Agonisty dopamínu tretej generácie. Účinok antagonistov dopamínových receptorov na motorickú funkciu gastrointestinálneho traktu

Presné riadenie a ladenie prenosu nervových vzruchov do centrálneho nervového systému je zodpovedné za normálny priebeh množstva dôležitých procesov.

Napríklad aktivita dopamínových receptorov v určitých štruktúrach mozgu je zodpovedná za kontrolu pohybu, nálady a emočného stavu. Poruchy (zmeny aktivity receptorov, zvýšenie alebo zníženie hladiny dopamínu v mozgu) vedú k rozvoju rôznych ochorení.

Dopamín je v podstate jedným z hlavných neurotransmiterov (látok v mozgu zodpovedných za prenos informácií) a patrí do skupiny katecholamínov.

Rôzne štúdie v teréne ukazujú, že s vekom a pod vplyvom určitých endogénnych faktorov (genetická predispozícia, vysoká hladina voľných radikálov a pod.) a exogénnych faktorov (úroveň znečistenia životného prostredia, drogy, zranenia, choroby) sa hladina dopamínu zvyšuje. v mozgu výrazne klesá . Postupom času a za prítomnosti akútnych strát dopamínu sa pomaly, postupne vyvíjajú vážne poranenia s vážnymi následkami z dlhodobého hľadiska.

Na ovplyvnenie a kontrolu tohto procesu moderná medicína aktívne vyvíja a zavádza do klinickej praxe lieky, ktoré vykazujú vysokú aktivitu a účinnosť (dosahujú požadované výsledky u veľkého percenta pacientov) na pozadí dobrého bezpečnostného profilu (nízke riziko vzniku závažných vedľajšie účinky). Tento konkrétny typ lieku sa nazýva agonista dopamínu.

Čo sú agonisty dopamínu?

Agonisty dopamínu, ako ich názov napovedá, aktivujú špecifické dopamínové receptory v centrálnom nervovom systéme (mozgu) a majú za následok rovnaké účinky ako prirodzený endogénny dopamín. Pojem "agonista" naznačuje, že tieto lieky majú silnú afinitu k dopamínovým receptorom (schopnosť viazať sa na ne), ako aj aktivitu (schopnosť viazať sa na receptory, ktoré spôsobujú súvisiace účinky).

Agonisty dopamínu sú skupinou liečiv, ktoré prechádzajú vývojom, zlepšujú svoje vlastnosti a vyvíjajú nové účinné látky s lepšou absorpciou, potenciou a dlhodobými účinkami a zlepšeným bezpečnostným profilom.

Rozvoj modernej medicíny a farmaceutického priemyslu umožňuje syntetizovať lieky s presným mechanizmom účinku a reakcie na špecifické receptory v mozgových štruktúrach, podľa toho jemnú kontrolu a kontrolu požadovaných účinkov.

Pre agonisty dopamínu sú cieľovými receptormi dopamínové receptory (D1, D2, D3 a D4), pričom klinicky najvýznamnejšou odpoveďou je typ dopamínového receptora D2.

Ich aktivácia vedie k podobnému efektu, ktorý je výsledkom syntézy najmä dopamínu v organizme, ovplyvňuje motorické akcie (presné riadenie pohybu, motorická aktivita), pamäť a kognitívny potenciál všeobecne, ale aj emocionálnu rovnováhu (stabilita nálady), reprodukčné zdravie ( kontrolou hladín prolaktínu).

Pri nedostatku dopamínu sa rozvinie napríklad Parkinsonova choroba a pri príliš vysokých hladinách sa môžu vyvinúť rôzne duševné poruchy a poruchy správania, vrátane schizofrénie.

Kedy užívať agonisty dopamínu?

Pri Parkinsonovej chorobe boli identifikované degeneratívne zmeny v dopaminergných neurónoch hlavnej nigra. Charakteristický je nedostatok dopamínu a narušený pomer dopamínu a acetylcholínu. Priama injekcia dopamínu do tela nemá žiadny účinok, pretože neprechádza cez hematoencefalickú bariéru. Preto sa podáva dopamínový prekurzor, ako je L-DOPA. Veľmi skoro po začatí terapie sa objavujú nežiaduce účinky ako hyperkinéza, arytmie, ortostatika, agresivita a pod., čo si vyžaduje zaradenie dopamínových agonistov do terapie. Aktivujú dopamínové receptory v neprítomnosti dopamínu

Rôzni zástupcovia tejto farmakologickej skupiny sa používajú prevažne v prípadoch nedostatku (príliš nízkej hladiny) dopamínu v mozgu, ktorý sa pozoruje napríklad pri Parkinsonovej chorobe.

Parkinsonova choroba je v podstate neurodegeneratívne ochorenie spôsobené zníženými hladinami dopamínu a nerovnováhou niekoľkých ďalších neurotransmiterov s charakteristickými symptómami. Najčastejšie sa v dôsledku nízkej hladiny dopamínu pozoruje poškodenie jemnej motoriky (tras, nekoordinované pohyby, svalová stuhnutosť), ale aj rôzne neuropsychiatrické príhody (problémy so spánkom, ktoré vedú k častej nespavosti, znížené kognitívne schopnosti, poruchy pamäti, a ďalšie).

Dôvody vzniku tohto ochorenia nie sú celkom jasné, ale diskutovalo sa o množstve faktorov (genetická predispozícia, vek, mužské pohlavie, nepriaznivé vplyvy environmentálnej expozície pesticídom a ťažkým kovom atď.). Základom ochorenia je nedostatok dopamínu.

Ďalšie choroby, ktoré sa vyvíjajú s poruchami metabolizmu a rovnováhy dopamínu, sú spojené s odpoveďou homeostázy prolaktínu a zahŕňajú rôzne poruchy reprodukcie, amenoreu, impotenciu, akromegáliu, erektilnú dysfunkciu, hyperprolaktinémiu a súvisiace komplikácie, ako aj inhibíciu laktácie.

Lieky z tejto skupiny sa používajú aj na liečbu niektorých neurologických ochorení spojených s nedostatkom dopamínu, niektorých neoplastických foriem atď.

Typicky sa lieky používajú na primárnu a jednorazovú terapiu (len agonista dopamínu) alebo ako súčasť komplexnej terapie (v kombinácii s inými liekmi a liečebnými postupmi) za nasledujúcich podmienok:

• Parkinsonova choroba
• Drogová dystónia
• Syndróm nepokojných nôh
• Roztrúsená skleróza
• Benígny novotvar hypofýzy
• Primárna amenorea
• Sekundárna amenorea
• Amenorea, bližšie neurčená
• Hyperprolaktinémia
• Syndróm polycystických vaječníkov
• Impotencia organického pôvodu
• Sexuálna dysfunkcia, ktorá nie je spôsobená organickou poruchou alebo chorobou, najmä pri absencii genitálnej odpovede
• Akromegália a gigantizmus hypofýzy

Najčastejšie používané liečby Parkinsonovej choroby sú tie, ktoré sa používajú ako alternatíva k štandardnej liečbe levodopou alebo ako prostriedok na zníženie potreby vysokých dávok levodopy. Použitie týchto liekov v počiatočných štádiách ochorenia vedie k výraznému oneskoreniu potreby levodopy, čo účinne ovplyvňuje motorické poruchy.

U pacientov s progresívnym ochorením vedie súbežné užívanie dopamínových agonistov a levodopy a derivátov k zníženiu potrebnej terapeutickej dávky.

Vo všeobecnosti sa odporúča používať pacientov aktívneho veku s novodiagnostikovaným ochorením a miernymi prejavmi, pričom liečebný režim zohľadňuje individuálne charakteristiky pacienta. Najčastejšie sa liečba začína agonistami dopamínu a nízkou dávkou levodopy alebo monoterapiou vhodnými agonistami dopamínu.

Agonisty dopamínu: činidlá a spôsob podávania

Jednotlivé prostriedky sú dostupné v rôznych dávkových formách na dosiahnutie optimálneho účinku u jednotlivých pacientov.

Najčastejšie sa podávajú perorálne (ako tablety, kapsuly, prípravky s predĺženým uvoľňovaním), niektoré sú dostupné na parenterálne podanie (intravenózna infúzia, subkutánna injekcia), ako aj na takzvané transdermálne terapeutické systémy (oblasti pokožky, ktoré zabezpečujú rovnomerné a kontrolované uvoľňovanie účinnej látky).

Existuje niekoľko hlavných predstaviteľov tejto skupiny:

• Bromokriptín: Široko používaný pri rôznych poruchách nedostatku dopamínu, ako je hyperprolaktinémia, menštruačné nepravidelnosti, inhibícia (inhibícia laktácie), Parkinsonova choroba a podobne. Pri použití v kombinácii s levodopou u pacientov s Parkinsonovou chorobou môže znížiť dávku levodopy o 30 % (čo výrazne znižuje riziko závažných vedľajších účinkov spojených s týmto liekom)
• pergolid: používa sa predovšetkým v rôznych liečebných režimoch pri Parkinsonovej chorobe
• Kabergolín: Má dlhý plazmatický polčas a rôzne štúdie s ním uskutočnené preukazujú vysokú účinnosť a použitie ako monoterapia najmenej jeden rok v skorých štádiách Parkinsonovej choroby
• ropinirol: obzvlášť populárny liek na liečbu skorých štádií Parkinsonovej choroby, preukazujúci vysokú účinnosť a oneskorenie podávania levodopy
• pramipexol: liek, ktorý účinne ovplyvňuje motorické symptómy u pacientov s neurodegeneratívnymi ochoreniami a najmä s Parkinsonovou chorobou
• Apomorfín: Prvýkrát bol použitý pred viac ako 60 rokmi, ale rýchlo upadol do obľuby kvôli nepríjemným vedľajším účinkom spojeným s jeho užívaním (ťažká nevoľnosť a vracanie), ale keďže jeho zloženie bolo v roku 1990 vylepšené, je opäť liekom prvej voľby, najmä v ťažkých formách Parkinsonovej choroby

Dávka a liečebný režim sú individuálne stanovené pre každého pacienta po dôkladnom vyšetrení a vyšetrení odborníkom.

Nezávislé úpravy liečby predstavujú významné riziká pre ich celkový stav.

Možné vedľajšie účinky (nežiaduce účinky) pri liečbe agonistom dopamínu

Agonisty dopamínu, rovnako ako všetky známe lieky, majú určité riziká nežiaducich účinkov. Mierne, stredne závažné a závažné vedľajšie účinky sa líšia v závislosti od závažnosti a je ťažké predpovedať, ako bude telo u jednotlivých pacientov reagovať.

Pri určovaní rizika nežiaducich účinkov sú dôležité aj individuálne charakteristiky pacienta, prítomnosť základných zdravotných ťažkostí, konzumácia iných liekov, precitlivenosť na niektorú zo zložiek, vek atď.

Niektoré vedľajšie účinky pozorované pri liečbe agonistom dopamínu zahŕňajú nasledovné:

• nevoľnosť a zvracanie
• žalúdočné ťažkosti
• zrakové a sluchové halucinácie
• bolesť hlavy
• zmätenosť, závrat
• výrazná ospalosť počas dňa
• suché ústa
• ortostatická hypotenzia
• zmeny správania (kompulzívne prejedanie, hypersexualita atď.)

Niektoré vedľajšie účinky sú predvídateľné a bežné (napr. nevoľnosť a vracanie) a možno prijať preventívne opatrenia, ako je použitie vhodných antiemetík.

Aj keď zriedkavo, môže zhoršiť funkciu obličiek, poruchy pečene, anémiu, pľúcnu fibrózu a iné.

Aby ste znížili riziko vedľajších účinkov a interakcií, povedzte svojmu lekárovi o všetkých liekoch, ktoré užívate (na predpis alebo bez lekárskeho predpisu, vrátane doplnkov stravy).

Osobitná opatrnosť je potrebná, keď sa agonisty dopamínu podávajú súbežne s antihypertenzívami (na liečbu vysokého krvného tlaku), niektorými antibiotikami, antidepresívami, diuretikami atď.

Okrem motorických symptómov majú rovnaký a možno ešte väčší vplyv na kvalitu života pacientov s PD aj iné, ktoré nesúvisia s motorickou funkciou. Tieto tzv. nemotorické symptómy dominujú v klinickom obraze u pacientov s neskorými štádiami PD a významne prispievajú k závažnosti postihnutia, zhoršeniu kvality života a zníženiu strednej dĺžky života pacientov. Napriek tomu nemotorické symptómy PD často nie sú rozpoznané, a preto nie sú primerane liečené. Liečba takýchto symptómov by mala byť komplexná a mala by sa vykonávať vo všetkých štádiách PD. Veľa nádejí sa vkladá do formulácií agonistov dopamínu s modifikovaným uvoľňovaním, ktoré môžu ďalej znižovať motorické fluktuácie a riziko dyskinéz.

Liečba PD dlho spočívala najmä v zlepšení motorických prejavov ochorenia. Moderné lieky levodopy a agonistov dopamínu môžu poskytnúť adekvátnu korekciu takýchto symptómov u väčšiny pacientov po mnoho rokov. Dnes je však už dokázané, že úspešný manažment pacienta s PD nie je možný bez správnej korekcie nemotorických symptómov. Ich presná diagnostika je často náročná vzhľadom na prekrývanie organických a nemotorických symptómov PD. Napríklad pacient s PD s nízkou úrovňou fyzickej aktivity, emocionálnou chudobou a sexuálnou dysfunkciou môže byť ľahko diagnostikovaný s depresiou, hoci tieto symptómy sú prejavom neurologického ochorenia a nie duševnej poruchy.

Asi polovica všetkých pacientov s PD má depresiu. Pribúda dôkazov, že tento symptóm je dôsledkom PD a nesúvisí s emocionálnou reakciou na zníženú motorickú funkciu. Je potrebné zdôrazniť, že depresia u pacientov s PD môže byť rovnako závažná ako u primárne psychiatrických pacientov, ale kvalitatívne sa líši. Nedávno dokončená štúdia porovnávala neurologicky zdravých depresívnych pacientov s depresívnymi pacientmi s PD.
Výsledkom bolo zistenie, že v skupine s PD boli symptómy ako smútok, strata schopnosti tešiť sa zo života, pocity viny a znížená vitalita menej výrazné.

Je tiež zaujímavé všimnúť si nasledujúci vzorec: U 70 % pacientov s PD a už existujúcou depresiou sa následne rozvinie úzkostná porucha a u 90 % pacientov s PD a už existujúcou úzkostnou poruchou sa následne rozvinie depresia.

Okrem depresie kvalitu života pacientov s PD výrazne zhoršuje kognitívna porucha. Medzi ne patrí pomalý reakčný čas, exekutívna dysfunkcia, strata pamäti a demencia. Ten sa vyvinie u 20 – 40 % všetkých pacientov s PD, pričom najprv sa objaví pomalé myslenie, potom ťažkosti s abstraktným myslením, pamäťou a kontrolou správania.

Napriek výraznej prevalencii, nemotorické symptómy nie sú rozpoznané počas 50 % neurologických konzultácií . V štúdii Shulmana a kol. Pacienti s PD boli najskôr požiadaní, aby vyplnili sériu dotazníkov na diagnostikovanie úzkosti, depresie a iných porúch, potom boli poslaní na konzultáciu s neurológom.

Ukázalo sa, že problémy
44 % malo depresiu,
39% malo úzkostnú poruchu
poruchy spánku u 43 % pacientov

Presnosť diagnózy týchto stavov ošetrujúcim neurológom bola veľmi nízka:
21% na depresiu,
19% pre úzkostnú poruchu
39 % pri poruchách spánku.

(!!!) Vďaka vzniku nových liečebných metód sa zvyšuje dĺžka života a priemerný vek pacientov s PD. Preto by sa skríning nemotorických symptómov PD mal stať súčasťou rutinného klinického manažmentu tejto patológie.

Keďže depresia pri PD má rôznu povahu, štandardné prístupy k jej liečbe nie sú vždy účinné. V tomto smere je sľubné použitie agonistov dopamínu, najmä pramipexolu.

V klinických štúdiách sa zistilo že pramipexol zlepšuje nielen motorické symptómy PD, ale aj vykazuje výrazný antidepresívny účinok. Tieto štúdie však zahŕňali pacientov s motorickými komplikáciami, takže zníženie symptómov depresie by mohlo predstavovať zlepšenie motorických symptómov s liečbou. Aby sme lepšie porozumeli tejto problematike, uskutočnili sme randomizovanú štúdiu skúmajúcu účinky agonistu dopamínu pramipexolu a sérotonergného antidepresíva sertralínu u pacientov s PD bez motorických komplikácií. V siedmich klinických centrách v Taliansku dostávalo 76 ambulantných pacientov s PD a veľkou depresiou, ale bez motorických fluktuácií a dyskinéz v anamnéze, pramipexol 1,5-4,5 mg/deň alebo sertralín 50 mg/deň. Po 12 týždňoch liečby sa skóre Hamiltonovej škály depresie (HAM-D) zlepšilo v oboch skupinách, ale v skupine s pramipexolom bolo signifikantne viac pacientov, u ktorých depresia úplne ustúpila (60,5 % vs. 27,3 % v skupine so sertralínom; p= 0,006). .
Pramipexol bol dobre tolerovaný – ani jeden pacient neprerušil liečbu týmto liekom, zatiaľ čo v skupine sertralínu bolo 14,7 % takýchto pacientov. Napriek absencii motorických komplikácií u pacientov došlo v skupine pacientov užívajúcich pramipexol k významnému zlepšeniu motorického skóre na škále UPDRS. Na záver, táto štúdia ukázala, že pramipexol je prospešnou alternatívou antidepresív u pacientov s PD.

PD je chronické, progresívne ochorenie a v pokročilých štádiách je liečba motorických a iných prejavov PD čoraz náročnejšia. Včasné podanie dopamínových agonistov zároveň umožňuje nielen oddialiť rozvoj motorických fluktuácií a dyskinéz vyvolaných levodopou, ale aj znížiť frekvenciu rannej letargie a pridružených nemotorických symptómov. V tomto smere môže poskytnúť kvalitatívne novú úroveň lekárskej starostlivosti o pacientov s PD dávkové formy agonistov dopamínu s predĺženým uvoľňovaním účinnej látky. Zjavnými výhodami takýchto liekov sú stabilnejšie plazmatické koncentrácie dopamínu počas dňa, jednoduchý dávkovací režim a teda vysoká adherencia pacienta k liečbe.

Agonisty dopamínu sú zlúčeniny, ktoré aktivujú dopamínové receptory, čím napodobňujú pôsobenie neurotransmitera dopamínu. Tieto lieky sa používajú na liečbu Parkinsonovej choroby, niektorých nádorov hypofýzy (prolaktinómov) a syndrómu nepokojných nôh. Po dlhú dobu bol jediným aktívnym agonistom dopamínu pri perorálnom užívaní kabergolín. Nedávno sa však objavili správy, že u pacientov s PD môže kabergolín spôsobiť závažnú mitrálnu regurgitáciu, po ktorej nasleduje kardiogénny šok vedúci k smrti. V súčasnosti je najperspektívnejšie použitie nových liekových foriem s modifikovaným uvoľňovaním neergolínových dopamínových agonistov, ako sú ropinirol a pramipexol.

Teoreticky by podávanie agonistov dopamínu s dlhým polčasom premeny malo nasledujúce výhody:

Pohodlné podávanie - 1x denne, čo zlepšuje adherenciu pacienta k liečbe

Zlepšená znášanlivosť vďaka rýchlejšej desenzibilizácii periférnych dopamínergných receptorov (menej gastrointestinálnych vedľajších účinkov), menšiemu účinku maximálnej koncentrácie (menšia ospalosť) a zníženej amplitúde kolísania plazmatickej koncentrácie, a teda menšej stimulácii pulzatilných receptorov (nižšie riziko motorických komplikácií – fluktuácie a dyskinézy, napr. ako aj psychické nežiaduce reakcie)

Zlepšená účinnosť, najmä v noci a v skorých ranných hodinách.

Na druhej strane nemôžeme vylúčiť teoretické riziko, že užívanie dlhodobo pôsobiacich liekov môže viesť k nadmernej desenzibilizácii dopamínových receptorov a v konečnom dôsledku k zníženiu účinnosti. Prvá publikovaná štúdia však ukázala, že takéto liekové formy sú vysoko účinné.

V súčasnosti bol vytvorený inovatívny systém podávania pramipexolu počas dlhého obdobia. Výber pramipexolu pred inými agonistami dopamínu pri vývoji systému bol spôsobený jeho jedinečným farmakologickým profilom – tento liek je úplným agonistom a má vysokú selektivitu pre rodinu dopamínových receptorov typu 2 (D2).
Dávkovací systém funguje na princípe osmotickej pumpy. Na rozdiel od iných podobných systémov, ktoré vyžadujú vopred vytvorené otvory na uvoľnenie účinnej látky, má podávací systém pramipexolu membránu s riadenou pórovitosťou, ktorú zabezpečujú póry rozpustné vo vode. Pri kontakte s vodou (pri vstupe do žalúdka) sa pomocné látky rozpúšťajú, čo vedie k vytvoreniu mikroporéznej membrány in situ. Voda potom vstupuje do jadra kapsuly a rozpúšťa pramipexol na svojom povrchu. Vo vnútri systému sa vytvorí stabilný osmotický tlak, ktorý vytlačí roztok účinnej látky von cez mikropóry. Rýchlosť podávania pramipexolu je primárne riadená veľkosťou otvoru. Rýchlosť uvoľňovania zostáva konštantná, kým sa pramipexol úplne nerozpustí, a potom, ako sa jeho koncentrácia v jadre znižuje, postupne klesá.

Farmakokinetické testy nového aplikačného systému pramipexolu ukázali, že pri jednej dávke denne umožňuje udržiavať stabilnú terapeutickú koncentráciu účinnej látky v plazme bez ohľadu na príjem potravy.

Prokinetika- lieky - stimulanty gastrointestinálnej motility.

Prokinetická skupina

Predtým bežné prokinetické látky (cerucal, raglán atď.) sú považované za zastarané kvôli veľkému počtu vedľajších účinkov. Z rovnakých dôvodov sa v Ruskej federácii už niekoľko rokov nepredáva bromoprid (bimaral), ktorý je podobnými farmaceutickými vlastnosťami ako metoklopramid (v USA je zakázaný). Cisaprid (Coordinax a pod.), ktorý bol predtým považovaný za perspektívny, bol v roku 2000 zakázaný v USA aj v Ruskej federácii.

Ďalšie skupiny liekov: agonisty 5-HT1 receptora (buspiron, sumatriptan), ktoré zlepšujú akomodáciu žalúdka po jedle, motilínu podobný peptid ghrelín (agonista ghrelínového receptora), analóg hormónu uvoľňujúceho gonadotropín leuprolid, agonisty kappa receptora (fedotocín, azimadolín), ktoré znižujú viscerálnu citlivosť a ďalšie sú v štádiu klinickej štúdie (Ivashkin V.T. et al.), agonista 5-HT 1 a 5-HT 4 a antagonista receptora 5-HT 2 cinitaprid, ktorý je registrovaný v Španielsku, ale nie v Rusku a USA.

Sľubné a experimentálne prokinetiky, ktoré však ešte nie sú registrované v Rusku, USA a Európskej únii, zahŕňajú:

• antagonista muskarínových M1 a M2 receptorov, ako aj inhibítor acetylcholínesterázy akotiamid (Maev IV. et al.)
• Agonisty receptora GABAB (angl. GABA B R) arbaklofén a lezogaberan (Sheptulin A.A.)
• antagonista metabotropného glutamátového receptora-5 (mGluR 5) mavoglurantu (Sheptulin A.A.)
• antagonista cholecystokinínového receptora (CCK-A receptor) loxiglumid (Sheptulin A.A. et al., Titgat G.).

Obchodné názvy prokinetických látok

Prokinetika - antagonisty dopamínových receptorov

Antagonisty D2-dopamínového receptora zahŕňajú: metoklopramid, brómprid, domperidón, dimethpramid. Itoprid je tiež antagonista D2-dopamínových receptorov, ale je tiež inhibítorom acelinecholínu, a preto sa často neuvažuje v skupine antagonistov dopamínových receptorov.

Všeobecne známe prokinetiká cerucal a raglan (účinná látka metoklopramid), menej známy bimaral (bromprid) patria k prokinetikám prvej generácie.

Domperidón je prokinetická látka druhej generácie a na rozdiel od metoklopramidu (a bromopridu) nepreniká hematoencefalickou bariérou a nespôsobuje extrapyramídové poruchy charakteristické pre metoklopramid: kŕče mimických svalov, trizmus, rytmická protrúzia jazyka, bulbárna typ reči, spazmus extraokulárnych svalov, spazmodická torticollis, opistotonus, svalová hypertonicita atď. Na rozdiel od metoklopramidu tiež domperidón nespôsobuje parkinsonizmus: hyperkinézu, svalovú rigiditu. Pri užívaní domperidónu sú vedľajšie účinky metoklopramidu ako ospalosť, únava, únava, slabosť, bolesti hlavy, zvýšená úzkosť, zmätenosť a tinitus menej časté a menej výrazné. Preto Domperidón je lepšie prokinetické činidlo ako metoklopramid .

Prokinetika - antagonisty dopamínových receptorov sa používajú pri liečbe GERD, žalúdočných a dvanástnikových vredov, funkčnej dyspepsie, achalázie pažeráka, diabetickej gastroparézy, pooperačných črevných paréz, biliárnej dyskinézy a plynatosti.

Prokinetika z tejto skupiny sa používajú aj pri nevoľnosti a zvracaní pri poruchách stravovania, infekčných ochoreniach, včasnej toxikóze tehotenstva, ochoreniach obličiek a pečene, infarkte myokardu, traumatickom poranení mozgu, anestézii, rádioterapii, ako profylaxia zvracania pred endoskopiou a X. - lúčové kontrastné štúdie. Antagonisty dopamínových receptorov nemajú vplyv na zvracanie z vestibulárnych dôvodov. Podľa farmakologického indexu patria antagonisty prokinetických dopamínových receptorov do skupiny „stimulanty gastrointestinálnej motility vrátane emetík“. Pre ATC - do skupiny A03FA „Stimulátory gastrointestinálnej motility“.

Neuroleptiká - antagonisty dopamínových D2 receptorov s prokinetickými vlastnosťami

Agonisty acetylcholínu - stimulanty intestinálnej motility

Do tejto skupiny patria aj: domáce M-cholinomimetikum aceklidín (schválené na použitie v ZSSR), reverzibilné inhibítory cholínesterázy (fyziostigmín, distigmín bromid, galantamín, neostigmín monosulfát, pyridostigmín bromid), tegaserod a prukaloprid.

Tegaserod a prukaloprid, čo sú enterokinetiká (prokinetiká, ktoré selektívne pôsobia na črevá), boli nedávno presunuté v rámci ATC zo sekcie „A03 Lieky na liečbu funkčných gastrointestinálnych porúch“ do sekcie „A06 Laxatíva“

Prokinetika - agonisty motilínového receptora

Odborné medicínske články venujúce sa využitiu prokinetiky v liečbe gastrointestinálnych ochorení:.

Táto farmakoterapeutická skupina združuje lieky, ktoré majú schopnosť eliminovať alebo zmierniť príznaky Parkinsonovej choroby (dedičné degeneratívne chronické progresívne ochorenie) a syndrómu parkinsonizmu. Posledne menované môžu byť spôsobené rôznymi léziami centrálneho nervového systému (infekcie, intoxikácia, trauma, ateroskleróza mozgových ciev atď.), Ako aj užívanie niektorých liekov, vr. neuroleptiká, antagonisty vápnika atď.

Patogenéza Parkinsonovej choroby a jej syndrómových foriem zostáva nejasná. Zistilo sa však, že tieto stavy sú sprevádzané degeneráciou nigrostriatálnych dopaminergných neurónov a/alebo znížením obsahu dopamínu v striopallidálnom systéme. Nedostatok dopamínu vedie k zvýšenej aktivite cholinergných interneurónov a v dôsledku toho k rozvoju nerovnováhy neurotransmiterových systémov. Nerovnováha medzi dopaminergnou a cholinergnou neurotransmisou sa prejavuje hypokinézou (stuhnutosť pohybov), rigiditou (výrazná hypertonicita kostrových svalov) a pokojovým tremorom (neustále mimovoľné chvenie prstov, rúk, hlavy a pod.). Okrem toho sa u pacientov objavia poruchy držania tela, zvýšené slinenie, potenie a sekrécia mazových žliaz, podráždenosť a plačlivosť.

Cieľom farmakoterapie Parkinsonovej choroby a jej syndrómových foriem je obnovenie rovnováhy medzi dopaminergnou a cholinergnou neurotransmisou, a to: posilnenie dopaminergných funkcií alebo potlačenie cholinergnej hyperaktivity.

Lieky, ktoré môžu zvýšiť dopamínergný prenos v centrálnom nervovom systéme, zahŕňajú levodopu, agonisty dopamínových receptorov, inhibítory MAO typu B a katechol-O-metyltransferázy (COMT) atď.

Levodopa odstraňuje nedostatok endogénneho dopamínu v neurónoch striopallidálneho systému. Je to fyziologický prekurzor dopamínu, ktorý nemá schopnosť prenikať do BBB. Levodopa preniká do BBB mechanizmom aminokyselín, podlieha dekarboxylácii za účasti DOPA dekarboxylázy a účinne zvyšuje hladinu dopamínu v striate. Proces dekarboxylácie levodopy sa však vyskytuje aj v periférnych tkanivách (kde nie je potrebné zvyšovať hladinu dopamínu), čo spôsobuje rozvoj nežiaducich účinkov, ako je tachykardia, arytmia, hypotenzia, vracanie atď. Extracerebrálnej produkcii dopamínu bráni Inhibítory DOPA dekarboxylázy (karbidopa, benserazid), ktoré neprenikajú do BBB a neovplyvňujú proces dekarboxylácie levodopy v centrálnom nervovom systéme. Príkladmi kombinácií levodopa + inhibítor DOPA dekarboxylázy sú lieky Madopar, Sinemet atď. Výrazné zvýšenie hladiny dopamínu v centrálnom nervovom systéme môže viesť k nežiaducim účinkom, ako je výskyt mimovoľných pohybov (dyskinéza) a duševné poruchy . Užívanie liekov s riadeným uvoľňovaním účinnej látky (Madopar GSS, Sinemet SR) umožňuje vyhnúť sa výrazným výkyvom hladiny levodopy a množstvu jej vedľajších účinkov. Takéto liečivá zaisťujú stabilizáciu plazmatických hladín levodopy, ich udržiavanie na vyššej úrovni o niekoľko hodín dlhšie, ako aj možnosť zníženia frekvencie podávania.

Zvýšiť obsah dopamínu v striopallidálnom systéme je možné nielen zvýšením jeho syntézy, ale aj inhibíciou katabolizmu. MAO typu B teda ničí dopamín v striate. Tento izoenzým je selektívne blokovaný selegilínom, čo je sprevádzané inhibíciou katabolizmu dopamínu a stabilizáciou jeho hladiny v centrálnom nervovom systéme. Okrem toho je antiparkinsonický účinok selegilínu spôsobený neuroprotektívnymi mechanizmami, vr. inhibícia tvorby voľných radikálov. Odbúravanie levodopy a dopamínu metyláciou je blokované inhibítormi iného enzýmu – COMT (entakapon, tolkapon).

Agonisty dopamínového receptora môžu tiež zvrátiť príznaky nedostatku dopamínergnej neurotransmisie. Niektoré z nich (bromokriptín, lisurid, kabergolín, pergolid) sú derivátmi námeľových alkaloidov, iné sú neergotamínové látky (ropinirol, pramipexol). Tieto liečivá stimulujú podtypy D1, D2 a D3 dopamínových receptorov a v porovnaní s levodopou sa vyznačujú nižšou klinickou účinnosťou.

Anticholinergiká - antagonisty m-cholinergných receptorov (biperidén, benzatropín) môžu pomôcť obnoviť rovnováhu neurotransmiterov v centrálnom nervovom systéme potlačením cholinergnej hyperaktivity. Periférne anticholinergné účinky spolu s poruchou kognitívnych funkcií výrazne obmedzujú užívanie tejto skupiny liekov. Sú však liekmi voľby pri parkinsonizme vyvolanom liekmi.

Deriváty amantadínu (hydrochlorid, sulfát, glukuronid) interagujú s receptormi iónových kanálov glutamátového receptora N-metyl-D-aspartátu (NMDA) a znižujú uvoľňovanie acetylcholínu z cholinergných neurónov. Súčasťou antiparkinsonického účinku derivátov amantadínu je aj nepriamy dopaminomimetický účinok. Majú schopnosť zvyšovať uvoľňovanie dopamínu z presynaptických zakončení, inhibovať jeho spätné vychytávanie a zvyšovať citlivosť receptorov.

Teraz je známe, že liečivá na báze reaktívnych foriem kyslíka (peroxid vodíka) sú schopné pri nazálnom podaní reflexne zvyšovať fyziologickú účinnosť neurotransmiterov, regulovať interakcie neurotransmiterov a vyvolávať antioxidačné a neuroprotektívne mechanizmy v mozgu.

Terapeutický účinok antiparkinsoník sa vyvíja postupne. Niektoré z nich majú väčší vplyv na hypokinézu a posturálne poruchy (levodopa, agonisty dopamínových receptorov), iné oslabujú tremor a autonómne poruchy (anticholinergiká). Je možné vykonávať mono- aj kombinovanú (lieky z rôznych skupín) antiparkinsoniká. Treba mať na pamäti, že liečba Parkinsonovej choroby a jej syndromických foriem je symptomatická, preto sa účinky antiparkinsoník dostavujú v období užívania a krátko po ich vysadení. Dávkovanie týchto činidiel by malo byť čo najviac individuálne. Režim predpisovania poskytuje krátkodobé prestávky (1-2 týždenne) v podávaní, aby sa zabránilo vzniku tolerancie. Neodporúčajú sa dlhé prestávky v liečbe antiparkinsoníkmi (je možné ťažké alebo nezvratné poškodenie motorickej aktivity), ale ak je to potrebné, prerušenie liečby sa vykonáva postupne, aby sa predišlo exacerbácii symptómov.

pozri tiež Medziprodukty: -Dopaminomimetiká

Drogy

drogy - 481 ; Obchodné názvy - 37 ; Aktívne zložky - 12

Dopamín je katecholamínový neurotransmiter, ktorý reguluje rôzne funkcie centrálneho a periférneho nervového systému, vrátane správania, syntézy a uvoľňovania hormónov a neurotransmiterov, ako aj krvného tlaku a intracelulárneho transportu iónov. Úloha dopaminergnej inervácie v regulácii gastrointestinálneho traktu (GIT) bola menej študovaná v porovnaní s inerváciou v nervovom systéme. Stále existujú protichodné názory na zdroj dopamínu (neurónový alebo neneurónový) v gastrointestinálnom trakte. Antidopaminergné liečivá, najmä domperidón, sa však už mnoho rokov mimoriadne účinne používajú na nápravu takých porúch motorickej funkcie horného tráviaceho systému, ako sú funkčná dyspepsia (FD), poruchy vyprázdňovania žalúdka rôzneho pôvodu, nevoľnosť a vracanie. Štúdie účinkov dopamínu na rôzne funkcie mozgu viedli k hypotéze, že existuje niekoľko podtypov dopamínových receptorov. Skorý výskum identifikoval dve triedy receptorov: D1 a D2. Ďalšia heterogenita receptorov bola študovaná pomocou klonovacej metódy, ktorá preukázala existenciu najmenej piatich podtypov dopamínových receptorov (Di-D5). Tento prehľad je venovaný úlohe dopamínergného systému v regulácii aktivity gastrointestinálneho traktu a zameriava sa na podtyp D2 dopamínových receptorov. Diskutujú sa najmä klinické prejavy blokády D2 receptorov takým účinným prokinetickým liekom, akým je domperidón, vrátane gastrointestinálneho traktu (prokinetický terapeutický účinok) a centrálneho nervového systému (antiemetický účinok).

Početné histochemické a imunohistochemické štúdie štruktúry steny črevnej trubice cicavcov preukázali prítomnosť niekoľkých populácií neurónov obsahujúcich amín, ktoré sa môžu podieľať na regulácii gastrointestinálnej motility. Medzi tieto skupiny neurónov patria aj noradrenergné neuróny, ktoré pochádzajú z extraorgánového sympatického nervového systému. Obsahujú dopamín, ktorý pôsobí ako metabolický medziprodukt pri tvorbe norepinefrínu. Zároveň sa významné množstvo dopamínu v tele nepremieňa na iné katecholamíny, čo naznačuje existenciu periférneho dopamínergného systému nezávislého od sympatického noradrenergného systému. Žalúdočné tkanivo morčaťa spontánne produkuje dopamín v množstvách porovnateľných s množstvami v centrálnych dopamínergných neurónoch. Uvoľňovanie dopamínu sa zvyšuje transmurálnou elektrickou stimuláciou prostredníctvom mechanizmu citlivého na tetrodotoxín (blokátor neuronálnych Na+ kanálov) a závisí od extracelulárnej koncentrácie Ca2+, čo naznačuje mechanizmus uvoľňovania neurónov. A v ľudskom tele sa značné množstvo dopamínu syntetizuje v tkanivách gastrointestinálneho traktu, sleziny a pankreasu. Porovnanie množstva dopamínu a jeho metabolitov syntetizovaných vo vnútorných orgánoch s množstvom odstráneným obličkami ukazuje, že až 46 % dopamínu vytvoreného v tele sa nemetabolizuje na norepinefrín. Zdroj tohto významného množstva dopamínu pochádza čiastočne z neneurónových buniek dopaminergného parakrinného systému v gastrointestinálnej sliznici.

Dopamín samotný aj agonisty dopamínového receptora môžu mať inhibičné aj stimulačné účinky na motorickú funkciu tráviaceho traktu (obr.). Inhibičný účinok spočíva v uvoľnení svalovej vrstvy steny a inhibícii peristaltiky tráviacej trubice, ktoré sú pozorované od pažeráka po hrubé črevo. Existujú presvedčivé práce dokazujúce schopnosť dopamínu viesť k uvoľneniu steny žalúdka pri pokusoch na živých psoch. Oveľa menej často ako inhibičný účinok možno pozorovať stimulačný účinok dopamínu.

Doteraz boli študované gény kódujúce päť podtypov dopaminergných receptorov. Týchto päť dopamínových receptorov patrí do superrodiny receptorov spojených s G proteínom a sú štrukturálne charakterizované prítomnosťou siedmich transmembránových domén, ktoré viažu dopamín. Z týchto piatich podtypov sú receptory Di a D5 zoskupené do podrodiny receptorov podobných D1, pretože majú až 80 % homológnych aminokyselinových sekvencií vo svojich transmembránových doménach. Podobne receptory D2, D3 a D4, ktoré tiež vykazujú významnú podobnosť, sú klasifikované ako členovia podrodiny receptorov podobných D2. Tieto dve podrodiny sa líšia v tom, že aktivácia receptorov podobných D1 stimuluje produkciu adenylátcyklázy, zatiaľ čo aktivácia receptorov podobných D2 jej bráni. Receptory D 1 sa nachádzajú hlavne na postsynaptickej membráne efektorových buniek, zatiaľ čo receptory D 2 sa nachádzajú post- aj presynapticky. V druhom prípade majú negatívny modulačný účinok na uvoľňovanie acetylcholínu z vnútorných cholinergných nervových zakončení.

Presvedčivým dôkazom, že dopamín hrá významnú úlohu v regulácii gastrointestinálnej motility, je skutočnosť, že antagonisty dopamínových receptorov aktívne stimulujú motorickú funkciu gastrointestinálneho traktu od pažeráka po hrubé črevo. Najmä domperidón, selektívny antagonista D2 receptora, výrazne zlepšuje antroduodenálnu koordináciu. Zistilo sa tiež, že tento liek blokuje inhibičný účinok dopamínu na motilitu žalúdka a zvyšuje kontraktilnú aktivitu hrubého čreva u zdravých dobrovoľníkov.

Na zvieracích modeloch sa stimulácia D2-dopamínových receptorov (priamo s použitím apomorfínu alebo dopamínu) na úrovni spúšťacej zóny široko používa na štúdium zvracania a súvisiacich zmien gastrointestinálnej motility. Zvracanie (teda nútené vypudenie obsahu tráviaceho traktu cez ústa) je vysoko organizovaný proces koordinovaný centrom zvracania, ktoré prijíma impulzy z niekoľkých periférnych a centrálnych receptorových polí. Tento proces zahŕňa nasledujúce udalosti. Gastrická relaxácia začína niekoľko minút pred nástupom obrovskej retrográdnej kontrakcie (GRC) tenkého čreva a dosahuje maximum v čase, keď sa dosiahne GRC antra. GRS sa objavuje v strednej časti tenkého čreva a pohybuje sa smerom k antru rýchlosťou 5-10 cm/s. Jeho vzniku predchádza inhibícia peristaltiky tenkého čreva a vymiznutie pomalých vĺn. Po prechode HRS nasledujú fázy zvyšovania a znižovania črevného tonusu. Tieto zmeny motility vždy sprevádzajú zvracanie, ale možno ich pozorovať aj nezávisle od neho. Blokáda retrográdnej motorickej aktivity, ktorá sprevádza nevoľnosť a vracanie, môže prispieť k celkovým prokinetickým účinkom antidopaminergných liekov.

Predpoklad, že blokáda dopamínových receptorov môže viesť k prokinetickému účinku, je podložený tými pozorovaniami, ktoré poukazujú na veľmi širokú distribúciu dopamínu v stene tráviacej trubice, kde má jasný vplyv na motilitu: znižuje tonus dolných končatín. pažerákový zvierač, znižuje tonus steny žalúdka, znižuje intragastrický tlak a inhibuje gastroduodenálnu koordináciu. Preto má blokáda týchto inhibičných D2-dopamínových receptorov selektívnymi antagonistami prokinetický účinok. Okrem toho je možné predpokladať, že domperidón má ďalší mechanizmus, ktorý vysvetľuje jeho prokinetický účinok. Množstvo štúdií preukázalo inhibičný účinok dopamínu na stimulovanú kontrakciu buniek hladkého svalstva žalúdka morčiat v dôsledku aktivácie alfa-2 adrenergných receptorov. Následne sa zistilo, že dopamín inhibuje uvoľňovanie acetylcholínu v žalúdku morčiat aktiváciou presynaptických D2 receptorov a tento účinok je znížený použitím domperidónu, ktorý naopak jasne stimuluje kontrakcie steny žalúdka. Teda aspoň na zvieracích modeloch bola preukázaná prítomnosť cholinergného mechanizmu prokinetického účinku domperidónu.

Domperidón ako antidopaminergikum s prokinetickým účinkom našiel uplatnenie v klinickej praxi pri liečbe dyspeptických porúch a nevoľnosti a je indikovaný pri liečbe pacientov s FD, gastroparézou rôzneho pôvodu, vrátane diabetickej, ako aj na prevenciu a úľavu od nevoľnosti a zvracania.

Uskutočnilo sa množstvo klinických štúdií, ktoré preukázali účinnosť domperidónu pri liečbe týchto stavov. Podrobná analýza týchto štúdií presahuje rámec tejto práce, no napriek tomu z nich stojí za zmienku práca Sturma, ktorá preukázala väčšiu účinnosť domperidónu v porovnaní s metoklopramidom pri liečbe gastroparézy, ako aj meta -analýza vykonaná V. Van Zantenom a kol., ktorá preukázala účinnosť domperidónu pri liečbe FD a preukázala jeho sedemnásobnú prevahu nad placebom - pomer pravdepodobnosti (OR) 7,0 (95 % CI, 3,6-16). To nepochybne robí Motilium® (pôvodný domperidón) liekom voľby pri liečbe pacientov s FD.

Motilium® (originálny domperidón) slabo preniká hematoencefalickou bariérou, čo na jednej strane zdôrazňuje jeho bezpečnosť, na druhej strane z neho robí liek voľby na prevenciu a elimináciu nevoľnosti, vrátane nevoľnosti vyvolanej užívaním. L-DOPA u pacientov s Parkinsonovou chorobou s vykonaním chemoterapie po operácii na migrény. Extrapyramídové poruchy pri užívaní domperidónu sú zriedkavé, na rozdiel od iných liekov z tejto skupiny, najmä metoklopramidu.

Štúdium mechanizmov vplyvu dopamínu na motorickú funkciu tráviaceho traktu a zvláštnosti fungovania dopamínových receptorov teda umožnilo zaviesť do praxe jednu z najúčinnejších tried gastroenterologických liečiv - selektívny D2 receptor antagonistov. Najviac študovaným zástupcom tejto triedy v mnohých štúdiách a preukázanou účinnosťou v klinickej praxi je Motilium® (originálny domperidón).

Literatúra

1. Palermo-Neto J. Dopaminergné systémy. Dopamínové receptory // Psychiatr Clin North Am. 1997; 20: 705-721.
2. Willems J.L., Buylaert W.A., Lefebvre R.A., Bogaert M.G. Neurónové dopamínové receptory na autonómnych gangliách a sympatických nervoch a dopamínové receptory v gastrointestinálnom systéme // Pharmacol Rev. 1985; 37: 165-216.
3. Mann R., Bell C. Distribúcia a pôvod aminergných neurónov v tenkom čreve psa // J Auton Nerv Syst. 1993; 43: 107-115.
4. Eisenhofer G., Aneman A., Friberg P. a kol. Podstatná produkcia dopamínu v ľudskom gastrointestinálnom trakte // J Clin Endocrinol Metab.1997; 82: 3864-3871.
5. Hartman D. S., Civelli O. Diverzita dopamínových receptorov: molekulárne a farmakologické perspektívy // Prog Drug Res. 1997; 48: 173-194.
6. Sidhu A. Spojenie dopamínových receptorov D1 a D5 s viacerými G proteínmi: dôsledky pre pochopenie diverzity v spojení receptor-G proteín // Mol Neurobiol. 1998; 16: 125-134.
7. Kopin I. J. Metabolizmus katecholamínov: základné aspekty a klinický význam // Pharmacol Rev. 1985; 37: 333-364.
8. Shichijo K., Sakurai-Yamashita Y., Sekine I., Taniyama K. Neurónové uvoľňovanie endogénneho dopamínu z tela žalúdka morčiat // Am J Physiol.1997; 273: G1044-1050.
9. Valenzuela J.E. Dopamín ako možný neurotransmiter pri relaxácii žalúdka // Gastroenterológia. 1976; 71: 1019-1022.
10. Crocker A.D. Nový pohľad na úlohu dopamínových receptorov pri regulácii svalového tonusu // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1995; 22: 846-850.
11. Tonini M. Nedávne pokroky vo farmakológii gastrointestinálnej prokinetiky // Pharmacol Res. 1996; 33: 217-226.
12. Schuurkes J.A., Van Nueten J.M. Domperidón zlepšuje myogénne prenášanú antroduodenálnu koordináciu blokovaním miest dopaminergných receptorov // Scand J Gastroenterol Suppl. 1984; 96: 101-110.
13. Nagahata Y., Urakawa T., Kuroda H. a kol. Účinok dopamínu na motilitu žalúdka potkanov // Gastroenterol Jpn. 1992; 27: 482-487.
14. Wiley J., Owyang C. Dopaminergná modulácia rektosigmoidnej motility: pôsobenie domperidónu // J Pharmacol Exp Ther. 1987; 242:548-551.
15. Wang S. C., Borison H. L. Nový koncept organizácie centrálneho emetického mechanizmu: nedávne štúdie o miestach pôsobenia apomorfínu, síranu meďnatého a srdcových glykozidov // Gastroenterológia. 1952; 22:1-12.
16. Lang I. M., Sarna S. K., Condon R. E. Gastrointestinálne motorické koreláty zvracania u psa: kvantifikácia a charakterizácia ako nezávislý fenomén // Gastroenterológia. 1986; 90: 40-47.
17. De Ponti F., Malagelada J.R., Azpiroz F., Yaksh T.L., Thomforde G. Zmeny tonusu žalúdka spojené s duodenálnymi motorickými udalosťami po aktivácii centrálnych emetických mechanizmov u psa // J Gastrointest Motil. 1990; 2:1-11.
18. De Ponti F. Farmakológia vracania a gastrointestinálnej motility: dôsledky pre migrénu // Funct Neurol. 2000; 15 (Suppl. 3): 43-49.
19. Demol P., Ruoff H.J., Weihrauch T.R. Racionálna farmakoterapia porúch motility gastrointestinálneho traktu // Eur J Pediatr. 1989; 148: 489-495.
20. Costall B., Naylor R.J., Tan C.C. Mechanizmus účinku dopamínu na inhibíciu kontrakcií vyvolaných stimuláciou poľa pásikov žalúdka morčiat // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1984; 328: 174-179.
21. Kusunoki M., Taniyama K., Tanaka C. Dopamínová regulácia uvoľňovania acetylcholínu zo žalúdka morčiat // J Pharmacol Exp Ther. 1985; 234: 713-719.
22. Soykan I., Sarosiek I., McCallum R. W.Účinok chronickej perorálnej liečby domperidónom na gastrointestinálne symptómy, vyprázdňovanie žalúdka a kvalitu života u pacientov s gastroparézou // Am J Gastroenterol. 1997; 92:976-980.
23. Barone J.A. Domperidón: periférne pôsobiaci antagonista dopamín-2-receptora // Ann Pharmacother. 1999; 33: 429-440.
24. Sturm A., Holtmann G., Goebell H., Gerken G. Prokinetika u pacientov s gastroparézou: systematická analýza // Trávenie. 1999; 60: 422-427.
25. Veldhuyzen van Zanten S.J., Jones M.J., Verlinden M., Talley N.J.Účinnosť cisapridu a domperidónu pri funkčnej (bez vredovej) dyspepsii: metaanalýza // Am J Gastroenterol. 2001; 96: 689-696.
26. Soykan I., Sarosiek I., Shifflett J., Wooten G. F., McCallum R. W.Účinok chronickej perorálnej liečby domperidónom na gastrointestinálne symptómy a vyprázdňovanie žalúdka u pacientov s Parkinsonovou chorobou // Mov Disord. 1997; 12: 952-957.
27. Pinder R. M., Brogden R. N., Sawyer P. R., Speight T. M., Avery G. S. Metoklopramid: prehľad jeho farmakologických vlastností a klinického použitia // Lieky. 1976; 12: 81-131.
28. Brogden R. N., Carmine A. A., Heel R. C., Speight T. M., Avery G. S. domperidón. Prehľad jeho farmakologickej aktivity, farmakokinetiky a terapeutickej účinnosti pri symptomatickej liečbe chronickej dyspepsie a ako antiemetikum // Lieky. 1982; 24: 360-400.
29. Sol P., Pelet B., Guignard J. P. Extrapyramídové reakcie spôsobené domperidónom // Lancet. 1980; 2:802.

A. S. Trukhmanov,Doktor lekárskych vied, profesor