Behandlung sein.

DYT7: Spät einsetzende fokale Dystonie. Wir beschreiben 7 Patienten in einer autosomal dominanten deutschen Familie: Der Phänotyp ist überwiegend zervikale Dystonie, in einigen Fällen zusätzlich mit Beteiligung der Brachial- und Schädelmuskulatur. Das Debütalter liegt zwischen 28 und 70 Jahren (im Durchschnitt 43 Jahre). Bis vor Kurzem ging man davon aus, dass der Locus dem Chromosom 18p zugeordnet ist, doch neuere Veröffentlichungen bestreiten diese Position. Das DYT7-Gen wurde noch nicht identifiziert.

DYT13: fokale/segmentale Dystonie mit günstigem Verlauf. Beschrieben bei mehreren Mitgliedern einer autosomal dominant vererbten italienischen Familie. Das durchschnittliche Debütalter liegt bei 16 Jahren. Phänotypisch ist es fokal, multifokal

oder segmentale Dystonie mit Beginn, meist in den kraniozervikalen Muskeln oder Armmuskeln, mit seltener Beteiligung der Kehlkopfmuskulatur. Der Locus ist auf Chromosom 1p36.32-p36.13 kartiert, das Gen wurde nicht identifiziert.

DYT17: generalisierte/segmentale Dystonie mit frühem Beginn. Es wurden drei Fälle von DYT17 bei Geschwistern einer libanesischen Inzuchtfamilie mit autosomal-rezessivem Erbgang beschrieben. Der Krankheitsbeginn liegt im Jugendalter; begann mit zervikaler Dystonie, gefolgt von einem Übergang zu einer segmentalen Form in zwei Fällen und einer Generalisierung in einem Fall mit Manifestationen von Dysphonie und Dysarthrie. Der DYT17-Locus ist auf Chromosom 20p11.2^13.12 abgebildet, das Gen ist noch nicht bekannt.

DYT21: Spät einsetzende fokale Dystonie. 16 Fälle von DYT21 in einer autosomal dominanten schwedischen Familie werden beschrieben: Erkrankungsalter – von 13 bis 50 Jahren (Durchschnitt – 27 Jahre), Beginn der Hyperkinese – aus der kraniozervikalen Region (75 %) oder den Armmuskeln (25 %) und Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung überwiegen generalisierte und multifokale Dystonie-Phänotypen. Der DYT21-Locus ist auf Chromosom 2q14.3-q21.3 kartiert, das Gen wurde noch nicht identifiziert.

DYT23: Spät einsetzende zervikale Dystonie. Zu den klinischen Manifestationen der bisher gemeldeten Fälle (familiär und sporadisch) gehörte eine zervikale Dystonie, manchmal in Kombination mit Zittern des Kopfes und der Hände. Das Debütalter liegt nach 30 Jahren. Der Erbgang erfolgt autosomal-dominant. Der DYT23-Locus ist auf Chromosom 9q34 kartiert, und eine der Studien zeigt einen möglichen Zusammenhang zwischen dieser Form der Dystonie und einer Mutation im CIZ1-Gen (das Genprodukt ist an der DNA-Synthese und der Kontrolle des Mitosezyklus beteiligt), aber diese Daten sind noch nicht endgültig bestätigt.

DYT24: Kraniozervikale Dystonie mit Beteiligung der Kehlkopfmuskulatur und der oberen Gliedmaßen. Es wurden zwölf Fälle in drei Familien mit autosomal-dominantem Erbgang beschrieben. Das Erkrankungsalter variiert zwischen 19 und 39 Jahren. Die Krankheit ist durch eine überwiegende Beteiligung der kraniozervikalen Muskulatur gekennzeichnet, in einigen Fällen begleitet von dystonischem Tremor der oberen Extremitäten, Kehlkopfdystonie oder Blepharospasmus. Der DYT24-Locus ist auf Chromosom 11p14.2 abgebildet, die Krankheit wird durch Mutationen des ANO3-Gens verursacht (das Produkt dieses Gens ist das Anoctamin-3-Protein, das den Transmembrantransport von Ionen in striatalen Neuronen steuert). Derzeit sind 6 verschiedene ANO3-Mutationen bekannt.

DYT25: spät einsetzende zervikale Dystonie. Ursprünglich in zwei Familien europäischer Abstammung mit autosomal-dominanter Vererbung der Krankheit beschrieben. Das Erkrankungsalter variiert zwischen 7 und 54 Jahren, im Durchschnitt liegt es bei 31 Jahren. In den meisten Fällen (82 %) beginnt die Erkrankung mit der Halsmuskulatur und befällt letztlich 93 % der Patienten; in mehr als der Hälfte der Fälle besteht eine Tendenz zur Verallgemeinerung. Bei 57 % der Patienten wurde eine Beteiligung der Schädelmuskulatur festgestellt; 44 % der Patienten zeigten auch Manifestationen einer Kehlkopfdystonie mit Sprachbehinderung. Somit nähern die oben beschriebenen klinischen Manifestationen den DYT25-Phänotyp der zuvor beschriebenen Dystonie an

DYT6. Der DYT25-Locus ist dem Chromosom 18p11 zugeordnet. In den beschriebenen Fällen wurde festgestellt, dass die Krankheit durch 8 verschiedene Mutationen des GNAL-Gens verursacht wurde, die mit einer Schädigung des Genprodukts – Guanin-Nukleotid-bindendes Protein – einhergingen und zu Störungen im Dopamin- und cholinergen Mediatorsystem des Striatums führten . Es wird angenommen, dass dieses Protein an der Kopplung von D1-Rezeptoren des direkten striopallidalen Signalwegs mit Adenosin-A2A-Rezeptoren des indirekten Signalwegs und dadurch der Aktivierung der Typ-5-Adenylatcyclase beteiligt ist. T. Fuchs et al. identifizierten diese Mutationen in 6 von 39 untersuchten Familien (15 %), was auf eine potenziell hohe Inzidenz dieser Form der Dystonie bei Vertretern der europäischen Rasse hinweisen könnte.

Dystonie-plus_

DYT5/DYT14: Dopa-sensitive Dystonie (Segawa-Syndrom). Die Krankheit wird autosomal-dominant vererbt, der Locus ist auf Chromosom 14q22.2 abgebildet. Phänotypisch ist das Segawa-Syndrom durch einen frühen (im Durchschnitt 6 Jahre) Beginn mit anfänglicher Beteiligung der Beine, Dystonie der Gliedmaßen und des Rumpfes, tageszeitliche Variabilität der Symptome (Verbesserung nach dem Schlafen), dramatische Verbesserung bei niedrigen Levodopa-Dosen und Abwesenheit gekennzeichnet von Levodopa-induzierten Komplikationen nach langjähriger Therapie. Zu den klinischen Manifestationen können auch Parkinsonismus, Beteiligung der Schädelmuskulatur, Hyperreflexie, Spastik, Skoliose, psychiatrische Störungen, generalisierte Hypotonie mit proximaler Muskelschwäche usw. gehören. Unserer Erfahrung nach kann sich das Tragen einer Mutation bei dieser Form der Dystonie auch als Folgendes manifestieren: Anzahl „verlöschter“ und/oder atypischer Symptome – instabile Equinovarus-Stellung der Füße (hauptsächlich beim Gehen) und isolierter postural-kinetischer Tremor. Diese Form der Dopa-sensitiven Dystonie wird durch Mutationen im GCH1-Gen verursacht. Die Penetranz des Gens beträgt 35-40 %. Bisher wurden mehr als 100 verschiedene GCH1-Mutationen beschrieben, darunter auch In russischen Familien wurden 4 neue Mutationen identifiziert. Das Genprodukt ist das Enzym GTP-Cyclohydrolase-1, das an der ersten Stufe des biologischen Zyklus von Tetrahydrobiopterin beteiligt ist, dem Hauptcofaktor der Tyrosinhydroxylase, die Dopamin synthetisiert. Patienten zeigen signifikante (<20%) снижение уровня активности данного фермента, а весь последующий биохимический каскад в нигральных нейронах может быть эффективно восстановлен при введении предшественника дофамина - леводопы.

Dopa-sensitive Dystonie im Zusammenhang mit den TH- und SPR-Genen. In einem kleinen Prozentsatz der Fälle wird eine dopasensitive Dystonie durch Mutationen in den Genen anderer Enzyme der biochemischen Kette der Dopaminsynthese – TH (Tyrosinhydroxylase) und SPR (Sepiapterinreduktase) – verursacht. die entsprechenden Loci liegen auf den Chromosomen 11p15.5 und 2p14-p12. Diese seltenen Formen werden autosomal-rezessiv vererbt. Im Allgemeinen entsprechen die phänotypischen Manifestationen dem Dopa-sensitiven Dystonie-Parkinsonismus-Syndrom. Aufgrund gleichzeitiger Störungen in der Synthese von Serotonin und Noradrenalin können die Symptome jedoch kognitive Beeinträchtigungen, Augenkrisen, Muskelhypotonie, schwere Bradykinesie, Sialorrhoe, Ptosis, usw.

BUTI: alkoholsensitive Myoklonus-Dystonie. Myoklonus-Dystonie ist eine seltene, nicht fortschreitende, autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch die Manifestation einer myoklonischen Hyperkinese im Kindesalter in Kombination mit einer Dystonie der Nacken-, Arm- und Gesichtsmuskulatur sowie einer Abnahme der Schwere der Symptome nach Alkoholkonsum gekennzeichnet ist. Zu den klinischen Manifestationen können auch Skelettanomalien, Gesichtsdysmorphien, verzögerte psychomotorische Entwicklung, Gefäßfehlbildungen, Depressionen, Angstzustände, Panikattacken und zwanghafte Verhaltensstörungen gehören. Der DYT11-Locus ist auf Chromosom 7q21.3 abgebildet; Ursache der Erkrankung sind Mutationen im SGCE-Gen (e-Sarkoglykan), von denen bisher mehr als 50 beschrieben wurden. Die Familie der Sarkoglykane (a-, P-, y-, 5-, e- und ^-Sarkoglykane) gehört zu den Transmembran-Glykoproteinen, die an der Bildung des Dystrophin-Glykoprotein-Komplexes im Nerven- und Muskelgewebe beteiligt sind.

ABER12: Dystonie-Parkinsonismus mit schnellem Beginn. Das Erkrankungsalter dieser autosomal-dominant vererbten Erkrankung variiert zwischen 4 und 58 Jahren, mit einem Durchschnittsalter von 12 bis 23 Jahren. Klinisch ist DYTl2 durch einen akuten Beginn (innerhalb von Stunden, Tagen, Wochen) einer Dystonie gekennzeichnet, oft in Kombination mit Parkinsonismus. Typisch sind Dysphagie, Dysarthrie und die Entwicklung von Symptomen entlang eines rostrokaudalen Gradienten (der Schweregrad der Dystonie ist in der Bulbarmuskelgruppe am höchsten, die Arme sind weniger betroffen und die Beine sind minimal oder gar nicht betroffen). Stress, Alkohol, Geburt, Fieber können in manchen Fällen als provozierende Faktoren wirken. Der Locus ist dem Chromosom ^13.2 zugeordnet. Ursache der Erkrankung sind Mutationen im ATP1A3-Gen, das für die α3-Untereinheit der N/K-ATPase kodiert. Das Proteinprodukt des Gens hält einen elektrochemischen Transmembrangradienten in erregbaren Geweben aufrecht, einschließlich. in Neuronen. Bisher wurden 10 verschiedene Mutationen im ATP1A3-Gen in Familien mit der DYT12-Form der Dystonie-Parkinsonismus beschrieben.

ABER15: alkoholempfindliche Myoklonus-Dystonie. Beschrieben bei 13 Mitgliedern einer kanadischen Familie mit autosomal-dominanter Vererbung der Krankheit, ist das klinische Bild (einschließlich Reaktion auf Alkoholkonsum) der DYTll-Form sehr ähnlich, das Erkrankungsalter variiert zwischen 7 und 15 Jahren. Der Locus ist auf Chromosom 18p11 abgebildet, das Gen ist unbekannt.

ABER16: Dystonie-Parkinsonismus. Weltweit wurden nur 3 Familien mit dieser Krankheit beschrieben (in allen wurde ein autosomal-dominanter Erbgang beobachtet). DYT16 ist durch ein frühes Einsetzen der Symptome (2–18 Jahre) gekennzeichnet. Die dystone Hyperkinese betrifft zunächst die Gliedmaßen; Es bestand eine Tendenz zur Generalisierung der Dystonie und Beteiligung der Kehlkopfmuskulatur, gefolgt von der Hinzufügung von Dysphonie, Dysarthrie und Dysphagie. Eine Kombination der oben beschriebenen klinischen Manifestationen mit Parkinsonismus ist möglich. In einigen Fällen wurde die Wirksamkeit kleiner Levodopa-Dosen festgestellt. Der DYT16-Locus ist dem Chromosom 2q31.2 zugeordnet. Die Krankheit wird durch Mutationen im RKSL-Gen verursacht, das für einen RNA-abhängigen Proteinkinase-Aktivator kodiert.

Paroxysmale Dystonie/Dyskinesie_

ABER8: paroxysmale nicht-kinesiogene Dyskinesie (Moin^ Naebask). Das Krankheitsbild ist durch den Beginn im Kindesalter (Jugendalter) und das Auftreten von Anfällen gekennzeichnet

komplexe unwillkürliche generalisierte Bewegungen (Chorea, Ballisma, Athetose, Dystonie), die meist durch Alkohol- oder Kaffeetrinken hervorgerufen werden und in Ruhe auftreten. In typischen Fällen beginnt der Anfall als Hemidystonie, aber nach und nach erfasst die Hyperkinese alle Gliedmaßen, den Rumpf, den Nacken und die Sprechmuskulatur. Das Bewusstsein zum Zeitpunkt des Anfalls bleibt erhalten (wie bei allen anderen Formen der paroxysmalen Dyskinesie). Die Anfälle dauern mehrere Minuten bis mehrere Stunden und gehen häufig mit einer Aura (Parästhesie) einher, die Häufigkeit ihres Auftretens beträgt mehrmals täglich bis mehrmals jährlich. Der Erbgang erfolgt autosomal-dominant. Der Locus ist auf Chromosom 2q35 kartiert; die Krankheit basiert auf Punkt-Missense-Mutationen des MY1-Gens, das den Myofibrillogenese-Regulator-1 kodiert. Die Funktion des MR-1-Proteins ist nicht vollständig geklärt, es wird jedoch angenommen, dass es an der Metabolisierung von Methylglyoxal beteiligt ist, einem Produkt von oxidativem Stress, das auch in Kaffee und alkoholischen Getränken vorkommt.

BUT9/BUT18: paroxysmale Choreoathetose mit episodischer Ataxie und Spastik. Der Ausbruch der Krankheit erfolgt im Kindesalter (2-15 Jahre). Zu den Symptomen gehören Anfälle von Choreoathetose und/oder Choreoballismus, die häufig durch Alkohol, Stress, Bewegung, Fasten und Schmerzen hervorgerufen werden. Interessant ist, dass früher (vor der Entdeckung des Gens) die als unabhängig angesehene Form von DYT18 als „paroxysmale belastungsinduzierte Dyskinesie“ bezeichnet wurde. Anfälle bei dieser Variante der paroxysmalen Choreoathetose können Minuten bis Stunden dauern, ihre Häufigkeit liegt zwischen mehreren pro Tag und mehreren pro Jahr. Eine Kombination mit Dysarthrie, Ataxie, spastischer Paraplegie, dystonischem Tremor, epileptischen Anfällen, Migräne, kognitiven Beeinträchtigungen, aggressivem Verhalten und hämolytischer Anämie ist ebenfalls möglich. Der diagnostische Marker ist ein Abfall des Liquor/Blutzucker-Verhältnisses unter 0,5. Der Erbgang erfolgt autosomal-dominant. Der Locus ist dem Chromosom 1p34.2 zugeordnet; Die Krankheit wird durch Mutationen im SLC2L1/GLUT1-Gen verursacht, das den Glukosetransporter-1 kodiert, der wiederum der wichtigste Glukosetransporter im Gehirn ist. In diesem Zusammenhang wird davon ausgegangen, dass Dyskinesien als Folge eines belastungsbedingten (Fasten-)Energiemangels entstehen und eine episodische Funktionsstörung der Basalganglien verursacht.

BUT10/BUT19: paroxysmale kinesiogene Dyskinesie. Die Krankheit beginnt im Kindes- oder Jugendalter. Das klinische Bild der Krankheit ist durch kurze (Sekunden oder Minuten) und häufige (bis zu 100 Episoden pro Tag) Anfälle dystoner oder choreiformer Hyperkinese gekennzeichnet, die durch plötzliche Bewegungen hervorgerufen werden. Wird autosomal-dominant vererbt. Der Locus ist auf dem Chromosom 16p12^12 abgebildet, die Ursache der Krankheit sind Mutationen im RRAT2-Gen, das für das prolinreiche Transmembranprotein-1 kodiert.

ABER20: paroxysmale nicht-kinesiogene Dyskinesie. Dies ist (zusammen mit DYT8) eine weitere Form der paroxysmalen nichtkinesiogenen Dyskinesie, die erstmals bei 10 Mitgliedern einer kanadischen Familie mit autosomal-dominanter Vererbung der Krankheit beschrieben wurde. Die klinischen Manifestationen ähneln im Allgemeinen der DYT8-Form, die Anfälle sind jedoch begrenzter (nur Extremitäten) und kurz (2 bis 5 Minuten). Es gibt keine offensichtlichen Anfallsauslöser. Das Krankheitsgen befindet sich auf Chromosom 2q31 und wurde noch nicht identifiziert.

Heredegenerative dystone Syndrome_

DYT3: X-chromosomaler Dystonie-Parkinsonismus (Lubag-Syndrom). Diese Krankheit ist auf den Philippinen endemisch; aufgrund der Art der Vererbung sind Männer häufiger betroffen als Frauen. Die Krankheit beginnt im 2. bis 4. Lebensjahrzehnt mit einer fokalen dystonen Hyperkinese des Gesichts, der oromandibulären Muskulatur, des Halses, des Rumpfes und der Gliedmaßen, mit der allmählichen Entwicklung einer generalisierten Form der Dystonie. In einigen Fällen kann den dystonen Manifestationen ein Tremor vorausgehen. Mit fortschreitender Krankheit entwickelt sich allmählich ein Parkinson-Syndrom, das praktisch nicht auf die Einnahme von Levodopa-haltigen Arzneimitteln anspricht. Schnittmaterial aus zwei DYT3-Fällen zeigte neuronalen Tod und Astrozytose im Bereich des Putamens und des Nucleus caudatus. Das Vorliegen des Zelltods als pathomorphologische Grundlage der Erkrankung ermöglicht es uns, dieses dystone Syndrom einer ganz besonderen Gruppe zuzuordnen und es anderen Formen der primären Dystonie gegenüberzustellen, bei denen es sich nicht um neurodegenerative, sondern um neurofunktionale Störungen handelt. Die Art der Vererbung der Krankheit ist X-chromosomal-rezessiv, der Locus ist auf dem Chromosom Xq13.1 abgebildet. Es wurde gezeigt, dass die DYT3-Form durch Mutationen im TAI-Gen verursacht wird, das ein Protein kodiert, das mit einem Transkriptionsfaktor assoziiert ist.

Abschluss

Fasst man das moderne Wissen über die genetischen Grundlagen der Dystonie zusammen, lassen sich bestimmte Empfehlungen für DNA-Tests und medizinische Gentests formulieren.

Tic-Beratung. Generalisierte und/oder segmentale Formen der Dystonie mit frühem Beginn erfordern zunächst die Suche nach der für DYT1 typischen großen delGAG-Mutation (Gen T0R1A) und, falls sie nicht entdeckt wird, nach Mutationen, die für DYT6 (Gen THAP1) charakteristisch sind. Es ist wichtig, die anatomische Verteilung der dystonen Hyperkinese zu berücksichtigen: Die Beteiligung der Gliedmaßen ist typischer für die DYT1-Form, die kraniozervikale Lokalisation für DYT6. Patienten mit Dystonie in Kombination mit Parkinsonismus, die empfindlich auf niedrige Levodopa-Dosen reagieren, sollten auf die DYT5/DYT14-Form (0CH1-Gen) und die TN-assoziierte Form der Segawa-Krankheit getestet werden. Die Kombination einer Dystonie mit einem Myoklonus im frühen Alter, insbesondere bei einem autosomal-dominanten Erbgang, erfordert zunächst die Suche nach Mutationen im DYT11-Locus (SGCE-Gen). Bei Patienten mit primärer nicht-kinesiogener Dystonie wird empfohlen, eine diagnostische Analyse auf das Vorhandensein einer Mutation im DYT8-Locus (MY1-Gen) und auf paroxysmale Dyskinesien durchzuführen, die durch Muskelanstrengung hervorgerufen werden – DYT9/DYT18 (SLC2A1/GLUT1-Gen). , insbesondere wenn der Verdacht auf eine Schädigung dieses Gens bei niedrigem Liquor/Blutzucker-Verhältnis, epileptischen Anfällen oder hämolytischer Anämie besteht. Unter Berücksichtigung der Heilbarkeit der Dopa-sensitiven Dystonie (Segawa-Krankheit) und der Vielfalt ihrer Phänotypen ist ein diagnostischer Test mit Levodopa bei jedem Patienten mit Dystonie, die sich in einem frühen Alter manifestierte, indiziert, sofern keine alternative Diagnose vorliegt. Der oben vorgestellte Ansatz ermöglicht es uns, die molekulargenetische Forschung in dystoniebelasteten Familien zielgerichtet, schnell und wirtschaftlich zu optimieren.

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Die aufregendste jüngste Entwicklung in der Erforschung der Dystonie war die Entdeckung einer Form der generalisierten Dystonie, bei der Levodopa wirksam ist.

Die autosomal-dominante Form der Krankheit wird durch eine Mutation im GCH1-Gen verursacht, die im 14q22-Segment lokalisiert ist. Dieses Gen kodiert GTP-Cyclohydrolase I, beteiligt an der Synthese von Biopterin – einem für die Synthese notwendigen Cofaktor der Tyrosinhydroxylase Dopamin. Durch die Mutation nimmt der Dopamingehalt im Striatum stark ab.

3. Mütterliche PKU

Ätiologie

Das Auftreten geistiger Behinderung bei den Nachkommen von Frauen mit PKU, die im Erwachsenenalter keine Diät einhalten, wurde genannt mütterliche PKU .

Pathogenese

Die Pathogenese der Pathologie ist wenig erforscht, es wird jedoch angenommen, dass sie der Pathogenese anderer Formen der PKU ähnelt. Die Schwere der fetalen Schädigung korreliert mit dem Phenylalaninspiegel im mütterlichen Plasma. Aufgrund der Anreicherung dieser Aminosäure in der Plazenta ist ihr Gehalt im Körper des Fötus außerdem höher als im Körper der Mutter. Allerdings sind die direkten toxischen Wirkungen von Phenylalanin nicht eindeutig bestätigt.

Störung des Tyrosinstoffwechsels.

Tyrosin ist nicht nur an der Proteinsynthese beteiligt, sondern auch eine Vorstufe der Nebennierenhormone Adrenalin, Noradrenalin, des Mediators Dopamin, der Schilddrüsenhormone Thyroxin und Triiodthyronin sowie von Pigmenten. Störungen des Tyrosinstoffwechsels sind zahlreich und werden als Tyrosinämie .

Tyrosinämie

Ursachen von Tyrosinämie

Tyrosinämie Typ 1

Ätiologie

Bei einer Insuffizienz tritt eine Tyrosinämie Typ I (hepatorenale Tyrosinämie) auf Fumarylacetoacetat-Hydrolasen. In diesem Fall reichern sich Fumarylacetoacetat und seine Metaboliten an und beeinträchtigen Leber und Nieren.

Krankheitsbild

Es gibt zwei Formen - akut Und chronisch.

Akute Form macht die Mehrzahl der Krankheitsfälle aus, die im Alter von 2–7 Monaten beginnen und bei 90 % der Patienten im Alter von 1–2 Jahren aufgrund von Leberversagen versterben.

Zu den Symptomen gehören: Unterernährung,Erbrechen, „Kohlgeruch“„aus dem Körper und Urin, Entwicklungsverzögerung, Blutungen, Durchfall,Melena(Teerstuhl ist ein Zeichen für Blutungen im Magen-Darm-Trakt), Hämaturie, Gelbsucht, Anämie, periphere Neuropathien und Lähmungen, Kardiomyopathie, Muskelschwäche, Atemwegserkrankungen. Feiern Hypoglykämie aufgrund einer Pankreas-Inselzellhyperplasie.

Bei chronische Form Die Krankheit entwickelt sich später und schreitet langsamer voran. Die Lebenserwartung beträgt etwa 10 Jahre.

Beobachtet Unterernährung, noduläre Leberzirrhose Und Leberversagen, mehrfach renale tubuläre Reabsorptionsdefekte mit dem Auftreten des Fanconi-Syndroms (alkalischer Urin-pH-Wert, Glukosurie, Proteinurie), Aminoazidurie, Leukopenie, Thrombozytopenie.

Aufgrund von Leber- und Nierenschäden kommt es zu Manifestationen rachitisähnlicher Erkrankungen ( Osteoporose, Osteomalazie). Leberversagen führt zu Symptomen, die einer akuten Porphyrie ähneln. Unbeständige Zeichen sind mentale Behinderung und neurologische Veränderungen.