Geistige Behinderung mit fragiler Prognose für das X-Chromosom. Fragiles-X-Syndrom: Ursachen, Diagnose, Behandlung

Q99.2 Fragiles X-Chromosom

Epidemiologie

Das Martin-Bell-Syndrom ist eine ziemlich häufige Erkrankung: Auf 1000 Männer erkranken 0,3 bis 1,0 Menschen und auf 1000 Frauen 0,2 bis 0,6. Darüber hinaus werden Kinder mit Martin-Bell-Syndrom auf allen Kontinenten mit der gleichen Häufigkeit geboren. Offensichtlich haben Nationalität, Hautfarbe, Augenform, Lebensumstände und das Wohlbefinden der Menschen keinen Einfluss auf das Auftreten der Krankheit. Die Häufigkeit seines Auftretens ist nur mit der Häufigkeit des Down-Syndroms vergleichbar (1 Krankheit pro 600-800 Neugeborene). Ein Fünftel der männlichen Träger des veränderten Gens sind gesund, weisen keine klinischen oder genetischen Anomalien auf, der Rest weist Anzeichen einer leichten bis schweren geistigen Behinderung auf. Unter weiblichen Trägern gibt es etwas mehr als ein Drittel der Patienten.

Das Fragile-X-Syndrom betrifft etwa 1 von 2500–4000 Männern und 1 von 7000–8000 Frauen. Die Prävalenz von Krankheitsträgern bei Frauen wird auf 1 von 130–250 Personen geschätzt; Die Prävalenz von Trägern bei Männern wird auf 1 zu 250–800 geschätzt.

Ursachen des Martin-Bell-Syndroms

Das Martin-Bell-Syndrom entsteht aufgrund einer vollständigen oder teilweisen Einstellung der körpereigenen Produktion eines bestimmten Proteins. Dies geschieht aufgrund der fehlenden Reaktion des Gens vom Typ FMR1, das auf dem X-Chromosom lokalisiert ist. Eine Mutation entsteht als Folge einer Neuordnung der Genstruktur aus instabilen Strukturvarianten von Genzuständen (Allelen) und nicht von Anfang an. Die Krankheit wird nur über die männliche Linie übertragen und der Mann muss nicht unbedingt krank sein. Männliche Träger geben das Gen unverändert an ihre Töchter weiter, sodass eine geistige Behinderung bei ihnen nicht offensichtlich ist. Bei weiterer Übertragung des Gens von der Mutter auf ihre Kinder kommt es zu einer Mutation des Gens und alle für diese Krankheit charakteristischen Anzeichen treten auf.

Risikofaktoren

Pathogenese

Die Pathogenese des Martin-Bell-Syndroms beruht auf Mutationen im Genapparat, die zu einer Blockierung der Produktion des FMR-Proteins führen, einem für den Körper, insbesondere in Neuronen, lebenswichtigen Protein, das in verschiedenen Geweben vorkommt. Untersuchungen zeigen, dass FMR-Proteine ​​direkt an den Prozessen der Translationsregulation im Gehirngewebe beteiligt sind. Das Fehlen dieses Proteins oder seine begrenzte Produktion durch den Körper führt zu geistiger Behinderung.

In der Pathogenese der Krankheit gilt die Genhypermethylierung als Schlüsselstörung, der Entstehungsmechanismus dieser Störung konnte jedoch noch nicht abschließend geklärt werden.

Gleichzeitig wurde auch eine Locus-Heterogenität der Pathologie entdeckt, die sowohl mit Polyallelismus als auch mit Polylocus verbunden ist. Es wurde das Vorhandensein allelischer Varianten bei der Entwicklung der Krankheit festgestellt, die durch das Vorhandensein von Punktmutationen sowie die Zerstörung des FMRL-Typ-Gens verursacht werden.

Außerdem werden bei Patienten 2 folsäureempfindliche fragile Tripletts mit einer Größe von 300 kb sowie 1,5–2 Millionen bp nachgewiesen. aus einem fragilen Triplett, das das FMR1-Gen enthält. Der Mechanismus der Mutationen in den Genen FRAXE sowie FRAXF (sie werden in den oben genannten fragilen Tripletts identifiziert) korreliert mit dem Mechanismus von Störungen beim Martin-Bell-Syndrom. Dieser Mechanismus wird durch die Ausbreitung von GCC- und auch CGG-Repeats bestimmt, bei denen es zu einer Methylierung der sogenannten CpG-Inseln kommt. Neben der klassischen Form der Pathologie gibt es auch zwei seltene Typen, die sich durch die Ausdehnung der Trinukleotid-Wiederholungen unterscheiden (bei männlicher und weiblicher Meiose).

Es zeigte sich, dass dem Patienten bei der klassischen Form des Syndroms ein spezielles nukleozytoplasmatisches Protein vom Typ FMR1 fehlt, das die Funktion der Bindung verschiedener mRNAs übernimmt. Darüber hinaus fördert dieses Protein die Bildung eines Komplexes, der bei der Durchführung von Translationsprozessen innerhalb von Ribosomen hilft.

Symptome des Martin-Bell-Syndroms

Wie erkennt man die Krankheit bei Kindern? Was sind die ersten Anzeichen? In den ersten Lebensmonaten eines Kindes ist das Martin-Bell-Symptom nicht zu erkennen, außer dass manchmal eine Abnahme des Muskeltonus beobachtet wird. Nach einem Jahr ist das Krankheitsbild deutlicher: Das Kind beginnt spät zu laufen und zu sprechen, manchmal fehlt die Sprache völlig. Er ist hyperaktiv, wedelt wahllos mit den Armen, hat Angst vor Menschenmassen und Lärm, ist stur, hat plötzliche Wutausbrüche, emotionale Instabilität, epileptische Anfälle und stellt keinen Augenkontakt her. Bei Patienten mit Martin-Bell-Syndrom erkennt man die Krankheit auch an ihrem Aussehen: abstehende und große Ohren, eine schwere Stirn, ein längliches Gesicht, ein hervorstehendes Kinn, Schielen, breite Hände und Füße. Sie sind auch durch endokrine Störungen gekennzeichnet: oft Übergewicht, Fettleibigkeit, bei Männern große Hoden, frühe Pubertät.

Bei Patienten mit Martin-Bell-Syndrom variiert der Intelligenzgrad stark: von leichter geistiger Behinderung bis hin zu schweren Fällen. Wenn ein normaler Mensch einen durchschnittlichen Intelligenzquotienten (IQ) von 100 und ein Genie einen durchschnittlichen von 130 hat, liegt dieser bei Menschen, die anfällig für die Krankheit sind, bei 35-70.

Alle klinischen Symptome der Pathologie können durch eine Trias von Hauptmanifestationen charakterisiert werden:

• geistige Behinderung (IQ beträgt 35-50);
• Dysmorphophobie (abstehende Ohren sowie Prognathie werden beobachtet);
• Makroorchismus, der sich nach der Pubertät manifestiert.

Bei etwa 80 % der Patienten wird auch ein Bikuspidalklappenprolaps festgestellt.

Gleichzeitig manifestiert sich die vollständige Form des Syndroms jedoch nur bei 60 % aller Patienten. Bei 10 % wird nur eine geistige Behinderung festgestellt, während sich die Krankheit bei den übrigen mit einer anderen Kombination von Symptomen entwickelt.

Zu den ersten Anzeichen der Krankheit, die bereits in jungen Jahren auftreten, gehören:

• das kranke Kind weist im Vergleich zur Entwicklung anderer Altersgenossen eine erhebliche geistige Behinderung auf;
• Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen;
• starke Sturheit;
• Kinder beginnen erst spät zu laufen und zu sprechen;
• es werden Hyperaktivität und Störungen der Sprachentwicklung beobachtet;
• sehr starke und unkontrollierbare Wutanfälle;
• Es kann sich Mutismus entwickeln – das ist ein völliger Sprachmangel bei einem Kind;
• Das Baby verspürt soziale Ängste und kann aufgrund von lautem Lärm oder anderen starken Geräuschen in Panik geraten.
• das Kind wedelt unkontrolliert und chaotisch mit den Armen;
• es wird Schüchternheit beobachtet, das Kind hat Angst, sich an überfüllten Orten aufzuhalten;
• die Entstehung verschiedener Obsessionen, instabiler emotionaler Zustand;
• Das Baby zögert möglicherweise, Blickkontakt mit Menschen aufzunehmen.

Bei Erwachsenen werden die folgenden pathologischen Symptome beobachtet:

• spezifisches Aussehen: ein längliches Gesicht mit schwerer Stirn, großen abstehenden Ohren, einem stark hervorstehenden Kinn;
• Plattfüße, Mittelohrentzündung und Strabismus;
• Die Pubertät beginnt recht früh;
• Fettleibigkeit kann sich entwickeln;
• Sehr häufig werden beim Martin-Bell-Syndrom Defekte in der Entwicklung des Herzens beobachtet;
• bei Männern kommt es zu einer Vergrößerung der Hoden;
• Gelenke werden sehr beweglich;
• Gewicht und Körpergröße nehmen stark zu.

Diagnose des Martin-Bell-Syndroms

Um das Martin-Bell-Syndrom zu diagnostizieren, müssen Sie sich an einen qualifizierten Genetiker wenden. Die Diagnose wird gestellt, nachdem spezifische Gentests durchgeführt wurden, die das defekte Chromosom identifizieren.

Analysen

In einem frühen Stadium der Krankheitsentwicklung kommt eine zytogenetische Methode zum Einsatz, bei der dem Patienten ein Fragment von Zellmaterial entnommen wird, dem dann Folsäure zugesetzt wird, um Chromosomenveränderungen hervorzurufen. Nach einer gewissen Zeit wird eine Region des Chromosoms identifiziert, in der eine deutliche Ausdünnung zu beobachten ist – dies ist ein Zeichen für das Vorliegen eines fragilen X-Syndroms.

Diese Analyse eignet sich jedoch nicht für die Diagnose in späteren Krankheitsstadien, da ihre Genauigkeit aufgrund der weit verbreiteten Verwendung folsäurehaltiger Multivitamine verringert ist.

Eine integrierte Diagnose des Martin-Bell-Syndroms ist eine molekulargenetische Untersuchung, die darin besteht, die Anzahl der sogenannten Trinukleotid-Repeats in einem Gen zu bestimmen.

Instrumentelle Diagnostik

Eine hochspezifische instrumentelle Diagnosemethode ist die PCR (Polymerase-Kettenreaktion), die es ermöglicht, die Struktur der im X-Chromosom enthaltenen Aminosäurereste zu untersuchen und so das Vorliegen eines Martin-Bell-Syndroms festzustellen.

Es gibt auch eine separate, noch spezifischere Methode zur Diagnose der Pathologie – eine Kombination aus PCR und Nachweis mittels Kapillarelektrophorese. Diese Methode ist sehr genau und erkennt Chromosomenpathologien bei Patienten mit der primären Form der Ovarialinsuffizienz sowie dem ataktischen Syndrom.

Das Vorliegen eines Defekts kann nach der Diagnostik mittels EEG festgestellt werden. Patienten mit dieser Krankheit zeigen eine ähnliche bioelektrische Gehirnaktivität.

Differenzialdiagnose

Zu den differenzierten Methoden, die helfen, das Syndrom zu vermuten, gehören:

• klinisch – 97,5 % der Patienten weisen offensichtliche Anzeichen einer geistigen Behinderung (mittelschwer oder schwer) auf; 62 % haben abstehende große Ohren; 68,4 % haben ein großes hervorstehendes Kinn und eine große Stirn; 68,4 % der Jungen haben vergrößerte Hoden, 41,4 % haben Sprachmerkmale (die Sprechgeschwindigkeit ist ungleichmäßig, die Lautstärke ist unkontrollierbar usw.);
• zytogen – Blut wird auf Lymphozytenkultur untersucht, die Anzahl der Zellen mit fragilem X-Chromosom wird pro 100 untersuchten Zellen bestimmt;
• Elektroenzephalographie – es werden Veränderungen der elektrischen Impulse des Gehirns aufgezeichnet, die für das Martin-Bell-Syndrom spezifisch sind.

Behandlung des Martin-Bell-Syndroms

Bei der Behandlung erwachsener Patienten werden Antidepressiva mit Psychostimulanzien eingesetzt. Der Prozess der medikamentösen Therapie wird ständig von einem Psychologen und Psychiater überwacht. Darüber hinaus führen Privatkliniken Mikroinjektionsverfahren mit Medikamenten wie Cerebrolysin (oder seinen Derivaten) sowie Cytomedinen (wie Solcoseryl oder Lidaza) durch.

Bei der Entwicklung eines ataktischen Syndroms werden blutverdünnende Medikamente sowie Nootropika eingesetzt. Darüber hinaus werden Aminosäuremischungen und Angioprotektoren verschrieben. Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz wird eine korrigierende Behandlung mit pflanzlichen Arzneimitteln und Östrogenen verschrieben.

Zur Behandlung werden auch Glutaminrezeptorantagonisten eingesetzt.

Die traditionelle Behandlung des Martin-Bell-Syndroms besteht in der Einnahme von Medikamenten, die die Symptome der Krankheit beeinflussen, nicht aber deren Ursache. Diese Therapie besteht aus der Verschreibung von Antidepressiva, Antipsychotika und Psychostimulanzien. Nicht alle Medikamente sind für die Anwendung bei Kindern geeignet, daher ist die Liste der Medikamente recht begrenzt. Zu den Antipsychotika, die nach 3 Jahren (dem frühesten Verschreibungsalter) angewendet werden können, gehören Haloperidol in Tropfen und Tabletten, Chlorpromazin in Lösung und Periciazin in Tropfen. Daher wird die Haloperidol-Dosis für Kinder in Abhängigkeit vom Körpergewicht berechnet. Für Erwachsene wird die Dosis individuell verordnet. Bei oraler Einnahme beginnen Sie mit 0,5–5 mg 2–3-mal täglich, dann wird die Dosis schrittweise auf 10–15 mg erhöht. Wenn eine Besserung eintritt, gehen Sie zu einer niedrigeren Dosis über, um den erreichten Zustand aufrechtzuerhalten. Bei psychomotorischer Erregung werden 5-10 mg intramuskulär oder intravenös verschrieben, mehrere Wiederholungen sind nach 30-40 Minuten möglich. Die Tagesdosis sollte 100 mg nicht überschreiten. Mögliche Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, erhöhter Blutdruck, Herzrhythmusstörungen usw. Ältere Menschen sollten besondere Vorsichtsmaßnahmen treffen, weil... Fälle von plötzlichem Herzstillstand wurden berichtet, und Spätdyskinesien (das Auftreten unwillkürlicher Bewegungen) sind möglich.

Antidepressiva steigern die Aktivität der Gehirnstrukturen, lindern depressive Verstimmungen, Anspannung und heben die Stimmung. Zu diesen Medikamenten, die für die Anwendung im Alter von 5 bis 8 Jahren bei Martin-Bell-Syndrom empfohlen werden, gehören Clomipromin, Sertralin, Fluoxegin und Fluvoxamin. Daher wird Fluoxetin ein- bis zweimal während der Mahlzeiten (vorzugsweise in der ersten Tageshälfte) oral eingenommen, beginnend mit 20 mg pro Tag und bei Bedarf auf 80 mg erhöht. Älteren Menschen wird die Einnahme einer höheren Dosis als 60 mg nicht empfohlen. Der Behandlungsverlauf wird vom Arzt festgelegt, jedoch nicht länger als 5 Wochen.

Mögliche Nebenwirkungen: Schwindel, Angstzustände, Tinnitus, verminderter Appetit, Tachykardie, Ödeme usw. Bei der Verschreibung an ältere Menschen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes mellitus ist Vorsicht geboten.

Psychostimulanzien sind Psychopharmaka, die dazu dienen, die Wahrnehmung äußerer Reize zu verbessern: Sie schärfen das Gehör, die Reaktionen und das Sehvermögen.

Diazepam wird als Beruhigungsmittel bei Neurosen, Angstzuständen, epileptischen Anfällen und Krämpfen verschrieben. Die Einnahme erfolgt oral, intravenös, intramuskulär, rektal (in das Rektum). Es wird je nach Schwere der Erkrankung individuell verschrieben, mit der kleinsten Dosis von 5-10 mg, täglich - 5-20 mg. Die Behandlungsdauer beträgt 2-3 Monate. Bei Kindern wird die Dosis unter Berücksichtigung des Körpergewichts und der individuellen Merkmale berechnet. Zu den Nebenwirkungen zählen Lethargie, Apathie, Schläfrigkeit, Übelkeit und Verstopfung. Die Kombination mit Alkohol ist gefährlich, eine Abhängigkeit von der Droge ist möglich.

Bei der Behandlung des Martin-Bell-Syndroms wurden Fälle von Besserung bei der Verabreichung von Medikamenten registriert, die auf der Basis von Material tierischen Ursprungs (Gehirn) hergestellt wurden: Cerebrolysat, Cerebrolysin, Cerebrolysat-M. Die Hauptbestandteile dieser Medikamente sind Peptide, die die Proteinproduktion in Neuronen fördern und so das fehlende Protein ergänzen. Cerebrolysin wird in einem Strahl von 5–10 ml verabreicht, der Behandlungsverlauf besteht aus 20–30 Injektionen. Für Kinder wird das Medikament ab einem Jahr verschrieben und einen Monat lang täglich 1-2 ml intramuskulär verabreicht. Wiederholte Termine sind möglich. Nebenwirkungen in Form von Fieber, bei schwangeren Frauen kontraindiziert.

Es gab Versuche, die Krankheit mit Folsäure zu behandeln, aber nur der Verhaltensaspekt verbesserte sich (das Ausmaß an Aggression und Hyperaktivität nahm ab, die Sprache verbesserte sich) und auf der intellektuellen Ebene änderte sich nichts. Zur Verbesserung des Krankheitszustandes werden Folsäure und physiotherapeutische Methoden verschrieben, Logopädie, pädagogische und soziale Korrektur sind angezeigt.

Lithiumpräparate gelten auch deshalb als wirksam, weil sie dazu beitragen, die Anpassung des Patienten an das soziale Umfeld sowie die kognitive Aktivität zu verbessern. Darüber hinaus regeln sie auch sein Verhalten in der Gesellschaft.

Der Einsatz von Kräutern gegen das Martin-Bell-Syndrom ist als Antidepressiva möglich. Zu den Kräutern, die helfen, Stress und Ängste abzubauen und den Schlaf zu verbessern, gehören Baldrian, Pfefferminze, Thymian, Johanniskraut und Kamille. Aufgüsse werden wie folgt zubereitet: Für 1 Teelöffel trockene Kräuter benötigen Sie ein Glas kochendes Wasser, die Aufgüsse werden mindestens 20 Minuten lang aufgegossen und hauptsächlich abends vor dem Schlafengehen oder nachmittags eingenommen. Eine gute Ergänzung dazu wäre ein Löffel Honig.

Physiotherapeutische Behandlung

Um neurologische Manifestationen zu beseitigen, werden spezielle physiotherapeutische Verfahren wie Übungen im Pool, Muskelentspannung und Akupunktur durchgeführt.

Chirurgische Behandlung

Als wichtiger Behandlungsschritt gelten auch Methoden der plastischen Chirurgie – Operationen, die dazu beitragen, das Aussehen des Patienten zu verbessern. Es werden plastische Operationen an Gliedmaßen und Ohren sowie an den Genitalien durchgeführt. Es wird auch eine Korrektur der Gynäkomastie mit Epispadie und gleichzeitig anderer Schönheitsfehler durchgeführt.

Verhütung

Die einzige Möglichkeit, die Krankheit zu verhindern, ist ein vorgeburtliches Screening schwangerer Frauen. Es gibt spezielle Untersuchungen, die es ermöglichen, das Vorliegen einer Pathologie frühzeitig festzustellen. Danach wird empfohlen, die Schwangerschaft abzubrechen. Als Alternative kommt IVF zum Einsatz, die dazu beitragen kann, dass das Kind ein gesundes X-Chromosom erben kann.

Tritt bei 1 von etwa 4.000 Männern (Jungen) und 1 von 6.000 bis 8.000 Mädchen auf, unabhängig von Rasse oder ethnischer Herkunft. Von Generation zu Generation häufen sich genetische Mutationen, und dies wird offensichtlich zu einem Problem für die Menschheit.

Anzeichen und Symptome des fragilen X-Syndroms.

Kinder und Erwachsene mit fragilem X-Syndrom weisen eine Reihe geistiger und körperlicher Anzeichen und Symptome auf, die von leicht bis schwer reichen können. Bei Männern sind die Veränderungen stärker ausgeprägt. Zu den häufigsten psychiatrischen Symptomen gehören:

Ein gewisses Maß an geistiger Beeinträchtigung oder Problemen beim pädagogischen Lernen (Schule), insbesondere in Mathematik; Aufmerksamkeitsstörung; Sprachverzögerung; Angst, Depression, Schüchternheit; eingeschränkte soziale Fähigkeiten. Verhaltensprobleme wie Konzentrationsschwierigkeiten und häufige Wutanfälle; Autistisches Verhalten, wie sich wiederholende Bewegungen, Handlungen oder Worte; Verzögerungen beim Verhaltenslernen – es dauert lange, Sitzen, Gehen und Sprechen zu lernen; Sprachprobleme; Angst und Stimmungsschwankungen; Empfindlichkeit gegenüber Licht, Ton, Berührung und Umgebung; In schweren Fällen Klinik für Schizophrenie.

Patienten mit fragilem X können körperliche Anzeichen der Entwicklungsstörung aufweisen, die mit zunehmendem Alter deutlicher werden: Großer Kopf; Langes, schmales Gesicht; Große Ohren; Konvexe Stirn und Kinn; Übermäßig flexible Gelenke (insbesondere Finger); Jungen haben vergrößerte Hoden, die nach der Pubertät noch größer werden. Bei Mädchen sind die körperlichen Anzeichen des Fragilen-X-Syndroms weniger ausgeprägt. Ihre intellektuellen Fähigkeiten leiden in 1/3–1/2 der Fälle dieser Pathologie.

Andere gesundheitliche Probleme, die durch das Martin-Bell-Syndrom verursacht werden.

Die meisten Kinder mit fragilem X-Syndrom haben keine ernsthaften medizinischen Probleme und haben normalerweise eine normale Lebenserwartung. Etwa 15 Prozent der Jungen und etwa 5 Prozent der Mädchen mit fragilem X-Syndrom leiden unter Anfällen, die durch Medikamente gegen Anfälle leicht unter Kontrolle gebracht werden können. Kinder mit fragilem X-Syndrom leiden häufig an chronischen Innenohrentzündungen. Es ist auch möglich, Herzgeräusche zu erkennen, die häufig durch einen Mitralklappenprolaps verursacht werden. Dieser Herzfehler ist nicht lebensbedrohlich und bedarf in den meisten Fällen keiner Behandlung.

Ursachen der genetischen Pathologie - fragiles X-Syndrom.

Das Fragile-X-Syndrom ist mit einer Anomalie in einem Gen verbunden – der Stelle Xq27.3. Im Jahr 1991 wurde entdeckt, dass sich ein Gen namens FMR-1 auf dem X-Chromosom befindet. Jeder Mensch hat 23 Chromosomenpaare, also 46 einzelne Chromosomen. Ein Geschlechtschromosomenpaar (X und Y) bestimmt das Geschlecht einer Person, Frauen haben zwei X-Chromosomen und Männer haben ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom. Gerade weil Frauen zwei ähnliche Chromosomen haben, ist die Schwere der Erkrankung geringer, die fehlende Funktion des einen wird durch das zweite ersetzt. Eine Ausnahme kann die Möglichkeit sein, 2 defekte X-Chromosomen zu haben, diese Wahrscheinlichkeit tendiert jedoch gegen Null. Bei Männern verursacht ein einzelnes X-Chromosom mit einem mutierten Gen das fragile X-Syndrom. Solche Mutationen werden genetisches „Stottern“ genannt. Dies bedeutet, dass ein kleiner Teil des genetischen Materials (nämlich die 3 Nukleinsäuresequenzen von CHG) zu oft wiederholt wird. Bei gesunden Menschen wird dieser Abschnitt 5 bis 40 Mal wiederholt, bei Patienten mit Martin-Bell-Syndrom bis zu 200 oder mehr Wiederholungen. Bei mehr als 200 Wiederholungen spricht man von einer Vollmutation. Vollständige Mutationen deaktivieren das Gen vollständig und das Protein, für dessen Synthese dieser Genort verantwortlich ist, wird nicht mehr synthetisiert. Das von diesem Gen gesteuerte Protein kommt in vielen Zelltypen vor, vor allem aber in Nervenzellen. Wissenschaftler glauben, dass Protein die Entwicklung des Gehirns unterstützt und für die Verbindung von Nervenzellen untereinander verantwortlich ist. Der Name des Syndroms geht auf das Aussehen des Chromosoms zurück. Der Ort, der das mutierte Gen enthält, erscheint ausgedünnt und das Endfragment scheint an einem seidenen Faden zu hängen.

Diagnose des fragmentierten X-Chromosom-Syndroms und der Wahrscheinlichkeit einer Vererbung.

Die Diagnose des Fragile-X-Syndroms erfolgt durch Blutentnahme zu Testzwecken. Die Blutprobe wird an ein Genlabor geschickt und der Test ist ziemlich zugänglich. Die Analyse kann unmittelbar nach der Geburt des Kindes durchgeführt werden. Am häufigsten wird bei Vorhandensein einer geeigneten Klinik eine genetische Bestätigung der Diagnose bei Jungen im Alter von 3 Jahren und bei Mädchen im Alter von 4 bis 5 Jahren beobachtet. Bei einem Kind sollte eine Diagnose gestellt werden, wenn es an geistiger Behinderung, Entwicklungsverzögerung oder Autismus, körperlichen oder verhaltensbezogenen Anzeichen und Symptomen des fragilen Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten sich einem Trägertest unterziehen, wenn bei ihnen die folgenden Faktoren vorliegen: Familienanamnese mit fragilem X-Syndrom oder mit dem fragilen X-Syndrom verbundenen Störungen; Familiengeschichte einer geistigen Behinderung unbekannter Ursache; persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Entwicklungsverzögerungen oder Autismus; Persönliche Vorgeschichte von Fortpflanzungsstörungen und frühen Wechseljahren. Identifizierte genetische Störungen sollten mit einem Genetiker besprochen werden.

Die Diagnose genetischer Störungen bei einem Kind ist während der Schwangerschaft und vor der Geburt möglich. Pränatale (Fruchtwasser- und humane Chorion-)Gentests helfen dabei, die Wahrscheinlichkeit der Vererbung einer Mutation oder Prämutation zu bestimmen.

Die Vererbung ist komplex; es kommt zu einer Anhäufung der Anzahl der Wiederholungen des mutierten Gens. Bei einer normalen Anzahl von Locus-Repeats bei den Eltern (5–40) ändert sich die Anzahl der Locus-Repeats beim Kind nicht und die Wahrscheinlichkeit, dass beim Neugeborenen eine Pathologie auftritt, ist praktisch nicht vorhanden. Bei einer mittleren Anzahl an Wiederholungen (41-58) vererben Eltern eine ähnliche oder etwas größere Anzahl an ihre Kinder, die Wahrscheinlichkeit, dass die Krankheit beim Kind auftritt, ist ebenfalls nicht hoch, aber die Häufung kann von Generation zu Generation fortschreiten (Sherman-Paradoxon). ), kann die Anzahl der Wiederholungen 4000 erreichen.

Als Prämutation gilt eine Anzahl von Genwiederholungen von 59 bis 200; etwa 1 von 250 Frauen und 1 von 800 Männern haben eine Prämutation in ihrem Genom. Davon sind nur Frauen in der Lage, ein Kind mit fragilem X-Syndrom zur Welt zu bringen. Die Wahrscheinlichkeit, dass das abnormale Gen während jeder Schwangerschaft an das Kind weitergegeben wird, liegt bei 50 %. Bei einigen Kindern, die das abnormale Gen geerbt haben, treten keine Symptome des fragilen X-Syndroms auf, wenn die Anzahl der Wiederholungen nicht über 200 steigt. Wenn die Anzahl der Wiederholungen zunimmt und die Prämutation in eine Vollmutation (mehr als 200 Wiederholungen) übergeht, leiden Kinder am fragmentierten X-Chromosom-Syndrom. Ein Vater mit einer Prämutation gibt diese nur an alle seine Töchter weiter. Jungen erhalten Y von ihrem Vater. Töchter solcher Väter haben normalerweise keine Symptome des fragilen X-Syndroms, sind aber Träger der Prämutation.

Vollmutation: Eine Frau mit einer Vollmutation hat eine etwa 50-prozentige Chance, diese in jeder Schwangerschaft an ihr Kind weiterzugeben. Männer mit der Vollmutation sind in der Regel unfruchtbar.

Risiken und Gesundheitsprobleme bei Personen mit der Prämutation

Bei solchen Kindern werden in der Regel keine eindeutigen Manifestationen des fragilen X-Syndroms beobachtet, bestimmte Probleme sind jedoch dennoch vorhanden.

Bildungs- und Verhaltensprobleme: Die Intelligenz ist normal, es gibt jedoch leichte Verhaltens- und Verhaltensstörungen;

Neurologische Störungen: Handzittern und Ataxie (Bewegungsstörungen) treten bei etwa 30 % der Männer über 50 Jahre auf. Bei Frauen sind Störungen ebenfalls in 4–8 % möglich, jedoch in höherem Alter und weniger ausgeprägt;

Beeinträchtigte Fruchtbarkeit – bei 20 % der Frauen mit einer Prämutation wird ein allmählicher Rückgang der Eierstockfunktion und infolgedessen eine Abnahme der Fähigkeit, schwanger zu werden, beobachtet. Mit 40 kommt es zu einer frühen Menopause.

Behandlung des fragilen (fragmentierten, fragilen) X-Chromosom-Syndroms

Es gibt keine spezifische Behandlung. Die Behandlung erfolgt nach einem individuellen Plan ab dem Vorschulalter. Die Behandlung wird von medizinischem Fachpersonal und Lehrern durchgeführt. Die konsequente und rechtzeitige Korrektur von Störungen und die Stimulierung verzögerter Funktionen ermöglichen es Kindern, ihr Potenzial auszuschöpfen. Der Schwerpunkt sollte auf der Entwicklung der Sprache, der sozialen Anpassung und Berufsberatung sowie der Entwicklung der körperlichen Gesundheit liegen. Medikamente werden symptomatisch eingesetzt und verbessern die Prognose. Es werden Antidepressiva, Antikonvulsiva, Stimulanzien und Antipsychotika verschrieben. Forscher entwickeln Medikamente, die das fehlende Protein ersetzen, und Medikamente, die die interzellulären Verbindungen verbessern.

Dies ist eine der häufigsten Formen geistiger Behinderung nach dem Down-Syndrom. Bevölkerungshäufigkeit 1:2000 - 1:2500 Neugeborene. Es gibt zwei- bis dreimal mehr erkrankte Jungen als Mädchen und sie erkranken schwerer.

Das Erscheinungsbild der Patienten ist nicht immer spezifisch. Gekennzeichnet durch ein verlängertes Gesicht, eine hoch hervorstehende Stirn, Makro- und Dolichozephalie sowie Hypoplasie des Mittelgesichts. Die Lippen sind dick, die Unterlippe ist oft nach außen gestülpt. Gekennzeichnet durch Makrootie, große Hände und Füße. Ein typisches Symptom, der Makroorchismus, tritt bei Jugendlichen auf. Durch die Bildung von Bindegewebe kommt es zu einer Vergrößerung der Hoden. Die sexuelle Aktivität ist minimal. Es werden Symptome einer angeborenen Bindegewebsdysplasie beobachtet – Schwäche der Gelenkbänder, Plattfüße, manchmal Deformation der Wirbelsäule usw.

Die geistige Behinderung ist oft mäßig, selten schwerwiegend (10–15 %). Die meisten Patienten sind sozial angepasst und können einfache körperliche Arbeiten verrichten. Weibliche Träger haben einen reduzierten IQ.

Die Krankheit wird durch eine Mutation im FMR-1-Gen (Fragile Mentale Retardierung) verursacht, das auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq) lokalisiert ist. Das pathologische Gen weist eine große Anzahl von Trinukleotid-Wiederholungen (TNR) in 5 1 auf – der nicht translatierten Region dieses Gens. Die normale Anzahl der Wiederholungen liegt zwischen 6 und 42. Ein Chromosom mit 50–200 Wiederholungen gilt als Prämutation. In der nächsten Generation kann die Zahl der Wiederholungen auf 1000 ansteigen, was zu einem ausgeprägten Krankheitsbild führt. Das klinische Bild hängt von der Anzahl der Wiederholungen ab.

Wenn eine Frau viele Wiederholungen geerbt hat, wird sie auch krank. Aber das ist selten.

Die wichtigste diagnostische Methode ist die Karyotypisierung. Die Lymphozyten des Patienten werden in einem Medium ohne Folsäure kultiviert. Im langen Arm des X-Chromosoms befindet sich eine „fragile“ („fragile Region“). Äußerlich ähnelt es einer sekundären Verengung und einem Satelliten. Das Chromosom ist im Bereich einer großen Anzahl von Trinukleotidwiederholungen beschädigt.

Eine molekulargenetische Diagnostik ist möglich und pränatale Diagnostikmethoden wurden entwickelt.

Phosphatdiabetes (Hypophosphatämie)

Die Vererbungsart ist X-chromosomal-dominant. Das Gen ist Xp 22.2 – p 22.I lokalisiert.

Eine Hypophosphatämie kann unmittelbar nach der Geburt festgestellt werden, und am Ende des ersten – Beginns des zweiten Lebensjahres, wenn Kinder mit dem Laufen beginnen, treten Anzeichen einer Rachitis auf. Veränderungen an den unteren Extremitäten sind stärker ausgeprägt: Varuskrümmung der langen Röhrenknochen. Gekennzeichnet durch Kleinwuchs, eingeschränkte Beweglichkeit in großen Gelenken (Hüfte, Knie, Ellenbogen), Dolichozephalie und Nageldysplasie. Der Gang ist unsicher, in schweren Fällen können die Patienten überhaupt nicht gehen. Im Gegensatz zur Vitamin-D-Mangel-Rachitis ist das Allgemeinbefinden nicht gestört. Bei Frauen sind Skelettanomalien weniger ausgeprägt. Im Röntgenbild lassen sich für Rachitis typische Veränderungen erkennen – die grobfaserige Struktur der Spongiosaknochen. Der Spiegel der alkalischen Phosphatase im Blut ist erhöht, der Kalziumspiegel ist normal. Die Krankheit wird durch eine verminderte Rückresorption von Phosphaten in den Nierentubuli verursacht.

Erbkrankheiten im Zusammenhang mit dem X-Chromosom.

Tritt bei 1 von etwa 4.000 Männern (Jungen) und 1 von 6.000 bis 8.000 Mädchen auf, unabhängig von Rasse oder ethnischer Herkunft. Von Generation zu Generation häufen sich genetische Mutationen, und dies wird offensichtlich zu einem Problem für die Menschheit.

Anzeichen und Symptome des fragilen X-Syndroms.

Kinder und Erwachsene mit fragilem X-Syndrom weisen eine Reihe geistiger und körperlicher Anzeichen und Symptome auf, die von leicht bis schwer reichen können. Bei Männern sind die Veränderungen stärker ausgeprägt. Zu den häufigsten psychiatrischen Symptomen gehören:

Ein gewisses Maß an geistiger Beeinträchtigung oder Problemen beim pädagogischen Lernen (Schule), insbesondere in Mathematik; Aufmerksamkeitsstörung; Sprachverzögerung; Angst, Depression, Schüchternheit; eingeschränkte soziale Fähigkeiten. Verhaltensprobleme wie Konzentrationsschwierigkeiten und häufige Wutanfälle; Autistisches Verhalten, wie sich wiederholende Bewegungen, Handlungen oder Worte; Verzögerungen beim Verhaltenslernen – es dauert lange, Sitzen, Gehen und Sprechen zu lernen; Sprachprobleme; Angst und Stimmungsschwankungen; Empfindlichkeit gegenüber Licht, Ton, Berührung und Umgebung; In schweren Fällen Klinik für Schizophrenie.

Patienten mit fragilem X können körperliche Anzeichen der Entwicklungsstörung aufweisen, die mit zunehmendem Alter deutlicher werden: Großer Kopf; Langes, schmales Gesicht; Große Ohren; Konvexe Stirn und Kinn; Übermäßig flexible Gelenke (insbesondere Finger); Jungen haben vergrößerte Hoden, die nach der Pubertät noch größer werden. Bei Mädchen sind die körperlichen Anzeichen des Fragilen-X-Syndroms weniger ausgeprägt. Ihre intellektuellen Fähigkeiten leiden in 1/3–1/2 der Fälle dieser Pathologie.

Andere gesundheitliche Probleme, die durch das Martin-Bell-Syndrom verursacht werden.

Die meisten Kinder mit fragilem X-Syndrom haben keine ernsthaften medizinischen Probleme und haben normalerweise eine normale Lebenserwartung. Etwa 15 Prozent der Jungen und etwa 5 Prozent der Mädchen mit fragilem X-Syndrom leiden unter Anfällen, die durch Medikamente gegen Anfälle leicht unter Kontrolle gebracht werden können. Kinder mit fragilem X-Syndrom leiden häufig an chronischen Innenohrentzündungen. Es ist auch möglich, Herzgeräusche zu erkennen, die häufig durch einen Mitralklappenprolaps verursacht werden. Dieser Herzfehler ist nicht lebensbedrohlich und bedarf in den meisten Fällen keiner Behandlung.

Ursachen der genetischen Pathologie - fragiles X-Syndrom.

Das Fragile-X-Syndrom ist mit einer Anomalie in einem Gen verbunden – der Stelle Xq27.3. Im Jahr 1991 wurde entdeckt, dass sich ein Gen namens FMR-1 auf dem X-Chromosom befindet. Jeder Mensch hat 23 Chromosomenpaare, also 46 einzelne Chromosomen. Ein Geschlechtschromosomenpaar (X und Y) bestimmt das Geschlecht einer Person, Frauen haben zwei X-Chromosomen und Männer haben ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom. Gerade weil Frauen zwei ähnliche Chromosomen haben, ist die Schwere der Erkrankung geringer, die fehlende Funktion des einen wird durch das zweite ersetzt. Eine Ausnahme kann die Möglichkeit sein, 2 defekte X-Chromosomen zu haben, diese Wahrscheinlichkeit tendiert jedoch gegen Null. Bei Männern verursacht ein einzelnes X-Chromosom mit einem mutierten Gen das fragile X-Syndrom. Solche Mutationen werden genetisches „Stottern“ genannt. Dies bedeutet, dass ein kleiner Teil des genetischen Materials (nämlich die 3 Nukleinsäuresequenzen von CHG) zu oft wiederholt wird. Bei gesunden Menschen wird dieser Abschnitt 5 bis 40 Mal wiederholt, bei Patienten mit Martin-Bell-Syndrom bis zu 200 oder mehr Wiederholungen. Bei mehr als 200 Wiederholungen spricht man von einer Vollmutation. Vollständige Mutationen deaktivieren das Gen vollständig und das Protein, für dessen Synthese dieser Genort verantwortlich ist, wird nicht mehr synthetisiert. Das von diesem Gen gesteuerte Protein kommt in vielen Zelltypen vor, vor allem aber in Nervenzellen. Wissenschaftler glauben, dass Protein die Entwicklung des Gehirns unterstützt und für die Verbindung von Nervenzellen untereinander verantwortlich ist. Der Name des Syndroms geht auf das Aussehen des Chromosoms zurück. Der Ort, der das mutierte Gen enthält, erscheint ausgedünnt und das Endfragment scheint an einem seidenen Faden zu hängen.

Diagnose des fragmentierten X-Chromosom-Syndroms und der Wahrscheinlichkeit einer Vererbung.

Die Diagnose des Fragile-X-Syndroms erfolgt durch Blutentnahme zu Testzwecken. Die Blutprobe wird an ein Genlabor geschickt und der Test ist ziemlich zugänglich. Die Analyse kann unmittelbar nach der Geburt des Kindes durchgeführt werden. Am häufigsten wird bei Vorhandensein einer geeigneten Klinik eine genetische Bestätigung der Diagnose bei Jungen im Alter von 3 Jahren und bei Mädchen im Alter von 4 bis 5 Jahren beobachtet. Bei einem Kind sollte eine Diagnose gestellt werden, wenn es an geistiger Behinderung, Entwicklungsverzögerung oder Autismus, körperlichen oder verhaltensbezogenen Anzeichen und Symptomen des fragilen Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten sich einem Trägertest unterziehen, wenn bei ihnen die folgenden Faktoren vorliegen: Familienanamnese mit fragilem X-Syndrom oder mit dem fragilen X-Syndrom verbundenen Störungen; Familiengeschichte einer geistigen Behinderung unbekannter Ursache; persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Entwicklungsverzögerungen oder Autismus; Persönliche Vorgeschichte von Fortpflanzungsstörungen und frühen Wechseljahren. Identifizierte genetische Störungen sollten mit einem Genetiker besprochen werden.

Die Diagnose genetischer Störungen bei einem Kind ist während der Schwangerschaft und vor der Geburt möglich. Pränatale (Fruchtwasser- und humane Chorion-)Gentests helfen dabei, die Wahrscheinlichkeit der Vererbung einer Mutation oder Prämutation zu bestimmen.

Die Vererbung ist komplex; es kommt zu einer Anhäufung der Anzahl der Wiederholungen des mutierten Gens. Bei einer normalen Anzahl von Locus-Repeats bei den Eltern (5–40) ändert sich die Anzahl der Locus-Repeats beim Kind nicht und die Wahrscheinlichkeit, dass beim Neugeborenen eine Pathologie auftritt, ist praktisch nicht vorhanden. Bei einer mittleren Anzahl an Wiederholungen (41-58) vererben Eltern eine ähnliche oder etwas größere Anzahl an ihre Kinder, die Wahrscheinlichkeit, dass die Krankheit beim Kind auftritt, ist ebenfalls nicht hoch, aber die Häufung kann von Generation zu Generation fortschreiten (Sherman-Paradoxon). ), kann die Anzahl der Wiederholungen 4000 erreichen.

Als Prämutation gilt eine Anzahl von Genwiederholungen von 59 bis 200; etwa 1 von 250 Frauen und 1 von 800 Männern haben eine Prämutation in ihrem Genom. Davon sind nur Frauen in der Lage, ein Kind mit fragilem X-Syndrom zur Welt zu bringen. Die Wahrscheinlichkeit, dass das abnormale Gen während jeder Schwangerschaft an das Kind weitergegeben wird, liegt bei 50 %. Bei einigen Kindern, die das abnormale Gen geerbt haben, treten keine Symptome des fragilen X-Syndroms auf, wenn die Anzahl der Wiederholungen nicht über 200 steigt. Wenn die Anzahl der Wiederholungen zunimmt und die Prämutation in eine Vollmutation (mehr als 200 Wiederholungen) übergeht, leiden Kinder am fragmentierten X-Chromosom-Syndrom. Ein Vater mit einer Prämutation gibt diese nur an alle seine Töchter weiter. Jungen erhalten Y von ihrem Vater. Töchter solcher Väter haben normalerweise keine Symptome des fragilen X-Syndroms, sind aber Träger der Prämutation.

Vollmutation: Eine Frau mit einer Vollmutation hat eine etwa 50-prozentige Chance, diese in jeder Schwangerschaft an ihr Kind weiterzugeben. Männer mit der Vollmutation sind in der Regel unfruchtbar.

Risiken und Gesundheitsprobleme bei Personen mit der Prämutation

Bei solchen Kindern werden in der Regel keine eindeutigen Manifestationen des fragilen X-Syndroms beobachtet, bestimmte Probleme sind jedoch dennoch vorhanden.

Bildungs- und Verhaltensprobleme: Die Intelligenz ist normal, es gibt jedoch leichte Verhaltens- und Verhaltensstörungen;

Neurologische Störungen: Handzittern und Ataxie (Bewegungsstörungen) treten bei etwa 30 % der Männer über 50 Jahre auf. Bei Frauen sind Störungen ebenfalls in 4–8 % möglich, jedoch in höherem Alter und weniger ausgeprägt;

Beeinträchtigte Fruchtbarkeit – bei 20 % der Frauen mit einer Prämutation wird ein allmählicher Rückgang der Eierstockfunktion und infolgedessen eine Abnahme der Fähigkeit, schwanger zu werden, beobachtet. Mit 40 kommt es zu einer frühen Menopause.

Behandlung des fragilen (fragmentierten, fragilen) X-Chromosom-Syndroms

Es gibt keine spezifische Behandlung. Die Behandlung erfolgt nach einem individuellen Plan ab dem Vorschulalter. Die Behandlung wird von medizinischem Fachpersonal und Lehrern durchgeführt. Die konsequente und rechtzeitige Korrektur von Störungen und die Stimulierung verzögerter Funktionen ermöglichen es Kindern, ihr Potenzial auszuschöpfen. Der Schwerpunkt sollte auf der Entwicklung der Sprache, der sozialen Anpassung und Berufsberatung sowie der Entwicklung der körperlichen Gesundheit liegen. Medikamente werden symptomatisch eingesetzt und verbessern die Prognose. Es werden Antidepressiva, Antikonvulsiva, Stimulanzien und Antipsychotika verschrieben. Forscher entwickeln Medikamente, die das fehlende Protein ersetzen, und Medikamente, die die interzellulären Verbindungen verbessern.

Molekularbiologie in der Medizin: Die Wissenschaft gibt eine Chance

Vor einem halben Jahrhundert entstand die Molekularbiologie und begann sich rasant zu entwickeln. Biologen und Physiker (eine in der Mitte des 20. Jahrhunderts gemeinsame Vereinigung) entdeckten die wichtigsten zellulären Prozesse und erfanden grundlegende Methoden, ohne die die Arbeit eines biologischen Labors heute undenkbar ist. Jetzt haben wir ein enormes Potenzial zur Lösung aller möglichen Probleme: zur Klärung von Aspekten des Ursprungs des Lebens, zur Untersuchung der Wechselwirkungen von Komponenten in einer lebenden Zelle und zu komplexen biochemischen Kaskaden. Wir wissen und können Dinge tun, die noch vor 60 Jahren fantastisch erschienen. Und eine der Aufgaben, die Wissenschaftler bereits jetzt lösen können, ist die Bekämpfung erblicher Erkrankungen des Menschen. Einige davon, wie beispielsweise die Phenylketonurie, können erfolgreich korrigiert werden, für viele andere wurden noch keine Behandlungsansätze gefunden. In diesem Artikel geht es um eine dieser Krankheiten – das fragile X-Syndrom – und die Schwierigkeiten, sie zu untersuchen.

Zu Beginn des 20. Jahrhunderts stellten Wissenschaftler fest, dass Männer häufiger von geistiger Behinderung betroffen sind. Im Jahr 1934 beschrieben der irische Arzt James Martin und die englische Genetikerin Julia Bell erstmals eine Familie, in der geistige Behinderung geschlechtsgebunden vererbt wurde. In dieser Familie gab es 11 oligophrene Männer und zwei Frauen mit leichter geistiger Behinderung. Die entdeckte familiäre Form der Krankheit wurde Martin-Bell-Syndrom genannt. 35 Jahre später identifizierte Herbert Labs bei der Durchführung einer zytogenetischen Studie im Karyotyp von vier schwachsinnigen Männern und drei normalen Frauen (aus drei Generationen einer Familie) ein seltsames X-Chromosom, das er Markerchromosom nannte: näher am Ende Am langen Arm hatte es eine sekundäre Verengung. Labs schlugen vor, das Markerchromosom in männlichen Embryonen in Familien zu verfolgen, die für das Martin-Bell-Syndrom ungünstig sind, da dies auf ein hohes Risiko hinweisen kann, oligophren geboren zu werden (Abb. 1). Dadurch erlangten Ärzte den ersten pränatalen Marker des Syndroms und ihre Patientinnen erhielten die Möglichkeit, eine fundierte Entscheidung über die Fortsetzung der Schwangerschaft zu treffen. Die Markerverengung war an der Xq27.3-Stelle lokalisiert.

Abbildung 1. Herbert Labs spricht mit Kollegen über die Verengung des X-Chromosoms beim Martin-Bell-Syndrom. Hier und unten finden Sie Zeichnungen des Autors des Artikels.

Später beobachteten viele Forscher unter dem Mikroskop die X-Chromosomen nicht nur mit einer Verengung, sondern wie gebrochen – mit „abgerissenen“ Spitzen der langen Arme. Die Stelle der Verengung/Bruchstelle wurde als fragile Stelle (fragile site) bezeichnet. Daher erhielt die Krankheit einen anderen Namen – fragiles X-Syndrom.

Ein weiteres interessantes Merkmal dieser Krankheit ist die Verschlechterung der Krankheit in jeder nachfolgenden Generation (genetische Antizipation). Dieses Phänomen wurde erst im letzten Jahrzehnt des 20. Jahrhunderts erklärt, nach der Entdeckung einer besonderen Art von Mutation – der Expansion von Trinukleotid-Wiederholungen.

Wenn wir Krankheiten nach pathogenetischen Mechanismen klassifizieren, dann wird eine ziemlich große Gruppe aus Krankheiten bestehen, die durch wiederholte Ausbreitung verursacht werden. Das Wesen der Mutation ist wie folgt: Im menschlichen Genom gibt es kurze Abschnitte (z. B. Nukleotid-Tripletts), die sich normalerweise mehrmals wiederholen, aber aus irgendeinem Grund beginnt ihre Zahl stark anzusteigen – Dutzende und Hunderte Male – und die Die Gesamtlänge des „stotternden“ Fragments (das Wiederholungen enthält) kann auf mehrere tausend Basenpaare ansteigen (Abb. 2).

Abbildung 2. Stellen wir uns vor, dass unser Genom ein sehr langer Text ist und die ständige Erweiterung ihn in völligen Unsinn verwandelt.

Später stellte sich heraus, dass die Expansion nicht nur der Pathogenese des fragilen Insgesamt sind etwa 30 Erkrankungen bekannt, die durch eine solche Mutation gekennzeichnet sind. Viele dieser Pathologien sind mit einer Zunahme der Anzahl der Wiederholungen (CHG)n, (CAG)n, (GAA)n und anderen verbunden.

Ursachen und Pathogenese des fragilen X-Syndroms

Das Fragile-X-Syndrom ist möglicherweise die häufigste Ursache einer angeborenen geistigen Behinderung nach dem Down-Syndrom. Es gibt eine ganze Reihe klinischer Manifestationen des Syndroms und nicht alle werden beobachtet und auch nicht immer, aber die wichtigsten – ein geringes Maß an Intelligenz und emotionaler Entwicklung, gepaart mit einer Reihe körperlicher Anomalien – sind am häufigsten vorhanden. Diese Merkmale machen sich bereits in der frühen Kindheit bemerkbar.

Die Ursache der Erkrankung liegt in einer Zunahme der Wiederholungen des CGG-Tripletts in der Promotorregion (dem Ausgangspunkt für den Beginn der mRNA-Synthese) des FMR1-Gens (Abb. 3). Das Produkt dieses Gens ist das Protein FMRP (fragiles Bei einem gesunden Menschen variiert die Anzahl der Wiederholungen zwischen 5 und 54. Wenn die Anzahl der Wiederholungen auf 55–200 ansteigt, erscheint ein Allel namens Prämutante. In der Bevölkerung kommt es recht häufig vor: bei einem von 200–250 Menschen. Obwohl der Gen-mRNA-Spiegel höher als normal ist, bleibt der FMRP-Gehalt unverändert oder nimmt sogar leicht ab. Warum dies geschieht, ist noch unbekannt. Es kann davon ausgegangen werden, dass daran eine RNA-Interferenz beteiligt ist – der Prozess der Unterdrückung der Genexpression (ein Teil des Weges von der Nukleotidsequenz bis zum Endprodukt, in diesem Fall FMRP) durch kleine RNAs.

Abbildung 3. Struktur des FMR1-Gens und sein Expressionsmuster. 5'-UTR und 3'-UTR sind die nicht translatierten 5'- und 3'-Regionen des Gens.

Bei einer etwas stärkeren Ausdehnung der CGG-Wiederholungen bei Patienten können spezielle intrazelluläre Einschlüsse bestehend aus FMR1-mRNA und RNA-bindenden Proteinen nachgewiesen werden. Dies ist ein Beweis dafür, dass die mRNA für die Zelle toxisch wird. Interessanterweise hat „normale“ mRNA selbst in sehr hohen Konzentrationen keine toxische Wirkung. Die meisten Frauen, die Trägerinnen der Prämutation sind, weisen im Gegensatz zu Männern keine äußeren Manifestationen einer Pathologie auf. Dies ist auf das zweite X-Chromosom zurückzuführen, das in mehr oder weniger vielen Zellen den Defekt ausgleicht. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf eine bevorzugte Inaktivierung („Ausschalten“) des defekten Chromosoms. Doch oft sind solche Frauen durch emotionale Probleme, Depressionen und Phobien gekennzeichnet.

Die Inaktivierung eines der X-Chromosomen ist ein wichtiger Prozess der Kompensation der Gendosis, der verhindert, dass sich die Expression aller X-Chromosomen-Gene bei Frauen im Vergleich zu Männern verdoppelt. Das heißt, in jeder Zelle eines Individuums jeden Geschlechts ist trotz des diploiden Chromosomensatzes nur ein X-Chromosom aktiv – entweder vom Vater oder von der Mutter geerbt. Die Artikel „Die mysteriöse Reise der nichtkodierenden RNA Xist entlang des X-Chromosoms“ und „Geschichten aus dem Leben des . – Hrsg

Und selbst wenn keine äußeren Anzeichen der Krankheit vorliegen, wird das prämutierte Allel natürlich an die Nachkommen weitergegeben. In diesem Fall kommt es zu einer „Verstärkung“ der Wiederholung – mit jeder Oogenese immer mehr, bis zu mehreren tausend „Kopien“. Und dies führt dazu, dass das prämutierte Allel zum mutiertesten Allel wird. In diesem Fall sprechen wir bereits vom fragilen X-Syndrom. Die Häufigkeit in der Bevölkerung beträgt etwa 1:3600–6000. Das ist ziemlich viel! Bei einem derart signifikanten Anstieg der Anzahl von CHG-Wiederholungen treten epigenetische Veränderungen auf: die Anfügung von Methylgruppen an das Cytosin von CHG-Tripletts in der FMR1-Promotorregion und Modifikationen von DNA-assoziierten Proteinen – Histonen. All dies führt zu einer lokalen Veränderung der DNA-Packungsdichte – der Bildung von kondensiertem, inaktivem Chromatin, dem sogenannten Heterochromatin. Die Expression von Genen, die sich in einer solchen Zone befinden, wird unterdrückt. Daher ist beim Martin-Bell-Syndrom die Produktion des FMRP-Proteins stark reduziert. Darüber hinaus verursachen Chromatinmodifikationen eine visuelle „Zerbrechlichkeit“ des Chromosoms in der Xq27-Region – dieselbe, die Wissenschaftler bereits Mitte des 20. Jahrhunderts beobachteten. Fairerweise muss allerdings angemerkt werden, dass das Syndrom bei einigen Prozent der Patienten nicht durch die Erweiterung der CGG-Wiederholungen, sondern durch andere Mutationen des FMR1-Gens verursacht wird.

Offensichtlich sind die pathogenetischen Mechanismen des fragilen Die Gründe für die Erweiterung selbst sind nicht ganz klar. Bisher wurden viele Hypothesen und Modelle vorgeschlagen, die versuchen, dies beispielsweise durch Störungen bei der Replikation, Probleme mit Reparatursystemen usw. zu erklären. Bisher hat jedoch keine davon eine experimentelle Bestätigung gefunden.

Warum ist es schwierig, eine Ausdehnung zu diagnostizieren und wie wird dieses Problem gelöst?

Wie bereits erwähnt, ist das Fragile-X-Syndrom bei weitem nicht die einzige Krankheit, die sich in geistiger Behinderung äußert. Das gesammelte Wissen hat jedoch dazu beigetragen, eine ziemlich detaillierte Methode zur Diagnose dieses speziellen Syndroms zu entwickeln. Bei Menschen mit normalem Phänotyp (mit normalem IQ und ohne Entwicklungsanomalien) ist es möglich, sogar eine Prämutation festzustellen. Dies ist sehr wichtig, da bei weiblichen Trägerinnen ein hohes Risiko besteht, Kinder mit schwerem Syndrom zu bekommen. Allerdings ist diese Technik nicht ohne Nachteile und leider nicht weit verbreitet, so dass der Entwicklung molekulardiagnostischer Methoden immer noch ein besonderer Stellenwert eingeräumt wird.

Zunächst wurde eine Untersuchung des Chromosomensatzes des Patienten durchgeführt – Karyotypisierung – und als eine Schädigung in der Xq27.3-Region festgestellt wurde, wurde eine Diagnose gestellt. Zumindest in Russland ist dies bis heute das Erste, was Genetiker tun. Das Problem bei der Karyotypisierung besteht darin, dass diese Methode nicht empfindlich genug und daher nicht sehr zuverlässig ist. Daher werden zur Diagnosestellung zunehmend moderne Methoden eingesetzt. Es gibt Testsysteme für die DNA-Diagnostik, die auf Schlüsselmethoden der Molekularbiologie basieren: PCR (Abb. 4), Southern Blot, Immunpräzipitation usw. Sie ermöglichen es Ihnen, die Menge des FMRP-Proteins und seiner mRNA abzuschätzen, die Anzahl der CGG-Wiederholungen zu bestimmen und der Grad der Cytosinmethylierung im Promotor des FMR1-Gens. Dies wiederum trägt dazu bei, die Pathophysiologie des Syndroms besser zu verstehen, da die Ergebnisse der Analyse mit dem Phänotyp von Patienten und Trägern der Prämutation korreliert werden können.

Abbildung 4. PCR – Polymerase-Kettenreaktion, eine der Standardmethoden der Molekularbiologie für die Diagnostik. Dargestellt sind die Hauptkomponenten, ohne die die Reaktion nicht abläuft. Eine DNA-Vorlage ist ein DNA-Molekül, von dem ein Abschnitt viele Male vervielfacht (amplifiziert) werden muss. Primer sind Oligonukleotide, die zu den Enden (auf verschiedenen Strängen) der interessierenden DNA-Matrizenregion komplementär sind, als ob sie diese begrenzen würden, und als Primer für das Enzym fungieren, das DNA kopiert (DNA-Polymerase). dNTPs – Desoxyribonukleosidtriphosphate – Baustoff für ein neues DNA-Molekül. Puffer – eine Salzlösung, die die notwendigen Bedingungen (pH-Wert, Ionenstärke) bereitstellt; es enthält notwendigerweise Magnesiumsalz, da nur in Gegenwart von Mg2-Ionen + DNA-Polymerase funktioniert. Wenn alle Komponenten gemischt, in ein Gerät namens Verstärker (Cycler) gegeben und das gewünschte Programm der zyklischen Temperaturerhöhung und -senkung gestartet wird, werden Tausende Kopien der interessierenden Region auf der Matrix der ursprünglichen einzelnen DNA-Moleküle synthetisiert , was am Ende leicht zu lernen sein wird. Wenn sich aufgrund einiger Mutationen die Sequenzen, die normalerweise zu den Primern komplementär sind, ändern oder der Abstand zwischen ihnen radikal zunimmt, wird es einfach kein PCR-Produkt geben.

PCR ist die wichtigste diagnostische Methode. Es ermöglicht Ihnen, einen Bereich zu entwickeln, der (CHG)n enthält. Durch die Durchführung einer solchen Analyse ist es möglich, die genaue Größe dieser Region und damit die Anzahl der Wiederholungen zu bestimmen und auf diese Weise prämutierte oder mutierte Allele bei Patienten zu erkennen. Es muss jedoch gesagt werden, dass es nicht einfach ist, dies zu erreichen. Bei der Verstärkung dieser Fragmente stehen Forscher vor einer Reihe von Herausforderungen. DNA, die als Matrix für die Synthese neuer Moleküle dient, weist eine Eigenschaft auf, die als GC-Zusammensetzung bezeichnet wird und widerspiegelt, wie reich die Matrix an Guanin-Cytosin-Paaren ist (eine reichhaltige Matrix enthält etwa 60 % GC-Paare). Wenn der Prozentsatz an GC-Paaren hoch ist, ist das Molekül refraktär und in einigen Phasen der PCR ist eine längere Denaturierung erforderlich. Die (CHG)n-Region besteht zu 100 % aus GC-Paaren, und es ist klar, dass es sich hierbei um eine sehr schwierige Matrix handelt.

Erschwerend kommt hinzu, dass eine solche Sequenz mühelos verschiedene Sekundärstrukturen bildet, die thermodynamisch sehr stabil sind: alle Arten von Haarnadeln, G-Quadruplexe (vier Ketten, die durch Guanine verbunden sind und von einem einwertigen Kation, zum Beispiel K+, getragen werden), i- Motive (Strukturen bestehend aus vier DNA-Strängen, reich an Cytosin, stabil in einer sauren Umgebung). Die Untersuchung solcher Strukturen ist eine sehr schöne und faszinierende Aufgabe für Biochemiker und Biophysiker, die Bestimmung der Größe von (CHG)n-Regionen stellt jedoch ein ernstes Hindernis dar. Nun, und obendrein können Primer (Oligonukleotidprimer für die DNA-Polymerase) mit solchen Sequenzen Dimere bilden, und die Molekülmischung verwandelt sich in ein thermostabiles, sich auflösendes Gewirr! Es ist klar, dass man nicht einfach mit einer solchen Matrix arbeiten kann. Aber! Seit einigen Jahren arbeiten Wissenschaftler aktiv an immer mehr Modifikationen der herkömmlichen PCR, die das Ergebnis deutlich verbessern.

Da die GC-reiche Matrix eine längere Denaturierung bei höheren Temperaturen erfordert, wurden frühere Versuche unternommen, die Matrix vor der PCR zusätzlich zu erhitzen. Wie Sie vielleicht vermuten, löste dies das Problem jedoch nicht. Bereits Ende der 90er Jahre fanden sie heraus, dass die DNA-Synthese in ausgedehnten Abschnitten von CGG-Wiederholungen in Gegenwart von K+ unterbrochen wird, und wenig später erkannten sie, dass dieselben Quadruplexe dafür verantwortlich waren. Da der gängigste PCR-Puffer KCl enthält, bestand die naheliegendste Lösung darin, es aus dem Puffer auszuschließen; Es gab einige Ergebnisse, aber ich wollte mehr. Deshalb begannen sie aktiv mit der Entwicklung alternativer Puffer.

PCR wird heutzutage häufig unter Zugabe von reinem Tris-HCl als Puffer durchgeführt. Tris ist eine Standardkomponente für die Herstellung von Nukleinsäurelösungen: Es ist billig und seine Puffereigenschaften sind bei pH 7–9 hoch, physiologische Werte für lebende Organismen. Magnesiumchlorid muss Tris in Konzentrationen zugesetzt werden, die die DNA-Polymerase nicht hemmen und daher die Ausbeute eines bestimmten Produkts nicht verringern. Sehr oft wird die Mischung mit verschiedenen Substanzen „verbessert“, die die Eigenschaften des gesamten komplexen PCR-Systems verändern: DMSO, Betain, Formamid – sie stabilisieren denaturierte DNA und helfen, den Schmelzpunkt zu senken. Einige verwenden modifizierte dNTPs, insbesondere 7-Deaza-dGTP, und berichten über deren Wirksamkeit (Abbildung 5); Dieses modifizierte Nukleotid verhindert die Bildung komplexer Duplexe.

Abbildung 5. Zur Amplifikation der (CHG)n-Region ist zunächst eine verbesserte PCR-Mischung erforderlich. Zeichnung vom Autor des Artikels.

Neben den Mischungskomponenten gibt es interessante Variationen in den Temperaturzyklen. Die einfachste Option, die häufig zur Amplifikation von Sequenzen verwendet wird, die nicht besonders schwierig zu passieren sind, ist die Hot-Start-PCR. Der Unterschied zwischen dieser Modifikation und der Standard-PCR besteht in der Verwendung spezieller Antikörper, die die Aktivierung der Polymerase bis zum Erreichen der gewünschten Temperatur verhindern und so eine unspezifische Synthese vermeiden. Um mit extrem GC-reichen Matrizen (>83 %) zu arbeiten, wurde eine PCR-Variante namens Slowdown (Touchdown-Modifikation) vorgeschlagen: langsame Heiz- und Kühlraten, eine schrittweise Verringerung der Annealing-Temperatur nach einer bestimmten Anzahl von Zyklen, die Zugabe von 7-Deaza-dGTP – all dies führt zu einer Erhöhung der Ausbeute des Ziel-PCR-Produkts.

Man kann jedoch nicht sagen, dass das Problem, die für die weitere Analyse erforderlichen Mengen an GC-reichen Fragmenten (wie der FMR1-Promotorregion) zu erhalten, vollständig gelöst ist: Artikel zu diesem Thema erscheinen häufig, aber die veröffentlichten Ergebnisse widersprechen sich; Kommerzielle Unternehmen konkurrieren um die Entwicklung „magischer“ Kits, aber diese können so teuer sein, dass selbst erfolgreiche ausländische Labore sie sich nicht leisten können.

Die Bestimmung der Größe der (CHG)n-Region ist der allererste und sehr wichtige Schritt bei der Erforschung des fragilen X-Syndroms, der jedoch noch optimiert werden muss. Wenn wir lernen, Wiederholungen schnell und effizient zu zählen, wird die Diagnose einfach und relativ kostengünstig. Es wird möglich sein, es in großem Maßstab durchzuführen, was bedeutet, dass das Fragile-X-Syndrom von vielen anderen Erkrankungen, die mit geistiger Behinderung einhergehen, unterschieden werden muss, was für die Auswahl therapeutischer Ansätze äußerst wichtig ist.

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