Choroby spojivového tkaniva. Čo sú systémové ochorenia spojivového tkaniva

Kapitola 24. CHOROBY SPOJIVÉHO TKANIVA

Kapitola 24. CHOROBY SPOJIVÉHO TKANIVA

Na difúzne choroby spojivové tkanivo zahŕňajú reumatoidnú artritídu, juvenilnú artritídu, systémový lupus erythematosus, sklerodermiu, dermatomyozitídu, Sjogrenov syndróm. Najbežnejšie sú reumatoidná artritída a systémový lupus erythematosus, ktorých etiológia nie je známa.

24.1. REUMATOIDNÁ ARTRITÍDA

Reumatoidná artritída je považovaná za bežnú chronickú polyartritídu 1 s nešpecifickým zápalom periférnych kĺbov, zvyčajne symetrickým. Často spolu s kĺbovým syndrómom sú zaznamenané systémové prejavy.

Epidemiológia. Prevalencia je asi 1 %. Ženy ochorejú 2-3 krát častejšie ako muži.

Patogenéza. Pri reumatoidnej artritíde prebiehajú v kĺboch ​​dva vzájomne súvisiace procesy: aktivácia a proliferácia 2 imunokompetentných buniek (lymfocyty, makrofágy) s tvorbou autoprotilátok a uvoľňovaním zápalových mediátorov, ako aj proliferácia buniek synoviálnej membrány 3, ktoré tvoria agresívne granulačné tkanivo - pannus, rastúce v kĺbe a ničiace chrupavku a subchondrálnu kosť. Aktivácia imunitného systému sa považuje za primárny proces, ktorý spúšťa proliferáciu synoviocytov.

Pri reumatoidnej artritíde kapiláry prerastajú do chrupavky, čím podporujú penetráciu a deštrukciu pannusu. Panusove bunky sa množia, nesú na svojom povrchu veľa adhéznych molekúl, vylučujú proteolytické enzýmy a ničia v okolí

1 Artritída je zápal kĺbov, polyartritída je zápal viacerých kĺbov.

2 Proliferácia – rast tkaniva tvorbou nových buniek.

3 Synoviálna membrána je membrána spojivového tkaniva, ktorá pokrýva vonkajšiu stranu kĺbu.

tkanivá - chrupavka a subchondrálna kosť. Deštrukcia chrupavky a subchondrálnej kosti vedie k tvorbe erózií kĺbových povrchov, deformácii kĺbov so subluxáciami a následne k ankylizácii 1 kĺbov.

Komplex symptómov reumatoidnej artritídy. Ochorenie môže začať akútne, so súčasným poškodením mnohých kĺbov, alebo (častejšie) postupuje postupne.

Zápalový proces v kĺbe spôsobuje bolesť, opuch a obmedzenie pohybu. Stuhnutosť a bolesť v malých kĺboch ​​rúk a nôh sa ráno po dlhom pobyte v jednej polohe zintenzívňujú a pohybom miznú. Spolu s tým sa objavujú poruchy spánku, malátnosť, slabosť počas dňa, zvýšená únava a strata hmotnosti.

Kĺbové prejavy. Kĺby sú deformované, nápadná je najmä deformácia interfalangeálnych kĺbov, stávajú sa vretenovitými. Typické pre reumatoidnú artritídu je vychýlenie prstov na ulnárnu stranu (ulnárna odchýlka) a súčasné vykĺznutie šliach extenzorov z metakarpofalangeálnych kĺbov.

K systémovým prejavom reumatoidná artritída zahŕňa subkutánne reumatoidné uzlíky (husté podkožné uzlíky v oblasti kostných výbežkov, v blízkosti kĺbov a na extenzorových plochách), vaskulitídu 2, pleurálny alebo perikardiálny výpotok, Sjogrenov syndróm (suchosť sliznice úst, očí a iné sliznice).

Priebeh a závažnosť ochorenia. Priebeh ochorenia je chronický, reumatoidná artritída môže začať v akomkoľvek veku (zvyčajne vo veku 25-50 rokov). Ochorenie môže viesť k postupnej deštrukcii kĺbových aj mimokĺbových štruktúr.

Diagnostické a vyšetrovacie metódy. Diagnóza je založená na sťažnostiach pacienta (bolesť kĺbov a ranná stuhnutosť). Veľký význam má kontrola postihnutých kĺbov (symetrické lézie a ulnárna deviácia).

Za hlavný sérologický príznak reumatoidnej artritídy sa považuje reumatoidný faktor, ktorý sa zistí u 80-90 % pacientov (séropozitívna reumatoidná artritída) (tabuľka 24-1).

1 Ankylóza je kĺbová nehybnosť spôsobená vývojom vláknitých, chrupkových alebo kostných zrastov medzi kĺbovými povrchmi kĺbových kostí.

2 Vaskulitída je zápal krvných ciev.

Typické rádiologické príznaky reumatoidná artritída:

Symetrické zvýšenie objemu periartikulárnych mäkkých tkanív;

periartikulárna osteoporóza 1;

Zúženie kĺbovej štrbiny;

Okrajová erózia kĺbov;

Absencia výrazných kostných výrastkov 2. Americká reumatologická asociácia navrhla jasné diagnostické kritériá pre reumatoidnú artritídu. Diagnóza reumatoidnej artritídy sa považuje za správnu len vtedy, ak má pacient aspoň 4 kritériá. Trvanie existencie 1-4 kritérií musí byť aspoň 6 týždňov.

Diagnostické kritériá pre reumatoidnú artritídu (Americká reumatologická asociácia, revízia z roku 1987):

Ranná stuhnutosť trvajúca najmenej 1 hodinu;

Artritída najmenej troch kĺbov;

Artritída ručných kĺbov (zápästia, metakarpofalangeálna alebo proximálna interfalangeálna);

Symetria artritídy;

Reumatoidné uzliny;

Detekcia reumatoidného faktora v krvnom sére metódou, ktorá dáva nie viac ako 5 % pozitívnych výsledkov v kontrolnej skupine;

Röntgenové zmeny (zmeny na ruke - erózia alebo zjavná periartikulárna osteoporóza).

24.2. JUVENILNÁ REUMATOIDNÁ ARTRITÍDA

Juvenilná reumatoidná artritída sa vyvíja pred dosiahnutím veku 16 rokov a je v mnohých ohľadoch podobná reumatoidnej artritíde dospelých. Pri juvenilnej reumatoidnej artritíde pretrváva poškodenie jedného alebo viacerých kĺbov 3 mesiace alebo dlhšie. Častejšie sa pozoruje oligoartritída (50 %) a polyartritída (40 %). U detí mladší vek ochorenie sa vyskytuje v ťažkej forme (Stillov syndróm), prevažne so systémovými prejavmi.

1 Osteoporóza je zníženie minerálnej hustoty kostí.

2 Okrajové kostné výrastky – osteofyty sú typické pre ďalšie časté ochorenie kĺbov – artrózu.

Epidemiológia. Prevalencia je 1 prípad na 1000 detí.

Komplex symptómov juvenilnej reumatoidnej artritídy. Hlavným prejavom (70 %) je kĺbový syndróm. Avšak na rozdiel od reumatoidnej artritídy dospelých, patologický proces Najčastejšie sú postihnuté veľké kĺby – koleno, bedrový kĺb, členok, zápästie, lakeť. U detí patologický proces zahŕňa krčnej oblasti chrbtice a maxilotemporálnych kĺbov, čo vedie k rozvoju mikrognatie, ktorá je pre deti patognomická - „vtáčia čeľusť“ s obmedzeným otváraním úst. Zapojenie do procesu bedrových kĺbov odráža sa v postoji dieťaťa (zvyšuje sa lordóza), chôdza sa stáva „kačacou“.

Súčasne s kĺbovým syndrómom vzniká svalová atrofia, hlavne proximálne od postihnutého kĺbu. U niektorých detí s ťažkým ochorením (až do 30 %) sa môžu vyskytnúť mimokĺbové prejavy: dlhodobá (týždne, mesiace) febrilná horúčka, hlavne ráno, kožné vyrážky, zvýšiť lymfatické uzliny, splenomegália, poškodenie srdca (myokarditída, perikarditída), poškodenie pľúc (pneumonitída), poškodenie oka s progresívnym poklesom zrakovej ostrosti až po úplnú slepotu.

Diagnóza Juvenilná reumatoidná artritída sa diagnostikuje na základe kritérií uvedených nižšie.

Diagnostické kritériá pre juvenilnú reumatoidnú artritídu (Americká reumatologická asociácia, revízia z roku 1987):

Nástup choroby pred 16. rokom života;

Postihnutie jedného alebo viacerých kĺbov s opuchom/výpotkom alebo dvoma nasledujúce znaky: obmedzenie funkcie, bolesť pri palpácii, zvýšená lokálna teplota;

Trvanie kĺbových zmien je najmenej 6 týždňov;

Vylúčenie všetkých ostatných reumatických ochorení.

24.3. SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTEMATOSUS

Systémový lupus erythematosus je najčastejším difúznym ochorením spojivového tkaniva u dospelých. Hlavné klinické prejavy sú spôsobené vaskulitídou s prevládajúcim poškodením malých ciev. Až 90 % pacientov so systémovým lupus erythematosus sa sťažuje

Ovplyvňujú kĺbové prejavy od prechodnej artralgie po akútnu polyartritídu, niekedy sa vyskytujúcu niekoľko rokov pred objavením sa iných symptómov.

Epidemiológia. Prevalencia je 1 prípad na 1000 obyvateľov. Choroba je častejšia u mladých žien (90 %) a detí.

Patogenéza. Patologický proces sa vyvíja hlavne v hlavnej látke spojivového tkaniva s poškodením bazálnej membrány glomerulov obličiek, kože, krvných ciev, pleury, osrdcovníka a endokardu.

Pod vplyvom množstva faktorov (zvýšená insolácia, fokálna infekcia, lieky, genetické faktory) dochádza k deficitu T-supresorov a kompenzačnému zvýšeniu počtu B-lymfocytov. V krvi pacienta sa tvoria autoantigény vlastnej DNA. V dôsledku reakcie autoantigénu (vlastnej DNA) s autoprotilátkami vznikajú cirkulujúce imunitné komplexy, ktoré sú fixované na rôznych orgánoch a tkanivách tela a spôsobujú imunitný zápal (zvýšené koncentrácie prostaglandínov, leukotriénov, komplementu). Autoimunitné mechanizmy prispievajú k samoudržiavaniu a kontinuálnej progresii patologického procesu.

Tvorba imunitných komplexov a ich ukladanie na bazálnej membráne krvných ciev vedie k rozšírenej vaskulitíde a narušeniu mikrocirkulácie v rôznych orgánoch a systémoch. V dôsledku ukladania fibrínu a mikrotrombózy kapilár, arteriol a venúl vzniká syndróm DIC, ktorý vedie k ischémii a krvácaniu do orgánov. Morfologicky sa to prejavuje dezorganizáciou spojivového tkaniva a vaskulitídou. Postihnuté sú takmer všetky orgány a tkanivá.

Komplex symptómov. Choroba môže začať neočakávane horúčkou, ktorá napodobňuje akútna infekcia alebo postupne v priebehu mesiacov, rokov s epizódami horúčky a všeobecná nevoľnosť. Zmeny v akýchkoľvek orgánoch a systémoch sú možné.

Väčšina bežný príznak systémový lupus erythematosus - artritída (90%) so symetrickým poškodením malých a stredných kĺbov. K deštrukcii kostí zvyčajne nedochádza. Pri dlhotrvajúcej artritíde sú možné kontraktúry šliach so sekundárnou deformáciou kĺbu.

Na koži v oblasti lícnych kostí sa objavuje erytém vo forme „motýľa“.

Možné sú aj diskoidné kožné zmeny a erytematózne 1, husté makulopapulárne 2 vyrážky na exponovaných miestach krku, hornej časti hrudníka a lakťov a vredy na slizniciach. Často sú zaznamenané opakujúce sa pleurisy (suché alebo exsudatívne) a perikarditída. U detí a mladých pacientov sa často vyvinie generalizovaná lymfadenopatia (zväčšené lymfatické uzliny) (10 % prípadov).

O prevládajúca porážka V centrálnom nervovom systéme dominujú bolesti hlavy, zmeny osobnosti, psychózy a epileptické záchvaty. Poškodenie obličiek môže byť malé, alebo naopak, neustále progredovať (lupusová nefritída), čo vedie k smrti. Proteinúria je najčastejším stavom.

Vyšetrovacie metódy a diagnostika. Na základe sťažností a všeobecných údajov z vyšetrenia možno predpokladať systémový lupus erythematosus. Protilátky proti DNA sú špecifické pre systémový lupus erythematosus. Detekcia LE buniek v krvi je menej špecifickým znakom ochorenia (pozri tabuľku 24-1). Veľký význam majú krvné parametre odrážajúce systémovú zápalovú odpoveď – ESR a C-reaktívny proteín. Tieto ukazovatele sú však nešpecifické, nie sú zahrnuté v diagnostických kritériách, ich ukazovatele sa môžu zvyšovať pri akomkoľvek zápalovom procese.

Röntgenové vyšetrenie pacientov so systémovým lupus erythematosus neodhalí známky erózie kĺbov.

V súčasnosti sa pri diagnostike systémového lupus erythematosus používajú nižšie uvedené kritériá. Diagnóza je platná, ak sú prítomné akékoľvek štyri kritériá.

Diagnostické kritériá pre systémový lupus erythematosus (Americká reumatologická asociácia, revízia z roku 1987):

Vyrážka v oblasti zygomatických oblúkov;

Diskoidná vyrážka;

Zvýšená fotosenzitivita kože;

Vredy v ústach;

artritída;

serozitída;

Poškodenie obličiek;

Leukopénia menej ako 440 9 /l;

1 Erytém – začervenanie kože.

2 Papuľa - hustý uzlík rôznych veľkostí, stúpajúci nad kožu.

Hemolytická anémia a/alebo trombocytopénia 10040 9 /l;

Neurologické poruchy;

protilátky proti DNA alebo Le-bunkám;

Zvýšený titer antinukleárnych protilátok.

24.4. KLINICKÉ A FARMAKOLOGICKÉ PRÍSTUPY K LIEČBE OCHORENÍ DIFÚZNYCH SPOJIVÝCH TKANIV

Za základ liečby reumatoidnej artritídy a systémového lupus erythematosus sa považuje kombinované podávanie rýchlo pôsobiacich protizápalových liekov (spravidla NSAID, menej často glukokortikoidov) a niektorého z dlhodobo pôsobiacich (základných) liekov.

Protizápalové lieky majú nielen symptomatické, ale čiastočne aj patogenetické účinky. Účinnosť protizápalových liekov sa dostaví do 1 dňa po predpísaní, ale takmer rovnako rýchlo ustane po vysadení.

Základné lieky v porovnaní s protizápalovými liekmi hlbšie potláčajú zápalový proces inhibíciou imunitných reakcií a spomaľujú deštruktívne zmeny v kĺboch. Avšak terapeutický účinok sa vyvíja pomaly počas niekoľkých týždňov alebo mesiacov.

Hlavné ciele liečby reumatoidnej artritídy sú:

Potlačiť zápal kĺbov a iných tkanív;

Opravte významné poškodenie kĺbov, aby ste znížili bolesť a zlepšili funkciu.

V akútnom období ochorenia, keď je bolesť výrazná, sa odporúča na krátky čas pokoj na lôžku. V miernych prípadoch postačuje pravidelný odpočinok na lôžku. Lokálny odpočinok pre kĺb zabezpečujú odnímateľné dlahy. Spravidla sa odporúča normálna výživná strava.

Tradičným základom medikamentóznej liečby reumatoidnej artritídy sú NSAID.

U pacientov so silnou bolesťou sa NSAID môžu podávať parenterálne v prvý deň liečby a následne užívať perorálne. Široko používané NSAID na lokálne použitie vo forme mastí a gélov (indometacín, ketoprofén, diklo-

phenac) pri liečbe reumatoidnej artritídy majú iba pomocnú hodnotu.

Glukokortikoidy majú silný a rýchly protizápalový účinok. Okrem toho majú výraznú imunomodulačnú aktivitu. Pri dlhodobej liečbe sa účinnosť glukokortikoidov navyše znižuje, nie sú schopné zabrániť progresívnej deštrukcii kĺbov a pri vysadení u pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou dochádza k výraznej exacerbácii. Nežiaduce účinky glukokortikoidov počas dlhodobého užívania si vynucujú ich predpisovanie len pri absencii terapeutického účinku NSAID a u pacientov so systémovými prejavmi reumatoidnej artritídy.

Reumatoidné uzliny a mierne senzorické neuropatie samy osebe nie sú indikáciou pre glukokortikoidy. Starší pacienti (75-80 rokov) s reumatoidnou artritídou majú tendenciu tolerovať nízke dávky prednizolónu lepšie ako NSAID, ktoré v tomto veku s väčšou pravdepodobnosťou spôsobujú žalúdočné a dvanástnikové vredy.

Glukokortikoidy sú kontraindikované pri:

precitlivenosť;

Závažné infekcie (okrem septického šoku a tuberkulóznej meningitídy);

Imunizácia živými vakcínami;

Kiahne.

Relatívne kontraindikácie predpisovania glukokortikoidov: peptický vred, hypertenzia, cukrovka, glaukóm. Pri dlhodobom užívaní malých dávok glukokortikoidov zriedkavo vznikajú závažné komplikácie, ktoré sa dajú ľahko korigovať aj pokračujúcim užívaním liekov (doplnky vápnika na osteoporózu, omeprazol alebo ranitidín na erozívne a ulcerózne léziežalúdok a dvanástnik).

Pri liečbe reumatoidnej artritídy sa široko používa intraartikulárne podávanie glukokortikoidov, čím sa vyhýba ich systémovému podávaniu. Trvanie lokálneho terapeutického účinku týchto liekov závisí od typu lieku. Najtrvalejší účinok majú triamcinolón a betametazón, metylprednizolón, hydrokortizón, ktoré sa podávajú každých 7-14 dní. V mnohých prípadoch môže terapeutický účinok závisieť od individuálnej odpovede pacienta a môže trvať až niekoľko mesiacov.

U detí s juvenilnou reumatoidnou artritídou po podaní liekov do kolenný kĺbúčinok v 40% prípadov trvá 2 roky alebo viac.

Dávky liekov závisia od veľkosti postihnutých kĺbov.

Opakované podávanie, ak je to potrebné, sa uskutočňuje v intervaloch od niekoľkých týždňov do 3-4 mesiacov, v závislosti od stupňa a trvania terapeutického účinku.

Ak po dvoch injekciách do toho istého kĺbu nedôjde k zlepšeniu, ďalšie injekcie nie sú indikované.

Kontraindikácie intraartikulárneho podávania glukokortikoidov: infekčná artritída, ťažká deštrukcia kĺbov, významná osteoporóza.

Tolerancia intraartikulárneho podávania glukokortikoidov je zvyčajne dobrá. NDR: bolesť, dočasná exacerbácia zápalového procesu, infekcia, najmä u pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, lokálna atrofia a depigmentácia kože, degeneratívne zmeny v kĺbe, tvorba fistúl, ruptúry šliach, systémové účinky.

Objem glukokortikoidov vstreknutých do veľkého kĺbu by nemal presiahnuť 2 ml, do stredného kĺbu - 1 ml, do malého kĺbu - 0,5 ml. Po podaní je potrebné zabezpečiť imobilizáciu kĺbu na 1-2 dni. Glukokortikoidy sa môžu vstreknúť do nie viac ako 3 kĺbov naraz. Intervaly medzi injekciami do toho istého kĺbu by mali byť čo najdlhšie. Neodporúča sa podávať glukokortikoidy do kĺbov, ktoré sú hlavnou oporou tela, viac ako 3-krát do roka. Glukokortikoidy sa nemajú podávať priamo do šliach.

Základná liečba. Pomaly pôsobiace lieky na rozdiel od rýchlo pôsobiacich NSA spomaľujú deštrukciu kĺbov, ovplyvňujú imunitné procesy, obdobia remisie a vďaka svojim kumulatívnym vlastnostiam si zachovávajú účinok aj niekoľko mesiacov po vysadení. Patria sem metotrexát, zlúčeniny zlata, penicilamín, hydroxychlorochín, sulfasalazín. Spravidla sa predpisujú, keď sú NSAID nedostatočne účinné po 3 alebo 4 mesiacoch liečby. S rýchlou progresiou ochorenia sú tieto lieky predpísané v skoršom čase.

Zlúčeniny zlata zvyčajne sa predpisujú okrem NSAID, ak výrazne nepotláčajú zápal kĺbov. Ich účinok sa vyvíja po 3-4 mesiacoch od začiatku liečby. Keď sa dosiahne maximálne zlepšenie, dávka sa postupne znižuje. Ak sa liek vysadí s nástupom remisie, potom sa zvyčajne po 3-6 mesiacoch opäť rozvinie exacerbácia. Ak budete pokračovať v podávaní udržiavacích dávok, dosiahnuté zlepšenie môže trvať niekoľko rokov.

Účinnosť liečby reumatoidnej artritídy prípravkami zlata je porovnateľná s účinnosťou metotrexátu. Za výhodu sa považuje absencia výraznej imunosupresie a vznik interkurentných infekcií. Prípravky zlata však spôsobujú mnohé ADR, ktoré si vyžadujú prerušenie užívania lieku.

Prípravky zlata sú kontraindikované v prípadoch ťažkej dysfunkcie pečene, obličiek, tehotenstva, ako aj hematologických porúch.

Počas liečby zlatými prípravkami je potrebné urobiť testy moču a krvi (koncentrácia hemoglobínu, počet leukocytov, vzorec leukocytov a počet krvných doštičiek). Štúdie sa opakujú v 1. mesiaci pred každou injekciou lieku a potom každé 1-2 týždne.

V súčasnosti sa objavuje nový smer v liečbe reumatoidnej artritídy, tzv biologická terapia, v ktorej sa imunologicky využívajú protilátky, receptory pre cytokíny a iné aktívne lieky. Spomedzi nich najsľubnejšie metódy zahŕňajú blokovanie aktivity zápalových cytokínov tumor necrosis factor (TNF) a interleukínu-1 (IL-1) podávaním monoklonálnych protilátok, antagonistov cytokínov alebo antagonistov cytokínových receptorov. Patria sem leflunomid, etanercept a infliximab.

Existujú rôzne liečebné režimy pre reumatoidnú artritídu. Podľa najstaršej schémy sa liečba začína zabezpečením pokoja a predpisovaním NSAID, ak nedôjde k zlepšeniu, pridávajú sa aminochinolínové lieky, potom deriváty kyseliny 5-aminosalicylovej alebo prípravky zlata a potom glukokortikoidy a cytostatiká. Pri použití tohto režimu však pacienti začínajú dostávať účinné základné lieky neskoro.

Moderná schéma "odstupovací mostík" zahŕňa od prvých dní kombinované podávanie metotrexátu, lieku zo zlata, aminochinolínového lieku (hydroxychlorochínu), glukokortikoidov a cytostatík. Po dosiahnutí účinku sa lieky postupne vysadzujú.

Taktika liečby systémového lupus erythematosus závisí od lokalizácie a závažnosti patologického procesu.

Pri miernom alebo zvlnenom procese s horúčkou, artritídou, zápalom pohrudnice, perikarditídou, bolesťami hlavy alebo vyrážkou by mala byť základná terapia minimálna a niekedy nie je potrebná vôbec. Napríklad artralgie dobre reagujú na NSAID. Môže sa použiť kyselina acetylsalicylová, najmä ak existuje tendencia k trombóze, ale veľké dávky tohto lieku na systémový lupus erythematosus môžu spôsobiť toxické poškodenie pečene.

Pri ťažkých formách systémového lupus erythematosus sa používajú glukokortikoidy. Počiatočná dávka prednizolónu je: hemolytická anémia- 60 mg/deň, pri trombocytopenickej purpure - 40-60 mg/deň, pri ťažkej polyserozitíde - 20-60 mg/deň, pri poškodení obličiek - 20-60 mg/deň (v kombinácii s imunosupresívami).

Zlepšenie zvyčajne nenastane skôr ako po 4-12 týždňoch liečby a môže sa vyskytnúť až po znížení dávky glukokortikoidov.

Pri aktívnom systémovom lupus erythematosus alebo lupusovej nefritíde je indikovaná kombinovaná liečba (glukokortikoidy + imunosupresíva). Najčastejšie sa používa azatioprín v dávke 2,5 mg/kg denne alebo cyklofosfamid v dávke 2,5 mg/kg denne. Je možné prerušované používanie imunosupresív: napríklad cyklofosfamid (500 mg) sa podáva intravenózne v intervaloch v závislosti od údajov z krvného testu.

Pri akútnej vaskulitíde a ťažkom lupusovom poškodení centrálneho nervového systému a obličiek (lupusová nefritída, neurolupus, reumatoidná vaskulitída, systémová nekrotizujúca vaskulitída) sa často denne používa pulzná terapia glukokortikoidmi (metylprednizolón v dávke 1000 mg intravenózne počas 1 hodiny). 3 dni za sebou. Súčasne sa intravenózne podáva cyklofosfamid. Toto ošetrenie je možné kombinovať s plazmaferézou.

Pre systémový lupus erythematosus akejkoľvek závažnosti, keď je možné potlačiť zápalový proces, sa vyberú minimálne udržiavacie dávky glukokortikoidov alebo iných liekov, pričom sa dávka zníži maximálne o 10 %. Intervaly medzi zníženiami dávky závisia od toho, ako rýchlo sa dosiahne počiatočné klinické zlepšenie. Výsledky liečby sa posudzujú podľa dynamiky klinických príznakov a laboratórnych parametrov.

Glukokortikoid na vonkajšie použitie sa vyberá s prihliadnutím na lokalizáciu a povahu lézie a dôležitá je aj dávková forma. Pre systémový lupus erythematosus je to vhodnejšie

masti mierneho účinku a mierneho, jemného lokálneho účinku, ktoré prakticky nespôsobujú systémové nežiaduce reakcie (hydrokortizón 17-butyrát*, prednikarbát* 3, mometazón furoát*).

Pulzná terapia

Pri difúznych ochoreniach spojivového tkaniva, najmä pri reumatoidnej artritíde, sa používa pulzná terapia. Indikácie na jeho implementáciu sa považujú za vysokú aktivitu ochorenia, refraktérne na konvenčné metódy liečby a výrazné systémové prejavy (ťažká kožná vaskulitída).

Pulzná terapia spočíva v predpisovaní ultravysokých dávok glukokortikoidov na krátke časové obdobie. Najčastejšie sa používa metylprednizolón, ktorý sa podáva vo forme sukcinátu v dávke 1-2 g intravenózne kvapkať počas 30-60 minút, 1x denne počas 3-5 dní. Maximálna koncentrácia liečiva v krvi sa vyvinie po 1 hodine, po ktorej nasleduje pokles v priebehu 6-7 hodín, ale v dôsledku negenomického 1 mechanizmu účinku sa účinok pozoruje po krátkom čase (niekoľko minúty). Metylprednizolón sa hromadí v rôznych tkanivách, viac v zapálených ako v normálnych tkanivách, ako aj v červených krvinkách. Pulzná terapia umožňuje dosiahnuť rýchly účinok a znížiť udržiavacie dávky glukokortikoidov na perorálne podanie.

Klasická pulzná liečba reumatoidnej artritídy sa používa zriedka, častejšie sa podávajú veľké dávky metylprednizolónu (250-1000 mg) intravenózne v kombinácii s cytostatikami - metotrexátom v dávke 20 mg alebo cyklofosfamidom v dávke 400-1000 mg.

Pri systémovom lupus erythematosus spolu s klasickým režimom pulznej terapie u starších pacientov, najmä so sklonom k ​​hypertenzii a poškodeniu myokardu, možno použiť upravené režimy (250-500 mg počas 4-12 dní).

U pacientov s najťažšími formami reumatických ochorení (lupusová nefritída, lupusové poškodenie centrálneho nervového systému, reumatoidná vaskulitída, systémová nekrotizujúca vaskulitída) je nutné pulznú liečbu kombinovať s použitím cytostatík.

1 Hlavným mechanizmom účinku glukokortikoidov je stimulácia transkripcie určitých génov a jej realizácia si vyžaduje minimálne 6-24 hodín V súčasnosti tzv. negenomické účinky týchto liekov nesúvisia s vplyvom na čítanie genetickej informácie buniek.

24.5. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA NESTEROIDNÝCH PROTIZÁPALOVÝCH LIEKOV

MEANS

NSAID sú v klinickej praxi veľmi široko používané.

Veľká obľuba NSAID sa vysvetľuje tým, že svojim protizápalovým, analgetickým a antipyretickým účinkom prinášajú úľavu pacientom s príznakmi (zápal, bolesť, horúčka), ktoré sa vyskytujú pri mnohých ochoreniach.

NSAID sú klasifikované v závislosti od závažnosti protizápalovej aktivity a chemickej štruktúry (tabuľka 24-2). Skupina 1 zahŕňa lieky s výrazným protizápalovým účinkom. NSAID skupiny 2, ktoré majú slabý protizápalový účinok, ktorý nemá prakticky žiadny klinický význam, sa často označujú ako „nenarkotické analgetiká“ alebo „analgetiká-antipyretiká“.

Tabuľka 24-2. Klasifikácia NSAID

Z praktického hľadiska je dôležité, že lieky z rovnakej skupiny a dokonca aj tie, ktoré majú podobnú chemickú štruktúru, sa trochu líšia tak silou účinku, ako aj frekvenciou rozvoja a povahou ADR. Klinická účinnosť Liek môže závisieť od typu a charakteristík ochorenia u konkrétneho pacienta, ako aj od jeho individuálnej reakcie.

Farmakokinetika

Všetky NSAID sa dobre vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu. Vo veľkej miere (viac ako 90 %) sa viažu na plazmatický albumín, čím vytláčajú niektoré iné lieky a zvyšujú ich účinky. Mnohé NSAID dobre prenikajú do synoviálnej tekutiny. NSAID podliehajú biotransformácii v pečeni a metabolity sa vylučujú obličkami.

Farmakodynamika

Za hlavný a všeobecný prvok mechanizmu účinku NSAID sa považuje inhibícia syntézy prostaglandínov z kyseliny arachidónovej inhibíciou enzýmu cyklooxygenázy (obr. 24-1).

Ryža. 24-1. Metabolizmus kyseliny arachidónovej

Prostaglandíny majú všestrannú biologickú aktivitu: pôsobia ako mediátory zápalová reakcia senzibilizujú receptory na mediátory bolesti (histamín, bradykinín) a mechanické vplyvy, znižujú prah citlivosti na bolesť, zvyšujú citlivosť hypotalamických termoregulačných centier na pôsobenie endogénnych pyrogénov (IL-1), ktorých tvorba je vyvolaná mikroorganizmami a toxíny.

V súčasnosti boli izolované dva izoenzýmy cyklooxygenázy, ktoré inhibujú NSAID. Prvý (COX-1) riadi produkciu prostaglandínov, ktoré regulujú integritu sliznice gastrointestinálneho traktu, funkciu krvných doštičiek a prietok krvi obličkami. Druhý (COX-2), zapojený do syntézy prostaglandínov počas zápalu, sa intenzívne tvorí pod vplyvom množstva tkanivových faktorov, ktoré iniciujú zápalovú odpoveď (cytokíny). Predpokladá sa, že protizápalový účinok NSAID je spôsobený inhibíciou COX-2 a ich nežiaduce reakcie- inhibícia COX-1 a lieky sa líšia selektivitou pre rôzne formy cyklooxygenázy, čo nám umožňuje posúdiť ich porovnateľnú aktivitu a toxicitu.

Výrazná selektivita pre COX-1 je teda charakteristická pre kyselinu acetylsalicylovú, indometacín, ketoprofén, piroxikam a sulindac®. Diklofenak, ibuprofén, naproxén, lornoxikam vykazujú miernu selektivitu pre COX-1, miernu selektivitu pre COX-2 demonštruje etodolak®, meloxikam, nimesulid, nabumetón® a výraznú selektivitu pre COX-2 vykazuje celekoxib.

Protizápalový účinok NSAID môže byť spojený so stabilizáciou lyzozómových membrán, inhibíciou aktivácie neutrofilov a zhoršeným uvoľňovaním zápalových mediátorov z nich. Pri realizácii analgetického účinku dochádza k narušeniu vedenia bolestivých impulzov na úrovni miecha(metamizol sodný) a aktivácia opioidných receptorov (lornoxikam).

NSAID primárne potláčajú exsudačnú fázu. Z hľadiska protizápalovej aktivity sú všetky NSA horšie ako glukokortikoidy, ktoré inhibíciou enzýmu fosfolipázy inhibujú metabolizmus fosfolipidov a narúšajú tvorbu prostaglandínov a leukotriénov, tiež najdôležitejších mediátorov zápalu.

Vývoj protizápalového účinku zaostáva za analgetickým účinkom. Bolesť ustúpi v prvých hodinách a protizápalový účinok nastáva po 10-14 dňoch pravidelného užívania a pri predpisovaní naproxénu alebo oxikamov aj neskôr - po 2-4 týždňoch.

Analgetický účinok NSAID sa vo väčšej miere prejavuje bolesťami miernej a strednej intenzity svalov, kĺbov, šliach, nervových kmeňov, bolesťami hlavy či zubov. Pri silnej viscerálnej bolesti je väčšina NSAID menej účinná ako narkotické analgetiká (morfínová skupina). Na rozdiel od narkotické analgetiká NSAID netlmia dýchacie centrum a nespôsobujú drogovú závislosť.

Antipyretický účinok. NSAID môžu iba znížiť zvýšenú telesnú teplotu a neovplyvňujú normálnu telesnú teplotu. Pacienti majú byť upozornení, že NSAID majú len symptomatické účinky a nemajú antibakteriálnu ani antivírusovú aktivitu. Ak horúčka, bolesť alebo zhoršenie celkového stavu pretrvávajú, pacienti by sa mali poradiť s lekárom.

Antiagregačný efekt. V dôsledku inhibície COX-1 v krvných doštičkách je potlačená syntéza endogénneho proagregačného tromboxánu. Najvýraznejšiu antiagregačnú aktivitu má kyselina acetylsalicylová, ktorá sa predpisuje v nízkej dennej dávke (75-250 mg). Selektívne inhibítory COX-2 neovplyvňujú agregáciu krvných doštičiek.

Indikácie pre použitie nesteroidných protizápalových liekov

Reumatické ochorenia. Reumatizmus (reumatická horúčka), reumatoidná, dnavá a psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída (Bechterevova choroba), Reiterov syndróm.

Nereumatické ochorenia pohybového aparátu. Osteoartróza, myozitída, tendovaginitída, trauma (domáce, športové).

Neurologické ochorenia. Neuralgia, radikulitída, ischias, lumbago.

Renálna, pečeňová kolika.

Hlava a bolesť zubov, pooperačná bolesť.

Horúčka (zvyčajne pri telesnej teplote nad 38,5 °C).

Prevencia arteriálnej trombózy.

Dysmenorea (zmiernenie bolesti spojenej so zvýšeným tonusom maternice v dôsledku nadprodukcie prostaglandínu F2a; okrem analgetického účinku sa znižuje strata krvi).

Základy negatívna vlastnosť NSAID - vysoké riziko vývoj nežiaducich reakcií z gastrointestinálneho traktu. 30-40% pacientov užívajúcich NSAID má dyspeptické poruchy (bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie), 10-20% má erózie a vredy žalúdka a dvanástnika a 2-5% má krvácanie a perforáciu.

Ulcerogénny účinok je čiastočne spôsobený lokálnymi škodlivými účinkami NSAID a je spôsobený najmä inhibíciou COX-1 v dôsledku systémového účinku. Klinické prejavy chýbajú takmer u 60 % pacientov, najmä u starších ľudí, a diagnóza sa v mnohých prípadoch stanovuje endoskopicky. Nevýznamné, ale neustále krvácajúce erózie a vredy môžu viesť k systematickej strate krvi v stolici (2-5 ml/deň) a rozvoju anémie z nedostatku železa. Liekové formy s enterosolventným povlakom majú o niečo menšiu gastrotoxicitu.

Rizikové faktory gastrotoxicity: ženské pohlavie, vek nad 60 rokov, fajčenie, zneužívanie alkoholu, rodinná anamnéza vredov, sprievodné závažné srdcovo-cievne ochorenia užívanie glukokortikoidov, imunosupresív, antikoagulancií, dlhodobá liečba NSAID, veľké dávky alebo súčasné užívanie dvoch alebo viacerých NSAID. Najväčšiu gastrotoxicitu má kyselina acetylsalicylová, indometacín a piroxikam.

Metódy na zlepšenie znášanlivosti nesteroidných protizápalových liekov

Súčasné podávanie liekov, ktoré chránia sliznicu tráviaceho traktu. Podľa kontrolovaných klinických štúdií je syntetický analóg prostaglandínu E2, misoprostol, vysoko účinný pri prevencii vzniku vredov v žalúdku aj v dvanástnik. Inhibítor protónovej pumpy omeprazol má približne rovnakú účinnosť ako misoprostol, ale je lepšie tolerovaný.

Zmena taktiky používania NSAID:

Zníženie dávky;

Prejdite na parenterálne, rektálne alebo lokálne podávanie;

Predpisovanie enterických dávkových foriem; negatívny vplyv na gastrointestinálny trakt nie je ani tak lokálny ako systémová reakcia.

Použitie NSAID, ktoré vykazujú selektivitu voči COX-2, najmä u rizikových pacientov.

Vývoj žalúdočného vredu u pacienta si vyžaduje vysadenie NSAID a špecifickú liečbu. Pokračovanie v užívaní NSAID, napríklad pri reumatoidnej artritíde, je možné len s predpisovaním misoprostolu alebo omeprazolu a pravidelným endoskopickým monitorovaním.

Boli identifikované dva hlavné mechanizmy negatívnych účinkov NSAID na obličky:

Blokovaním syntézy prostaglandínov v obličkách spôsobujú NSAID vazokonstrikciu a zhoršenie prietoku krvi obličkami; to vedie k rozvoju ischemických zmien v obličkách a narušeniu ich funkcie; v dôsledku toho dochádza k edému, hypernatriémii, hyperkaliémii, zvýšeniu koncentrácie kreatinínu v sére a zvýšeniu krvného tlaku; indometacín a fenylbutazón majú najvýznamnejší vplyv na prietok krvi obličkami;

Priamy účinok na parenchým obličiek s rozvojom intersticiálnej nefritídy (tzv. analgetická nefropatia) a ťažkého zlyhania obličiek;

Rizikové faktory nefrotoxicity: vek nad 65 rokov, cirhóza pečene, predchádzajúca renálna patológia, znížený objem krvi, dlhodobé užívanie NSAID, súčasné užívanie diuretík.

Hematotoxicita je najtypickejšia pre NSAID zo skupiny pyrazolidínov a pyrazolónov, najmä pre fenylbutazón. Najzávažnejšími komplikáciami pri ich užívaní sú aplastická anémia a agranulocytóza. Fenylbutazón sa má predpisovať iba ako rezervný liek a ak je to možné, na krátky priebeh.

Hepatotoxicita pozostáva najmä zo zmien aktivity transamináz a iných enzýmov. V závažných prípadoch sa vyvinie žltačka a hepatitída vyvolaná liekmi.

Hypersenzitívne reakcie - vyrážka, angioedém, anafylaktický šok, bronchospazmus. Bola opísaná aspirínová triáda: kombinácia polypózy nosových a/alebo paranazálnych dutín, astmy a úplnej intolerancie kyseliny acetylsalicylovej. Odporúča sa vyhnúť sa predpisovaniu tohto lieku pacientom s bronchiálnou astmou.

Neurotoxicita sa prejavuje bolesťami hlavy, závratmi, poruchou reflexných reakcií, najcharakteristickejších pre indometacín.

Reyov syndróm sa vyvíja, keď sa kyselina acetylsalicylová predpisuje deťom s vírusovými infekciami (chrípka, ovčie kiahne). Prejavuje sa ako ťažká encefalopatia, edém mozgu a poškodenie pečene bez žltačky, ale s vysokou koncentráciou cholesterolu a zvýšenou aktivitou pečeňových enzýmov. Úmrtnosť je veľmi vysoká (až 80%). Kyselina acetylsalicylová sa nemá používať na vírusové infekcie u detí mladších ako 12 rokov.

Kontraindikácie používania nesteroidných protizápalových liekov

NSAID sú kontraindikované pri erozívnych a ulceróznych léziách gastrointestinálneho traktu, najmä v akútnom štádiu, pri závažnom poškodení funkcie pečene a obličiek, pri cytopéniách, individuálnej intolerancii a gravidite. V prípade potreby je najbezpečnejším užívaním (nie však pred pôrodom!) malé dávky kyseliny acetylsalicylovej.

Pravidlá prideľovania

Pre každého pacienta by sa mal vybrať najúčinnejší liek s najlepšou znášanlivosťou. Citlivosť pacientov na NSAID dokonca jednej chemickej skupiny sa môže značne líšiť a neúčinnosť jedného z liekov neznamená neúčinnosť skupiny ako celku.

Liečba sa má začať najnižšou dávkou, ak je dobre znášaná, môže sa zvýšiť po 2-3 dňoch. IN posledné roky Prejavila sa tendencia zvyšovať jednorazové a denné dávky dobre tolerovaných liekov (ibuprofén) pri zachovaní obmedzení maximálnych dávok kyseliny acetylsalicylovej, indometacínu, piroxikamu. Treba brať do úvahy, že protizápalový účinok kyseliny acetylsalicylovej sa prejaví až pri dávkach nad 4 g/deň.

Pri dlhodobej liečbe sa NSAID majú užívať po jedle. Na dosiahnutie rýchleho analgetického alebo antipyretického účinku je lepšie predpísať lieky nalačno a vypiť pohár vody. NSAID sa najrýchlejšie absorbujú z gastrointestinálneho traktu, a preto poskytujú viac rýchly účinok[naproxén, diklofenak, vo vode rozpustné (šumivé) formy kyseliny acetylsalicylovej a paracetamol]. Na rýchle zmiernenie bolesti možno predpísať aj parenterálne liekové formy NSAID (diklofenak, ketorolak).

Okamžik užívania NSAID možno určiť podľa maximálnej závažnosti symptómov ochorenia (bolesť, stuhnutosť kĺbov). Môžete sa odchýliť od všeobecne uznávaných režimov (užívať 2-3 krát denne), čo zvyčajne umožňuje dosiahnuť väčší terapeutický účinok s menšou dennou dávkou.

Súčasné užívanie dvoch alebo viacerých NSAID je nevhodné, pretože účinnosť takýchto kombinácií nebola objektívne dokázaná (výnimkou môže byť použitie paracetamolu v kombinácii

s akýmkoľvek iným NSAID na zvýšenie analgetického účinku) a zvyšuje sa riziko nežiaducich reakcií.

Interakcia s inými liekmi

Pri súbežnom podávaní môžu NSAID zvýšiť účinok nepriamych antikoagulancií a hypoglykemických látok. Oslabujú však účinok antihypertenzív, zvyšujú toxicitu aminoglykozidov, digoxínu a niektorých ďalších liečiv, čo má výrazný klinický význam(Tabuľka 24-3).

Mnohé lieky predpisované súbežne s NSAID zase môžu ovplyvniť ich farmakokinetiku a farmakodynamiku:

Antacidá s obsahom hliníka (Almagel*, Maalox*) a kol-styramín ® znižujú absorpciu NSAID v gastrointestinálnom trakte;

Glukokortikoidy a pomaly pôsobiace (základné) protizápalové lieky (prípravky zlata) zosilňujú protizápalový účinok NSAID;

Narkotické analgetiká a sedatíva zvýšiť analgetický účinok NSAID.

Kyselina acetylsalicylová (aspirín)

Kyselina acetylsalicylová je prvým NSAID. V klinických štúdiách zvyčajne slúži ako štandard, s ktorým sa porovnávajú ostatné z hľadiska účinnosti a znášanlivosti.

NSAID.

Farmakodynamika

Farmakodynamika kyseliny acetylsalicylovej závisí od dennej dávky: malé dávky - 30-325 mg - spôsobujú inhibíciu agregácie krvných doštičiek; stredné dávky (0,5-2 g) majú analgetický a antipyretický účinok; veľké dávky (4-6 g) pôsobia protizápalovo. Vo vysokých dávkach (viac ako 4 g) stimuluje vylučovanie kyseliny močovej, čím bráni jej reabsorpcii v obličkové tubuly.

Farmakokinetika

Dobre sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Polčas kyseliny acetylsalicylovej je len 15-20 minút. Pod vplyvom esteráz v sliznici žalúdka, pečene a krvi z ace-

kyselina tylsalicylová sa odštiepuje salicylát, ktorý má hlavnú farmakologickú aktivitu. Maximálna koncentrácia salicylátu v krvi sa vyvinie 2 hodiny po užití kyseliny acetylsalicylovej, jej polčas je 4-6 hodín. Metabolizuje sa v pečeni, vylučuje sa močom a pri zvýšení pH moču (napríklad v prípade antacíd) sa zvyšuje vylučovanie. Pri použití veľkých dávok kyseliny acetylsalicylovej je možné nasýtiť metabolizujúce enzýmy a predĺžiť polčas salicylátu na 15-30 hodín.

Interakcie

Glukokortikoidy urýchľujú metabolizmus a vylučovanie kyseliny acetylsalicylovej. Absorpciu kyseliny acetylsalicylovej v gastrointestinálnom trakte zvyšuje kofeín a metoklopramid. Kyselina acetylsalicylová inhibuje žalúdočnú alkoholdehydrogenázu, čo vedie k zvýšeniu hladiny etanolu v tele.

NLR

Kyselina acetylsalicylová môže spôsobiť poškodenie žalúdočnej sliznice a viesť k rozvoju erózií a/alebo vredov, ktoré sú často komplikované krvácaním, aj keď sa používa v nízkych dávkach - 75-300 mg / deň (ako protidoštičkové činidlo). Riziko krvácania závisí od dávky. Zvýšené krvácanie sa vyvíja v dôsledku zhoršenej agregácie krvných doštičiek a inhibície syntézy protrombínu v pečeni (posledná s dávkou aspirínu vyššou ako 5 g / deň).

Pri užívaní kyseliny acetylsalicylovej sú možné reakcie z precitlivenosti: kožná vyrážka, bronchospazmus. Existuje špeciálna nozologická forma - Fernand-Vidalov syndróm („aspirínová triáda“): kombinácia nosovej polypózy a/alebo paranazálnych dutín, bronchiálna astma a úplná intolerancia kyseliny acetylsalicylovej. Preto sa u pacientov s bronchiálnou astmou odporúča používať kyselinu acetylsalicylovú a iné NSAID s veľkou opatrnosťou.

Reyov syndróm sa vyvíja, keď sa kyselina acetylsalicylová predpisuje deťom s vírusovými infekciami (chrípka, ovčie kiahne). Prejavuje sa ako ťažká encefalopatia, edém mozgu a poškodenie pečene, ktoré prebieha bez žltačky, ale s vysokou hladinou cholesterolu a pečeňových enzýmov. Poskytuje veľmi vysokú úmrtnosť (až 80%). Preto sa kyselina acetylsalicylová nemá používať na akútne respiračné vírusové infekcie u detí do 12 rokov života.

Predávkovanie alebo otrava sa v miernych prípadoch prejavuje príznakmi „salicylicizmu“: hučanie v ušiach (príznak „nasýtenia“ salicylátom), stupor, strata sluchu, bolesť hlavy, poruchy videnia, niekedy aj nevoľnosť a vracanie. Pri ťažkej intoxikácii sa vyvinú poruchy centrálneho nervového systému a metabolizmu voda-elektrolyt. Dýchavičnosť (v dôsledku stimulácie dýchacieho centra), poruchy acidobázického stavu (prvá respiračná alkalóza v dôsledku straty oxidu uhličitého, potom metabolická acidóza v dôsledku inhibície metabolizmu tkanív), polyúria, hypertermia a dehydratácia sú zaznamenané. Zvyšuje sa spotreba kyslíka myokardom, môže sa vyvinúť srdcové zlyhanie a pľúcny edém. Najcitlivejšie na toxický účinok salicylát u detí do 5 rokov, u ktorých sa rovnako ako u dospelých prejavuje ťažkými acidobázickými poruchami a neurologickými príznakmi.

Indikácie

Kyselina acetylsalicylová sa používa ako analgetikum, antipyretikum a protidoštičkové činidlo. Kyselina acetylsalicylová sa predpisuje ihneď pri podozrení na infarkt myokardu resp cievna mozgová príhoda. Kyselina acetylsalicylová má zároveň malý vplyv na tvorbu trombov v žilách, preto by sa liek nemal používať na prevenciu pooperačnej trombózy v chirurgii, kde je liekom voľby heparín. Kyselina acetylsalicylová je jedným z liekov voľby na liečbu reumatoidnej artritídy, vrátane juvenilnej artritídy.

diklofenak

Diklofenak je jedným z najpoužívanejších NSAID na svete. Diklofenak spája vysokú protizápalovú aktivitu s dobrou znášanlivosťou pri dlhodobom užívaní a má široké využitie v reumatológii. Má silný a rýchly analgetický účinok.

Farmakokinetika

Diklofenak sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Biologická dostupnosť je 50 – 60 %, čo je spôsobené efektom „prvého prechodu“. Maximálna koncentrácia v krvi sa vyvinie 0,5-2 hodiny po perorálnom podaní a 10-30 minút po intramuskulárnom podaní. Polčas rozpadu je 1,5-2 hodiny.

NLR

Diklofenak je vo všeobecnosti dobre tolerovaný. Pri dlhodobom užívaní môže mať liek negatívny vplyv na gastrointestinálny trakt a najmä pečeň, preto je potrebné klinické a laboratórne sledovanie.

meloxicam

Meloxicam je predstaviteľom nového generácie NSAID- selektívne inhibítory COX-2. Vďaka tejto vlastnosti meloxikam selektívne inhibuje tvorbu prostaglandínov podieľajúcich sa na tvorbe zápalu. Zároveň oveľa slabšie inhibuje COX-1, a preto má menší vplyv na syntézu prostaglandínov, ktoré regulujú prietok krvi obličkami, tvorbu ochranného hlienu v žalúdku a agregáciu krvných doštičiek. Liek sa často predpisuje pacientom s reumatoidnou artritídou a osteoartrózou.

Farmakokinetika

Biologická dostupnosť pri perorálnom podaní je 89 % a nezávisí od príjmu potravy. Maximálna koncentrácia v krvi sa vyvinie po 5-6 hodinách. Rovnovážna koncentrácia sa vytvorí po 3-5 dňoch. Polčas rozpadu je 20 hodín, čo umožňuje podávanie lieku raz denne.

Ibuprofen

Ibuprofén je spolu s paracetamolom jedným z najbezpečnejších NSAID odporúčaných na použitie, a to aj u detí. Liečivo sa vyznačuje dobrými analgetickými a antipyretickými účinkami, protizápalová aktivita liečiva je nízka. Používa sa častejšie ako analgetikum, ako aj v miernych prípadoch reumatoidnej artritídy a osteoartritídy.

Farmakokinetika

Maximálna koncentrácia v krvi sa vyvinie 1-2 hodiny po požití. Rýchlo sa metabolizuje a vylučuje z tela. Polčas rozpadu je 1,5-2,5 hodiny, preto sa analgetický a antipyretický účinok udržiava až 8 hodín. Výhodou lieku je jeho dobrá znášanlivosť a zriedkavý vývoj nežiaducich reakcií. Má najmenej škodlivý účinok na žalúdočnú sliznicu spomedzi

iné NSAID.

metamizol

V Rusku a pod rozvojové krajiny Metamizol (analgín) a prípravky obsahujúce metamizol sú široko používané. Vo Veľkej Británii, Švédsku, Nórsku, Saudskej Arábii, Spojených arabských emirátoch, USA, Austrálii, Izraeli, Dánsku, Holandsku, Írsku, Nemecku, Singapure a ďalších krajinách je používanie metamizolu zakázané z dôvodu veľkého počtu nežiaducich reakcií, ako je inhibícia funkcií kostná dreň agranulocytóza, aplastická anémia, rozvoj obličkových komplikácií ( intersticiálna nefritída), pečeň (hepatitída), pľúca (alveolitída), Lyellov, Stevensov-Johnsonov syndróm.

Paracetamol (acetaminofén)

Paracetamol inhibuje syntézu prostaglandínov viac v centrálnom nervovom systéme ako v periférnych tkanivách. Preto má prevažne „centrálny“ analgetický a antipyretický účinok a má veľmi slabý „periférny“ protizápalový účinok.

Farmakokinetika

Paracetamol sa pri perorálnom a rektálnom podaní dobre vstrebáva. Maximálna koncentrácia v krvi sa vyvinie 0,5-2 hodiny po podaní. Liečivo sa metabolizuje v pečeni v 2 štádiách: najprv sa pod vplyvom cytochrómu P-450 tvoria intermediárne hepatotoxické metabolity, ktoré sa potom konjugujú s glutatiónom. 3 % podaného paracetamolu sa vylúčia obličkami v nezmenenej forme. Polčas rozpadu je 2-2,5 hodiny. Doba pôsobenia - 3-4 hodiny.

Nežiaduce reakcie

Paracetamol je považovaný za jeden z najbezpečnejších NSAID. Pri dlhodobom užívaní paracetamolu sa však zvyšuje riziko vzniku ťažkej nefropatie vedúcej ku konečnému zlyhaniu obličiek. Je založená na nefrotoxickom účinku metabolitov paracetamolu, najmä paraaminofenolu. Mali by ste si tiež uvedomiť hepatotoxicitu paracetamolu, keď sa užíva vo veľmi veľkých dávkach. Jednorazová dávka vyššia ako 10 g u dospelých alebo viac ako 140 mg/kg u detí vedie k otrave sprevádzanej ťažkým poškodením pečene. Dôvodom je vyčerpanie zásob glutatiónu a hromadenie medziproduktov metabolizmu paracetamolu, ktoré pôsobia hepatotoxicky.

Treba mať na pamäti, že nútená diuréza v prípade otravy paracetamolom je neúčinná a dokonca nebezpečná je aj peritoneálna dialýza a hemodialýza. Účinné sú sorbenty, donory glutatiónu (acetylcysteín) a transfúzia plazmy.

Interakcie

Absorpciu paracetamolu v gastrointestinálnom trakte zvyšuje metoklopramid a kofeín.

Induktory pečeňových enzýmov (fenytoín, barbituráty, rifampicín, fenylbutazón, tricyklické antidepresíva, etanol a niektoré ďalšie) urýchľujú rozklad paracetamolu na hepatotoxické metabolity a zvyšujú riziko poškodenia pečene.

nimesulid

Nimesulid je selektívny inhibítor COX-2. V tomto ohľade selektívne narúša tvorbu prostaglandínov podieľajúcich sa na tvorbe zápalovej odpovede a neovplyvňuje produkciu prostaglandínov, ktoré regulujú prietok krvi obličkami a integritu sliznice gastrointestinálneho traktu. Neinterferuje so syntézou tromboxánu, preto neovplyvňuje agregáciu krvných doštičiek.

NLR

Pri použití nimesulidu existuje pomerne vysoké riziko vzniku zvýšenej aktivity pečeňových transamináz, hepatitídy a akútneho zlyhania pečene vyžadujúceho transplantáciu pečene. Pri užívaní nimesulidu sú možné alergické reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a Lyellovho syndrómu. Užívanie nimesulidu môže nepriaznivo ovplyvniť ženskú plodnosť. Predaj nimesulidu je v mnohých krajinách zakázaný. Európska lieková agentúra (EMEA) zaviedla množstvo obmedzení: dávkovací režim by nemal prekročiť 200 mg denne; priebeh liečby by nemal presiahnuť 15 dní.

24.6. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA GLUKOKORTIKOIDOV

Glukokortikoidy sú hormóny produkované kôrou nadobličiek. Tento termín sa vzťahuje aj na polosyntetické liečivá, ako je prednizolón, dexametazón a iné liečivá, ktoré sú derivátmi hydrokortizónu, najúčinnejšieho prírodného glukokortikoidu.

Kôra nadobličiek syntetizuje dva glukokortikoidy: kortizón a hydrokortizón (kortizol). Kortizón je biologicky neaktívna zlúčenina, ktorá sa v pečeni premieňa na hydrokortizón. Oba prírodné glukokortikoidy majú mineralokortikoidnú aktivitu, ale slabšiu ako pravé mineralokortikoidy.

Produkcia glukokortikoidov je riadená systémom hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Kľúčovým orgánom regulujúcim syntézu glukokortikoidov je hypotalamus, ktorý reaguje na koncentráciu hydrokortizónu v plazme v krvi a stres. Pri nízkej koncentrácii glukokortikoidov v krvi alebo strese (trauma, infekcia, fyzický stres) hypotalamus produkuje faktor uvoľňujúci kortikotropín (kortikoliberín), ktorý stimuluje uvoľňovanie adrenokortikotropného hormónu (ACTH) z hypofýzy. Pod vplyvom ACTH sa v nadobličkách syntetizujú glukokortikoidy a mineralokortikoidy. Pri prebytku glukokortikoidov v krvi prestáva hypotalamus produkovať faktor uvoľňujúci kortikotropín. Systém hypotalamus-hypofýza-nadobličky teda funguje podľa mechanizmu negatívnej spätnej väzby (obr. 24-2).

Ryža. 24-2. Regulácia funkcie systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky

Uvoľňovanie glukokortikoidov z nadobličiek do krvi počas dňa neprebieha rovnomerne, ale vo forme 8-12 impulzov, ktoré sa riadia cirkadiánnym rytmom. Maximálna sekrécia hydrokortizónu sa vyskytuje v skorých hodinách (6-8 hodín) a prudko klesá večer a v noci.

Farmakokinetika

Glukokortikoidy sa dobre vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu. Maximálna koncentrácia v krvi sa pozoruje po 0,5-1,5 hodinách Jedlo trochu spomaľuje rýchlosť absorpcie, ale neznižuje jej stupeň.

Glukokortikoidy na injekciu sú dostupné vo forme rôznych esterov. Sukcináty, hemisukcináty a fosfáty sú rozpustné vo vode a majú rýchly a relatívne krátkodobý účinok. V núdzových situáciách sú to lieky voľby a podávajú sa intravenózne. Pri intramuskulárnom podaní maximálny účinok vzniká po 1-2 hodinách Acetáty a acetonidy sú jemne kryštalické suspenzie, nerozpustné vo vode, ktorých pôsobenie sa vyvíja pomaly (niekoľko hodín) a trvá dlho (niekoľko týždňov). Sú určené na intra- a periartikulárne podanie. Pri intramuskulárnom podaní sa pomaly vstrebávajú s nástupom účinku po 1-2 dňoch, maximálne po 4-8 dňoch a trvaním do 4 týždňov. Nemôžu sa podávať intravenózne.

Metabolizmus. Glukokortikoidy podliehajú biotransformácii v pečeni s tvorbou neaktívnych metabolitov, a to prirodzených rýchlejšie ako polosyntetických. Kortizón a prednizón najskôr prechádzajú metabolizmom prvého prechodu do aktívne formy- hydrokortizón a prednizolón, v tomto poradí. Fluórované glukokortikoidy (triamcinolón, dexametazón, betametazón) sa biotransformujú pomalšie ako všetky ostatné.

V krvnej plazme sa glukokortikoidy viažu na bielkoviny (trans-kortín, albumín), z 90 % prírodné a zo 40 – 60 % polosyntetické. Je to spôsobené vyššou koncentráciou semisyntetických glukokortikoidov v tkanivách a ich vyššou aktivitou.

Vylučovanie neaktívnych metabolitov glukokortikoidov sa uskutočňuje obličkami. Najkratšie T1/2 majú prírodné glukokortikoidy, najdlhšie fluórované lieky. V prípade zlyhania obličiek sa tento parameter nemení a nie je potrebná úprava dávky.

Farmakodynamika

Po prechode cez bunkovú membránu sa glukokortikoidy v cytoplazme viažu na špecifický steroidný receptor. Aktivovaný komplex glukokortikoid-receptor preniká do bunkového jadra, viaže sa na DNA a stimuluje tvorbu messenger RNA. V dôsledku translácie RNA sa na ribozómoch syntetizujú rôzne regulačné proteíny. Jedným z najdôležitejších je lipokortín, ktorý inhibuje enzým fosfolipázu A 2 a tým potláča syntézu prostaglandínov a leukotriénov, ktoré majú veľký význam pri vzniku zápalovej reakcie.

Existuje aj teória negenomického pôsobenia glukokortikoidov, podľa ktorej sa účinky realizujú nielen cez jadro, ale aj cez membránové a cytoplazmatické receptory. V dôsledku toho sa niektoré účinky glukokortikoidov môžu objaviť rýchlejšie, najmä pri intravenóznom podávaní vysokých dávok. K maximálnej farmakologickej aktivite glukokortikoidov však dochádza v období, keď sú ich vrcholové koncentrácie v krvi už za nimi.

Rovnováha vody a elektrolytov. Lieky z tejto skupiny spomaľujú vylučovanie sodíka a vody z tela v dôsledku zvýšenej reabsorpcie v distálnych renálnych tubuloch a zvyšujú vylučovanie draslíka (mineralokortikoidná aktivita). Tieto účinky sú charakteristické skôr pre prírodné glukokortikosteroidy (kortizón a hydrokortizón), menej pre polosyntetické (prednizón, prednizolón, metylprednizolón). Fluórované liečivá triamcinolón, dexametazón a betametazón nemajú mineralokortikoidnú aktivitu.

Metabolizmus uhľohydrátov. Zvýšenie koncentrácie glukózy v krvi v dôsledku stimulácie glukoneogenézy v pečeni, zníženie permeability membrány pre glukózu. Môže sa vyvinúť glukozúria a steroidný diabetes.

Metabolizmus bielkovín. Inhibícia syntézy a zvýšené procesy rozkladu bielkovín, najmä v kožnom, svalovom a kostnom tkanive. Prejavuje sa to chudnutím, svalovou slabosťou, atrofiou kože a svalov, striami, krvácaním, pomalým hojením rán.

Metabolizmus tukov. Redistribúcia podkožného tuku podľa Cushingoidného typu (Itsenko-Cushingov syndróm: mesiačikovitá tvár, obezita hypofýzového typu, hirsutizmus, zvýšený krvný tlak, dysmenorea, strie). Je to spôsobené tým, že v tkanivách končatín prevláda lipolýza a lipogenéza prevažuje v tkanivách hrudníka, krku, tváre a ramenného pletenca.

Metabolizmus vápnika. Glukokortikoidy znižujú vstrebávanie vápnika v čreve, podporujú jeho uvoľňovanie z kostného tkaniva a zvyšujú vylučovanie močom. V dôsledku toho sa môže vyvinúť osteoporóza, hypokalciémia a hyperkalciúria.

Kardiovaskulárny systém. Glukokortikoidy zvyšujú citlivosť adrenergných receptorov na katecholamíny a zvyšujú presorický účinok angiotenzínu II. Znižujú priepustnosť kapilár, udržiavajú normálny arteriolárny tonus a kontraktilitu myokardu. Pri nedostatočnosti nadobličiek sa srdcový výdaj znižuje, arterioly sa rozširujú a odozva na adrenalín je oslabená. Spolu s hypovolémiou spôsobenou nedostatkom mineralokortikoidov môžu tieto zmeny viesť k vaskulárnemu kolapsu.

Protizápalový účinok. Glukokortikoidy inhibujú všetky fázy zápalu. V ich protizápalovom účinku sú dôležité mnohé faktory: inhibícia fosfolipázy A a s tým spojené narušenie tvorby prostaglandínov a leukotriénov, stabilizácia lyzozómových membrán, zníženie kapilárnej permeability, inhibícia migrácie neutrofilov a makrofágov do miesta zápalu , inhibícia proliferácie fibroblastov a syntézy kolagénu, potlačenie tvorby cytokínov lymfocytmi a makrofágmi.

Imunomodulačné a antialergické účinky. Glukokortikoidy inhibujú proliferáciu lymfoidné tkanivo a bunková imunita, ktorá je základom ich použitia pri transplantácii orgánov a tkanív. Tieto lieky inhibujú tvorbu a narúšajú kinetiku T-lymfocytov, znižujú ich cytotoxickú aktivitu a zabraňujú interakcii imunoglobulínov so žírnymi bunkami a makrofágmi, čím inhibujú uvoľňovanie biologicky aktívnych látok z nich.

Krv. Glukokortikoidy spôsobujú lymfocytopéniu, monocytopéniu a eozinopéniu, ale stimulujú tvorbu červených krviniek a krvných doštičiek.

Po užití čo i len 1 dávky glukokortikoidov sa počet lymfocytov, monocytov, eozinofilov a bazofilov znižuje so súčasným rozvojom neutrofilnej leukocytózy. Maximálne zmeny v krvi sa pozorujú po 4-6 hodinách, počiatočný stav sa obnoví po 24 hodinách Po absolvovaní dlhej liečby glukokortikoidmi môžu zmeny v krvi pretrvávať 1-4 týždne.

Endokrinný systém. Podávanie glukokortikoidov je sprevádzané inhibíciou systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky, čo je spôsobené negatívnou spätnou väzbou. Potlačenie je výraznejšie pri dlhodobom užívaní glukokortikoidov a/alebo predpisovaní dlhodobo pôsobiacich liekov.

Glukokortikoidy znižujú produkciu pohlavných hormónov v dôsledku priameho potlačenia ich syntézy a zníženia produkcie luteinizačného hormónu hypofýzou.

Nežiaduce reakcie na liek

Pri systémovom podávaní glukokortikoidov sa môže vyvinúť široká škála ADR (tabuľka 24-4). Riziko ich výskytu sa spravidla zvyšuje so zvyšujúcimi sa dávkami a dĺžkou užívania drogy.

Imunita _ja Intenzifikácia tuberkulózy a iných infekcií

Moderné metódy užívania glukokortikoidov (napríklad striedavá liečba), inhalácia a intraartikulárne podávanie môžu nielen znížiť výskyt ADR, ale aj zvýšiť účinnosť liečby. Pri každej liečbe je však potrebné sledovanie vývoja nežiaducich účinkov (sledovanie telesnej hmotnosti, krvného tlaku, zloženia krvných elektrolytov, stavu gastrointestinálneho traktu, pohybového aparátu, orgány zraku, stanovenie koncentrácie glukózy v krvi a moči, sledovanie vývoja infekčných komplikácií).

Najčastejšie sa vyskytujú bakteriálne infekcie (zvyčajne vo forme zápalu pľúc alebo septikémie). Hlavnými patogénmi sú stafylokoky a gramnegatívne baktérie črevnej skupiny, ktoré je potrebné vziať do úvahy pri výbere empirickej antibakteriálnej terapie.

Tuberkulóza. Pacienti s pozitívnymi tuberkulínovými testami sú vystavení riziku rozvoja ťažkej tuberkulózy a pri dlhodobej liečbe glukokortikoidmi by mali profylakticky užívať izoniazid.

Vírusové infekcie. Použitie glukokortikoidov zvyšuje riziko šírenia vírusových infekcií. Pri kontakte s chorým človekom kiahne alebo herpes zoster, pacient, ktorý predtým nebol chorý, by mal dostať špecifický imunoglobulín do 48 hodín. Ak priebeh glukokortikoidov presiahne 2 týždne, potom sa použitie živých vírusových vakcín neodporúča.

Sekundárna adrenálna insuficiencia. Medzi najzávažnejšie komplikácie užívania glukokortikoidov, potenciálne život ohrozujúce, patrí sekundárna adrenálna insuficiencia – dôsledok inhibície hypotalamo-hypofýzo-nadobličkového systému pri dlhodobom užívaní glukokortikoidov.

Rizikové faktory útlaku

hypotalamo-hypofýza-nadobličkový systém

Dávka. Pri užívaní glukokortikoidov vo fyziologických dávkach (pre dospelého 2,5-5 mg/deň prednizolónu alebo 10-30 mg/deň hydrokortizónu) supresia hypotalamus-hypofýza-nadobličky

systém sa nedeje. Pri vyšších dávkach sa po 1-2 týždňoch zaznamená dysfunkcia kôry nadobličiek a následne sa môže vyvinúť jej atrofia.

Trvanie liečby. Pri priebehu do 10 dní (pri dávke nie vyššej ako 40 mg/deň prednizolónu) nehrozí významná inhibícia systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky, ak sa užíva niekoľko týždňov, atrofia nadobličiek; kôra je možná.

Čas prijatia. Je potrebné brať do úvahy cirkadiánny rytmus tvorby glukokortikoidov (nebezpečnejšie je užiť 5 mg prednizolónu večer ako 20 mg ráno).

Druh lieku. Potlačenie hypotalamo-hypofýzo-nadobličkového systému je výraznejšie pri užívaní fluórovaných glukokortikoidov - triamcinolón, dexametazón, betametazón s najdlhším účinkom.

Klinika abstinenčného syndrómu. Závažnosť abstinenčného syndrómu závisí od zachovania funkcie kôry nadobličiek. V miernych prípadoch sa objavuje celková slabosť, únava, nechutenstvo, bolesti svalov, exacerbácia základného ochorenia, horúčka. V závažných prípadoch (najmä pri silnom strese) sa môže vyvinúť klasická Addisonova kríza s vracaním, kolapsom a kŕčmi. Bez podávania glukokortikoidov pacienti rýchlo zomierajú na akútne kardiovaskulárne zlyhanie.

Opatrenia na prevenciu sekundárnej nedostatočnosti nadobličiek:

S výnimkou núdzových stavov a špeciálnych indikácií sa odporúča predpisovať glukokortikoidy v súlade s cirkadiánnym rytmom;

Je potrebné používať striedavú terapiu čo najširšie;

Ak priebeh liečby trvá viac ako 10 dní, glukokortikoidy sa zrušia postupný úpadok ich dávky; režim odberu závisí od dĺžky používania; v priebehu niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov je prípustné znížiť dávku o 2,5-5 mg prednizolónu (alebo ekvivalentné množstvo iného lieku) každých 3-5 dní. Pri dlhšom užívaní je potrebné znižovať dávku pomalšie - o 2,5 mg každé 1-3 týždne;

Po vysadení glukokortikoidov užívaných 2 týždne alebo dlhšie sledujte stav pacienta 1,5-2 roky. stresové situácie. V prípade potreby zabezpečte ochrannú liečbu glukokortikoidmi.

Interakcie s inými liekmi

Účinok glukokortikoidov zosilňuje súčasné podávanie erytromycínu (spomaľuje metabolizmus glukokortikoidov v pečeni), salicylátov (zvyšuje neviazanú frakciu glukokortikoidov na bielkoviny) a estrogénov.

Účinok glukokortikoidov oslabujú induktory mikrozomálnych pečeňových enzýmov – fenobarbital, fenytoín, rifampicín.

Glukokortikoidy oslabujú účinok antikoagulancií, antidiabetík a antihypertenzív.

Glukokortikoidy zvyšujú účinok teofylínu, sympatomimetík, imunosupresív a NSAID.

Indikácie pre použitie glukokortikoidov

Existujú tri zásadne odlišné režimy predpisovania glukokortikoidov.

Náhradná terapia. Použitie glukokortikoidov vo fyziologických dávkach pri adrenálnej insuficiencii akejkoľvek etiológie. Kortizón alebo hydrokortizón sa podáva s prihliadnutím na cirkadiánny rytmus – 2/3 dávky ráno a 1/3 večer. Iné lieky sa predpisujú raz denne ráno.

Supresívna terapia. Použitie glukokortikoidov pri adrenogenitálnom syndróme 1 vo farmakologických (presahujúcich fyziologické) dávky, čo vedie k potlačeniu sekrécie ACTH a následnému zníženiu hypersekrécie androgénov kôrou nadobličiek; 1/3 dennej dávky kortizónu alebo hydrokortizónu sa zvyčajne podáva ráno a 2/3 dávky večer.

Farmakodynamická terapia. Najčastejšie použitie glukokortikoidov je rozdelené na systémové a lokálne. V systémovej terapii sa glukokortikoidy predpisujú na základe ich protizápalových, antialergických, imunosupresívnych a protišokových účinkov. Pre systémovú farmakodynamickú terapiu môžete použiť rôzne cesty podávanie a dávkovacie režimy liekov v závislosti od závažnosti stavu pacienta (tabuľka 24-5). Najvýhodnejšie lieky s priemernou dobou účinku sú prednizón, prednizolón, metylprednizolón (tabuľka 24-6).

1 Adrenogenitálny syndróm je spojený s hypersekréciou nadobličiek a pohlavných hormónov.

Tabuľka 24-6. Porovnávacia aktivita glukokortikoidov

Drogy dlhé herectvo by mali byť predpísané v krátkom kurze. Dexametazón má nejaké špeciálne indikácie na použitie: bakteriálna meningitída, edém mozgu, prevencia syndrómu respiračnej tiesne u predčasne narodených novorodencov (dexametazón stimuluje syntézu surfaktantu v pľúcnych alveolách), leukémia (náhrada prednizolónu dexametazónom pri akútnej lymfoblastickej leukémii výrazne znižuje výskyt centrálneho nervového systému poškodenie).

Zásady dlhodobej liečby

Uprednostňuje sa použitie glukokortikoidov so stredným trvaním účinku.

Je potrebný individuálny výber dávky, ktorý závisí viac od povahy ochorenia a odpovede pacienta na liečbu ako od veku alebo telesnej hmotnosti.

Dávka sa postupne znižuje na minimum, ktoré zaisťuje klinickú stabilitu po dosiahnutí požadovaného účinku.

Berúc do úvahy fyziologický cirkadiánny rytmus uvoľňovania glukokortikoidov: vo väčšine prípadov by sa lieky mali predpisovať ako jeden ranná dávka, je možné predpísať 2/3-3/4 dávky ráno a zvyšnú časť - okolo obeda. Tento dávkovací režim znižuje riziko supresie systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky, pretože ráno je tento systém najmenej citlivý na supresívny účinok exogénnych glukokortikoidov.

Presun pacienta na alternatívnu liečbu je možný až po stabilizácii stavu.

Alternatívna terapia

Alternatívna liečba spočíva v predpisovaní glukokortikoidu každý druhý deň vo forme 1 dávky, ktorá by mala byť 2-krát viac ako, ktorý bol podávaný pred prechodom na striedavú terapiu.

Hlavnou výhodou tejto metódy je menšia supresia osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky a tým aj zníženie rizika vzniku adrenálnej insuficiencie.

Na striedavú terapiu prechádza pacient postupne a až po stabilizácii stavu. Pre tento režim na predpis sú vhodné len glukokortikoidy s priemernou dobou účinku (prednizolón, metylprednizolón, prednizón), ktorých po užití 1 dávky sa tlmí hypotalamo-hypofýza-nadobličkový systém na 12-36 hodín (triamcinolón). , dexametazón, betametazón) nemožno použiť, keďže pri ich predpisovaní ani každý druhý deň sa neznižuje riziko útlmu hypotalamo-hypofýzno-nadobličkového systému.

Alternatívna liečba nie je dostatočne účinná pri liečbe hematologických ochorení, ulcerózna kolitída, zhubné nádory, pri ťažkých stavoch.

Pulzná terapia

Pulzná terapia spočíva v krátkodobom podávaní ultravysokých dávok glukokortikoidov. Minimálny mineralokortikoidný účinok metylprednizolónu, jeho slabší účinok na gastrointestinálny trakt a centrálny nervový systém ako prednizolón z neho robí liek voľby pri vykonávaní pulznej terapie. Typicky sa metylprednizolón podáva v dávke 1-2 g/deň intravenózne raz denne počas 3-5 dní.

Indikáciou pulznej terapie sú ťažké a život ohrozujúce ochorenia, predovšetkým systémové kolagenózy (systémové

lupus erythematosus, vaskulitída, ťažká reumatoidná artritída s viscerálnymi léziami, ťažká ankylozujúca spondylitída). Pulzná terapia sa používa aj pri trombocytopenickej purpure, akútne zranenie miecha, skleróza multiplex.

U pacientov s najťažšími formami reumatických ochorení (lupusová nefritída, lupusové lézie centrálneho nervového systému, reumatoidná vaskulitída, systémová nekrotizujúca vaskulitída) je potrebné kombinovať pulznú liečbu s použitím cytostatík (cyklofosfamid).

Kontraindikácie používania glukokortikoidov sú relatívne a treba ich vziať do úvahy pri plánovaní dlhodobej liečby:

Diabetes (obzvlášť nebezpečné sú fluórované glukokortikoidy);

Duševné choroby, epilepsia;

Peptický vred žalúdka a dvanástnika;

Ťažká osteoporóza;

Ťažká hypertenzia.

V núdzových situáciách sa glukokortikoidy podávajú bez zohľadnenia kontraindikácií.

Glukokortikoidy dobre prenikajú cez placentu. Prírodné a nefluórované polosyntetické liečivá sú vo všeobecnosti bezpečné pre plod a nevedú k vnútromaternicovému rozvoju Cushingovho syndrómu a inhibícii hypotalamo-hypofýza-nadobličkového systému. Fluórované glukokortikoidy môžu pri dlhodobom užívaní vyvolať nežiaduce reakcie vrátane deformácií.

Glukokortikoidy sa používajú na prevenciu syndrómu respiračnej tiesne u predčasne narodených detí. Spravidla sa predpisujú dlhodobo pôsobiace lieky, najčastejšie dexametazón. Matke sa podáva intramuskulárne počas tehotenstva do 34. týždňa, 24-48 hodín pred očakávaným pôrodom.

Rodiaca žena, ktorá užívala glukokortikoidy počas posledných 1,5-2 rokov, by mala dodatočne podávať hydrokortizón hemisukcinát* 100 mg každých 6 hodín, aby sa predišlo akútnej insuficiencii nadobličiek.

Pri dojčení nízke dávky glukokortikoidov, ekvivalentné 5 mg prednizolónu, nepredstavujú pre dieťa nebezpečenstvo z dôvodu zlého prieniku do materské mlieko. Vyššie dávky liekov a ich dlhodobé užívanie môže spôsobiť spomalenie rastu a útlm hypotalamo-hypofýza-nadobličky u dieťaťa.

Lokálna aplikácia glukokortikoidov

Lokálne použitie glukokortikoidov umožňuje vytvoriť vysokú koncentráciu liečiva v patologickom ohnisku a výrazne znížiť riziko vzniku nežiaducich systémových reakcií. Aktuálne možnosti:

Inhalácia (do pľúc alebo nosnej dutiny);

Intraartikulárne, periartikulárne;

Intradermálne (do jaziev);

epidurálna;

Intrakavitárne (intraperikardiálne, intrapleurálne);

Rektálne;

Vonkajšie (koža, oči, uši).

Intraartikulárna injekcia. Na intra- a periartikulárne podanie, vo vode nerozpustný injekčné lieky. To vytvára vysokú koncentráciu glukokortikoidov v synovii a synoviálnej tekutine, čo zabezpečuje maximálny lokálny protizápalový účinok s minimálnou pravdepodobnosťou systémových účinkov.

Indikácie pre intraartikulárne podanie. Reumatoidná artritída, psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída, Reiterova choroba. Intraartikulárne podanie sa používa pri mono- alebo oligoartritíde av prípade polyartritídy - pri ťažkom zápale jedného alebo viacerých kĺbov.

Trvanie účinku závisí od druhu použitého lieku a pohybuje sa od 1 do 3 týždňov. V mnohých prípadoch môže terapeutický účinok závisieť od individuálnej odpovede pacienta a môže trvať až niekoľko mesiacov.

Kontraindikácie. Infekčná artritída, ťažká deštrukcia kĺbov, významná osteoporóza, intraartikulárna zlomenina, periartikulárna celulitída, osteomyelitída, bakteriálna endokarditída, sepsa, patológia zrážania krvi.

Periartikulárne podávanie glukokortikoidov výhodne pri pretrvávajúcich zápalových ochoreniach periartikulárnych tkanív, ktoré sa nedajú liečiť inými liekmi, s bolesťami a dysfunkciou kĺbov.

Indikácie. Kapsulitída, tendovaginitída, burzitída, epikondylitída, plantárna fasciitída, syndróm tunela predlaktia.

Na periartikulárnu aplikáciu je vhodné použiť hydrokortizónacetát* (5-25 mg), pretože jeho účinok je kratší a negatívny.

Významný vplyv na metabolizmus spojivového tkaniva (zhoršená syntéza bielkovín) je menej výrazný ako u iných liekov.

NLR. Bolesť, dočasná exacerbácia zápalového procesu, infekcia, lokálna atrofia a depigmentácia kože, degeneratívne zmeny v kĺbe, aseptická nekróza kosti, tvorba fistúl (ak kryštály lieku zostanú pozdĺž ihly), poškodenie šliach alebo nervových kmeňov.

Prevencia ADR. Prísne dodržiavanie asepsie a antisepsy, použitie tenkej ihly, lokálne anestetiká, 1-2 dni po zákroku pokoj pre kĺb, súčasná injekcia najviac do 3 kĺbov, čo najdlhšie intervaly medzi vpichmi do toho istého kĺbu.

kortizón- prírodný glukokortikoidný prípravok, biologicky neaktívny. Aktivuje sa v pečeni a mení sa na hydrokortizón. Má krátkodobý účinok. Používa sa hlavne na substitučnú liečbu nedostatočnosti nadobličiek u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Prednizolón syntetický glukokortikoid, najčastejšie používaný v klinickej praxi a považovaný za štandardný liek. Vzťahuje sa na glukokortikoidy s priemerným trvaním účinku.

metylprednizolón V porovnaní s prednizolónom má o niečo väčšiu (20 %) glukokortikoidnú aktivitu, minimálny mineralokortikoidný účinok a je menej pravdepodobné, že spôsobí nežiaduce reakcie (najmä zmeny psychiky, apetít, ulcerogénny účinok). Uprednostňuje sa pri vykonávaní pulznej terapie.

dexametazón je fluórovaný homológ hydrokortizónu. Jeden z najsilnejších glukokortikoidov: 7-krát silnejší ako prednizolón v glukokortikoidnej aktivite. Nemá mineralokortikoidný účinok. Spôsobuje ťažkú ​​depresiu hypotalamo-hypofyzárno-nadobličkového systému, závažné poruchy metabolizmu sacharidov, tukov, vápnika a psychostimulačný účinok, preto sa neodporúča podávať dlhodobo. Liečivo má niektoré špeciálne indikácie na použitie: bakteriálna meningitída; cerebrálny edém; v oftalmológii (keratitída, uveitída a iné); prevencia a liečba nevoľnosti a vracania počas chemoterapie; liečba ťažkého abstinenčného syndrómu pri alkoholizme; prevencia syndrómu respiračnej tiesne u predčasne narodených detí (dexametazón stimuluje syntézu povrchovo aktívnej látky v pľúcnych alveolách); leukémia (nahradenie prednizolónu dexametazónom).

akútna lymfoblastická leukémia výrazne znižuje výskyt poškodenia centrálneho nervového systému).

24.7. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA LIEKOV ZÁKLADNEJ TERAPIE REUMAToidnej ARTRITÍDY

Zlúčeniny zlata

Zlúčeniny zlata sa zvyčajne predpisujú okrem NSAID, ak výrazne nepotláčajú zápal kĺbov. Aurotiomalát sodný* 3 a aurotioglukóza* 3 sa podávajú parenterálne.

Prípravky zlata ovplyvňujú T-lymfocyty, narúšajú ich aktiváciu a rozvoj autoimunitnej reakcie, podávajú sa intramuskulárne raz týždenne.

Účinnosť liečby reumatoidnej artritídy prípravkami zlata je porovnateľná s metotrexátom. Za výhodu sa považuje absencia výraznej imunosupresie a nižšie riziko vzniku interkurentných infekcií. Prípravky zlata však spôsobujú mnohé ADR, ktoré si vyžadujú ich prerušenie.

Prípravky zlata sú kontraindikované v prípadoch ťažkej dysfunkcie pečene, obličiek, tehotenstva, ako aj hematologických ochorení.

Pri liečbe zlatými prípravkami je potrebné sledovať zloženie moču, koncentráciu hemoglobínu, počet leukocytov, leukocytový vzorec a počet krvných doštičiek. Tieto štúdie sa opakujú mesiac pred každou injekciou lieku a potom každé 1-2 týždne.

NLR. Svrbenie, dermatitída, stomatitída, proteinúria, agranulocytóza, trombocytopénia, aplastická anémia, hnačka, hepatitída, pneumonitída.

Ak sa vyvinie akákoľvek ADR, liečba zlatými prípravkami sa preruší. Ak sú prejavy ADR mierne (mierne svrbenie alebo ojedinelé kožné vyrážky), liečbu možno opatrne obnoviť po 2 týždňoch.

Pri výrazných komplikáciách užívajte dimerkaprol (liek viažuci zlato) v dávke 2,5 mg/kg intramuskulárne až 4-6x denne prvé 2 dni a potom 2x denne 5-7 dní.

Pri užívaní aurotiomalátu* 3, najmä ak sa uchováva na svetle, je možná krátkodobá reakcia: sčervenanie tváre, tachykardia, mdloby niekoľko minút po podaní. V takých prípadoch

je potrebné prejsť na užívanie inej zlúčeniny zlata – aurotioglukózy *, ktorá podobné reakcie nevyvoláva. Zlatým prípravkom na perorálne podávanie je auranofin®.

penicilamín

Ak sú prípravky zlata zle tolerované alebo nedostatočne účinné, predpisuje sa penicilamín, ktorý je v účinnosti a znášanlivosti výrazne horší ako oni.

Nežiaduce reakcie (až do 40 %), ktoré nútia človeka ukončiť liečbu penicilamínom, sú zaznamenané častejšie ako pri liečbe zlatom. Penicilamín môže inhibovať krvotvorbu kostnej drene a spôsobiť proteinúriu, nefrotický syndróm, cholestatickú žltačku a iné závažné komplikácie (myasthenia gravis, pemfigus, Goodpastureov syndróm, polymyozitída, lupus-like syndróm), ako aj kožné vyrážky a poruchy chuti. Výskyt prvých príznakov týchto komplikácií si vyžaduje ukončenie liečby. Výnimkou je porucha chuti, ktorá môže spontánne ustúpiť. Pred začatím liečby a každé 2-4 týždne počas užívania lieku musíte urobiť test moču a krvný test s počtom krvných doštičiek.

U detí sa v dôsledku významných nežiaducich účinkov zlato a penicilamínové prípravky veľmi nepoužívajú.

Deriváty kyseliny 5-aminosalicylovej

Lieky zo skupiny sulfónamidov (sulfasalazín, mesalazín), ktoré sa používajú pri liečbe nekrotizujúcej ulceróznej enterokolitídy, sa predpisujú aj pri ochoreniach spojivového tkaniva (reumatoidná artritída). Nie sú menej účinné ako penicilamín, ale sú lepšie ako penicilamín.

Účinok liekov je spojený s antagonizmom kyseliny listovej a anticytokínovými účinkami podobnými metotrexátu.

NLR. Nevoľnosť, vracanie, neutropénia, hemolýza, hepatitída a kožné vyrážky.

Z hľadiska účinnosti a znášanlivosti nie sú medzi sulfasalazínom a mesalazínom žiadne významné rozdiely. Niektorí pacienti však tolerujú jeden z týchto liekov lepšie ako druhý.

Aminochinolínové lieky

Pre dobrú znášanlivosť sa často používajú antimalariká (chlorochín, hydroxychlorochín), ale

V skutočnosti sú medzi nimi najslabšie základné fondy liečba systémových ochorení spojivového tkaniva.

Účinok liekov je spôsobený slabými cytotoxickými vlastnosťami a inhibíciou funkcie makrofágov. Môžu sa použiť u pacientov s minimálnymi prejavmi kĺbového syndrómu, pretože účinok sa vyvíja pomaly, po 3-6 mesiacoch nepretržitého užívania.

ADR sú menšie a zriedkavé: dermatitída, myopatia a zakalenie rohovky, zvyčajne reverzibilné. Pri prvých sťažnostiach na zrak sa liek preruší. Hydroxychlorochín je lepšie tolerovaný.

24.8. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA

CYTOSTATIKÁ A IMUNOSUPRESÍVNE LIEKY

Mnohé lieky používané na chemoterapiu malígnych novotvarov majú imunosupresívny účinok a možno ich použiť pri transplantáciách a liečbe autoimunitných ochorení. Cytostatiká zdieľajú podobný mechanizmus účinku a schopnosť blokovať klonálnu aktiváciu B- a T-buniek. Najpoužívanejšie sú azatioprín, mykofenolátmofetil, cyklofosfamid a metotrexát. Iné protinádorové cytostatiká, ako chlorambucil, vinkristín, vinblastín, daktinomycín, sa ako imunosupresíva nepredpisujú.

Staršie cytostatiká (azatioprín, cyklofosfamid, metotrexát) sa vyznačujú účinkom na bunky mnohých tkanív a orgánov nové liečivá (mizoribin *, mykofenolát mofetil, brequinar sodný *) majú selektívnejší účinok na imunokompetentné bunky.

cyklosporín aktivuje T lymfocyty. V súčasnosti je tento liek najrozšírenejší v transplantológii a pri liečbe niektorých autoimunitných ochorení.

Farmakokinetika. Biologická dostupnosť cyklosporínu pri perorálnom podaní je 20 – 50 %. Tučné jedlá znižujú biologickú dostupnosť, keď sa liek užíva v mäkkých želatínových kapsulách a neovplyvňujú absorpciu cyklosporínu podávaného ako mikroemulzia. Maximálna koncentrácia sa dosiahne 1,3-4 hodiny po perorálnom podaní. Cyklosporín je vďaka svojej dobrej rozpustnosti v tukoch rovnomerne distribuovaný v tele (distribučný objem -

13 l/kg), najmä v pečeni, pľúcach, obličkách, pankrease, slezine, tukovom tkanive, lymfatických uzlinách, kde koncentrácia liečiva prevyšuje plazmatickú koncentráciu. Cyklosporín nepreniká dobre cez hematoencefalickú bariéru a do materského mlieka, hoci prechádza cez placentárnu bariéru a je detekovaný v plodovej vode. 50-60% liečiva sa akumuluje v erytrocytoch, 10-20% v leukocytoch, zvyšok sa viaže na plazmatické lipoproteíny a v menšej miere na albumín. T 1/2 -6 hodín Liečivo prechádza biotransformáciou v pečeni za vzniku viac ako 30 metabolitov, ktoré sa vylučujú hlavne žlčou. Eliminácia je znížená u pacientov s poruchou funkcie pečene a u starších pacientov.

Farmakodynamika. Cyklosporín selektívne potláča aktivitu CD4 T lymfocytov, inhibuje skoré fázy bunkovej odpovede na antigény a regulačné stimuly narušením funkcie proteínov podieľajúcich sa na aktivácii T lymfocytov a expresii génov kódujúcich syntézu cytokínov (IL-2 IL-3, IL-4, TNF). Cyklosporín tiež potláča chemotaxiu mononukleárnych fagocytov a expresiu antigénov triedy II hlavného histokompatibilného komplexu na membránach buniek prezentujúcich antigén.

Indikácie. Cyklosporín zostáva hlavným liekom na prevenciu odmietnutia štepu (počas transplantácie obličiek, srdca, pečene a iných orgánov) ako monoterapia alebo v kombinácii s glukokortikoidmi. Predpisuje sa aj pri autoimunitných ochoreniach: Behcetov syndróm, endogénna uveitída, psoriáza, atopická dermatitída, reumatoidná artritída, Crohnova choroba (druh ulceróznej kolitídy).

NLR. Cyklosporín má nefrotoxický účinok, ktorý si často vynúti prerušenie liečby. Hypertenzia, hepatotoxicita, neurotoxicita, hirsutizmus, hyperplázia ďasien a dyspeptické symptómy sa vyvíjajú menej často.

Interakcia s inými liekmi. Cyklosporín interaguje s mnohými liekmi ovplyvnením cytochrómu P-450. Koncentráciu cyklosporínu znižujú barbituráty, karbamazepín, rifampicín, sulfónamidy a fenytoín. Koncentrácia cyklosporínu sa zvyšuje pri súčasnom podávaní amfotericínu B, erytromycínu, ketokonazolu, glukokortikoidov, niektorých antagonistov vápnika (verapamil, diltiazem), doxycyklínu. Metoklopramid zvyšuje absorpciu cyklosporínu.

azatioprín

Syntetický derivát 6-merkaptopurínu. Imunosupresívny účinok azatioprínu je silnejší ako jeho cytotoxický účinok.

Farmakokinetika. Biologická dostupnosť pri perorálnom podaní je približne 20 %. Maximálna koncentrácia liečiva sa dosiahne po 1-2 hodinách. Najvyššie koncentrácie sa vytvárajú v tkanivách pečene, čriev, ako aj v obličkách, pľúcach, slezine a svaloch. Liečivo sa rýchlo biotransformuje a má veľmi variabilný polčas (v priemere asi 5 hodín). Azatioprín a jeho metabolity sa vylučujú obličkami.

Farmakodynamika. Azatioprín potláča proliferáciu všetkých rýchlo sa deliacich buniek a T-lymfocytov vo väčšej miere ako B-lymfocyty v dôsledku narušenia syntézy DNA. Azatioprín má škodlivý účinok na bunky počas mitózy, takže je účinný pred aj po podaní antigénu.

Indikácie. Počas transplantácie orgánov (predovšetkým obličiek) na prevenciu odmietnutia štepu v kombinácii s cyklosporínom alebo glukokortikoidmi alebo ako monoterapia. Azatioprín sa považuje za rezervný liek pri niektorých autoimunitných ochoreniach (závažná reumatoidná artritída, refraktérna na glukokortikoidy).

NLR.Útlm kostnej drene (leukopénia, trombocytopénia), gastrointestinálne reakcie, hepatotoxicita, alopécia, zvýšená náchylnosť na infekcie, mutagenita, karcinogenita.

Interakcia s inými liekmi. Pri súbežnom podávaní s alopurinolom sa zvyšuje toxicita azatioprínu. Ak je potrebné predpísať tieto lieky súčasne, dávka azatioprínu sa má znížiť o 25-35%.

cyklofosfamid

Farmakokinetika. Pri perorálnom podaní sa dobre vstrebáva, biologická dostupnosť je viac ako 75 %. Väzba na plazmatické bielkoviny je nízka a metabolizuje sa v pečeni. Maximálna koncentrácia sa dosiahne po 2-3 hodinách T 1/2 3-12 hodín. Vylučuje sa obličkami hlavne vo forme metabolitov, 5-25 % v nezmenenej forme.

Farmakodynamika. Cyklofosfamid inhibuje syntézu DNA proliferujúcich aj pokojových buniek a potláča aktivitu B a T lymfocytov. Má väčší vplyv na B-lymfocyty a tým aj na aktivitu tvorby protilátok.

Indikácie. Transplantácia kostnej drene. V nízkych dávkach sa cyklofosfamid využíva pri liečbe autoimunitných ochorení, ako napr

ako je systémový lupus erythematosus, Wegenerova granulomatóza, idiopatická trombocytopenická purpura, reumatoidná artritída, dermatomyozitída.

NLR. Pri predpisovaní veľkých dávok je možný rozvoj hemoragickej cystitídy, kardiotoxicity, ťažkej pancytopénie, infekcií a toxického poškodenia obličiek. Anémia a trombocytopénia sa vyvíjajú menej často. Anafylaktické reakcie, hemoragická kolitída, hepatitída a stomatitída sa vyskytujú extrémne zriedkavo.

Interakcia s inými liekmi. Cyklofosfamid zosilňuje supresiu kostnej drene inými myelotoxickými liekmi. Zvýšená kardiotoxicita je možná pri použití cyklofosfamidu s doxorubicínom a zvýšená hepatotoxicita pri súčasnom použití s ​​azatioprínom, chlorambucilom, glukokortikoidmi a cyklosporínom.

metotrexát

Farmakokinetika. Maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne 1-4 hodiny po perorálnom podaní a 40 minút po intravenóznom podaní. Biologická dostupnosť je 60-70%. T 1/2 -10 hodín Vylučuje sa hlavne obličkami. Časť liečiva sa viaže na bielkoviny a môže zostať v tkanivách až 1 mesiac.

Farmakodynamika. Použitie metotrexátu vo veľkých dávkach vedie k potlačeniu enzýmov závislých od folátov, syntéze purínov, a teda k smrti proliferujúcich buniek - vyvíja sa prevažne cytotoxický účinok.

Pri predpisovaní v malých a stredných dávkach prevažuje imunosupresívny účinok lieku v dôsledku potlačenia syntézy prozápalových cytokínov, indukcie apoptózy aktivovaných T-lymfocytov a inhibície motility neutrofilov. Metotrexát tiež potláča humorálnu zložku imunitného systému a znižuje koncentráciu imunoglobulínov tried G, M a A.

Indikácie. Liek druhej línie na liečbu reumatoidnej artritídy. Predpísané na liečbu psoriázy refraktérnej na štandardnú liečbu, psoriatickej artritídy, dermatomyozitídy.

NLR. Nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla, hnačka, zvýšená aktivita transamináz. Pri dlhodobom používaní metotrexátu má 40 % pacientov hepatotoxicitu závislú od dávky možný vývoj fibróza a cirhóza pečene. Je možná supresia kostnej drene, pneumonitída a anafylaxia. Má teratogénne a karcinogénne účinky.

Interakcia s inými liekmi. Metotrexát zvyšuje hepatotoxicitu iných liekov. Pri kombinácii s fenylbutazónom sa zvyšuje riziko útlmu kostnej drene. Penicilíny a probenecid * zvyšujú a fenytoín znižuje koncentráciu metotrexátu v plazme. Súbežné podávanie pyrimetamínu, triamterénu, trimetoprimu môže viesť k zvýšeným toxickým účinkom metotrexátu.

24.9. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA PRÍPRAVKOV NA MONOKLONÁLNE PROTILÁTKY

Tradičná liečba NSAID, glukokortikoidmi a klasickými imunosupresívami je neúčinná u 25 – 50 % pacientov s reumatoidnou artritídou, neznižuje aktivitu ochorenia a nezabraňuje progresii osteochondrálnej deštrukcie a invalidity pacientov. Za kľúčový cytokín pri vzniku ochorenia sa považuje tumor nekrotizujúci faktor-alfa, ktorý produkujú monocyty, makrofágy, fibroblasty a T-B lymfocyty. To určuje vývoj chronický zápal, deštrukcia chrupky a kosti, strata kostnej hmoty, funguje ako mediátor zápalovej odpovede a podieľa sa na modulácii imunitného systému. TNF-a je dôležitý pri rozvoji autoimunitných a zápalových ochorení. Blokátory TNF-α (infliximab, adalimumab) sa používajú ako lieky na liečbu reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy a Crohnovej choroby.

Infliximab (Remicade*) je chimérická monoklonálna protilátka IgG1 pozostávajúca zo 75 % ľudského proteínu a 25 % myšacieho proteínu. Imunosupresívum, má vysokú afinitu k TNF-a.

Liečivo sa rýchlo viaže a tvorí stabilnú zlúčeninu s rozpustnými a transmembránovými formami ľudského TNF-α, čím sa znižuje jeho funkčná aktivita. Špecifickosť infliximabu pre TNF-α je potvrdená jeho neschopnosťou neutralizovať cytotoxický účinok cytokínu lymfotoxínu, ktorý využíva rovnaké receptory ako TNF-α.

Farmakokinetika

Farmakokinetické parametre (Cmax, distribučný objem, AUC) sú závislé od dávky. C max po jednorazovej intravenóznej infúzii

Zia v dávke 5 mg/kg je 118 mcg/ml, distribučný objem je 3 l. Konečná T 1/2 -9,5 dňa. Zobrazí sa do 6 mesiacov.

Indikácie na použitie

Reumatoidná artritída (ak je predchádzajúca liečba vrátane metotrexátu neúčinná). Crohnova choroba (závažný priebeh s neúčinnosťou štandardnej liečby vrátane glukokortikoidov a/alebo imunosupresív).

NLR

Alergické reakcie (oneskorený typ): myalgia a/alebo artralgia s horúčkou, žihľavka, svrbenie, opuch tváre, pier, rúk, dysfágia. Použitie lieku 2-4 roky po poslednej dávke je u väčšiny pacientov sprevádzané rozvojom alergických reakcií. NDR iných orgánov a systémov: závraty, mdloby, „návaly“ krvi do pokožky tváre, zvýšený alebo znížený krvný tlak, nevoľnosť, hnačka, dyspepsia, anémia, leukopénia, lymfadenopatia.

Interakcia s inými liekmi

Metotrexát znižuje tvorbu protilátok proti infliximabu a zvyšuje jeho koncentráciu v plazme.

adalimumab. Selektívnou väzbou na TNF blokuje jeho interakciu s povrchovými bunkovými receptormi p55 a p75, čím neutralizuje funkcie TNF. Mení biologické reakcie riadené TNF, vrátane zmien adhéznych molekúl, ktoré spôsobujú migráciu leukocytov. Znižuje koncentráciu C-reaktívny proteín ESR, sérové ​​cytokíny

(IL-6).

Farmakokinetika

Pomaly sa vstrebáva. Biologická dostupnosť po jednorazovej subkutánnej injekcii 40 mg je 64 %. TS tah - 5 dní. Distribučný objem pri intravenózne podanie- 4,7-6 l. Koncentrácia v synoviálnej tekutine je 31-96% séra. Vychádza pomaly. Klírens - 12 ml/h; závisí od telesnej hmotnosti a prítomnosti protilátok proti adalimumabu. Klírens a T1/2 sa významne nemenia pri dávke 0,25-10 mg/kg. Vek má minimálny vplyv na klírens. T 1/2 s intravenóznym a subkutánnym podaním - 2 týždne

(10-20 dní).

Indikácie na použitie

Exacerbácia stredne ťažkej a ťažkej reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy.

NLR. Bolesť hlavy, závrat, parestézia, zvýšený krvný tlak, nevoľnosť, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, anémia, lymfopénia. Miestne reakcie: bolesť, opuch, začervenanie, svrbenie v mieste vpichu.

Kontraindikácie

Precitlivenosť (vrátane latexu), infekčné ochorenia (tuberkulóza), vek do 18 rokov, tehotenstvo, dojčenie.

Interakcia

Jednorazové a opakované použitie s metotrexátom znižuje klírens adalimumabu o 29, resp. 44 %, čo si však nevyžaduje úpravu dávky metotrexátu a adalimumabu.

Klinická farmakológia a farmakoterapia: učebnica. - 3. vydanie, prepracované. a dodatočné / vyd. V. G. Kukesa, A. K. Starodubtseva. - 2012. - 840 b.: chor.

Všetky choroby z tejto skupiny majú niektoré spoločné znaky:

• Vznikajú ako dôsledok dysfunkcie imunitného systému. Imunitné bunky prestávajú rozlišovať medzi „priateľmi“ a „nepriateľmi“ a začínajú napádať vlastné spojivové tkanivo tela.
• Tieto ochorenia sú chronické. Po ďalšej exacerbácii prichádza obdobie zlepšenia a po ňom ďalšia exacerbácia.
• K exacerbácii dochádza v dôsledku pôsobenia niektorých bežných faktorov. Najčastejšie je to vyvolané infekciami, vystavením slnečné lúče alebo v soláriu pri podávaní vakcín.
• Postihnutých je veľa orgánov. Najčastejšie: koža, srdce, pľúca, kĺby, obličky, pohrudnica a pobrušnica (posledné dva sú tenké vrstvy spojivového tkaniva, ktoré pokrývajú vnútorné orgány a lemujú vnútro hrudníka a brušnej dutiny).
• Zlepšiť stav pomáhajú lieky, ktoré potláčajú imunitný systém. Napríklad glukokortikosteroidy (lieky hormónov nadobličiek), cytostatiká.

Napriek tomu všeobecné znaky, každé z viac ako 200 ochorení má svoje vlastné príznaky. Je pravda, že stanovenie správnej diagnózy môže byť niekedy veľmi ťažké. Diagnostiku a liečbu vykonáva reumatológ.

Niektorí zástupcovia

Typickým predstaviteľom skupiny systémových ochorení spojiva je reumatizmus. Po infekcii spôsobenej špeciálnym typom streptokokovej baktérie, imunitný systém začne napádať vlastné spojivové tkanivo. To môže viesť k zápalu v stenách srdca, následne k tvorbe defektov srdcových chlopní, v kĺboch, nervovom systéme, koži a iných orgánoch.

„Pozvánka“ inej choroby z tejto skupiny - systémový lupus erythematosus - je charakteristická vyrážka na koži tváre vo forme „motýľa“. Zápal sa môže vyvinúť aj v kĺboch, koži a vnútorných orgánoch.

Dermatomyozitída a polymyozitída sú ochorenia, ktoré sú sprevádzané zápalovými procesmi v koži a svaloch. Ich možné príznaky: svalová slabosť, zvýšená únava, ťažkosti s dýchaním a prehĺtaním, horúčka, strata hmotnosti.

Pri reumatoidnej artritíde imunitný systém napáda kĺby (hlavne malé - ruky a nohy), časom sa deformujú, zhoršuje sa ich pohyblivosť až po úplnú stratu pohybu.

Systémová sklerodermia je ochorenie, pri ktorom sa spojivové tkanivo, ktoré tvorí kožu a vnútorné orgány, krvný obeh v malých cievach je narušený.

Pri Sjögrenovom syndróme imunitný systém napáda žľazy, hlavne slinné a slzné žľazy. Pacienti sa obávajú suchých očí a úst, zvýšenej únavy a bolesti kĺbov. Ochorenie môže viesť k problémom s obličkami, pľúcami, tráviacim a nervovým systémom, krvnými cievami a zvyšuje riziko lymfómu.

Odrody spojivového tkaniva sa nachádzajú v mnohých orgánoch a systémoch nášho tela. Podieľajú sa na tvorbe strómy orgánov, kože, tkaniva kostí a chrupaviek, krvi a cievnych stien. Preto je v jeho patológiách zvykom rozlišovať medzi lokalizovanými, keď sa na patologickom procese podieľa jeden typ tohto tkaniva, a systémovými (difúznymi) ochoreniami, pri ktorých je postihnutých niekoľko typov spojivového tkaniva.

Anatómia a funkcia spojivového tkaniva

Aby sme úplne pochopili závažnosť takýchto ochorení, musíme pochopiť, čo je spojivové tkanivo. Tento fyziologický systém pozostáva z:

• medzibunková matrica: elastické, retikulárne a kolagénové vlákna;
• bunkové elementy (fibroblasty): osteoblasty, chondroblasty, synoviocyty, lymfocyty, makrofágy.

Napriek svojej pomocnej úlohe zohráva spojivové tkanivo dôležitú úlohu vo fungovaní orgánov a systémov. Ona vystupuje ochranná funkcia orgány pred poškodením a udržiava orgány v normálnej polohečo im umožňuje správne fungovať. Spojivové tkanivo pokrýva všetky orgány a tvorí všetky tekutiny v našom tele.

Aké ochorenia sú klasifikované ako systémové ochorenia spojivového tkaniva?

Systémové ochorenia spojivového tkaniva sú patológie alergickej povahy, pri ktorých dochádza k autoimunitnému poškodeniu spojivového tkaniva rôznych systémov. Prejavujú sa rôznymi klinickými obrazmi a vyznačujú sa polycyklickým priebehom.

Systémové ochorenia spojivového tkaniva zahŕňajú nasledujúce patológie:

• nodulárna periartritída;

Moderné kvalifikácie zahŕňajú do skupiny týchto chorôb aj tieto patológie:

• systémová vaskulitída.

Každé zo systémových ochorení spojivového tkaniva má všeobecné aj špecifické znaky a príčiny.

Príčiny

Vývoj systémového ochorenia spojivového tkaniva je vyvolaný dedičnou príčinou, ale samotná táto príčina nestačí na spustenie ochorenia. Choroba sa začína prejavovať pod vplyvom jedného alebo viacerých etiologických faktorov. Môžu to byť:

• ionizujúce žiarenie;
• neznášanlivosť liekov;
• teplotné účinky;
• infekčné choroby, ktoré ovplyvňujú imunitný systém;
• hormonálne zmeny počas tehotenstva alebo;
• neznášanlivosť niektorých liekov;
• zvýšené slnečné žiarenie.

Všetky vyššie uvedené faktory môžu spôsobiť zmeny v imunitnom systéme, ktoré spúšťajú. Sú sprevádzané tvorbou protilátok, ktoré napádajú štruktúry spojivového tkaniva (fibroblasty a medzibunkové štruktúry).

Všeobecné príznakyVšetky patológie spojivového tkaniva majú bežné príznaky:

1. Vlastnosti štruktúry šiesteho chromozómu, ktoré spôsobujú genetickú predispozíciu.
2. Začiatok ochorenia sa prejavuje miernymi príznakmi a nie je vnímaný ako patológia spojivového tkaniva.
3. Niektoré príznaky chorôb sú rovnaké.
4. Poruchy sa týkajú viacerých systémov tela.
5. Diagnóza chorôb sa vykonáva podľa podobných schém.
6. Zmeny s podobnými znakmi sa zisťujú v tkanivách.
7. Indikátory zápalu v laboratórnych testoch sú podobné.
8. Jeden princíp na liečbu rôznych systémových ochorení spojivového tkaniva.

Liečba

Keď sa objavia systémové ochorenia spojivového tkaniva, určí reumatológ laboratórne testy miera ich aktivity určuje taktiku ďalšia liečba. V miernejších prípadoch sú pacientovi predpísané malé dávky kortikosteroidných liekov a. Pri agresívnom priebehu ochorenia musia špecialisti predpisovať pacientom vyššie dávky kortikosteroidov a pri neúčinnej terapii doplniť liečebný režim cytostatikami.

Keď sa systémové ochorenia spojivového tkaniva vyskytujú v ťažkej forme, na odstránenie a potlačenie imunitných komplexov sa používajú techniky plazmaferézy. Súbežne s týmito metódami terapie je pacientom predpísaný priebeh ožarovania lymfatických uzlín, ktorý pomáha zastaviť tvorbu protilátok.

Osobitný prísny lekársky dohľad je potrebný pri liečbe pacientov, ktorí majú v anamnéze reakcie z precitlivenosti na určité lieky a potraviny atď.
Pri zistení zmien v zložení krvi sú do rizikovej skupiny zaradení aj príbuzní tých pacientov, ktorí sa už liečia na systémové patológie spojivového tkaniva.

Dôležitou zložkou liečby takýchto patológií je kladný postoj pacienta počas terapie a túžbu zbaviť sa choroby. Významnú pomoc môžu poskytnúť rodinní príslušníci a priatelia chorého, ktorí ho podporia a umožnia mu pocítiť plnosť jeho života.

Na ktorého lekára sa mám obrátiť?

Difúzne ochorenia spojivového tkaniva lieči reumatológ. V prípade potreby je naplánovaná konzultácia s ďalšími odborníkmi, predovšetkým neurológom. Pri liečbe môže asistovať dermatológ, kardiológ, gastroenterológ a ďalší lekári, keďže difúzne ochorenia spojivového tkaniva môžu postihnúť akékoľvek orgány ľudského tela.

Zmiešané ochorenie spojivového tkaniva je zriedkavé ochorenie charakterizované koexistenciou systémového lupus erythematosus, systémovej sklerodermie, polymyozitídy alebo dermatomyozitídy a reumatoidnej artritídy s veľmi vysokými titrami cirkulujúcich antinukleárnych ribonukleoproteínových (RNP) autoprotilátok. Charakteristický je rozvoj edému ruky, Raynaudov fenomén, polyartralgia, zápalová myopatia, hypotenzia pažeráka a pľúcna dysfunkcia. Diagnostika je založená na analýze klinického obrazu ochorenia a detekcii protilátok proti RNP v neprítomnosti protilátok charakteristických pre iné autoimunitné ochorenia. Liečba je podobná ako pri systémovom lupus erythematosus a zahŕňa použitie glukokortikoidov pri stredne ťažkom až ťažkom ochorení.

Zmiešané ochorenie spojivového tkaniva (MCTD) sa vyskytuje na celom svete u všetkých rás. Maximálny výskyt sa vyskytuje v dospievania a druhá dekáda života.

Klinické prejavy zmiešaného ochorenia spojivového tkaniva

Raynaudov fenomén môže predchádzať iným prejavom ochorenia o niekoľko rokov. Často prvé prejavy zmiešané ochorenie spojivového tkaniva môže pripomínať začiatok systémového lupus erythematosus, sklerodermiu, reumatoidnú artritídu, polymyozitídu alebo dermatomyozitídu. Bez ohľadu na povahu počiatočných prejavov ochorenia je však ochorenie náchylné na progresiu a šírenie so zmenou charakteru klinické prejavy.

Najčastejším stavom je opuch rúk, najmä prstov, čo spôsobuje, že pripomínajú klobásy. Zmeny na koži sa podobajú zmenám pozorovaným pri lupuse alebo dermatomyozitíde. Kožné lézie podobné tým, ktoré sa vyskytujú pri dermatomyozitíde, ako aj ischemická nekróza a ulcerácia končekov prstov sú menej časté.

Takmer všetci pacienti sa sťažujú na polyartralgiu, 75 % má zjavné znaky artritída. Artritída zvyčajne nevedie k anatomickým zmenám, ale môžu sa vyskytnúť erózie a deformácie, ako pri reumatoidnej artritíde. Bežná je slabosť proximálnych svalov, s citlivosťou alebo bez nej.

Poškodenie obličiek sa vyskytuje približne u 10 % pacientov a je často mierne, ale v niektorých prípadoch môže viesť ku komplikáciám a smrti. Pri zmiešanom ochorení spojivového tkaniva sa senzorická neuropatia trojklaného nervu vyvíja častejšie ako pri iných ochoreniach spojivového tkaniva.

Diagnóza zmiešaného ochorenia spojivového tkaniva

Zmiešané ochorenie spojivového tkaniva by malo byť podozrivé u všetkých pacientov trpiacich SLE, sklerodermiou, polymyozitídou alebo RA, ak sa vyvinú ďalšie klinické prejavy. V prvom rade je potrebné vykonať štúdiu na prítomnosť antinukleárnych protilátok (ARA), protilátok proti extrahovateľnému jadrovému antigénu a RNP. Ak sú získané výsledky v súlade s možnou CTD (napríklad sa zistí veľmi vysoký titer protilátok proti RNA), štúdie koncentrácie gamaglobulínov, komplementu, reumatoidného faktora, protilátok proti antigénu Jo-1 (histidyl-tRNA) by sa mali vykonať na vylúčenie iných ochorení -syntetáza), protilátok proti ribonukleázovo-rezistentnej zložke extrahovateľného jadrového antigénu (Sm) a dvojzávitnici DNA. Plán ďalšieho výskumu závisí od existujúcich príznakov poškodenia orgánov a systémov: myozitída, poškodenie obličiek a pľúc si vyžadujú vhodné diagnostické metódy (najmä MRI, elektromyografiu, svalovú biopsiu).

Takmer všetci pacienti majú vysoké titre (často > 1:1000) antinukleárnych protilátok detekovaných fluorescenciou. Protilátky proti extrahovateľnému jadrovému antigénu sú zvyčajne prítomné vo veľmi vysokých titroch (>1:100 000). Charakteristická je prítomnosť protilátok proti RNP, zatiaľ čo protilátky proti Sm zložke extrahovaného jadrového antigénu chýbajú.

V dostatočne vysokých titroch možno zistiť reumatoidný faktor. ESR je často zvýšená.

Prognóza a liečba zmiešaného ochorenia spojivového tkaniva

Desaťročná miera prežitia je 80%, ale prognóza závisí od závažnosti symptómov. Hlavnými príčinami smrti sú pľúcna hypertenzia, zlyhanie obličiek, infarkt myokardu, perforácia hrubého čreva, diseminované infekcie a mozgové krvácanie. Niektorí pacienti môžu byť schopní udržať dlhodobú remisiu bez akejkoľvek liečby.

Počiatočná a udržiavacia liečba zmiešaného ochorenia spojivového tkaniva je podobná liečbe systémového lupus erythematosus. Väčšina pacientov so stredne ťažkým až ťažkým ochorením reaguje na liečbu glukokortikoidmi, najmä ak sa začne dostatočne skoro. Choroba mierny stupeňúspešne kontrolované salicylátmi, inými NSAID, antimalarikami a v niektorých prípadoch nízkymi dávkami glukokortikoidov. Ťažké poškodenie orgánov a systémov si vyžaduje podávanie glukokortikoidov vo vysokých dávkach (napríklad prednizolón v dávke 1 mg/kg 1-krát denne perorálne) alebo imunosupresív. Ak sa vyvinie systémová skleróza, vykoná sa vhodná liečba.