Oseltamivir (Oseltamyvir) - upute za uporabu, opis, farmakološko djelovanje, indikacije za uporabu, doziranje i način primjene, kontraindikacije, nuspojave. Medicinski priručnik geotar

CAS kod

Karakteristično

Derivat aminocikloheksenkarboksilne kiseline.

Oseltamivir fosfat je bijela kristalna tvar. Molekularna težina 410,40.

Farmakologija

Farmakološko djelovanje - antivirusno.

Oseltamivir je prolijek koji oralno podvrgava se hidrolizi i pretvara u aktivni oblik- oseltamivir karboksilat. Mehanizam djelovanja oseltamivir karboksilata povezan je s inhibicijom neuraminidaze virusa influence tipa A i B. Neuraminidaza, površinski glikoprotein virusa influence, jedan je od ključnih enzima uključenih u replikaciju virusa influence A i B. poznato je 9 antigenskih podtipova neuraminidaze virusa influence tipa A - N1, N2 itd., koji uz 16 antigenskih podtipova hemaglutinina - H1, H2 itd. određuju različite sojeve istog tipa virusa. U ljudskoj populaciji istovremeno cirkulira nekoliko sojeva virusa influence A s hemaglutininom 1-5 i neuraminidazom 1 i 2, od kojih su glavni H3N2 i H1N1.

Kada je neuraminidaza inhibirana, sposobnost virusnih čestica da prodru u stanicu, kao i oslobađanje viriona iz zaražene stanice, je narušena, što dovodi do ograničenja širenja infekcije u tijelu.

Antivirusno djelovanje oseltamivir karboksilata in vitro procijenjeno je u kulturama stanica korištenjem laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata virusa influence. Pokazalo se da su koncentracije oseltamivir karboksilata potrebne za inhibiciju virusa influence vrlo varijabilne i ovisne o korištenoj metodi testiranja i testiranom virusu. Vrijednosti IC 50 i IC 90 (koncentracije potrebne za inhibiciju aktivnosti enzima za 50 i 90%) kreću se od 0,0008 do >35 μM odnosno od 0,004 do >100 μM (1 μM = 0,284 μg/ml). Odnos između in vitro antivirusnog djelovanja u staničnoj kulturi i inhibicije replikacije virusa u ljudi nije utvrđen.

Otpornost. Izolati virusa influence A sa smanjenom osjetljivošću na oseltamivir karboksilat pasirani su in vitro u prisutnosti rastućih koncentracija oseltamivir karboksilata. Genetska analiza ovih izolata pokazalo je da je smanjena osjetljivost na oseltamivir karboksilat povezana s mutacijama koje dovode do promjena u aminokiselinama i virusne neuraminidaze i hemaglutinina. Mutacije koje su dovele do otpornosti in vitro bile su I222T i H274Y neuraminidaze N1 virusa influence A i I222T i R292K neuraminidaze N2 virusa influence A. Za neuraminidazu N9 virusa influence A, tipične mutacije u ptica bile su E119V, R292K i R305Q; za hemaglutinin virusa influence A H3N2 - mutacije A28T i R124M, za hemaglutinin reasortiranog humano/ptičjeg virusa H1N9 - mutacija H154Q (reasortacija je konstrukcija genoma virusa kćeri iz genoma različitih roditelja, u ovom slučaju virus ptičje influence i virus ljudske influence).

Studija otpornosti u kliničke studije(infekcija prirodno) kod pacijenata zaraženih virusom influence pokazalo je da su 1,3% (4/301) kliničkih izolata dobivenih na kraju liječenja od odraslih i adolescenata, te 8,6% (9/105) od djece od 1 do 12 godina, bili sorte sa smanjenim in vitro utvrđena je osjetljivost virusa neuraminidaze na oseltamivir karboksilat. Mutacije virusa influence A koje su rezultirale smanjenom osjetljivošću bile su H274Y u neuraminidazi N1 i E119V i R292K u neuraminidazi N2. Za pune karakteristike Nema dovoljno informacija o riziku od rezistencije na oseltamivir fosfat tijekom kliničke primjene.

Za postkontaktne i sezonske profilaktička uporaba oseltamivir fosfat, određivanje rezistencije je ograničeno zbog niske ukupne učestalosti virusne infekcije.

Križni otpor. Uočena je unakrsna rezistencija između mutantnih sojeva otpornih na zanamivir i mutantnih sojeva influence rezistentnih na oseltamivir in vitro, čija se učestalost nije mogla odrediti.

Imunološki odgovor. Nisu provedena ispitivanja interakcija s cjepivom protiv gripe. U studijama s prirodnom i eksperimentalnom infekcijom gripom, liječenje oseltamivir fosfatom nije utjecalo na normalno stvaranje protutijela kao odgovor na infekciju.

Karcinogenost, mutagenost, učinak na plodnost

Dugoročne studije koje procjenjuju karcinogeni učinak oseltamivira još nisu dovršene. Međutim, 26-tjedna studija karcinogenosti kože oseltamivir karboksilata u FVB/Tg.AC transgenih miševa pokazala je negativni rezultati. Životinje su primale 40, 140, 400 ili 780 mg/kg/dan u dvije podijeljene doze. Najveća doza odražava najveću moguću dozu na temelju topljivosti tvari u odgovarajućem otapalu. Kontrola (tetradekanoilforbol-13 acetat, 2,5 mg po dozi 3 puta tjedno) dala je pozitivan rezultat(inducirana karcinogeneza).

Nisu otkrivena nikakva mutagena svojstva oseltamivira u Amesovom testu, testu kromosomskih aberacija na ljudskim limfocitima sa ili bez metaboličke aktivacije, niti u mikronukleusnom testu na miševima. Pozitivan rezultat dobiven je u testu stanične transformacije na stanicama SHE (Syrian Hamster Embryo). Oseltamivir karboksilat nije bio mutagen u Amesovom testu, testu na stanicama mišjeg limfoma L5178Y sa ili bez metaboličke aktivacije; test na SHE stanice je bio negativan.

U reproduktivnoj studiji na štakorima, ženkama štakora davan je oseltamivir fosfat u dozama od 50, 250 i 1500 mg/kg/dan 2 tjedna prije parenja, tijekom parenja i do 6. dana trudnoće; mužjaci štakora primali su oseltamivir 4 tjedna prije parenja, tijekom parenja i 2 tjedna nakon parenja. Nema naznaka učinka bilo koje od doza proučavanih na plodnost, parenje, rano embrionalni razvoj nije primljeno. Najveća doza bila je približno 100 puta veća od sistemske izloženosti ljudi (AUC 0-24 sata) oseltamivir karboksilatu.

Toksikologija u životinja

U dvotjednoj studiji, primjena oseltamivir fosfata u jednoj dozi od 1000 mg/kg 7 dana starim mladuncima štakora rezultirala je smrću zbog neobično visoke izloženosti prolijeku. Međutim, u mladunaca štakora starih 14 dana pri dozama od 2000 mg/kg, br smrtni slučajevi, ili druge značajne štetne učinke. Naknadna istraživanja su pokazala da su u 7 dana starih umrlih mladunaca štakora koncentracije predlijekova u mozgu bile približno 1500 puta veće od onih u mozgu odraslih štakora koji su primili istu dozu od 1000 mg/kg oralno i čije su razine aktivni metabolit bila oko 3 puta veća. Razine predlijeka u plazmi bile su 10 puta veće u mladunaca štakora starih 7 dana u usporedbi s odraslim životinjama. Ova opažanja sugeriraju da se koncentracije oseltamivira u mozgu štakora smanjuju s povećanjem starosti i najvjerojatnije odražavaju stupanj formiranja BBB. Pri dozi od 500 mg/kg/dan nisu primijećeni štetni učinci u 7-dnevnih i 21-dnevnih mladunaca štakora; pri ovoj dozi, izloženost predlijeku bila je približno 800 puta veća od one izračunate za jednogodišnje dijete.

Farmakokinetika

Oseltamivir se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta nakon oralne primjene oseltamivir fosfata i ekstenzivno se pretvara u oseltamivir karboksilat, prvenstveno jetrenim esterazama. Najmanje 75% uzete doze ulazi u sistemsku cirkulaciju u obliku oseltamivir karboksilata, manje od 5% - nepromijenjeno. Nakon ponovljene oralne primjene 75 mg oseltamivir fosfata u obliku kapsula 2 puta dnevno (n=20), prosječne vrijednosti Cmax oseltamivira i oseltamivir karboksilata bile su 65,2 i 348 ng/ml, AUC 0-12 h - 112 i 2719 ng h /ml respektivno. Koncentracije oseltamivir karboksilata u plazmi proporcionalne su dozi kada se primjenjuje do 500 mg dva puta dnevno. Istodobna uporaba hrana nema značajan učinak na Cmax oseltamivir karboksilata (551 ng/ml kada se uzima na prazan želudac, 441 ng/ml kada se uzima nakon obroka) i AUC (6218 odnosno 6069 ng h/ml).

Volumen distribucije oseltamivir karboksilata nakon intravenske primjene u 24 dobrovoljca bio je u rasponu od 23 do 26 L. Vezanje oseltamivira za proteine ​​plazme je prosječno (42%), oseltamivir karboksilat je vrlo nizak (<3%).

Studije in vitro pokazale su da ni oseltamivir ni oseltamivir karboksilat nisu supstrati ili inhibitori multifunkcionalnih citokrom P450 oksidaza.

Više od 90% apsorbiranog oseltamivira pretvara se u oseltamivir karboksilat; kada se uzima oralno, 1/2 iz plazme za oseltamivir - 1-3 sata Oseltamivir karboksilat se dalje ne metabolizira i izlučuje se putem bubrega (više od 99%); T1/2 iz plazme za oseltamivir karboksilat je 6-10 sati.Bubrežni klirens (18,8 l/h) premašuje brzinu glomerularne filtracije (7,5 l/h), što ukazuje na eliminaciju tubularnom sekrecijom, uz glomerularnu filtraciju. Manje od 20% progutane radioaktivne doze eliminira se izmetom.

Ovisnost farmakokinetičkih parametara o određenim čimbenicima

Poremećaj funkcije bubrega. Kod propisivanja oseltamivir fosfata 100 mg 2 puta dnevno tijekom 5 dana bolesnicima s različitim stupnjevima oštećenja bubrega pokazalo se da je izloženost (AUC) aktivnog metabolita obrnuto proporcionalna smanjenju bubrežne funkcije.

Djetinjstvo. Farmakokinetika oseltamivira i oseltamivir karboksilata proučavana je nakon jedne doze u djece u dobi od 5 do 16 godina (n=18) i u malog broja bolesnika u dobi od 3 do 12 godina (n=5) uključenih u klinička ispitivanja. U male djece, eliminacija i prolijeka i njegovog aktivnog metabolita bila je brža nego u odraslih bolesnika, što je rezultiralo nižim vrijednostima AUC pri istoj dozi (mg/kg). Prividni ukupni klirens oseltamivir karboksilata smanjivao se linearno s dobi (do 12 godina). Farmakokinetika oseltamivira u djece starije od 12 godina slična je onoj u odraslih bolesnika.

Starija dob. U bolesnika u dobi od 65-78 godina, AUC oseltamivir karboksilata u stanju dinamičke ravnoteže bio je 25-35% veći nego u mlađih odraslih bolesnika kada su im davane slične doze oseltamivira. Vrijednosti T1/2 u starijih bolesnika bile su usporedive s onima uočenim u mladih pacijenata. Uzimajući u obzir izloženost tvari (AUC) i podnošljivost u starijih bolesnika, tijekom liječenja i profilakse nije potrebna prilagodba doze.

Klinička istraživanja

Liječenje gripe

Dva placebom kontrolirana, dvostruko slijepa, klinička ispitivanja faze III uključila su 1355 pacijenata koji su počeli primati oseltamivir fosfat do 40 sati nakon pojave simptoma. Ova su ispitivanja uključivala bolesnike s tjelesnom temperaturom >37,8 °C, s najmanje jednim respiratornim simptomom (kašalj, rinitis, bolno grlo) i jednim općim somatskim simptomom (mijalgija, zimica/znojenje, malaksalost, slabost, glavobolja) u razdoblju kruženja virusa influence među stanovništvom. Od 1355 pacijenata, njih 849 (63%) imalo je potvrđenu dijagnozu gripe. Od tih 849 pacijenata, 95% je imalo gripu tipa A, 3% imalo je gripu tipa B, a 2% imalo je gripu neutvrđenog tipa. Dob pacijenata je od 18 do 65 godina, prosječna dob- 34 godine, 52% muškaraca, 90% bijelaca, 31% pušača). Tijekom istraživanja, pacijenti su ocjenjivali težinu glavnih simptoma gripe kao "bez simptoma", "blago izražen", "umjereno izražen", "jako izražen". Primarni kriterij učinkovitosti bilo je vrijeme do povlačenja simptoma gripe, koje se računalo kao vrijeme od početka liječenja do ublažavanja svih simptoma gripe (začepljenost nosa, grlobolja, kašalj; tupa, slabo lokalizirana bol; slabost, glavobolja, zimica/ znojenje), tj. kada su svi simptomi ocijenjeni kao blagi ili odsutni.

U obje studije, u bolesnika zaraženih virusom influence koji su uzimali oseltamivir fosfat u preporučenim dozama (75 mg dva puta dnevno tijekom 5 dana) značajno je smanjio medijan vremena do povlačenja simptoma za 1,3 dana u usporedbi s placebom. Učinkovitost liječenja nije ovisila o spolu bolesnika (muškarci, žene) i nije se povećavala s povećanjem doza (150 mg 2 puta dnevno tijekom 5 dana).

Studije na starijim pacijentima

Tri dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije u bolesnika u dobi od ≥65 godina provedene su tijekom tri uzastopne sezone. Od 741 bolesnika, 476 (65%) bilo je zaraženo virusom influence, od čega je 95% bilo zaraženo virusom influence tipa A, 5% virusom influence tipa B. Skupna analiza pokazala je da kada se uzima oseltamivir fosfat u preporučenim dozama (75 mg 2 puta na dan tijekom 5 dana), medijan vremena do povlačenja simptoma smanjio se za 1 dan (nije statistički značajno).

Pedijatrijska istraživanja

Učinkovitost oseltamivir fosfata dokazana je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u djece u dobi od 1 do 12 godina (prosječna dob 5 godina) koja su imala vrućicu (tjelesna temperatura >37,8°C) praćenu jednim od respiratornih simptoma (kašalj ili akutni rinitis). Istraživanje je provedeno u razdoblju kruženja virusa influence među stanovništvom. U ovoj studiji, od 698 pacijenata, 452 (65%) bilo je zaraženo virusom influence (50% muškarci, 68% bijelci). Od tih 452 pacijenata, 67% bilo je zaraženo virusom influence A, a 33% virusom influence B.

Primarna mjera ishoda u ovoj studiji bilo je trajanje bolesti, koje je definirano kao vremenski period tijekom kojeg su ispunjena 4 uvjeta: poboljšanje kašlja, curenje nosa, povlačenje vrućice i povratak normalnom blagostanju i normalnim aktivnostima. Liječenje oseltamivir fosfatom u dozi od 2 mg/kg 2 puta dnevno, započeto u prvih 48 sati nakon pojave simptoma, značajno je skratilo trajanje bolesti za 1,5 dan u usporedbi s placebom. Učinkovitost liječenja nije ovisila o spolu bolesnika.

Prevencija gripe

Studije kod odraslih

Učinkovitost oseltamivir fosfata u prevenciji gripe dokazana je u tri studije sezonska prevencija gripe iu studiji postekspozicijske profilakse u obiteljima. Primarni parametar učinkovitosti u svim studijama bila je incidencija laboratorijski potvrđenih kliničkim slučajevima gripa - oralna temperatura ≥37,2 °C, prisutnost najmanje jedne respiratorni simptom(kašalj, grlobolja, nazalna kongestija) i najmanje jedan opći somatski simptom (tupa, slabo lokalizirana bol; slabost, glavobolja, zimica/znojenje) zabilježen unutar 24 sata, plus ili pozitivan test na virus ili četverostruko povećanje titra virusa protutijela.

Objedinjena analiza dviju studija profilakse sezonske gripe u zdravih, necijepljenih odraslih osoba (u dobi od 13 do 65 godina) pokazala je da je uporaba oseltamivir fosfata od 75 mg jednom dnevno tijekom 42 dana tijekom populacijske epidemije gripe smanjila incidenciju laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva gripe od 4,8% (25/519) u skupini koja je primala placebo do 1,2% (6/520) u skupini koja je primala oseltamivir fosfat.

Primjena oseltamivir fosfata u dozi od 75 mg jednom dnevno tijekom 42 dana za sezonsku prevenciju gripe kod starijih bolesnika (koji žive u domovima za starije osobe) smanjila je incidenciju laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva gripe s 4,4% (12/272) u placebo skupini na 0,4% (1/276) u skupini koja je primala oseltamivir fosfat. Oko 80% pacijenata u ovoj studiji bilo je cijepljeno, 14% je imalo kronične opstruktivne bolesti dišni put, 43% ima bolest srca.

Studija postekspozicijske profilakse u obiteljima (ispitanici u dobi od ≥13 godina) pokazala je da oseltamivir fosfat u dozi od 75 mg jednom dnevno, započet unutar 48 sati od pojave simptoma i nastavljen 7 dana, smanjuje učestalost laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva gripe od 12% (24/200) u skupini koja je primala placebo do 1% (2/205) u skupini koja je primala oseltamivir fosfat.

Pedijatrijska istraživanja

Učinkovitost oseltamivir fosfata u prevenciji gripe dokazana je u randomiziranom ispitivanju. otvoreni studij postekspozicijska profilaksa u obiteljima djece od 1 do 12 godina. Primarni parametar djelotvornosti u ovoj studiji bila je incidencija laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva gripe u obiteljima - oralna temperatura ≥37,8 °C, u kombinaciji s kašljem i/ili akutnim rinitisom unutar 48 sati, ili test na virus pozitivan ili četverostruko povećanje titra virusnih protutijela. Primjena oseltamivir fosfata u obliku suspenzije u dozi od 30 do 60 mg 1 puta dnevno tijekom 10 dana dovela je do smanjenja učestalosti laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva gripe sa 17% (18/106) u placebo skupini do 3% (3/95) u skupini koja je primala oseltamivir fosfat.

Primjena

Liječenje gripe kod odraslih i djece starije od 1 godine. Prevencija gripe kod odraslih i adolescenata iznad 12 godina u grupama povećan rizik virusna infekcija. Prevencija gripe kod djece starije od 1 godine.

Kontraindikacije

Preosjetljivost, zatajenje bubrega.

Ograničenja uporabe

Teška disfunkcija jetre (sigurnost uporabe i farmakokinetika u ovoj kategoriji bolesnika nisu procijenjeni).

Djeca mlađa od 1 godine (učinkovitost i sigurnost primjene nisu utvrđene). Oseltamivir fosfat nije indiciran za liječenje ili prevenciju gripe u djece mlađe od 1 godine, jer Postoji neizvjesnost u vezi s vremenom stvaranja BBB-a kod ljudi i ono je nepoznato klinički značaj podaci dobiveni u životinja za dojenčad (vidi Farmakologija. Toksikologija u životinja).

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Moguće, ako je očekivani učinak terapije veći potencijalni rizik za fetus (nisu provedena adekvatna i strogo kontrolirana ispitivanja sigurnosti primjene u trudnica).

Učinci na razvoj embrija/fetusa kod životinja procijenjeni su kada su štakori davani oralno u dozama od 50, 250 i 1500 mg/kg/dan i kunićima u dozama od 50, 150 i 500 mg/kg/dan. Relativna izloženost ovim dozama bila je 2, 13 i 100 puta (štakori) odnosno 4, 8 i 50 puta (zečevi) veća od izloženosti ljudi. U ispitivanju na štakorima primijećena je minimalna toksičnost za majku pri dozi od 1500 mg/kg/dan, a nije primijećena pri dozama od 50 i 250 mg/kg/dan. U ispitivanju na kunićima, toksičnost za majku bila je značajna pri dozi od 500 mg/kg/dan, manja pri dozi od 150 mg/kg/dan, a izostala je pri dozi od 50 mg/kg/dan. U štakora i kunića došlo je do dozno ovisnog povećanja incidencije manjih abnormalnosti kostura u potomaka izloženih lijeku.

Nije poznato da li se oseltamivir i oseltamivir karboksilat izlučuju u majčino mlijekožene. Oseltamivir i oseltamivir karboksilat izlučuju se u mlijeko štakora u laktaciji.

Nuspojave

Ukupan broj pacijenata koji su sudjelovali u kontroliranim ispitivanjima Klinička ispitivanja III faza i primili oseltamivir fosfat za liječenje gripe - 1171 osoba. Nuspojave koje su najčešće prijavljivane u ovim studijama bile su mučnina i povraćanje. Ti su učinci u većini slučajeva bili blagi ili umjereni i obično su se javljali unutar prva 2 dana primjene. Manje od 1% pacijenata je prerano odustalo od kliničkih ispitivanja zbog mučnine i povraćanja.

Nuspojave koje su se pojavile s incidencijom od ≥1% u 1440 bolesnika koji su primali placebo ili oseltamivirfosfat 75 mg dva puta dnevno u kliničkom ispitivanju faze III u odraslih za liječenje gripe (prirodno stečene) prikazane su u tablici 1. Među 1440 bolesnika bilo je 945 odraslih osoba mlada bez popratne bolesti i 495 rizičnih bolesnika (stariji bolesnici, bolesnici s kronična bolest srca ili dišnih organa). Najčešći brojčani simptomi u bolesnika koji su primali oseltamivir fosfat u usporedbi s placebom bili su mučnina, povraćanje, bronhitis, nesanica i vrtoglavica (vidjeti tablicu 1).

stol 1

Najčešće nuspojave primijećene u placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima za liječenje i prevenciju virusna gripa kod odraslih osoba

Dodatni nuspojave, često se susreću<1% у пациентов, получавших осельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.

Ukupan broj pacijenata koji su sudjelovali u III fazi profilaktičkih ispitivanja oseltamivir fosfata bio je 3434 osobe (adolescenti, zdravi odrasli, starije osobe), od kojih je 1480 odraslih primalo oseltamivir fosfat u preporučenoj dozi od 75 mg 1 puta dnevno tijekom 6 tjedana Spektar nuspojava bio je vrlo sličan onom uočenom u studijama liječenja gripe, unatoč dužem trajanju primjene lijeka (vidi tablicu 1). Nije bilo klinički značajnih razlika u sigurnosnom profilu kod 942 starija bolesnika koji su primali oseltamivir fosfat ili placebo u usporedbi s mlađim bolesnicima.

Faza III kliničkih ispitivanja oseltamivir fosfata uključivala je 1032 djece u dobi od 1 do 12 godina (uključujući 698 djece u dobi od 1 do 12 godina bez komorbiditeta i 334 djece s astmom u dobi od 6-12 godina); 515 djece primalo je za liječenje oseltamivir fosfat u obliku oralne suspenzije.

Nuspojave uočene u >1% djece liječene oseltamivir fosfatom prikazane su u tablici 2. Najčešća nuspojava bilo je povraćanje. ostalo nuspojave simptomi prijavljivani češće u pedijatrijskih bolesnika koji su primali oseltamivir fosfat uključivali su bol u trbuhu, krvarenje iz nosa, poremećaji sluha, konjuktivitis. Ti su se učinci u većini slučajeva javili jednom i nestali unatoč nastavku liječenja; u velikoj većini slučajeva to nije značilo prekid terapije.

tablica 2

Nuspojave uočene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima za liječenje gripe u djece

Profil nuspojava u adolescenata općenito je bio isti kao u odraslih bolesnika i djece u dobi od 1 do 12 godina.

Brojne nuspojave primijećene su u postmarketinškim ispitivanjima oseltamivir fosfata.

Općenito: oticanje lica ili jezika, alergije, anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije.

Dermatološki: dermatitis, osip, ekcem, urtikarija, multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (vidi "Mjere opreza").

Gastrointestinalni: hepatitis, odstupanje od normalne vrijednosti kod ispitivanja funkcije jetre, gastrointestinalno krvarenje, hemoragijski kolitis.

Srce: aritmija.

Neurološki: napadaji.

Metabolički: pogoršanje dijabetesa.

Psihijatrijski: delirij, uključujući promjene u razini svijesti; smetenost, abnormalno ponašanje, deluzije, halucinacije, uznemirenost, tjeskoba, noćne more (vidjeti "Mjere opreza").

Budući da su izvješća o ovim učincima varirala u populacijama nepoznate veličine, nije moguće pouzdano utvrditi njihovu učestalost i uzročnu povezanost s izloženošću oseltamivir fosfatu.

Interakcija

Podaci dobiveni iz farmakoloških i farmakokinetičkih studija oseltamivira sugeriraju da je klinički značajan interakcije lijekova malo vjerojatno.

Interakcije lijekova uzrokovane kompeticijom s esterazama, pod čijim se utjecajem oseltamivir fosfat pretvara u djelatna tvar, nisu detaljno obrađeni u literaturi. Nizak stupanj vezanja oseltamivir karboksilata na proteine ​​sugerira da je malo vjerojatna interakcija uzrokovana istiskivanjem lijeka iz vezanja na proteine.

Cimetidin, koji je nespecifični inhibitor izoenzima sustava citokroma P450 i konkurent za bubrežnu tubularnu sekreciju baza i kationskih lijekova, ne utječe na razine oseltamivira i oseltamivir karboksilata u plazmi.

Istodobna primjena s probenecidom dovodi do približno dvostrukog povećanja AUC-a aktivnog metabolita (zbog smanjenja aktivne anionske tubularne sekrecije u bubrezima), ali nije potrebna prilagodba doze.

Nije otkrivena farmakokinetička interakcija kada se oseltamivir uzimao istodobno s amoksicilinom, paracetamolom, antacidima (magnezijev i aluminijev hidroksid, kalcijev karbonat).

Predozirati

Trenutno nisu opisani slučajevi predoziranja. Pojedinačne doze oseltamivir fosfat izazvao mučninu i/ili povraćanje.

Liječenje: simptomatska terapija. Ne postoji specifičan protuotrov.

Upute za uporabu i doze

Iznutra. Liječenje: lijek treba započeti najkasnije 2 dana od pojave simptoma gripe; odrasli i djeca starija od 12 godina - u dozi od 75 mg 2 puta dnevno tijekom 5 dana; povećanje doze na više od 150 mg/dan ne povećava učinak. Djeca od 1 godine do 12 godina - ovisno o tjelesnoj težini.

Prevencija: odrasli i djeca starija od 12 godina - 75 mg 1 puta dnevno tijekom 6 tjedana (tijekom epidemije gripe).

U bolesnika s Cl kreatinina manjim od 30 ml/min potrebna je prilagodba doze (75 mg 1 puta dnevno tijekom 5 dana); kada je Cl kreatinina manji od 10 ml/min, nema podataka o primjeni.

Mjere opreza

Nema podataka o učinkovitosti oseltamivir fosfata za bilo koje bolesti uzrokovane patogenima osim virusa influence tipa A i B.

Učinkovitost lijeka u bolesnika koji su započeli liječenje 40 sati nakon pojave simptoma nije utvrđena.

Učinkovitost u liječenju bolesnika s kroničnim bolestima srca i/ili dišnog sustava nije utvrđena. Nije bilo razlika u incidenciji komplikacija između skupina koje su primale oseltamivir fosfat za liječenje i skupina koje su primale placebo u ovoj kategoriji bolesnika. Nema dostupnih podataka o liječenju gripe u bolesnika s ozbiljno stanje zdravstveno stanje ili stanje koje zahtijeva hospitalizaciju.

Sigurnost i učinkovitost ponovljenih ciklusa liječenja ili profilakse nisu utvrđene.

Učinkovitost u liječenju i prevenciji u imunokompromitiranih bolesnika nije utvrđena.

Treba uzeti u obzir da teški bakterijska infekcija može započeti simptomima sličnim gripi, pratiti gripu ili biti njezina komplikacija. Oseltamivir fosfat nije indiciran za prevenciju takvih komplikacija.

Ozbiljne kožne reakcije/reakcije preosjetljivosti. U promatranjima nakon stavljanja oseltamivir fosfata u promet, rijetki slučajevi anafilaksije i teške kožne reakcije, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem. Ako se pojave takve reakcije, prestanite uzimati oseltamivir i započnite odgovarajuće liječenje.

Neuropsihijatrijske komplikacije. Gripa može uzrokovati razne neurološke simptome i simptome ponašanja, koji mogu uključivati ​​halucinacije, delirij, abnormalno ponašanje, au nekim slučajevima mogu biti i smrtonosni. Ove komplikacije mogu se pojaviti kada se ustanovi encefalitis ili encefalopatija, ali se mogu pojaviti i bez očite teške bolesti.

Bilo je izvještaja nakon stavljanja lijeka u promet (uglavnom iz Japana) o deliriju i abnormalnom ponašanju koje dovodi do ozljeda i, u nekoliko slučajeva, smrti, kod pacijenata s gripom liječenih oseltamivir fosfatom. Te su komplikacije uočene uglavnom u djece i adolescenata i često su bile karakterizirane iznenadna pojava i brzu rezoluciju. Veza između ovih nuspojava i lijeka nije utvrđena. Međutim, bolesnike s gripom treba pomno pratiti zbog neuropsihijatrijskih simptoma.

Lijek protiv gripe Oseltamivir (u drugoj transkripciji - Oseltamavir, trgovački naziv- Tamiflu) - antivirusno sredstvo. Aktivan je protiv sojeva gripe tipa A i B. Da biste razumjeli bit djelovanja lijeka, morate razumjeti strukturu čestice virusa influence.

Tamiflu je trgovački naziv za lijek Oseltamivir.

Osnova svakog virusa je genom. U ovom slučaju, predstavljen je lancem RNA (ribonukleinska kiselina). Virion influence ima 8 lanaca RNA, od kojih je svaki zatvoren u peptidnom "filmu" - nukleoproteinu. Sav genetski materijal prekriven je proteinskom ovojnicom koja se naziva kapsida. Kapsida sadrži dva enzima - hemaglutinin i neuraminidazu. Ovi proteini određuju sposobnost prodiranja virusa.

Hemaglutinin osigurava adheziju (pričvršćivanje) virusa na stanicu domaćina, a neuraminidaza osigurava djelomično otapanje komponenti stanične membrane kako bi virus nakon reprodukcije prodro unutar i izašao iz mrtve stanice.

Virion također ima drugu ljusku - superkapsid. Ovo je dodatni glikoproteinski zaštitni sloj, koji se dijelom sastoji od proteina samog virusa i komponenti membrane "ubijene" stanice domaćina. Superkapsid u svojoj strukturi sadrži dodatne proteine ​​- peptide, koji osiguravaju stabilnost i sigurnost ljuske.

Peptidi osiguravaju stabilnost i sigurnost ovojnice kapsule lijeka

Hemaglutinin (skraćeno H) i neuraminidaza (skraćeno N) stalno mutiraju – mijenjaju svoje struktura proteina. Već postoji 10 vrsta N. I to nije granica.

Okruženje i preživljavanje u makroorganizmu doprinose povećanju "agresivnosti" virusa - on postaje neranjiviji na imunološke stanice i lijekove.

Mehanizam djelovanja lijeka

Lijek protiv gripe Oseltamivir inhibira aktivnost glavnog štetnog enzima virusa - neuraminidaze. Aktivni sastojak, oseltamivir fosfat, pretvara se u oseltamivir karboksilat u ljudskom tijelu. Ovaj organski spoj aktivno veže molekulu proteina neuraminidaze, narušavajući njegovu strukturu i svojstva. Mikrob više ne može prodrijeti u stanicu niti je napustiti (sve ovisi o tome u kojoj je fazi reprodukcije virusa lijek blokirao N) - suočava se sa smrću.

Prvi scenarij je da mikroorganizam nije imao vremena ući u stanicu. Virus ima male zalihe energije, ali one su dovoljne samo da prijeđe iz jedne stanice u drugu i “probije rupu” u njezinoj membrani. Ako je neuraminidaza blokirana, nemoguće mu je ući u kavez! A ako stanica domaćina ne zadovolji energetske potrebe virusa, tada se na kraju sintetski procesi proteina zaustavljaju - virion umire.

Oseltamivir inhibira aktivnost glavnog štetnog enzima virusa - neuraminidaze

Drugi scenarij je da se mikrob aktivno razmnožava u stanici. Nakon što je neuraminidaza blokirana, novosintetizirane "horde" viriona ne mogu pobjeći. Troše energetske supstrate stanica domaćina - ugljikohidrate, lipide, proteine. Ali dionice hranjivim tvarima u citoplazmi nisu beskonačni. Kada završe, metabolizam viriona, uključujući proces replikacije RNK, nestaje. I stanica i virusi umiru zajedno s njom.

Prednosti antivirusnih lijekova u odnosu na cjepiva protiv gripe:

1. Svestranost i širok raspon akcije. Lijekovi protiv gripe s oseltamavirom dizajnirani su za blokiranje bilo koje vrste neuraminidaze, a time i mnogih sojeva gripe. Budući da cjepivo potiče imunitet samo protiv virusa s jednim tipom N;
2. Brzina djelovanja. Nakon primjene pripravka cjepiva s dozom oslabljenog ili podijeljenog viriona potrebna su najmanje dva tjedna za stvaranje protutijela protiv gripe. Za to vrijeme možete "uhvatiti" infekciju i razboljeti se ozbiljno kao da niste primili cjepivo. Oseltamivir tablete protiv gripe ciljano djeluju već u prvim satima od trenutka ulaska u organizam, a klinički učinak vidljiv je nakon 1,5 dana od početka primjene.
3. Jedinstvenost. Zbog jakih mutacijska varijabilnost virusa gripe, svake godine virolozi i mikrobiolozi moraju razviti novo cjepivo protiv gripe. Samo novo cjepivo spreman i stavljen u praksu, a virus gripe je ponovno mutirao i formirao novi soj. Cjepivo stvoreno protiv jednog soja neće pomoći u razvoju imuniteta protiv drugog soja.
4. Jamčiti. Klinički je dokazano da se korištenjem Oseltamivira protiv gripe vjerojatnost komplikacija smanjuje za 60%, trajanje bolesti se smanjuje za jedan i pol puta, a vjerojatnost smrti smanjuje se za 70%! Naravno, cijepljenje također pomaže smanjiti broj kompliciranih oblika infekcije gripe i olakšava njezin tijek (ako osoba ipak oboli), ali ne jamči smanjenje trajanja bolesti.

Neke značajke uporabe Oseltamivira

U idealnom slučaju, prije uporabe lijeka potrebno je utvrditi osjetljivost soja koji je zarazio osobu na Oseltamivir. Poznato je npr. da svinjska gripa nije osjetljiv na ovaj lijek.

Svinjska gripa nije osjetljiva na oseltamivir

Važna točka: da bi lijek protiv gripe Oseltamivir bio uistinu učinkovit, treba ga propisati na samom početku bolesti, kada se virus aktivno razmnožava i brzo napušta stanice, tj. u prva dva dana od pojave simptoma. U teškim i kompliciranim oblicima gripe (osobito kod virusne upale pluća s razvojem serozno-hemoragičnog plućnog edema), lijek će biti beskoristan.

Vi samo trebate prepisati Tamiflu! Upotreba dva ili više istovremeno antivirusni lijekovi s jednim mehanizmom djelovanja ne dovodi do poboljšanja terapeutski učinak, ali samo pojačava nuspojave.

Doziranje

Oseltamivir je dostupan u kapsulama od 75 mg - jednom dnevno dovoljno je i za odrasle i za djecu.

Oseltamivir je dostupan u kapsulama od 75 mg

Povećanje doze za 2 puta ne dovodi do povećanja antivirusnog djelovanja, ali može aktivirati staničnu komponentu imunološke obrane.

Liječenje gripe aktualno je pitanje medicinske zajednice više od jednog stoljeća. Za učinkovita terapija zarazna virusna bolest Razvija se sve više i više novih lijekova. Tamiflu (oseltamivir ili oseltamivir) je antivirusni lijek za liječenje gripe tipa A i B, koji proizvodi poznata švicarska farmaceutska tvrtka F.Hoffmann-La Roche Ltd.

Sastav Tamiflua

Lijek Tamiflu dostupan je u dva oblika: kapsule i prašak za suspenziju.

Sastav lijeka Tamiflu uključuje sljedeće komponente:

• oblik kapsule: 75 mg aktivne tvari - oseltamivir i dodatne komponente;
• prašak: 12 mg oseltamivira i pomoćni dodaci.

Oseltamivir smanjuje oslobađanje virusa tijekom kašljanja i kihanja, što značajno smanjuje vjerojatnost razvoja bolesti kod osoba koje su u kontaktu s pacijentom, pomaže u suočavanju s glavnim manifestacijama gripe, prije svega, smanjuje koncentraciju toksina u krvi , skratiti vrijeme liječenja i smanjiti vjerojatnost sekundarnih komplikacija, kao što su meningitis, upala srednjeg uha, upala pluća itd.

Dakle, prema medicinskoj statistici, Tamiflu:

• smanjuje simptome gripe za 38%;
• smanjuje trajanje bolesti za 37%;
• smanjuje pojavu za 67%;
• smanjuje vjerojatnost smrti od gripe kod starijih osoba za 71%.

Tamiflu se koristi isključivo prema preporuci liječnika koji određuje dozu i vrijeme terapije.

Postoje li analozi Tamiflua?

Nažalost, uz sve pozitivne manifestacije, Tamiflu uzrokuje niz nuspojava. Pacijenti koji uzimaju lijek često se žale na mučninu, povraćanje i bol u epistragalnoj regiji (područje pupka). Prema opažanjima pedijatara, djeca mlađa od 12 godina ponekad doživljavaju psihopatske reakcije. Osim toga, postoje kontraindikacije za uzimanje lijeka od strane osoba s funkcionalni poremećaji bubrega i jetre, promatrano nuspojave Tamiflu uključen probavni trakt I živčani sustav. S tim u vezi, postavlja se hitno pitanje: čime zamijeniti Tamiflu? Pokušajmo shvatiti što je bolje koristiti za liječenje gripe: Tamiflu, Relenza ili Ingaverin.

Zamjena za Tamiflu je Relenza. Glavni djelatna tvar ovaj farmaceutski proizvod je zanamivir, koji ima slične učinke kao oseltamivir. Relenza je dostupna u obliku praha za inhalaciju. Kada se udahne, lijek ulazi u dišni sustav, gdje ima izravan terapeutski učinak. Ulazak zanamivira u krv je minimalan pa nema nuspojave iz živčanog i probavnog sustava. Relenza se može sigurno koristiti za liječenje gripe kod djece starije od 5 godina, trudnica i dojilja.

Vrlo je popularan u zemljama ZND-a antivirusni lijek Ingavirin. Aktivna tvar uključena u sastav medicinski proizvod Ingavirin, - vitaglutam, prema primjeni razvijača, smanjuje intoksikaciju, kataralne simptome i manifestaciju groznice, ali medicinska zajednica je vrlo oprezna prema lijeku, koji se prethodno prodavao pod imenom Dicarbamine i tvrdio se kao stimulator hematopoeze kod pacijenata s rakom nakon terapije protiv raka. Štoviše, Ingavirin nije prošao potpuna klinička ispitivanja, a kontraindikacije za uporabu su iste kao i za Tamiflu: trudnoća, djetinjstvo i mladost. Stoga, pri rješavanju dileme: Tamiflu ili Ingavirin, odgovor je prirodan: Tamiflu!

Droga oseltamivir- antivirusno sredstvo izravnog djelovanja.
To je predlijek čiji aktivni metabolit (oseltamivir karboksilat) selektivno inhibira neuraminidazu tipova virusa influence A i B. Neuraminidaza je glikoprotein koji katalizira cijepanje veze između terminalne sijalične kiseline i šećera, čime se olakšava širenje virusa u dišnom sustavu. trakta (oslobađanje viriona iz zaražene stanice i prodiranje u epitelne stanice dišnog trakta, sprječavanje inaktivacije virusa epitelnom sluzi). Oseltamivir karboksilat djeluje izvan stanica i kompetitivno inhibira virusnu neuraminidazu. Inhibira rast virusa influence in vitro i suzbija replikaciju virusa i njegovu patogenost in vivo. Smanjuje otpuštanje virusa influence A i B iz tijela.
Ne utječe na stvaranje protutijela kao odgovor na primjenu inaktivirano cjepivo protiv gripe.
Stopa otpornosti kliničkih izolata virusa je 2%.

Indikacije za upotrebu

Način primjene

Nuspojave

Kontraindikacije

Trudnoća

Interakcija s drugim lijekovima

Predozirati

Uvjeti skladištenja

Obrazac za otpuštanje

Spoj

Dodatno

Glavne postavke

Bruto formula: C16-H28-N2-04

CAS oznaka: 196618-13-0

Opis

Karakteristika: Derivat aminocikloheksenkarboksilne kiseline.

Oseltamivir fosfat je bijela kristalna tvar. Molekularna težina 410,40.

farmakološki učinak

Farmakologija: Farmakološko djelovanje - antivirusno. Oseltamivir je predlijek koji, kada se uzima oralno, podliježe hidrolizi i pretvara se u aktivni oblik, oseltamivir karboksilat. Mehanizam djelovanja oseltamivir karboksilata povezan je s inhibicijom neuraminidaze virusa influence tipa A i B. Neuraminidaza, površinski glikoprotein virusa influence, jedan je od ključnih enzima uključenih u replikaciju virusa influence A i B. poznato je 9 antigenskih podtipova neuraminidaze virusa influence tipa A - N1, N2 itd., koji uz 16 antigenskih podtipova hemaglutinina - H1, H2 itd. određuju različite sojeve istog tipa virusa. U ljudskoj populaciji istovremeno cirkulira nekoliko sojeva virusa influence A s hemaglutininom 1-5 i neuraminidazom 1 i 2, od kojih su glavni H3N2 i H1N1.

Kada je neuraminidaza inhibirana, sposobnost virusnih čestica da prodru u stanicu, kao i oslobađanje viriona iz zaražene stanice, je narušena, što dovodi do ograničenja širenja infekcije u tijelu.

Antivirusno djelovanje oseltamivir karboksilata in vitro procijenjeno je u kulturama stanica korištenjem laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata virusa influence. Pokazalo se da su koncentracije oseltamivir karboksilata potrebne za inhibiciju virusa influence vrlo varijabilne i ovisne o korištenoj metodi testiranja i testiranom virusu. Vrijednosti IC_50 i IC_90 (koncentracije potrebne za inhibiciju aktivnosti enzima za 50 i 90%) kreću se od 0,0008 do >35 μM odnosno od 0,004 do >100 μM (1 μM = 0,284 μg/ml). Odnos između in vitro antivirusnog djelovanja u staničnoj kulturi i inhibicije replikacije virusa u ljudi nije utvrđen.

Otpornost. Izolati virusa influence A sa smanjenom osjetljivošću na oseltamivir karboksilat pasirani su in vitro u prisutnosti rastućih koncentracija oseltamivir karboksilata. Genetska analiza ovih izolata pokazala je da je smanjena osjetljivost na oseltamivir karboksilat povezana s mutacijama koje dovode do promjena u aminokiselinama i virusne neuraminidaze i hemaglutinina. Mutacije koje su dovele do otpornosti in vitro bile su I222T i H274Y neuraminidaze N1 virusa influence A i I222T i R292K neuraminidaze N2 virusa influence A. Za neuraminidazu N9 virusa influence A, tipične mutacije u ptica bile su E119V, R292K i R305Q; za hemaglutinin virusa influence A H3N2 - mutacije A28T i R124M, za hemaglutinin reasortiranog humano/ptičjeg virusa H1N9 - mutacija H154Q (reasortacija je konstrukcija genoma virusa kćeri iz genoma različitih roditelja, u ovom slučaju virus ptičje influence i virus ljudske influence).

Klinička studija otpornosti (prirodno stečene) kod pacijenata zaraženih virusom influence pokazala je da 1,3% (4/301) kliničkih izolata nakon liječenja od odraslih i adolescenata i 8,6% (9/105) - od djece od 1 do 12 godina , identificirane su sorte sa smanjenom osjetljivošću virusa neuraminidaze na oseltamivir karboksilat in vitro. Mutacije virusa influence A koje su rezultirale smanjenom osjetljivošću bile su H274Y u neuraminidazi N1 i E119V i R292K u neuraminidazi N2. Nema dovoljno informacija za potpunu karakterizaciju rizika od rezistencije na oseltamivir fosfat tijekom kliničke primjene.

Uz postekspozicijsku i sezonsku profilaktičku upotrebu oseltamivir fosfata, određivanje rezistencije bilo je ograničeno zbog niske ukupne incidencije virusne infekcije.

Križni otpor. Uočena je unakrsna rezistencija između mutantnih sojeva otpornih na zanamivir i mutantnih sojeva influence rezistentnih na oseltamivir in vitro, čija se učestalost nije mogla odrediti.

Imunološki odgovor. Nisu provedena ispitivanja interakcija s cjepivom protiv gripe. U studijama s prirodnom i eksperimentalnom infekcijom gripom, liječenje oseltamivir fosfatom nije utjecalo na normalno stvaranje protutijela kao odgovor na infekciju.

Karcinogenost, mutagenost, učinak na plodnost

Dugoročne studije koje procjenjuju karcinogeni učinak oseltamivira još nisu dovršene. Međutim, 26-tjedna studija karcinogenosti kože oseltamivir karboksilata u FVB/Tg.AC transgenim miševima pokazala je negativne rezultate. Životinje su primale 40, 140, 400 ili 780 mg/kg/dan u dvije podijeljene doze. Najveća doza odražava najveću moguću dozu na temelju topljivosti tvari u odgovarajućem otapalu. Kontrola (tetradekanoilforbol-13 acetat, 2,5 mg po dozi 3 puta tjedno) dala je pozitivan rezultat (induciranje karcinogeneze).

Nisu otkrivena nikakva mutagena svojstva oseltamivira u Amesovom testu, testu kromosomskih aberacija na ljudskim limfocitima sa ili bez metaboličke aktivacije, niti u mikronukleusnom testu na miševima. Pozitivan rezultat dobiven je u testu stanične transformacije na stanicama SHE (Syrian Hamster Embryo). Oseltamivir karboksilat nije bio mutagen u Amesovom testu, testu na stanicama mišjeg limfoma L5178Y sa ili bez metaboličke aktivacije; test na SHE stanice je bio negativan.

U reproduktivnoj studiji na štakorima, ženkama štakora davan je oseltamivir u dozama od 50, 250 i 1500 mg/kg/dan 2 tjedna prije parenja, tijekom parenja i do 6. dana trudnoće; mužjaci štakora primali su oseltamivir 4 tjedna prije parenja, tijekom parenja i 2 tjedna nakon parenja. Nije bilo naznaka učinka bilo koje od ispitivanih doza na plodnost, parenje ili rani embrionalni razvoj. Najveća doza bila je približno 100 puta veća od sistemske izloženosti ljudi (AUC_0-24 h) oseltamivir karboksilatu.

Trudnoća

Učinci na razvoj embrija/fetusa kod životinja procijenjeni su kada su štakori davani oralno u dozama od 50, 250 i 1500 mg/kg/dan i kunićima u dozama od 50, 150 i 500 mg/kg/dan. Relativna izloženost ovim dozama bila je 2, 13 i 100 puta (štakori) odnosno 4, 8 i 50 puta (zečevi) veća od izloženosti ljudi. U ispitivanju na štakorima primijećena je minimalna toksičnost za majku pri dozi od 1500 mg/kg/dan, a nije primijećena pri dozama od 50 i 250 mg/kg/dan. U ispitivanju na kunićima, toksičnost za majku bila je značajna pri dozi od 500 mg/kg/dan, manja pri dozi od 150 mg/kg/dan, a izostala je pri dozi od 50 mg/kg/dan. U štakora i kunića došlo je do dozno ovisnog povećanja incidencije manjih abnormalnosti kostura u potomaka izloženih lijeku.

Oseltamivir i oseltamivir karboksilat izlučuju se u mlijeko štakora u laktaciji.

Toksikologija u životinja

U dvotjednoj studiji, primjena oseltamivir fosfata u jednoj dozi od 1000 mg/kg 7 dana starim mladuncima štakora rezultirala je smrću zbog neobično visoke izloženosti prolijeku. Međutim, kod mladunaca štakora starih 14 dana nisu primijećeni uginuća ili drugi značajni štetni učinci pri dozama od 2000 mg/kg. Naknadna istraživanja pokazala su da su u 7 dana starih umrlih mladunaca štakora koncentracije predlijekova u mozgu bile približno 1500 puta veće od onih u mozgovima odraslih štakora koji su primili istu dozu od 1000 mg/kg oralno i kod kojih je razina aktivnog metabolita bila je otprilike 3 puta veća. Razine predlijeka u plazmi bile su 10 puta veće u mladunaca štakora starih 7 dana u usporedbi s odraslim životinjama. Ova opažanja sugeriraju da se koncentracije oseltamivira u mozgu štakora smanjuju s povećanjem starosti i najvjerojatnije odražavaju stupanj formiranja BBB. Pri dozi od 500 mg/kg/dan nisu primijećeni štetni učinci u 7-dnevnih i 21-dnevnih mladunaca štakora; pri ovoj dozi, izloženost predlijeku bila je približno 800 puta veća od one izračunate za jednogodišnje dijete.

Farmakokinetika

Oseltamivir se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta nakon oralne primjene oseltamivir fosfata i ekstenzivno se pretvara u oseltamivir karboksilat, prvenstveno jetrenim esterazama. Najmanje 75% uzete doze ulazi u sistemsku cirkulaciju u obliku oseltamivir karboksilata, manje od 5% - nepromijenjeno. Nakon ponovljene oralne primjene 75 mg oseltamivir fosfata u obliku kapsula 2 puta dnevno (n=20), prosječne vrijednosti C_max oseltamivira i oseltamivir karboksilata bile su 65,2 i 348 ng/ml, AUC_0-12 h - 112 i 2719. ng h/ml respektivno. Koncentracije oseltamivir karboksilata u plazmi proporcionalne su dozi kada se primjenjuje do 500 mg dva puta dnevno. Istovremeni unos hrane nema značajan učinak na Cmax oseltamivir karboksilata (551 ng/ml kada se uzima natašte, 441 ng/ml kada se uzima nakon obroka) i AUC (6218 odnosno 6069 ng h/ml) .

Volumen distribucije oseltamivir karboksilata nakon intravenske primjene u 24 dobrovoljca bio je u rasponu od 23 do 26 L. Vezanje oseltamivira za proteine ​​plazme je prosječno (42%), oseltamivir karboksilat je vrlo nizak (<3%).

In vitro studije su pokazale da ni oseltamivir ni oseltamivir karboksilat nisu supstrati ili inhibitori polifunkcionalnih citokrom P450 oksidaza.

Više od 90% apsorbiranog oseltamivira pretvara se u oseltamivir karboksilat; kada se uzima oralno, T_1/2 iz plazme za oseltamivir - 1-3 sata Oseltamivir karboksilat se dalje ne metabolizira i izlučuje se putem bubrega (više od 99%); T_1/2 iz plazme za oseltamivir karboksilat je 6-10 sati.Bubrežni klirens (18,8 l/h) premašuje brzinu glomerularne filtracije (7,5 l/h), što ukazuje na eliminaciju tubularnom sekrecijom, uz glomerularnu filtraciju. Manje od 20% progutane radioaktivne doze eliminira se izmetom.

Ovisnost farmakokinetičkih parametara o određenim čimbenicima

Poremećaj funkcije bubrega. Kod propisivanja oseltamivir fosfata 100 mg 2 puta dnevno tijekom 5 dana bolesnicima s različitim stupnjevima oštećenja bubrega pokazalo se da je izloženost (AUC) aktivnog metabolita obrnuto proporcionalna smanjenju bubrežne funkcije.

Djetinjstvo. Farmakokinetika oseltamivira i oseltamivir karboksilata proučavana je nakon jedne doze u djece u dobi od 5 do 16 godina (n=18) i u malog broja bolesnika u dobi od 3 do 12 godina (n=5) uključenih u klinička ispitivanja. U male djece, eliminacija i prolijeka i njegovog aktivnog metabolita bila je brža nego u odraslih bolesnika, što je rezultiralo nižim vrijednostima AUC pri istoj dozi (mg/kg). Prividni ukupni klirens oseltamivir karboksilata smanjivao se linearno s dobi (do 12 godina). Farmakokinetika oseltamivira u djece starije od 12 godina slična je onoj u odraslih bolesnika.

Starija dob. U bolesnika u dobi od 65-78 godina, AUC oseltamivir karboksilata u stanju dinamičke ravnoteže bio je 25-35% veći nego u mlađih odraslih bolesnika kada su im davane slične doze oseltamivira. Vrijednosti T_1/2 u starijih bolesnika bile su usporedive s onima uočenim u mladih pacijenata. Uzimajući u obzir izloženost tvari (AUC) i podnošljivost u starijih bolesnika, tijekom liječenja i profilakse nije potrebna prilagodba doze.

Klinička istraživanja

Liječenje gripe

Studije kod odraslih

Dva placebom kontrolirana, dvostruko slijepa, klinička ispitivanja faze III uključila su 1355 pacijenata koji su počeli primati oseltamivir fosfat do 40 sati nakon pojave simptoma. Ova su ispitivanja uključivala bolesnike s tjelesnom temperaturom >37,8 °C i najmanje jednim respiratornim simptomom (kašalj, rinitis, bolno grlo) i jednim općim somatskim simptomom (mijalgija, zimica/znojenje, malaksalost, slabost, glavobolja) u razdoblju cirkulacije virusa influence među stanovništvom. Od 1355 pacijenata, njih 849 (63%) imalo je potvrđenu dijagnozu gripe. Od tih 849 pacijenata, 95% je imalo gripu tipa A, 3% imalo je gripu tipa B, a 2% imalo je gripu neutvrđenog tipa. Starost pacijenata bila je od 18 do 65 godina, prosječna dob 34 godine, 52% su bili muškarci, 90% bili su bijelci, 31% su bili pušači). Tijekom istraživanja, pacijenti su ocjenjivali težinu glavnih simptoma gripe kao "bez simptoma", "blago izražen", "umjereno izražen", "jako izražen". Primarni kriterij učinkovitosti bilo je vrijeme do povlačenja simptoma gripe, koje se računalo kao vrijeme od početka liječenja do ublažavanja svih simptoma gripe (začepljenost nosa, grlobolja, kašalj; tupa, slabo lokalizirana bol; slabost, glavobolja, zimica/ znojenje), tj. kada su svi simptomi ocijenjeni kao blagi ili odsutni.

U obje studije, u bolesnika zaraženih virusom influence koji su uzimali oseltamivir fosfat u preporučenim dozama (75 mg dva puta dnevno tijekom 5 dana) značajno je smanjio medijan vremena do povlačenja simptoma za 1,3 dana u usporedbi s placebom. Učinkovitost liječenja nije ovisila o spolu bolesnika (muškarci, žene) i nije se povećavala s povećanjem doza (150 mg 2 puta dnevno tijekom 5 dana).

Studije na starijim pacijentima

Tri dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije u bolesnika >=65 godina starosti provedene su tijekom tri uzastopne sezone. Od 741 bolesnika, 476 (65%) bilo je zaraženo virusom influence, od čega je 95% bilo zaraženo virusom influence tipa A, 5% virusom influence tipa B. Skupna analiza pokazala je da kada se uzima oseltamivir fosfat u preporučenim dozama (75 mg 2 puta na dan tijekom 5 dana), medijan vremena do povlačenja simptoma smanjio se za 1 dan (nije statistički značajno).

Pedijatrijska istraživanja

Učinkovitost oseltamivir fosfata prikazana je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u djece u dobi od 1 do 12 godina (prosječna dob 5 godina) koja su imala vrućicu (tjelesnu temperaturu >37,8°C) praćenu jednim od respiratornih simptoma (kašalj ili akutni rinitis). Istraživanje je provedeno u razdoblju kruženja virusa influence među stanovništvom. U ovoj studiji, od 698 pacijenata, 452 (65%) bilo je zaraženo virusom influence (50% muškarci, 68% bijelci). Od tih 452 pacijenata, 67% bilo je zaraženo virusom influence A, a 33% virusom influence B.

Primarna mjera ishoda u ovoj studiji bilo je trajanje bolesti, koje je definirano kao vremenski period tijekom kojeg su ispunjena 4 uvjeta: poboljšanje kašlja, curenje nosa, povlačenje vrućice i povratak normalnom blagostanju i normalnim aktivnostima. Liječenje oseltamivir fosfatom u dozi od 2 mg/kg dva puta dnevno, započeto unutar prvih 48 sati nakon pojave simptoma, značajno je skratilo trajanje bolesti za 1,5 dana u usporedbi s placebom. Učinkovitost liječenja nije ovisila o spolu bolesnika.

Prevencija gripe

Učinkovitost oseltamivir fosfata u prevenciji gripe dokazana je u tri studije profilakse sezonske gripe i u studiji postekspozicijske profilakse u obiteljima. Primarni parametar djelotvornosti u svim studijama bila je incidencija laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva gripe - oralna temperatura >=37,2 °C, prisutnost najmanje jednog respiratornog simptoma (kašalj, grlobolja, začepljenost nosa) i najmanje jednog općeg somatskog simptom (tupa, slabo lokalizirana bol; slabost, glavobolja, zimica/znojenje) zabilježen unutar 24 sata, plus ili pozitivan test na virus ili četverostruko povećanje titra virusnih protutijela.

Objedinjena analiza dviju studija profilakse sezonske gripe u zdravih, necijepljenih odraslih osoba (u dobi od 13 do 65 godina) pokazala je da je uporaba oseltamivir fosfata od 75 mg jednom dnevno tijekom 42 dana tijekom populacijske epidemije gripe smanjila incidenciju laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva gripe od 48% (25/519) u skupini koja je primala placebo do 1,2% (6/520) u skupini koja je primala oseltamivir fosfat.

Primjena oseltamivir fosfata u dozi od 75 mg jednom dnevno tijekom 42 dana za sezonsku prevenciju gripe kod starijih bolesnika (koji žive u domovima za starije osobe) smanjila je incidenciju laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva gripe s 4,4% (12/272) u placebo skupini na 0,4% (1/279) u skupini koja je primala oseltamivir fosfat. Oko 80% pacijenata u ovoj studiji bilo je cijepljeno, 14% je imalo kroničnu opstruktivnu bolest dišnih putova, a 43% je imalo bolest srca.

Studija postekspozicijske profilakse u obiteljima (starost ispitanika >=13 godina) pokazala je da je oseltamivir fosfat 75 mg jednom dnevno, započet unutar 48 sati od pojave simptoma i nastavljen 7 dana, smanjio učestalost laboratorijski potvrđenih kliničkih slučajeva gripe od 12% (24/200) u skupini koja je primala placebo do 1% (2/205) u skupini koja je primala oseltamivir fosfat.

Indikacije za upotrebu

Primjena: Gripa tipa A i B (liječenje i prevencija).

Kontraindikacije

Kontraindikacije: Preosjetljivost, zatajenje bubrega.

Ograničenja uporabe: Zatajenje jetre (učinkovitost i sigurnost primjene u ovoj kategoriji bolesnika nisu utvrđeni).

Djeca mlađa od 1 godine (učinkovitost i sigurnost primjene nisu utvrđene). Oseltamivir fosfat nije indiciran za liječenje ili prevenciju gripe u djece mlađe od 1 godine, jer Postoji nesigurnost u pogledu vremena stvaranja BBB u ljudi, a klinički značaj podataka na životinjama u dojenčadi nije poznat (vidi Farmakologija, Toksikologija u životinja).

Učinkovitost i sigurnost oseltamivir fosfata za prevenciju gripe u djece mlađe od 13 godina nisu utvrđene.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja: Moguća ako je očekivani učinak terapije veći od mogućeg rizika za fetus i dijete (nisu provedena odgovarajuća i strogo kontrolirana ispitivanja sigurnosti primjene u trudnica i dojilja; nije poznato jesu li oseltamivir i oseltamivir karboksilat se izlučuje u majčino mlijeko žena).

Nuspojave

Nuspojave: Ukupan broj pacijenata koji su sudjelovali u kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III i primali oseltamivir fosfat za liječenje gripe bio je 1171 osoba. Nuspojave koje su najčešće prijavljivane u ovim studijama bile su mučnina i povraćanje. Ti su učinci u većini slučajeva bili blagi ili umjereni i obično su se javljali unutar prva 2 dana primjene. Manje od 1% pacijenata je prerano odustalo od kliničkih ispitivanja zbog mučnine i povraćanja.

Nuspojave koje su se pojavile s incidencijom >=1% u 1440 bolesnika koji su primali placebo ili oseltamivir fosfat 75 mg dva puta dnevno u kliničkom ispitivanju faze III u odraslih za liječenje gripe (prirodno stečene) prikazane su u tablici 1. 1440 bolesnika bilo je 945 mlađih odraslih osoba bez komorbiditeta i 495 rizičnih bolesnika (starijih bolesnika, bolesnika s kroničnim bolestima srca i dišnog sustava). Najčešći brojčani simptomi u bolesnika koji su primali oseltamivir fosfat u usporedbi s placebom bili su mučnina, povraćanje, bronhitis, nesanica i vrtoglavica (vidjeti tablicu 1).

stol 1

Najčešće nuspojave uočene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima za liječenje i prevenciju virusne gripe u odraslih

Dodatne nuspojave koje su se često javljale<1% у пациентов, получавших озельтамивира фосфат для лечения, были нестабильная стенокардия, анемия, псевдомембранозный колит, перелом плечевой кости, пневмония, лихорадка, перитонзиллярный абсцесс.

Ukupan broj pacijenata koji su sudjelovali u III fazi profilaktičkih ispitivanja oseltamivir fosfata bio je 3434 osobe (adolescenti, zdravi odrasli, starije osobe), od kojih je 1480 odraslih primalo oseltamivir fosfat u preporučenoj dozi od 75 mg 1 puta dnevno tijekom 6 tjedana Spektar nuspojava bio je vrlo sličan onom uočenom u studijama liječenja gripe, unatoč dužem trajanju primjene lijeka (vidi tablicu 1). Nije bilo klinički značajnih razlika u sigurnosnom profilu kod 942 starija bolesnika koji su primali oseltamivir fosfat ili placebo u usporedbi s mlađim bolesnicima.

Faza III kliničkih ispitivanja oseltamivir fosfata uključivala je 1032 djece u dobi od 1 do 12 godina (uključujući 698 djece u dobi od 1 do 12 godina bez komorbiditeta i 334 djece s astmom u dobi od 6-12 godina); 515 djece primilo je oseltamivir fosfat u obliku oralne suspenzije za liječenje.

Nuspojave uočene u >1% djece liječene oseltamivir fosfatom prikazane su u tablici 2. Najčešća nuspojava bilo je povraćanje. Druge nuspojave prijavljivane češće u pedijatrijskih bolesnika koji su primali oseltamivir fosfat uključivale su bol u trbuhu, epistaksu, poremećaje sluha i konjunktivitis. Ti su se učinci u većini slučajeva javili jednom i nestali unatoč nastavku liječenja; u velikoj većini slučajeva to nije značilo prekid terapije.

tablica 2

Nuspojave uočene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima za liječenje gripe u djece

Profil nuspojava u adolescenata općenito je bio isti kao u odraslih bolesnika i djece u dobi od 1 do 12 godina.

Brojne nuspojave primijećene su u postmarketinškim ispitivanjima oseltamivir fosfata.

Općenito: osip, oticanje lica ili jezika, toksična epidermalna nekroliza.

Gastrointestinalni: hepatitis, abnormalne vrijednosti testova jetrene funkcije.

Srce: aritmija.

Neurološki: konvulzije, smetenost.

Metabolički: pogoršanje dijabetesa.

Budući da su izvješća o ovim učincima varirala u populacijama nepoznate veličine, nije moguće pouzdano utvrditi njihovu učestalost i uzročnu povezanost s izloženošću oseltamivir fosfatu.

Interakcija: Podaci dobiveni iz farmakoloških i farmakokinetičkih studija oseltamivira sugeriraju da klinički značajne interakcije lijekova nisu vjerojatne.

Interakcije lijekova uzrokovane kompeticijom s esterazama, pod čijim se utjecajem oseltamivir fosfat pretvara u djelatnu tvar, nisu detaljnije obrađene u literaturi. Nizak stupanj vezanja oseltamivir karboksilata na proteine ​​ukazuje na to da interakcija zbog istiskivanja lijeka iz vezanja na proteine ​​nije vjerojatna.

Cimetidin, koji je nespecifični inhibitor izoenzima sustava citokroma P450 i konkurent za bubrežnu tubularnu sekreciju baza i kationskih lijekova, ne utječe na razine oseltamivira i oseltamivir karboksilata u plazmi.

Istodobna primjena s probenecidom dovodi do približno dvostrukog povećanja AUC-a aktivnog metabolita (zbog smanjenja aktivne anionske tubularne sekrecije u bubrezima), ali nije potrebna prilagodba doze.

Istodobna primjena s amoksicilinom ne utječe na koncentracije oba lijeka u plazmi.

U 6 bolesnika, pri uzimanju više doza oseltamivira, nije pronađen učinak na farmakokinetiku jedne doze paracetamola.

Predoziranje: Trenutno nisu opisani slučajevi predoziranja. Pojedinačne doze oseltamivir fosfata uzrokovale su mučninu i/ili povraćanje.

Liječenje: simptomatska terapija. Ne postoji specifičan protuotrov.

Doziranje i način primjene

Upute za upotrebu i doziranje: Iznutra. Liječenje: lijek treba započeti najkasnije 2 dana od pojave simptoma gripe; odrasli i djeca starija od 12 godina - u dozi od 75 mg 2 puta dnevno tijekom 5 dana; povećanje doze na više od 150 mg/dan ne povećava učinak. Djeca od 1 godine do 12 godina - ovisno o tjelesnoj težini.

Prevencija: odrasli i djeca starija od 12 godina - 75 mg 1 puta dnevno tijekom 6 tjedana (tijekom epidemije gripe).

U bolesnika s Cl kreatinina manjim od 30 ml/min potrebna je prilagodba doze (75 mg 1 puta dnevno tijekom 5 dana); kada je Cl kreatinina manji od 10 ml/min, nema podataka o primjeni.

Mjere opreza: Nema podataka o učinkovitosti oseltamivir fosfata za bilo koje bolesti uzrokovane patogenima osim virusa influence tipa A i B.

Učinkovitost lijeka u bolesnika koji su započeli liječenje 40 sati nakon pojave simptoma nije utvrđena.

Učinkovitost u liječenju bolesnika s kroničnim bolestima srca i/ili dišnog sustava nije utvrđena. Nije bilo razlika u incidenciji komplikacija između skupina koje su primale oseltamivir fosfat za liječenje i skupina koje su primale placebo u ovoj kategoriji bolesnika. Nema dostupnih podataka o liječenju gripe u bolesnika s teškim medicinskim stanjima ili stanjima koja zahtijevaju hospitalizaciju.

Sigurnost i učinkovitost ponovljenih ciklusa liječenja ili profilakse nisu utvrđene.

Učinkovitost u liječenju i prevenciji u imunokompromitiranih bolesnika nije utvrđena.

Treba imati na umu da teška bakterijska infekcija može započeti simptomima sličnim gripi, pratiti gripu ili biti njezina komplikacija. Oseltamivir fosfat nije indiciran za prevenciju takvih komplikacija.