Oseltamivir (Oseltamyvir) - 사용법, 설명, 약리 작용, 사용법, 복용량 및 투여 방법, 금기 사항, 부작용 지침. 약용 참고서 geotar

CAS 코드

특성

아미노사이클로헥센카복실산 유도체.

오셀타미비르 인산염은 백색 결정질 물질입니다. 분자량 410.40.

약리학

약리작용 - 항바이러스제.

오셀타미비르는 전구약물이다. 구두로가수분해를 거쳐 다음과 같이 변한다. 활성 형태- 오셀타미비르 카르복실산염. 오셀타미비르 카르복실산염의 작용 기전은 인플루엔자 바이러스 A형과 B형의 뉴라미니다제 억제와 관련이 있습니다. 인플루엔자 바이러스의 표면 당단백질인 뉴라미니다제는 인플루엔자 바이러스 A와 B의 복제에 관여하는 핵심 효소 중 하나입니다. 인플루엔자 바이러스 A형 뉴라미니다제의 9가지 항원성 아형(N1, N2 등)이 알려져 있으며, 이는 헤마글루티닌의 16가지 항원성 아형(H1, H2 등)과 함께 동일한 유형의 바이러스의 다른 계통을 결정합니다. 헤마글루티닌 1-5와 뉴라미니다제 1과 2를 함유한 여러 종류의 인플루엔자 A 바이러스가 인간 집단에서 동시에 순환하고 있으며, 그 중 주요한 것은 H3N2와 H1N1입니다.

뉴라미니다제가 억제되면 바이러스 입자가 세포 안으로 침투하는 능력과 감염된 세포에서 비리온이 방출되는 능력이 손상되어 체내 감염 확산이 제한됩니다.

오셀타미비르 카르복실산염의 시험관 내 항바이러스 활성은 실험실 균주와 인플루엔자 바이러스의 임상 분리물을 사용하여 세포 배양에서 평가되었습니다. 인플루엔자 바이러스를 억제하는 데 필요한 오셀타미비르 카르복실산염의 농도는 매우 가변적이며 사용된 테스트 방법과 테스트된 바이러스에 따라 달라지는 것으로 나타났습니다. IC 50 및 IC 90 값(효소 활성을 50% 및 90% 억제하는 데 필요한 농도)의 범위는 각각 0.0008~>35μM 및 0.004~>100μM(1μM = 0.284μg/ml)입니다. 세포 배양 시 시험관 내 항바이러스 활성과 인간의 바이러스 복제 억제 사이의 관계는 확립되지 않았습니다.

저항. 오셀타미비르 카르복실산염에 대한 민감도가 감소된 인플루엔자 A 바이러스 분리물을 증가하는 농도의 오셀타미비르 카르복실산염 존재 하에 시험관 내에서 계대배양했습니다. 유전자 분석이러한 분리물 중 오셀타미비르 카르복실산염에 대한 감수성 감소는 바이러스 뉴라미니다제와 헤마글루티닌 모두의 아미노산 변화를 초래하는 돌연변이와 관련이 있음을 보여주었습니다. 시험관 내에서 저항성을 부여한 돌연변이는 인플루엔자 A 바이러스 뉴라미니다제 N1의 I222T 및 H274Y와 인플루엔자 A 바이러스 N2 뉴라미니다제의 I222T 및 R292K였으며, 인플루엔자 A 바이러스 뉴라미니다제 N9의 경우 조류의 일반적인 돌연변이는 E119V, R292K 및 R305Q였습니다. 인플루엔자 A 바이러스 H3N2의 헤마글루티닌 - 돌연변이 A28T 및 R124M, 재배열 인간/조류 H1N9 바이러스의 헤마글루티닌 - 돌연변이 H154Q(재분류는 다른 부모의 게놈에서 딸 바이러스의 게놈을 구성하는 것입니다. 이 경우 조류 인플루엔자 바이러스 및 인간 인플루엔자 바이러스).

저항 연구 임상 연구(전염병 당연히) 인플루엔자 바이러스에 감염된 환자에서 성인과 청소년에게서 치료 종료 시 얻은 임상 분리주 중 1.3%(4/301), 1~12세 어린이에게서 8.6%(9/105)가 감소된 변종인 것으로 나타났습니다. 시험관 내에서 오셀타미비르 카르복실산염에 대한 뉴라미니다제 바이러스의 민감성이 확인되었습니다. 민감도 감소를 초래한 인플루엔자 A 바이러스 돌연변이는 뉴라미니다제 N1의 H274Y, 뉴라미니다제 N2의 ​​E119V 및 R292K였습니다. 을 위한 전체 특성임상 사용 중 오셀타미비르 인산염에 대한 내성 위험에 대한 정보가 부족합니다.

접촉 후 및 계절별 예방적 사용오셀타미비르 인산염에 대한 내성 결정은 바이러스 감염의 전반적인 발생률이 낮기 때문에 제한적이었습니다.

교차 저항. 시험관 내에서 자나미비르 저항성 돌연변이 균주와 오셀타미비르 저항성 돌연변이 인플루엔자 균주 사이에 교차 저항성이 관찰되었으며, 그 빈도는 확인할 수 없었습니다.

면역 반응. 인플루엔자 백신과의 상호작용 연구는 수행되지 않았습니다. 자연적 및 실험적 인플루엔자 감염에 대한 연구에서 오셀타미비르 인산염 치료는 감염에 대한 정상적인 항체 생산에 영향을 미치지 않았습니다.

발암성, 돌연변이 유발성, 수태능에 영향

오셀타미비르의 발암 효과를 평가하는 장기 연구는 아직 완료되지 않았습니다. 그러나 FVB/Tg.AC 형질전환 쥐를 대상으로 한 오셀타미비르 카르복실산염의 피부 발암성에 대한 26주간의 연구에서는 부정적인 결과. 동물은 2회 분할 용량으로 40, 140, 400 또는 780mg/kg/일을 투여받았습니다. 최고 용량은 해당 용매에 대한 물질의 용해도를 기준으로 가능한 최대 용량을 반영합니다. 대조군(테트라데카노일포르볼-13 아세테이트, 용량당 2.5mg, 주 3회)은 긍정적인 결과(발암 유발).

오셀타미비르의 돌연변이 유발 특성은 대사 활성화 유무에 관계없이 인간 림프구의 염색체 이상에 대한 테스트인 Ames 테스트나 생쥐의 소핵 테스트에서 발견되지 않았습니다. SHE(Syrian Hamster Embryo) 세포를 대상으로 한 세포형질전환시험에서 양성 결과가 나왔습니다. 오셀타미비르 카르복실산염은 대사 활성화 유무에 관계없이 L5178Y 마우스 림프종 세포에 대한 테스트인 Ames 테스트에서 돌연변이 유발성을 나타내지 않았습니다. SHE 세포에 대한 테스트는 음성이었습니다.

쥐를 대상으로 한 생식 연구에서, 암컷 쥐에게 교배 전 2주, 교배 중, 임신 6일까지 인산 오셀타미비르 50, 250, 1500mg/kg/일을 투여했습니다. 수컷 쥐는 교배 전 4주, 교배 중, 교배 후 2주 동안 오셀타미비르를 투여받았습니다. 수태능, 교배, 초기에 연구된 용량의 영향에 대한 징후는 없습니다. 배아 발달받지 못했습니다. 최고 용량은 오셀타미비르 카르복실산염의 인체 전신 노출(AUC 0~24시간)의 약 100배였습니다.

동물의 독성학

2주간의 연구에서, 7일 된 쥐 새끼에게 오셀타미비르 인산을 1000mg/kg의 단회 용량으로 투여한 결과 전구약물에 대한 비정상적으로 높은 노출로 인해 사망했습니다. 그러나 14일 된 새끼 쥐에게 2000mg/kg을 투여한 결과, 사망자, 또는 기타 심각한 부작용. 후속 연구에서는 7일 된 죽은 새끼 쥐의 뇌 내 전구약물 농도가 동일한 용량인 1000 mg/kg을 경구 투여한 성체 쥐의 뇌 농도보다 약 1500배 높았으며 그 수준은 다음과 같습니다. 활성 대사 산물 3배 정도 높았습니다. 전구약물의 혈장 수준은 성체 동물에 비해 7일 된 새끼 쥐에서 10배 더 높았습니다. 이러한 관찰은 쥐 뇌의 오셀타미비르 농도가 연령이 증가함에 따라 감소하고 BBB 형성 단계를 반영할 가능성이 가장 높다는 것을 시사합니다. 500 mg/kg/day 용량에서는 7일령과 21일령 새끼 쥐에서 부작용이 관찰되지 않았습니다. 이 용량에서 전구약물 노출은 1세 어린이에 대해 계산된 것보다 약 800배 더 높았습니다.

약동학

오셀타미비르는 오셀타미비르 인산염을 경구 투여한 후 위장관에서 빠르게 흡수되며 주로 간 에스테라제에 의해 오셀타미비르 카르복실산염으로 광범위하게 전환됩니다. 복용한 용량의 최소 75%는 오셀타미비르 카르복실산염의 형태로 전신 순환계로 들어가며, 5% 미만은 변하지 않습니다. 인산 오셀타미비르 75 mg을 캡슐 형태로 1일 2회 반복 경구 투여한 후(n=20), 오셀타미비르와 오셀타미비르 카르복실산염의 평균 Cmax 값은 65.2 및 348 ng/ml, AUC 0-12 h - 112 및 각각 2719ng·h/ml. 오셀타미비르 카르복실산염의 혈장 농도는 1일 2회 최대 500mg 투여 시 용량 비례적입니다. 동시 사용음식은 오셀타미비르 카르복실산염의 Cmax(공복 복용 시 551ng/ml, 식후 복용 시 441ng/ml) 및 AUC(각각 6218 및 6069ng·h/ml)에 유의미한 영향을 미치지 않습니다.

24명의 지원자에게 정맥 투여한 후 오셀타미비르 카르복실산염의 분포 부피는 23~26L 범위였습니다. 혈장 단백질에 대한 오셀타미비르의 결합은 평균(42%)이고, 오셀타미비르 카르복실산염은 매우 낮습니다(<3%).

시험관 내 연구에서는 오셀타미비르나 오셀타미비르 카르복실산염 모두 다기능 시토크롬 P450 산화효소의 기질이나 억제제가 아니라는 사실이 입증되었습니다.

흡수된 오셀타미비르의 90% 이상이 오셀타미비르 카르복실산염으로 전환됩니다. 경구 복용 시 오셀타미비르의 경우 혈장의 1/2 - 1-3시간 오셀타미비르 카르복실산염은 더 이상 대사되지 않고 신장으로 배설됩니다(99% 이상). 오셀타미비르 카르복실산염의 혈장 T1/2는 6~10시간입니다. 신장 청소율(18.8l/h)이 사구체 여과율(7.5l/h)을 초과하는데, 이는 사구체 여과 외에 세뇨관 분비에 의한 제거를 나타냅니다. 섭취한 방사성 용량의 20% 미만이 대변으로 제거됩니다.

특정 요인에 대한 약동학적 매개변수의 의존성

신장 기능 장애. 다양한 정도의 신장애 환자에게 인산오셀타미비르 100mg을 1일 2회 5일간 처방했을 때, 활성대사체의 노출(AUC)은 신기능 저하에 반비례하는 것으로 나타났습니다.

어린 시절. 오셀타미비르와 오셀타미비르 카르복실산염의 약동학은 임상시험에 포함된 5~16세 소아(n=18)와 소수의 3~12세 환자(n=5)를 대상으로 단회 투여 후 연구되었습니다. 어린 소아의 경우 전구약물과 활성 대사체의 제거가 성인 환자에 비해 더 빨라서 동일한 용량(mg/kg)에서 AUC 값이 더 낮았습니다. 오셀타미비르 카르복실산염의 겉보기 총 청소율은 연령이 증가함에 따라(12세까지) 선형적으로 감소했습니다. 12세 이상의 소아에서 오셀타미비르의 약동학은 성인 환자의 약동학과 유사합니다.

노인. 65~78세 환자의 경우 항정상태에서 오셀타미비르 카르복실산염의 AUC는 유사한 용량의 오셀타미비르를 투여한 젊은 성인 환자에 비해 25~35% 더 컸습니다. 노인 환자의 T1/2 값은 젊은 환자에서 관찰된 값과 비슷했습니다. 노인 환자의 물질 노출(AUC)과 내약성을 고려하여 치료 및 예방 기간 동안 용량 조절이 필요하지 않습니다.

임상 연구

독감 치료

2건의 위약 대조, 이중 맹검, 3상 임상 시험에는 증상 발생 후 최대 40시간까지 오셀타미비르 인산염 투여를 시작한 1,355명의 환자가 포함되었습니다. 이 연구에는 체온이 37.8°C 이상이고 적어도 하나의 호흡기 증상(기침, 비염, 인후통)과 하나의 일반적인 신체 증상(근육통, 오한/발한, 권태감, 허약, 두통) 인구 중 인플루엔자 바이러스가 순환하는 기간 동안. 1355명의 환자 중 849명(63%)이 인플루엔자 진단을 받았습니다. 849명의 환자 중 95%는 A형 인플루엔자, 3%는 B형 인플루엔자, 2%는 확인되지 않은 유형의 인플루엔자에 걸렸습니다. 환자의 연령은 18세부터 65세까지이며, 평균 연령- 34세, 남성 52%, 백인 90%, 흡연자 31%). 연구 기간 동안 환자들은 인플루엔자 주요 증상의 중증도를 '무증상', '약하게 발현됨', '보통 발현됨', '심각하게 발현됨'으로 평가했다. 일차 효능 기준은 인플루엔자 증상이 해소되는 시간으로, 치료 시작부터 모든 인플루엔자 증상(코막힘, 인후통, 기침, 둔하고 국소적이지 않은 통증, 쇠약, 두통, 오한/오한)이 완화될 때까지의 시간으로 계산되었습니다. 땀을 흘리는 것), 즉 e. 모든 증상이 경미하거나 없는 것으로 평가된 경우.

두 연구 모두에서 인플루엔자 바이러스 감염 환자에게 권장 용량(5일 동안 1일 2회 75mg)의 오셀타미비르 인산염을 투여한 경우 위약에 비해 증상 해결까지 걸리는 평균 시간이 1.3일로 크게 단축되었습니다. 치료 효과는 환자의 성별(남성, 여성)에 따라 달라지지 않았으며, 용량 증가(5일간 150mg 1일 2회)에 따라 증가하지 않았습니다.

노인 환자 연구

65세 이상 환자를 대상으로 한 3건의 이중 맹검, 위약 대조 연구가 3시즌 연속으로 실시되었습니다. 741명의 환자 중 476명(65%)이 인플루엔자 바이러스에 감염되었으며, 그 중 95%는 인플루엔자 바이러스 A형에, 5%는 인플루엔자 바이러스 B형에 감염되었습니다. 통합 분석에 따르면 인산 오셀타미비르를 권장 용량으로 복용했을 때(75 mg을 5일 동안 하루 2회 투여), 증상 해결까지 걸리는 평균 시간은 1일 감소했습니다(통계적으로 유의하지 않음).

소아과 연구

오셀타미비르 인산염의 효과는 발열(체온 >37.8°C)과 호흡기 증상 중 하나(기침)가 있는 1~12세(평균 5세) 어린이를 대상으로 한 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 입증되었습니다. 또는 급성 비염). 이 연구는 인구 중 인플루엔자 바이러스가 유행하는 기간 동안 수행되었습니다. 본 연구에서는 698명의 환자 중 452명(65%)이 인플루엔자 바이러스에 감염되었습니다(남성 50%, 백인 68%). 이들 452명의 환자 중 67%는 인플루엔자 A 바이러스에 감염되었고 33%는 인플루엔자 B 바이러스에 감염되었습니다.

본 연구의 주요 결과 척도는 질병 기간으로, 이는 기침, 콧물 호전, 발열 해소, 정상적인 웰빙 및 정상적인 활동 복귀라는 4가지 조건이 충족되는 기간으로 정의되었습니다. 증상 발현 후 처음 48시간 이내에 오셀타미비르 인산염 2mg/kg을 하루 2회씩 치료하면 위약에 비해 질병 기간이 1.5일 단축되었습니다. 치료의 효과는 환자의 성별에 따라 달라지지 않았습니다.

독감 예방

성인 연구

인플루엔자 예방을 위한 오셀타미비르 인산염의 효과는 세 가지 연구에서 입증되었습니다 계절 예방인플루엔자 및 가족의 노출 후 예방에 대한 연구. 모든 연구에서 주요 효능 매개변수는 실험실에서 확인된 다음과 같은 발생률이었습니다. 임상 사례인플루엔자 - 구강 온도 ≥37.2 °C, 적어도 하나의 존재 호흡기 증상(기침, 인후통, 코막힘) 및 24시간 이내에 기록된 적어도 하나의 일반적인 신체 증상(둔하고 국소적이지 않은 통증; 쇠약, 두통, 오한/땀) 및 바이러스 양성 검사 또는 바이러스 역가의 4배 증가 항체.

건강하고 예방접종을 받지 않은 성인(13~65세)을 대상으로 한 계절성 인플루엔자 예방에 대한 두 연구의 통합 분석에서는 인구 기반 인플루엔자 유행 기간 동안 1일 1회 오셀타미비르 인산염 75mg을 42일 동안 사용하면 실험실에서 확인된 임상적 인플루엔자 예방 사례가 감소하는 것으로 나타났습니다. 인플루엔자의 경우 위약군에서는 4.8%(25/519)에서 오셀타미비르 인산군에서는 1.2%(6/520)로 나타났습니다.

노인 환자(요양원에 거주)의 계절성 인플루엔자 예방을 위해 42일 동안 1일 1회 75mg의 인산 오셀타미비르를 사용하면 실험실에서 확인된 인플루엔자 임상 사례의 발생률이 4.4%(12/272)에서 4.4%(12/272) 감소했습니다. 위약군은 오셀타미비르 인산염 투여군에서 0.4%(1/276)로 감소했다. 본 연구에 참여한 환자 중 약 80%가 예방접종을 받았고, 14%는 만성 폐쇄성 질환을 앓고 있었습니다. 호흡기, 43%가 심장병을 앓고 있습니다.

가족(13세 이상 피험자)의 노출 후 예방에 대한 연구에 따르면 오셀타미비르 인산 75mg을 1일 1회, 증상 발생 후 48시간 이내에 시작하여 7일 동안 지속하면 실험실에서 확인된 인플루엔자 임상 사례의 발생률이 다음과 같이 감소한 것으로 나타났습니다. 위약군에서는 12%(24/200), 오셀타미비르 인산군에서는 1%(2/205).

소아과 연구

인플루엔자 예방을 위한 오셀타미비르 인산염의 효과는 무작위 시험에서 입증되었습니다. 공개 연구 1~12세 어린이 가족의 노출 후 예방. 본 연구의 주요 효능 매개변수는 실험실에서 확인된 가족 내 인플루엔자 임상 사례의 발생률이었습니다. 구강 온도가 ≥37.8°C이고 48시간 이내에 기침 및/또는 급성 비염이 동반되었으며 바이러스 양성 테스트 또는 바이러스 항체 역가가 4배 증가합니다. 10일 동안 하루에 1회 30~60mg의 현탁액 형태로 오셀타미비르 인산염을 사용하면 실험실에서 확인된 인플루엔자 임상 사례의 빈도가 17%(18/106)에서 감소했습니다. 위약군에서는 오셀타미비르 인산염을 투여받은 군에서는 3%(3/95)였습니다.

애플리케이션

성인과 1세 이상 어린이의 인플루엔자 치료. 성인 및 12세 이상 청소년의 집단 인플루엔자 예방 위험 증가바이러스 감염. 1세 이상 어린이의 인플루엔자 예방.

금기사항

과민증, 신부전.

사용 제한

중증 간 기능 장애(이 범주의 환자에 대한 사용 안전성 및 약동학은 평가되지 않았습니다).

1세 미만의 어린이(사용의 유효성 및 안전성은 결정되지 않았습니다). 오셀타미비르 인산염은 1세 미만 어린이의 인플루엔자 치료 또는 예방에 사용되지 않습니다. 인간의 BBB 형성 시기에 대해서는 불확실성이 있으며, 이는 알려져 있지 않습니다. 임상적 중요성유아용 동물에서 얻은 데이터(약리학, 동물의 독성학 참조)

임신 및 모유 수유 중에 사용

아마도 예상되는 치료 효과를 초과하는 경우 잠재적 위험태아에 대한(임산부에 대한 사용 안전성에 대한 적절하고 엄격하게 통제된 연구는 수행되지 않았습니다).

동물의 배아/태아 발달에 대한 영향은 쥐에게 50, 250 및 1500mg/kg/일의 용량을 경구 투여하고 토끼에게는 50, 150 및 500mg/kg/일의 용량을 경구 투여했을 때 평가되었습니다. 이러한 용량의 상대적 노출은 인간 노출보다 각각 2배, 13배, 100배(쥐), 4배, 8배, 50배(토끼) 더 높았습니다. 쥐를 대상으로 한 연구에서, 1500 mg/kg/일 용량에서 최소한의 모체 독성이 관찰되었으며 50 및 250 mg/kg/일 용량에서는 관찰되지 않았습니다. 토끼를 대상으로 한 연구에서 모체 독성은 500mg/kg/일 용량에서 유의미했고, 150mg/kg/일 용량에서는 경미했으며, 50mg/kg/일 용량에서는 독성이 없었습니다. 쥐와 토끼의 경우, 약물에 노출된 새끼에서 경미한 골격 이상 발생률이 용량 의존적으로 증가했습니다.

오셀타미비르와 오셀타미비르 카르복실산염이 체내로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 모유여성. 오셀타미비르와 오셀타미비르 카르복실산염은 수유 중인 쥐의 모유로 분비됩니다.

부작용

대조 시험에 참여한 총 환자 수 임상 시험 III 단계 및 인플루엔자 치료를 위해 오셀타미비르 인산염 투여 - 1171명. 이들 연구에서 가장 흔하게 보고된 부작용은 메스꺼움과 구토였습니다. 이러한 효과는 대부분 경증 또는 중등도였으며 일반적으로 사용 후 처음 2일 이내에 발생했습니다. 메스꺼움과 구토로 인해 조기에 임상 시험을 중단한 환자는 1% 미만이었습니다.

인플루엔자(자연 획득) 치료를 위해 성인을 대상으로 한 제3상 임상 시험에서 위약 또는 인산 오셀타미비르 75mg을 1일 2회 투여받은 환자 1,440명에서 1% 이상 발생한 부작용은 표 1에 제시되어 있습니다. 성인 945명 어린없이 수반되는 질병위험에 처한 환자 495명(노인 환자, 만성 질환심장 또는 호흡 기관). 위약과 비교하여 인산 오셀타미비르를 투여받은 환자에서 가장 흔한 수치적 증상은 메스꺼움, 구토, 기관지염, 불면증 및 현기증이었습니다(표 1 참조).

1 번 테이블

치료 및 예방을 위한 위약 대조 임상 시험에서 관찰된 가장 일반적인 부작용 바이러스성 독감성인의 경우

추가의 부작용, 빈도로 발생<1% у пациентов, получавших осельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.

오셀타미비르 인산염의 제3상 예방시험에 참여한 전체 환자 수는 3,434명(청소년, 건강한 성인, 노인)이었으며, 그 중 성인 1,480명이 오셀타미비르 인산염 권장용량 75 mg을 1일 1회 6주 동안 투여받았다. 부작용의 스펙트럼은 약물 사용 기간이 길어졌음에도 불구하고 인플루엔자 치료에 대한 연구에서 관찰된 것과 매우 유사했습니다(표 1 참조). 오셀타미비르 인산염 또는 위약을 투여받은 942명의 노인 환자에서 젊은 환자와 비교하여 안전성 프로파일에 임상적으로 유의한 차이는 없었습니다.

오셀타미비르 인산염에 대한 3상 임상시험에는 1~12세 어린이 1032명(동반질환이 없는 1~12세 어린이 698명, 6~12세 천식 어린이 334명 포함)이 포함되었습니다. 515명의 어린이에게 치료를 위해 경구 현탁액 형태로 오셀타미비르 인산염을 투여했습니다.

오셀타미비르 인산염으로 치료받은 어린이의 1% 이상에서 관찰된 부작용은 표 2에 나와 있습니다. 가장 흔한 부작용은 구토였습니다. 다른 부작용오셀타미비르 인산염을 투여받은 소아 환자에서 더 자주 보고된 증상에는 복통, 코피, 청각 장애, 결막염. 대부분의 경우 이러한 효과는 한 번 발생했으며 지속적인 치료에도 불구하고 사라졌습니다. 대부분의 경우 이는 치료 중단을 수반하지 않았습니다.

표 2

소아 인플루엔자 치료에 대한 위약 대조 임상 시험에서 관찰된 부작용

청소년의 이상반응 프로필은 일반적으로 성인 환자 및 1~12세 어린이의 경우와 동일했습니다.

오셀타미비르 인산염에 대한 시판 후 연구에서 다수의 바람직하지 않은 효과가 관찰되었습니다.

일반: 얼굴이나 혀의 부종, 알레르기, 아나필락시스/아나필락시양 반응.

피부과: 피부염, 발진, 습진, 두드러기, 다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사용해("주의사항" 참조).

위장관: 간염, 이상 정상값간 기능을 검사할 때, 위장 출혈, 출혈성 대장염.

심장: 부정맥.

신경학적: 발작.

대사: 당뇨병이 악화됩니다.

정신과: 의식 수준의 변화를 포함한 섬망; 혼란, 비정상적인 행동, 망상, 환각, 동요, 불안, 악몽("주의사항" 참조)

이러한 영향에 대한 보고는 알 수 없는 규모의 인구 집단에서 다양하기 때문에 발생률과 오셀타미비르 인산염 노출과의 인과관계를 확실하게 확립하는 것은 불가능합니다.

상호 작용

오셀타미비르에 대한 약리학적 및 약동학적 연구에서 얻은 정보는 임상적으로 유의미한 것으로 나타났습니다. 약물 상호작용할 것 같지 않은.

오셀타미비르 인산염이 다음으로 전환되는 영향을 받는 에스테라제와의 경쟁으로 인한 약물 상호작용 활성 물질, 문헌에서는 자세히 다루지 않습니다. 단백질에 대한 오셀타미비르 카르복실산염의 낮은 결합 정도는 단백질 결합에서 약물의 치환으로 인한 상호작용이 일어날 가능성이 낮다는 것을 의미합니다.

시토크롬 P450 시스템의 동종효소에 대한 비특이적 억제제이자 염기 및 양이온성 약물의 신세뇨관 분비에 대한 경쟁자인 시메티딘은 오셀타미비르 및 오셀타미비르 카르복실산염의 혈장 수준에 영향을 미치지 않습니다.

프로베네시드와 병용투여 시 활성 대사체의 AUC가 약 2배 증가하지만(신장의 활성 음이온 세뇨관 분비 감소로 인해) 용량 조절은 필요하지 않습니다.

오셀타미비르를 아목시실린, 파라세타몰, 제산제(마그네슘 및 수산화알루미늄, 탄산칼슘)와 동시에 복용했을 때 약동학적 상호작용은 발견되지 않았습니다.

과다 복용

현재 과다 복용 사례는 설명되지 않았습니다. 단일 복용량오셀타미비르 인산염은 메스꺼움 및/또는 구토를 유발했습니다.

치료: 대증요법. 특별한 해독제는 없습니다.

사용법 및 복용량

내부에. 치료: 독감 증상이 나타난 후 늦어도 2일 이내에 약물 투여를 시작해야 합니다. 성인 및 12세 이상의 어린이 - 5일 동안 1일 2회 75mg을 투여합니다. 1일 150mg 이상으로 복용량을 늘려도 효과는 증가하지 않습니다. 1세부터 12세까지의 어린이 - 체중에 따라 다름.

예방: 성인 및 12세 이상의 어린이 - 6주 동안 1일 1회 75mg(독감 유행 기간 동안).

크레아티닌 Cl이 30ml/min 미만인 환자의 경우 용량 조절이 필요합니다(5일 동안 1일 1회 75mg). 크레아티닌 Cl이 10ml/min 미만인 경우 사용에 대한 데이터가 없습니다.

예방 대책

인플루엔자 바이러스 A형 및 B형 이외의 병원체에 의해 발생하는 질병에 대한 오셀타미비르 인산염의 효과에 대한 데이터는 없습니다.

증상 발생 40시간 이후에 치료를 시작한 환자에 대한 이 약의 유효성은 확립되지 않았습니다.

만성 심장 및/또는 호흡기 질환 환자 치료에 대한 유효성은 확립되지 않았습니다. 이 범주의 환자에서는 치료를 위해 인산 오셀타미비르를 투여받은 그룹과 위약을 투여받은 그룹 사이에 합병증 발생률에 차이가 없었습니다. 인플루엔자 환자의 치료에 관해 이용 가능한 정보는 없습니다. 심각한 상태입원이 필요한 건강 또는 상태.

반복적인 치료 또는 예방 과정의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.

면역 저하 환자의 치료 및 예방에 대한 유효성은 확립되지 않았습니다.

무겁다는 점을 고려해야 합니다. 박테리아 감염독감과 유사한 증상으로 시작되거나 독감과 동반되거나 합병증으로 나타날 수 있습니다. 오셀타미비르 인산염은 이러한 합병증의 예방을 위해 사용되지 않습니다.

심각한 피부 반응/과민 반응. 오셀타미비르 인산염을 사용한 시판 후 관찰에서, 드문 경우아나필락시스 및 중증 피부 반응독성 표피 괴사 용해증, 스티븐스-존슨 증후군, 다형홍반. 이러한 반응이 나타나면 오셀타미비르 복용을 중단하고 적절한 치료를 시작하십시오.

신경 정신병 적 합병증. 인플루엔자는 환각, 섬망, 비정상적인 행동을 포함할 수 있는 다양한 신경학적 및 행동적 증상을 유발할 수 있으며 경우에 따라 치명적일 수도 있습니다. 이러한 합병증은 뇌염이나 뇌병증이 확립되었을 때 발생할 수 있지만, 명백한 심각한 질병 없이 발생할 수도 있습니다.

오셀타미비르 인산염으로 치료한 인플루엔자 환자에서 부상을 초래하고 일부 경우 사망으로 이어지는 섬망 및 비정상적인 행동에 대한 시판 후 보고(주로 일본)가 있었습니다. 이러한 합병증은 주로 어린이와 청소년에게서 관찰되었으며 종종 다음과 같은 특징이 있었습니다. 갑작스런 출현그리고 빠른 해결. 이러한 이상반응과 약물 사이의 연관성은 확립되지 않았습니다. 그러나 인플루엔자 환자는 신경정신과적 증상이 있는지 면밀히 모니터링해야 합니다.

독감약 오셀타미비르(다른 전사에서 - 오셀타마비르, 상표명- 타미플루) - 항바이러스제. 이는 A형 및 B형 인플루엔자 균주에 대해 활성을 갖습니다. 약물 작용의 본질을 이해하려면 인플루엔자 바이러스 입자의 구조를 이해해야 합니다.

타미플루(Tamiflu)는 오셀타미비르(Oseltamivir)라는 약의 상표명입니다.

모든 바이러스의 기본은 게놈입니다. 이 경우에는 RNA(리보핵산) 가닥으로 표현됩니다. 인플루엔자 비리온에는 8개의 RNA 사슬이 있으며, 각 사슬은 핵단백질인 펩타이드 "막"으로 둘러싸여 있습니다. 모든 유전 물질은 캡시드라고 불리는 단백질 껍질로 덮여 있습니다. 캡시드에는 헤마글루티닌과 뉴라미니다제라는 두 가지 효소가 포함되어 있습니다. 이 단백질은 바이러스의 침투 능력을 결정합니다.

헤마글루티닌은 바이러스가 숙주 세포에 부착(부착)되도록 하고, 뉴라미니다제는 바이러스가 복제 후 죽은 세포 내부로 침투하여 빠져나갈 수 있도록 세포막 구성 요소의 부분적 용해를 보장합니다.

비리온은 또한 두 번째 껍질, 즉 슈퍼캡시드를 가지고 있습니다. 이것은 부분적으로 바이러스 자체의 단백질과 "죽은" 숙주 세포의 막 구성 요소로 구성된 추가 당단백질 보호 층입니다. 슈퍼캡시드는 구조에 추가 단백질인 펩타이드를 포함하여 껍질의 안정성과 안전성을 보장합니다.

펩타이드는 약물 캡슐 껍질의 안정성과 안전성을 보장합니다.

헤마글루티닌(H로 약칭)과 뉴라미니다제(N으로 약칭)는 지속적으로 돌연변이를 일으킵니다. 단백질 구조. N에는 이미 10가지 종류가 있습니다. 그리고 이것이 한계가 아닙니다.

거대 유기체의 환경과 생존은 바이러스의 "공격성"을 증가시키는 데 기여합니다. 바이러스는 면역 세포와 약물에 더욱 취약해집니다.

약물의 작용 메커니즘

인플루엔자 약물 오셀타미비르는 바이러스의 주요 손상 효소인 뉴라미니다제의 활성을 억제합니다. 활성 성분인 오셀타미비르 인산염은 인체 내에서 오셀타미비르 카르복실산염으로 전환됩니다. 이것 유기화합물뉴라미니다제 단백질 분자에 적극적으로 결합하여 그 구조와 특성을 파괴합니다. 미생물은 더 이상 세포에 침투하거나 세포를 떠날 수 없습니다(모두 N을 차단한 바이러스 재생 단계에 따라 다름). 이는 사망에 직면합니다.

첫 번째 시나리오는 미생물이 세포에 들어갈 시간이 없다는 것입니다. 바이러스는 에너지 보유량이 적지만 한 세포에서 다른 세포로 이동하여 막에 "구멍을 뚫는" 데만 충분합니다. 뉴라미니다아제가 차단되면 새장에 들어갈 수 없습니다! 그리고 바이러스의 에너지 요구가 숙주 세포에 의해 충족되지 않으면 결국 단백질 합성 과정이 중단되고 비리온이 죽습니다.

오셀타미비르는 바이러스의 주요 손상 효소인 뉴라미니다제의 활성을 억제합니다.

두 번째 시나리오는 미생물이 세포 내에서 활발하게 증식하는 것입니다. 뉴라미니다아제가 차단된 후에는 새로 합성된 비리온 "무리"가 탈출할 수 없습니다. 그들은 탄수화물, 지질, 단백질과 같은 숙주 세포의 에너지 기질을 소비합니다. 하지만 주식 영양소세포질에서는 무한하지 않습니다. 그것이 끝나면 RNA 복제 과정을 포함한 비리온 대사가 사라집니다. 세포와 바이러스 모두 함께 죽습니다.

인플루엔자 백신에 비해 항바이러스제의 장점:

1. 다양성과 넓은 범위행위. 오셀타마비르가 함유된 독감 약물은 모든 유형의 뉴라미니다제와 그에 따른 다양한 종류의 인플루엔자를 차단하도록 설계되었습니다. 백신은 N형 바이러스에 대해서만 면역력을 촉진합니다.
2. 행동 속도. 약화되거나 분할된 비리온을 투여한 백신 제제를 투여한 후 항인플루엔자 항체가 생성되는 데는 최소 2주가 소요됩니다. 이 기간 동안 귀하는 감염에 “걸려” 백신을 접종받지 않은 것처럼 심각한 질병에 걸릴 수 있습니다. 오셀타미비르 항독감정은 체내에 유입된 후 첫 1시간 이내에 의도적으로 작용하며, 임상 효과는 사용 시작 후 1.5일 후에 나타납니다.
3. 독창성. 강하기 때문에 돌연변이 변이성인플루엔자 바이러스 때문에 매년 바이러스학자와 미생물학자들은 새로운 인플루엔자 백신을 개발해야 합니다. 오직 새로운 백신준비되어 실행에 옮기자 인플루엔자 바이러스는 다시 돌연변이를 일으키고 또 다른 변종을 형성했습니다. 한 변종에 대해 만들어진 백신은 다른 변종에 대한 면역력을 키우는 데 도움이 되지 않습니다.
4. 보장하다. 독감에 오셀타미비르를 사용하면 합병증 가능성이 60% 감소하고, 질병 기간이 1.5배 감소하며, 사망 가능성이 70% 감소한다는 것이 임상적으로 입증되었습니다! 물론, 예방접종은 복잡한 형태의 인플루엔자 감염 수를 줄이는 데 도움이 되고 (병에 걸린 경우) 그 과정을 더 쉽게 만들어 주지만 질병 기간의 단축을 보장하지는 않습니다.

Oseltamivir 사용의 일부 특징

이상적으로는 약을 사용하기 전에 사람을 감염시킨 균주의 오셀타미비르에 대한 민감성을 결정하는 것이 필요합니다. 예를 들어 다음과 같이 알려져 있습니다. 돼지 독감이 약에 민감하지 않습니다.

돼지독감은 오셀타미비르에 민감하지 않습니다

중요한 점: 독감약인 오셀타미비르가 진정으로 효과적이려면 바이러스가 활발하게 증식하고 빠르게 세포를 떠날 때, 즉 질병이 시작될 때 처방되어야 합니다. 증상이 나타난 후 처음 이틀 동안. 심각하고 복잡한 형태의 인플루엔자(특히 장액 출혈성 폐부종이 발생하는 바이러스성 폐렴)의 경우 약물은 쓸모가 없습니다.

타미플루만 처방하시면 됩니다! 2개 이상 동시 사용 항바이러스제하나의 작용 메커니즘으로는 향상으로 이어지지 않습니다. 치료 효과, 그러나 부작용만 증가시킵니다.

복용량

오셀타미비르는 75mg 캡슐로 제공됩니다. 하루에 한 번이면 성인과 어린이 모두에게 충분합니다.

오셀타미비르는 75mg 캡슐로 제공됩니다.

복용량을 2배로 늘려도 항바이러스 활성이 증가하지는 않지만 면역 방어의 세포 구성 요소를 활성화할 수 있습니다.

인플루엔자 치료는 한 세기가 넘도록 의료계에서 화제가 되어 왔습니다. 을 위한 효과적인 치료법전염성이 있는 바이러스성 질병점점 더 많은 신약이 개발되고 있습니다. 타미플루(oseltamivir 또는 oseltamivir)는 유명한 스위스 제약회사인 F.Hoffmann-La Roche Ltd.에서 생산하는 인플루엔자 A형 및 B형 치료용 항바이러스제입니다.

타미플루의 구성성분

타미플루는 캡슐 형태와 현탁용 분말 형태로 출시된다.

Tamiflu 약물의 구성에는 다음 구성 요소가 포함됩니다.

• 캡슐 형태: 활성 물질 75mg - 오셀타미비르 및 추가 구성요소;
• 분말: 오셀타미비르 12mg 및 보조 첨가제.

Oseltamivir는 기침과 재채기를 할 때 바이러스 방출을 줄여 환자와 접촉하는 사람들에게 질병이 발생할 가능성을 크게 줄이고 인플루엔자의 주요 증상에 대처하는 데 도움이 되며 우선 혈액 내 독소 농도를 감소시킵니다. , 치료 시간을 단축하고 수막염, 중이염, 폐렴 등과 같은 2차 합병증의 가능성을 줄입니다.

따라서 의료 통계에 따르면 타미플루는 다음과 같습니다.

• 독감 증상을 38% 감소시킵니다.
• 질병의 지속 기간을 37% 감소시킵니다.
• 발생률을 67% 감소시킵니다.
• 노인의 인플루엔자로 인한 사망 가능성을 71% 감소시킵니다.

타미플루는 치료 복용량과 시기를 결정하는 주치의가 처방한 대로만 사용됩니다.

타미플루 유사품이 있나요?

불행히도, 모든 긍정적인 징후와 함께 타미플루는 여러 가지 부작용을 유발합니다. 이 약을 복용하는 환자들은 메스꺼움, 구토, 상복부(제대 부위) 통증을 호소하는 경우가 많다. 소아과 의사의 관찰에 따르면 12세 미만의 어린이는 때때로 정신병적 반응을 경험합니다. 또한, 다음과 같은 사람이 약을 복용하는 것은 금기 사항입니다. 기능 장애신장과 간, 관찰됨 부작용타미플루 온 소화관그리고 신경계. 이와 관련하여 긴급한 질문이 생깁니다. 타미플루를 무엇으로 대체해야 할까요? 독감을 치료할 때 Tamiflu, Relenza 또는 Ingaverin 중 무엇을 사용하는 것이 더 좋은지 알아 보겠습니다.

타미플루 대체품은 리렌자(Relenza)입니다. 기본 활성 물질이것 의약품오셀타미비르와 비슷한 효과를 갖는 자나미비르입니다. Relenza는 흡입용 분말 형태로 제공됩니다. 흡입하면 약이 호흡기계로 들어가며, 그곳에서 직접적인 영향을 받습니다. 치료 효과. 자나미비르의 혈액 내 유입은 최소화되므로 부작용신경계와 소화기 계통에서. Relenza는 5세 이상의 어린이, 임산부 및 수유 중인 여성의 인플루엔자를 치료하는 데 안전하게 사용할 수 있습니다.

CIS 국가에서는 꽤 인기가 있습니다. 항바이러스제잉가비린. 조성물에 포함된 활성 물질 의약품잉가비린(Ingavirin), - 비타글루탐, 용도에 따라 개발자들은 이 약을 개발하여 중독, 카타르 증상 및 발열 발현을 감소시키지만, 이전에 디카르바민이라는 이름으로 판매되었으며 항암 치료 후 암 환자의 조혈 촉진제로 주장되었던 약물에 대해 의료계에서는 매우 경계하고 있습니다. 또한 Ingavirin은 완전한 임상 시험을 거치지 않았으며 사용 금기 사항은 Tamiflu와 동일합니다. 청년기. 따라서 딜레마인 타미플루 또는 잉가비린을 해결할 때 대답은 당연합니다: 타미플루!

마약 오셀타미비르- 직접 작용하는 항바이러스제.
활성 대사산물(오셀타미비르 카르복실산염)이 인플루엔자 바이러스 A형과 B형의 뉴라미니다제를 선택적으로 억제하는 전구약물입니다. 뉴라미니다제는 말단 시알산과 당 사이의 결합을 절단하는 것을 촉매하는 당단백질로, 호흡기계로 바이러스의 확산을 촉진합니다. 기관 (감염된 세포에서 비리온이 방출되고 호흡기 상피 세포로 침투하여 상피 점액에 의한 바이러스의 비활성화를 방지). 오셀타미비르 카르복실산염은 세포 외부에서 작용하여 바이러스성 뉴라미니다제를 경쟁적으로 억제합니다. 시험관 내에서 인플루엔자 바이러스의 성장을 억제하고 생체 내에서 바이러스의 복제와 병원성을 억제합니다. 신체에서 인플루엔자 A 및 B 바이러스의 방출을 감소시킵니다.
투여에 반응하여 항체 생성에 영향을 미치지 않습니다. 불활성화 백신독감에 대비하여.
임상적으로 분리된 바이러스의 저항률은 2%입니다.

사용에 대한 적응증

적용 모드

부작용

금기사항

임신

다른 약물과의 상호 작용

과다 복용

보관 조건

릴리스 양식

화합물

추가적으로

주요 설정

총 공식: C16-H28-N2-04

CAS 코드: 196618-13-0

설명

특성:아미노사이클로헥센카복실산 유도체.

오셀타미비르 인산염은 백색 결정질 물질입니다. 분자량 410.40.

약리학적 효과

약리학:약리작용 - 항바이러스제. 오셀타미비르는 경구 복용 시 가수분해되어 활성 형태인 오셀타미비르 카르복실산염으로 전환되는 전구약물입니다. 오셀타미비르 카르복실산염의 작용 기전은 인플루엔자 바이러스 A형과 B형의 뉴라미니다제 억제와 관련이 있습니다. 인플루엔자 바이러스의 표면 당단백질인 뉴라미니다제는 인플루엔자 바이러스 A와 B의 복제에 관여하는 핵심 효소 중 하나입니다. 인플루엔자 바이러스 A형 뉴라미니다제의 9가지 항원성 아형(N1, N2 등)이 알려져 있으며, 이는 헤마글루티닌의 16가지 항원성 아형(H1, H2 등)과 함께 동일한 유형의 바이러스의 다른 계통을 결정합니다. 헤마글루티닌 1-5와 뉴라미니다제 1과 2를 함유한 여러 종류의 인플루엔자 A 바이러스가 인간 집단에서 동시에 순환하고 있으며, 그 중 주요한 것은 H3N2와 H1N1입니다.

뉴라미니다제가 억제되면 바이러스 입자가 세포 안으로 침투하는 능력과 감염된 세포에서 비리온이 방출되는 능력이 손상되어 체내 감염 확산이 제한됩니다.

오셀타미비르 카르복실산염의 시험관 내 항바이러스 활성은 실험실 균주와 인플루엔자 바이러스의 임상 분리물을 사용하여 세포 배양에서 평가되었습니다. 인플루엔자 바이러스를 억제하는 데 필요한 오셀타미비르 카르복실산염의 농도는 매우 가변적이며 사용된 테스트 방법과 테스트된 바이러스에 따라 달라지는 것으로 나타났습니다. IC_50 및 IC_90 값(효소 활성을 50% 및 90% 억제하는 데 필요한 농도)의 범위는 각각 0.0008~>35μM 및 0.004~>100μM(1μM = 0.284μg/ml)입니다. 세포 배양 시 시험관 내 항바이러스 활성과 인간의 바이러스 복제 억제 사이의 관계는 확립되지 않았습니다.

저항. 오셀타미비르 카르복실산염에 대한 민감도가 감소된 인플루엔자 A 바이러스 분리물을 증가하는 농도의 오셀타미비르 카르복실산염 존재 하에 시험관 내에서 계대배양했습니다. 이러한 분리물의 유전적 분석에 따르면 오셀타미비르 카르복실산염에 대한 민감도 감소는 바이러스 뉴라미니다제와 헤마글루티닌 모두의 아미노산 변화를 초래하는 돌연변이와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 시험관 내에서 저항성을 부여한 돌연변이는 인플루엔자 A 바이러스 뉴라미니다제 N1의 I222T 및 H274Y와 인플루엔자 A 바이러스 N2 뉴라미니다제의 I222T 및 R292K였으며, 인플루엔자 A 바이러스 뉴라미니다제 N9의 경우 조류의 일반적인 돌연변이는 E119V, R292K 및 R305Q였습니다. 인플루엔자 A 바이러스 H3N2의 헤마글루티닌 - 돌연변이 A28T 및 R124M, 재배열 인간/조류 H1N9 바이러스의 헤마글루티닌 - 돌연변이 H154Q(재분류는 다른 부모의 게놈에서 딸 바이러스의 게놈을 구성하는 것입니다. 이 경우 조류 인플루엔자 바이러스 및 인간 인플루엔자 바이러스).

인플루엔자 바이러스 감염 환자의 저항성(자연 획득)에 대한 임상 연구에서 성인 및 청소년의 치료 후 임상 분리주 중 1.3%(4/301), 1~12세 어린이의 경우 8.6%(9/105)가 나타났습니다. , 시험관 내에서 오셀타미비르 카르복실산염에 대한 뉴라미니다제 바이러스의 민감도가 감소된 품종이 확인되었습니다. 민감도 감소를 초래한 인플루엔자 A 바이러스 돌연변이는 뉴라미니다제 N1의 H274Y, 뉴라미니다제 N2의 ​​E119V 및 R292K였습니다. 임상 사용 중 오셀타미비르 인산염에 대한 내성 위험을 완전히 특성화하기에는 정보가 부족합니다.

오셀타미비르 인산염의 노출 후 및 계절적 예방적 사용으로 인해 전체 바이러스 감염 발생률이 낮기 때문에 저항성 결정이 제한되었습니다.

교차 저항. 시험관 내에서 자나미비르 저항성 돌연변이 균주와 오셀타미비르 저항성 돌연변이 인플루엔자 균주 사이에 교차 저항성이 관찰되었으며, 그 빈도는 확인할 수 없었습니다.

면역 반응. 인플루엔자 백신과의 상호작용 연구는 수행되지 않았습니다. 자연적 및 실험적 인플루엔자 감염에 대한 연구에서 오셀타미비르 인산염 치료는 감염에 대한 정상적인 항체 생산에 영향을 미치지 않았습니다.

발암성, 돌연변이 유발성, 수태능에 영향

오셀타미비르의 발암 효과를 평가하는 장기 연구는 아직 완료되지 않았습니다. 그러나 FVB/Tg.AC 형질전환 쥐를 대상으로 한 오셀타미비르 카르복실산염에 대한 26주간의 피부 발암성 연구에서는 부정적인 결과가 나타났습니다. 동물은 2회 분할 용량으로 40, 140, 400 또는 780mg/kg/일을 투여받았습니다. 최고 용량은 해당 용매에 대한 물질의 용해도를 기준으로 가능한 최대 용량을 반영합니다. 대조군(테트라데카노일포르볼-13 아세테이트, 2.5mg/주 3회 투여)에서는 양성 결과(발암 유발)가 나타났습니다.

오셀타미비르의 돌연변이 유발 특성은 대사 활성화 유무에 관계없이 인간 림프구의 염색체 이상에 대한 테스트인 Ames 테스트나 생쥐의 소핵 테스트에서 발견되지 않았습니다. SHE(Syrian Hamster Embryo) 세포를 대상으로 한 세포형질전환시험에서 양성 결과가 나왔습니다. 오셀타미비르 카르복실산염은 대사 활성화 유무에 관계없이 L5178Y 마우스 림프종 세포에 대한 테스트인 Ames 테스트에서 돌연변이 유발성을 나타내지 않았습니다. SHE 세포에 대한 테스트는 음성이었습니다.

쥐를 대상으로 한 생식 연구에서, 암컷 쥐에게 교배 전 2주, 교배 중, 임신 6일까지 오셀타미비르 50, 250, 1500 mg/kg/day 용량을 투여했습니다. 수컷 쥐는 교배 전 4주, 교배 중, 교배 후 2주 동안 오셀타미비르를 투여받았습니다. 수태능, 교배 또는 초기 배아 발달에 대해 연구된 용량의 영향에 대한 징후는 없었습니다. 최고 용량은 오셀타미비르 카르복실산염의 인체 전신 노출(AUC_0-24시간)의 약 100배였습니다.

임신

동물의 배아/태아 발달에 대한 영향은 쥐에게 50, 250 및 1500mg/kg/일의 용량을 경구 투여하고 토끼에게는 50, 150 및 500mg/kg/일의 용량을 경구 투여했을 때 평가되었습니다. 이러한 용량의 상대적 노출은 인간 노출보다 각각 2배, 13배, 100배(쥐), 4배, 8배, 50배(토끼) 더 높았습니다. 쥐를 대상으로 한 연구에서, 1500 mg/kg/일 용량에서 최소한의 모체 독성이 관찰되었으며 50 및 250 mg/kg/일 용량에서는 관찰되지 않았습니다. 토끼를 대상으로 한 연구에서 모체 독성은 500mg/kg/일 용량에서 유의미했고, 150mg/kg/일 용량에서는 경미했으며, 50mg/kg/일 용량에서는 독성이 없었습니다. 쥐와 토끼의 경우, 약물에 노출된 새끼에서 경미한 골격 이상 발생률이 용량 의존적으로 증가했습니다.

오셀타미비르와 오셀타미비르 카르복실산염은 수유 중인 쥐의 모유로 분비됩니다.

동물의 독성학

2주간의 연구에서, 7일 된 쥐 새끼에게 오셀타미비르 인산을 1000mg/kg의 단회 용량으로 투여한 결과 전구약물에 대한 비정상적으로 높은 노출로 인해 사망했습니다. 그러나 14일 된 새끼 쥐에서는 2000mg/kg의 용량에서 사망이나 기타 심각한 부작용이 관찰되지 않았습니다. 후속 연구에서는 7일 된 죽은 새끼 쥐의 뇌 내 전구약물 농도가 동일한 용량인 1000 mg/kg을 경구 투여한 성체 쥐의 뇌 농도보다 약 1500배 높았으며, 그 수준은 다음과 같습니다. 활성 대사산물은 약 3배 더 높았습니다. 전구약물의 혈장 수준은 성체 동물에 비해 7일 된 새끼 쥐에서 10배 더 높았습니다. 이러한 관찰은 쥐 뇌의 오셀타미비르 농도가 연령이 증가함에 따라 감소하고 BBB 형성 단계를 반영할 가능성이 가장 높다는 것을 시사합니다. 500 mg/kg/day 용량에서는 7일령과 21일령 새끼 쥐에서 부작용이 관찰되지 않았습니다. 이 용량에서 전구약물 노출은 1세 어린이에 대해 계산된 것보다 약 800배 더 높았습니다.

약동학

오셀타미비르는 오셀타미비르 인산염을 경구 투여한 후 위장관에서 빠르게 흡수되며 주로 간 에스테라제에 의해 오셀타미비르 카르복실산염으로 광범위하게 전환됩니다. 복용한 용량의 최소 75%는 오셀타미비르 카르복실산염의 형태로 전신 순환계로 들어가며, 5% 미만은 변하지 않습니다. 오셀타미비르 인산염 75 mg을 캡슐 형태로 1일 2회 반복 경구 투여한 후(n=20), 오셀타미비르와 오셀타미비르 카르복실산염의 평균 C_max 값은 65.2와 348 ng/ml, AUC_0-12 h - 112와 2719였습니다. 각각 ng h/ml입니다. 오셀타미비르 카르복실산염의 혈장 농도는 1일 2회 최대 500mg 투여 시 용량 비례적입니다. 동시 음식 섭취는 오셀타미비르 카르복실산염의 Cmax(공복 복용 시 551ng/ml, 식후 복용 시 441ng/ml) 및 AUC(각각 6218 및 6069ng·h/ml)에 유의한 영향을 미치지 않습니다. .

24명의 지원자에게 정맥 투여한 후 오셀타미비르 카르복실산염의 분포 부피는 23~26L 범위였습니다. 혈장 단백질에 대한 오셀타미비르의 결합은 평균(42%)이고, 오셀타미비르 카르복실산염은 매우 낮습니다(<3%).

시험관 내 연구에서는 오셀타미비르나 오셀타미비르 카르복실산염 모두 다기능 시토크롬 P450 산화효소의 기질이나 억제제가 아니라는 사실이 입증되었습니다.

흡수된 오셀타미비르의 90% 이상이 오셀타미비르 카르복실산염으로 전환됩니다. 경구 복용 시, 오셀타미비르에 대한 혈장의 T_1/2 - 1-3시간 오셀타미비르 카르복실산염은 더 이상 대사되지 않고 신장으로 배설됩니다(99% 이상). 오셀타미비르 카르복실산염의 혈장 T_1/2은 6~10시간입니다. 신장 청소율(18.8l/h)이 사구체 여과율(7.5l/h)을 초과하는데, 이는 사구체 여과 외에 세뇨관 분비에 의한 제거를 나타냅니다. 섭취한 방사성 용량의 20% 미만이 대변으로 제거됩니다.

특정 요인에 대한 약동학적 매개변수의 의존성

신장 기능 장애. 다양한 정도의 신장애 환자에게 인산오셀타미비르 100mg을 1일 2회 5일간 처방했을 때, 활성대사체의 노출(AUC)은 신기능 저하에 반비례하는 것으로 나타났습니다.

어린 시절. 오셀타미비르와 오셀타미비르 카르복실산염의 약동학은 임상시험에 포함된 5~16세 소아(n=18)와 소수의 3~12세 환자(n=5)를 대상으로 단회 투여 후 연구되었습니다. 어린 소아의 경우 전구약물과 활성 대사체의 제거가 성인 환자에 비해 더 빨라서 동일한 용량(mg/kg)에서 AUC 값이 더 낮았습니다. 오셀타미비르 카르복실산염의 겉보기 총 청소율은 연령이 증가함에 따라(12세까지) 선형적으로 감소했습니다. 12세 이상의 소아에서 오셀타미비르의 약동학은 성인 환자의 약동학과 유사합니다.

노인. 65~78세 환자의 경우 항정상태에서 오셀타미비르 카르복실산염의 AUC는 유사한 용량의 오셀타미비르를 투여한 젊은 성인 환자에 비해 25~35% 더 컸습니다. 노인 환자의 T_1/2 값은 젊은 환자에서 관찰된 값과 유사했습니다. 노인 환자의 물질 노출(AUC)과 내약성을 고려하여 치료 및 예방 기간 동안 용량 조절이 필요하지 않습니다.

임상 연구

독감 치료

성인 연구

2건의 위약 대조, 이중 맹검, 3상 임상 시험에는 증상 발생 후 최대 40시간까지 오셀타미비르 인산염 투여를 시작한 1,355명의 환자가 포함되었습니다. 이 연구에는 체온이 37.8°C 이상이고 혈액 순환 기간 동안 적어도 하나의 호흡기 증상(기침, 비염, 인후통)과 하나의 일반적인 신체 증상(근육통, 오한/발한, 권태감, 허약, 두통)이 있는 환자가 포함되었습니다. 인구 중 인플루엔자 바이러스. 1355명의 환자 중 849명(63%)이 인플루엔자 진단을 받았습니다. 849명의 환자 중 95%는 A형 인플루엔자, 3%는 B형 인플루엔자, 2%는 확인되지 않은 유형의 인플루엔자에 걸렸습니다. 환자의 연령은 18~65세였으며, 평균 연령은 34세였으며, 52%는 남성, 90%는 백인, 31%는 흡연자였습니다. 연구 기간 동안 환자들은 인플루엔자 주요 증상의 중증도를 '무증상', '약하게 발현됨', '보통 발현됨', '심각하게 발현됨'으로 평가했다. 일차 효능 기준은 인플루엔자 증상이 해소되는 시간으로, 치료 시작부터 모든 인플루엔자 증상(코막힘, 인후통, 기침, 둔하고 국소적이지 않은 통증, 쇠약, 두통, 오한/오한)이 완화될 때까지의 시간으로 계산되었습니다. 땀을 흘리는 것), 즉 e. 모든 증상이 경미하거나 없는 것으로 평가된 경우.

두 연구 모두에서 인플루엔자 바이러스 감염 환자에게 권장 용량(5일 동안 1일 2회 75mg)의 오셀타미비르 인산염을 투여한 경우 위약에 비해 증상 해결까지 걸리는 평균 시간이 1.3일로 크게 단축되었습니다. 치료 효과는 환자의 성별(남성, 여성)에 따라 달라지지 않았으며, 용량 증가(5일간 150mg 1일 2회)에 따라 증가하지 않았습니다.

노인 환자 연구

65세 이상의 환자를 대상으로 3개의 이중 맹검, 위약 대조 연구가 3시즌 연속으로 실시되었습니다. 741명의 환자 중 476명(65%)이 인플루엔자 바이러스에 감염되었으며, 그 중 95%는 인플루엔자 바이러스 A형에, 5%는 인플루엔자 바이러스 B형에 감염되었습니다. 통합 분석에 따르면 인산 오셀타미비르를 권장 용량으로 복용했을 때(75 mg을 5일 동안 하루 2회 투여), 증상 해결까지 걸리는 평균 시간은 1일 감소했습니다(통계적으로 유의하지 않음).

소아과 연구

오셀타미비르 인산염의 효과는 발열(체온 >37.8°C)과 호흡기 증상 중 하나(기침)가 있는 1~12세(평균 5세) 어린이를 대상으로 한 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 나타났습니다. 또는 급성 비염). 이 연구는 인구 중 인플루엔자 바이러스가 유행하는 기간 동안 수행되었습니다. 본 연구에서는 698명의 환자 중 452명(65%)이 인플루엔자 바이러스에 감염되었습니다(남성 50%, 백인 68%). 이들 452명의 환자 중 67%는 인플루엔자 A 바이러스에 감염되었고 33%는 인플루엔자 B 바이러스에 감염되었습니다.

본 연구의 주요 결과 척도는 질병 기간으로, 이는 기침, 콧물 호전, 발열 해소, 정상적인 웰빙 및 정상적인 활동 복귀라는 4가지 조건이 충족되는 기간으로 정의되었습니다. 증상 발현 후 처음 48시간 이내에 시작된 오셀타미비르 인산염 2 mg/kg을 하루 2회 치료하면 위약에 비해 질병 기간이 1.5일 단축되었습니다. 치료의 효과는 환자의 성별에 따라 달라지지 않았습니다.

독감 예방

인플루엔자 예방을 위한 오셀타미비르 인산염의 효과는 계절성 인플루엔자 예방에 관한 세 가지 연구와 가족의 노출 후 예방에 대한 연구에서 입증되었습니다. 모든 연구에서 일차 효능 매개변수는 실험실에서 확인된 인플루엔자 임상 사례의 발생률이었습니다. 즉 구강 온도 >=37.2°C, 적어도 하나의 호흡기 증상(기침, 인후통, 코막힘) 및 적어도 하나의 일반적인 신체 증상의 존재였습니다. 24시간 이내에 기록된 증상(둔하고 국소적이지 않은 통증, 쇠약, 두통, 오한/발한)과 바이러스 양성 테스트 또는 바이러스 항체 역가의 4배 증가가 기록되었습니다.

건강하고 예방접종을 받지 않은 성인(13~65세)을 대상으로 한 계절성 인플루엔자 예방에 대한 두 연구의 통합 분석에서는 인구 기반 인플루엔자 유행 기간 동안 1일 1회 오셀타미비르 인산염 75mg을 42일 동안 사용하면 실험실에서 확인된 임상적 인플루엔자 예방 사례가 감소하는 것으로 나타났습니다. 인플루엔자의 경우 위약군에서는 48%(25/519)에서 오셀타미비르 인산군에서는 1.2%(6/520)로 나타났습니다.

노인 환자(요양원에 거주)의 계절성 인플루엔자 예방을 위해 42일 동안 1일 1회 75mg의 인산 오셀타미비르를 사용하면 실험실에서 확인된 인플루엔자 임상 사례의 발생률이 4.4%(12/272)에서 4.4%(12/272) 감소했습니다. 위약군은 오셀타미비르 인산염 투여군에서 0.4%(1/279)로 감소했다. 본 연구에 참여한 환자의 약 80%는 예방접종을 받았고, 14%는 만성 폐쇄성 기도 질환을, 43%는 심장 질환을 앓고 있었습니다.

가족(대상 연령 >=13세)의 노출 후 예방에 대한 연구에 따르면 오셀타미비르 인산 75mg을 1일 1회 증상 발생 후 48시간 이내에 시작하여 7일 동안 지속하면 실험실에서 확인된 인플루엔자 임상 사례의 발생률이 감소한 것으로 나타났습니다. 위약군에서는 12%(24/200), 오셀타미비르 인산군에서는 1%(2/205).

사용에 대한 적응증

애플리케이션:인플루엔자 A형 및 B형(치료 및 예방).

금기사항

금기사항:과민증, 신부전.

사용 제한 사항: 간부전(이 범주의 환자에 대한 사용의 효율성과 안전성은 결정되지 않았습니다).

1세 미만의 어린이(사용의 유효성 및 안전성은 결정되지 않았습니다). 오셀타미비르 인산염은 1세 미만 어린이의 인플루엔자 치료 또는 예방에 사용되지 않습니다. 인간의 BBB 형성 시기에 관한 불확실성이 있으며 유아에 대한 동물 데이터의 임상적 중요성은 알려져 있지 않습니다(약리학, 동물의 독성학 참조).

13세 미만 어린이의 인플루엔자 예방을 위한 오셀타미비르 인산염의 효과와 안전성은 확인되지 않았습니다.

임신 및 수유 중 사용: 예상되는 치료 효과가 태아 및 소아에 대한 잠재적 위험을 능가하는 경우 가능합니다(임신 및 수유 여성에 대한 사용 안전성에 대한 적절하고 엄격하게 통제된 연구는 수행되지 않았습니다. 오셀타미비르와 오셀타미비르 카르복실산염은 여성의 모유로 배설됩니다.

부작용

부작용:대조 제3상 임상시험에 참여하여 인플루엔자 치료를 위해 오셀타미비르 인산염을 투여받은 총 환자 수는 1,171명이었다. 이들 연구에서 가장 흔하게 보고된 부작용은 메스꺼움과 구토였습니다. 이러한 효과는 대부분 경증 또는 중등도였으며 일반적으로 사용 후 처음 2일 이내에 발생했습니다. 메스꺼움과 구토로 인해 조기에 임상 시험을 중단한 환자는 1% 미만이었습니다.

인플루엔자(자연 획득) 치료를 위해 성인을 대상으로 한 제III상 임상 시험에서 위약 또는 인산 오셀타미비르 75mg을 1일 2회 투여받은 1,440명의 환자에서 1% 이상의 발생률로 발생한 부작용이 표 1에 나와 있습니다. 1,440명의 환자 동반 질환이 없는 젊은 성인 945명과 위험에 처한 환자 495명(노인 환자, 만성 심장 또는 호흡기 질환 환자)이 포함되었습니다. 위약과 비교하여 인산 오셀타미비르를 투여받은 환자에서 가장 흔한 수치적 증상은 메스꺼움, 구토, 기관지염, 불면증 및 현기증이었습니다(표 1 참조).

1 번 테이블

성인의 바이러스 인플루엔자 치료 및 예방을 위한 위약 대조 임상 시험에서 관찰된 가장 흔한 부작용

빈도로 인해 발생한 추가 부작용<1% у пациентов, получавших озельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.

오셀타미비르 인산염의 제3상 예방시험에 참여한 전체 환자 수는 3,434명(청소년, 건강한 성인, 노인)이었으며, 그 중 성인 1,480명이 오셀타미비르 인산염 권장용량 75 mg을 1일 1회 6주 동안 투여받았다. 부작용의 스펙트럼은 약물 사용 기간이 길어졌음에도 불구하고 인플루엔자 치료에 대한 연구에서 관찰된 것과 매우 유사했습니다(표 1 참조). 오셀타미비르 인산염 또는 위약을 투여받은 942명의 노인 환자에서 젊은 환자와 비교하여 안전성 프로파일에 임상적으로 유의한 차이는 없었습니다.

오셀타미비르 인산염에 대한 3상 임상시험에는 1~12세 어린이 1032명(동반질환이 없는 1~12세 어린이 698명, 6~12세 천식 어린이 334명 포함)이 포함되었습니다. 515명의 어린이에게 치료를 위한 경구 현탁액으로 오셀타미비르 인산염을 투여했습니다.

오셀타미비르 인산염으로 치료받은 어린이의 1% 이상에서 관찰된 부작용은 표 2에 나와 있습니다. 가장 흔한 부작용은 구토였습니다. 오셀타미비르 인산염을 투여받은 소아 환자에서 더 자주 보고된 다른 부작용에는 복통, 비출혈, 청력 장애 및 결막염이 포함되었습니다. 대부분의 경우 이러한 효과는 한 번 발생했으며 지속적인 치료에도 불구하고 사라졌습니다. 대부분의 경우 이는 치료 중단을 수반하지 않았습니다.

표 2

소아 인플루엔자 치료에 대한 위약 대조 임상 시험에서 관찰된 부작용

청소년의 이상반응 프로필은 일반적으로 성인 환자 및 1~12세 어린이의 경우와 동일했습니다.

오셀타미비르 인산염에 대한 시판 후 연구에서 다수의 바람직하지 않은 효과가 관찰되었습니다.

일반: 발진, 얼굴이나 혀의 부종, 독성 표피 괴사.

위장관 : 간염, 간 기능 검사 결과 이상.

심장: 부정맥.

신경학적: 경련, 혼란.

대사: 당뇨병이 악화됩니다.

이러한 영향에 대한 보고는 알 수 없는 규모의 인구 집단에서 다양하기 때문에 발생률과 오셀타미비르 인산염 노출과의 인과관계를 확실하게 확립하는 것은 불가능합니다.

상호작용: 오셀타미비르에 대한 약리학적 및 약동학 연구에서 얻은 정보에 따르면 임상적으로 유의미한 약물 상호작용 가능성은 낮습니다.

오셀타미비르 인산염이 활성 물질로 전환되는 영향을 받는 에스테라제와의 경쟁으로 인한 약물 상호 작용은 문헌에서 자세히 다루지 않습니다. 오셀타미비르 카르복실산염의 단백질 결합 정도가 낮다는 것은 단백질 결합으로 인한 약물 치환으로 인한 상호작용이 일어날 가능성이 낮다는 것을 의미합니다.

시토크롬 P450 시스템의 동종효소에 대한 비특이적 억제제이자 염기 및 양이온성 약물의 신세뇨관 분비에 대한 경쟁자인 시메티딘은 오셀타미비르 및 오셀타미비르 카르복실산염의 혈장 수준에 영향을 미치지 않습니다.

프로베네시드와 병용투여 시 활성 대사체의 AUC가 약 2배 증가하지만(신장의 활성 음이온 세뇨관 분비 감소로 인해) 용량 조절은 필요하지 않습니다.

아목시실린과 병용투여는 두 약물의 혈장 농도에 영향을 미치지 않습니다.

6명의 환자에서 다회 용량의 오셀타미비르를 복용한 경우, 파라세타몰 단회 용량의 약동학에 대한 영향은 발견되지 않았습니다.

과다 복용: 현재 과다 복용 사례는 설명되지 않았습니다. 오셀타미비르 인산염을 단회 투여하면 메스꺼움 및/또는 구토가 발생했습니다.

치료: 대증요법. 특별한 해독제는 없습니다.

복용량 및 투여 방법

사용법 및 복용량:내부에. 치료: 독감 증상이 나타난 후 늦어도 2일 이내에 약물 투여를 시작해야 합니다. 성인 및 12세 이상의 어린이 - 5일 동안 1일 2회 75mg을 투여합니다. 1일 150mg 이상으로 복용량을 늘려도 효과는 증가하지 않습니다. 1세부터 12세까지의 어린이 - 체중에 따라 다름.

예방: 성인 및 12세 이상의 어린이 - 6주 동안 1일 1회 75mg(독감 유행 기간 동안).

크레아티닌 Cl이 30ml/min 미만인 환자의 경우 용량 조절이 필요합니다(5일 동안 1일 1회 75mg). 크레아티닌 Cl이 10ml/min 미만인 경우 사용에 대한 데이터가 없습니다.

주의 사항: 인플루엔자 바이러스 A형 및 B형 이외의 병원체에 의해 발생하는 질병에 대한 오셀타미비르 인산염의 효과에 대한 데이터는 없습니다.

증상 발생 40시간 이후에 치료를 시작한 환자에 대한 이 약의 유효성은 확립되지 않았습니다.

만성 심장 및/또는 호흡기 질환 환자 치료에 대한 유효성은 확립되지 않았습니다. 이 범주의 환자에서는 치료를 위해 인산 오셀타미비르를 투여받은 그룹과 위약을 투여받은 그룹 사이에 합병증 발생률에 차이가 없었습니다. 심각한 질병이나 입원이 필요한 환자의 인플루엔자 치료에 관한 정보는 없습니다.

반복적인 치료 또는 예방 과정의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.

면역 저하 환자의 치료 및 예방에 대한 유효성은 확립되지 않았습니다.

심각한 세균 감염은 독감과 유사한 증상으로 시작될 수도 있고, 독감을 동반하거나, 합병증으로 나타날 수도 있다는 점을 명심해야 합니다. 오셀타미비르 인산염은 이러한 합병증의 예방을 위해 사용되지 않습니다.